Ученый лауреат нобелевской премии по медицине. Названы лауреаты нобелевской премии по медицине. Саморегулирующийся часовой механизм

Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 2018 году вручили Джеймсу Эллисону и Тасуку Хондзё «за открытие терапии рака при помощи подавления негативной иммунной регуляции». Мы попросили прокомментировать это событие заведующего кафедрой иммунологии Биологического факультета МГУ, академика Сергея Недоспасова и молекулярного биолога Аполлинарию Боголюбову.

Аполлинария Боголюбова , младший научный сотрудник лаборатории передачи внутриклеточных сигналов Института молекулярной биологии РАН

Контрольные точки, или чекпойнты, - это специальные молекулы на поверхности иммунных клеток, которые заставляют их блокировать иммунный ответ, чтобы в ходе него не повредились здоровые органы и ткани. Соответственно, блокировка этих молекул приводит к активации иммунного ответа, и собственная иммунная система может противостоять опухоли в организме, так как она начинает сама убивать опухолевые клетки. Открытие иммунных контрольных точек стало поворотной вехой в иммунотерапии опухолей, так как побочные эффекты применения антител, блокирующих эти молекулы, намного меньше, чем от традиционной терапии. Сейчас уже используется несколько противоопухолевых препаратов на основе антител, блокирующих иммунологические чекпойнты, и, действительно, результаты потрясающие: те пациенты, которые раньше умирали в течение очень короткого времени, теперь остаются жить. Считается, что это один из самых больших прорывов в терапии опухолей за последние двадцать лет.

Джеймс П. Эллисон описал возможность блокировки антителами самого первого иммунологического чекпойнта CTLA-4. Как потом оказалось, таких молекул существует достаточно много. Например, Тасуку Хондзё, второй нобелевский лауреат, открыл новый иммунологический чекпойнт PD-1 и активно разрабатывал терапевтические антитела для его блокировки. Обе эти молекулы находятся на поверхности Т-лимфоцитов, клеток адаптивного иммунитета, и служат для того, чтобы погасить иммунную реакцию в организме, когда это необходимо, чтобы не повредить здоровые ткани.Нобелевская премия по физиологии и медицине - 2015
Иммунотерапия опухолей антителами против чекпойнтов применима тогда, когда иммунная система организма способна распознать опухоль и, соответственно, задействовать Т-лимфоциты для ее уничтожения. В то же время эти Т-лимфоциты остаются бездействовать, поскольку опухоль умеет подавлять их активность. Антитела против чекпойнтов призваны снять этот блок и позволить иммунной системе бороться с опухолью. В данный момент иммунотерапия хорошо работает для пациентов с меланомой, раком легкого, простаты и многими другими опухолями, клетки которых хорошо узнаются иммунной системой. Как правило, при помощи методов современной диагностики каждый пациент проверяется на наличие молекул иммунологических чекпойнтов и, если они есть, направляется на лечение препаратами. Ведь если таких молекул нет, то терапия не сработает.

Статистика о том, насколько хорошо работают препараты для блокировки иммунологических чекпойнтов, постоянно обновляется. Однако уже давно стало ясно, что эти лекарства действительно очень хороши. Кроме того, их можно использовать в комбинации друг с другом. Так, в пионерской статье 2015 года ученые показали, что применение комбинации препаратов против CTLA-4 и PD-1 позволяет увеличить выживаемость пациентов более чем в два раза по сравнению с использованием препарата только против CTLA-4.

Сергей Недоспасов , доктор биологических наук, заведующий кафедрой иммунологии биологического факультета МГУ, профессор, академик РАН

Раковые опухоли, а также опухолевое микроокружение способны создавать ингибирующие сигналы, которые блокируют работу Т-лимфоцитов и, соответственно, не дают иммунной системе с собой бороться. Ингибирующий путь устроен так. Опухолевая клетка выставляет на свою поверхность молекулу - лиганд, контактирующий со специфическим ингибирующим рецептором на Т-лимфоците. Т-лимфоцит получает ингибирующий сигнал, который не позволяет ему активироваться и атаковать опухоль. Но эволюционно эти молекулы появились не для защиты опухоли, а для того, чтобы контролировать аутоиммунные заболевания. Раковые клетки просто пользуются уже существующим механизмом.

Если научиться отменять ингибирующие сигналы, Т-лимфоциты, пришедшие в опухоль, смогут создавать противоопухолевые эффекты, то есть бороться с раком. Нобелевские лауреаты этого года, Эллисон и Хондзё, изучая фундаментальные механизмы регуляции иммунной системы, открыли независимо друг от друга два важных ингибирующих каскада и соответствующие пары рецепторов-лигандов. Такого рода каскадов или пар рецепторов-лигандов в иммунной системе довольно много, поэтому отнюдь не каждое такое фундаментальное открытие приводит к революционным событиям в медицине, но в случае Эллисона и Хондзё именно это произошло. Выяснилось, что если на эти молекулы сделать терапевтические антитела, которые блокируют эти ингибирующие каскады, то у Т-клетки снимаются тормоза, и тогда они начинают атаковать опухоль. Сначала это было проверено на животных, затем на человеке: выключение этих каскадов дает терапевтический эффект.

Ингибирующих путей несколько, но ключевую роль играют именно те, за которые дали Нобелевскую премию, - рецепторы CTLA-4 и PD-1 и соответствующие лиганды PD-L1 и B7. Именно на них были сделаны новые лекарства в виде терапевтических антител.
Лиганд выключается следующим образом. Если у вас есть очищенный белок , можно в организме животного или человека получить для него антитело - тоже белок, который будет с очень высокой специфичностью связываться с этой молекулой. Технологическая проблема получить для любого белка антитела, которые будут связываться и блокировать его активность, давно решена. Прицепив антитело к лиганду, вы лишите его способности действовать на рецептор. А заблокировав антителом ту часть рецептора, на которую должен сесть лиганд, вы сделаете рецептор невосприимчивым и тоже заблокируете ингибирующий каскад. Пациент получает антитела системно, в виде инъекций через капельницу, в большом избытке. Они начинают циркулировать по организму - у них есть определенное время жизни, несколько дней, - и, придя в район опухоли по кровотоку, они заблокируют отрицательный сигнал. После того как ингибирующий путь выключается, Т-лимфоцит может уничтожать опухоль своим естественным путем. Но говорить о полном излечении пациентов благодаря этой процедуре и тем более о решении проблемы рака нельзя. Это важный наукоемкий терапевтический метод в дополнение к существующему инструментарию.
У такой терапии есть немало побочных эффектов. Они связаны с тем, что вне опухоли, в нормальной ситуации, ингибирующие каскады защищают нас от аутоиммунных заболеваний. Поэтому такое лечение может приводить к целому букету аутоиммунных заболеваний, эффекты которых строго индивидуальны: у одного на коже, у другого, например, в кишечнике.

Еще одно естественное ограничение этого метода: для того чтобы Т-лимфоцит распознал опухоль, она должна быть распознаваема иммунной системой, то есть иммуногенна. Иммуногенность опухоли зависит от того, есть ли у нее на поверхности молекулы, позволяющие Т-клеткам понять, изменены ли эти клетки или нет. Лимфоцит может распознать только то, что есть на поверхности другой клетки, поэтому клетка может стать опухолевой, но снаружи это никак не будет отражаться. Однако в опухолевых клетках накапливается очень много мутаций, поэтому и часть белков будет нести мутации. Когда пептиды мутантных белков высунутся на поверхность клетки, Т-лимфоцит подумает, что клетка заражена вирусом, и будет ее атаковать. Есть такие опухоли, как меланома, которая накапливает очень много мутаций и поэтому очень иммуногенна - первые испытания метода проводились как раз на меланомах. Но многие опухоли малоиммуногенны или неиммуногенны. Тем самым пока речь идет об очень небольшом числе форм рака, поддающихся такому лечению. Но поскольку эта терапия применяется в комбинации с другими методами, надежды на ее улучшение есть.

Открытия Эллисона и Хондзё просто идеальная тема для Нобелевской премии - фундаментальные открытия, которым повезло быстро транслироваться в лекарства. Но надо понимать, что их открытия позволят помочь не всем пациентам: у одних это будет работать, у других будет работать очень плохо или не работать совсем. И в любом случае - с побочными эффектами.

Шведская королевская академия объявила первых лауреатов Нобелевских премий этого года. Премию по физиологии и медицине получили Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё. Согласно формулировке Нобелевского комитета, премия присуждена за «открытие противораковой терапии методом подавления негативной иммунной регуляции».

Открытия, легшие в основу этой научной работы, были сделаны еще в 1990-х годах. Джеймс Эллисон, работавший в Калифорнии, исследовал важный компонент иммунной системы - белок, который, подобно тормозу, сдерживает механизм иммунного ответа. Если освободить клетки иммунной системы от этого тормоза, организм будут гораздо активнее распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Японский иммунолог Тасуку Хондзё открыл другой компонент этой регуляторной системы, действующий по несколько иному механизму. В 2010-х годах открытия иммунологов легли в основу эффективной терапии онкологических заболеваний.

Иммунная система человека вынуждена поддерживать баланс: она распознает и атакует все чужеродные для организма белки, однако не трогает собственные клетки тела. Этот баланс особенно тонок в случае раковых клеток: генетически они не отличаются от здоровых клеток тела. Функция белка CTLA4, c которым работал Джеймс Эллисон, состоит в том, чтобы служить контрольной точкой иммунного ответа и не позволять иммунной системе атаковать собственные белки. Белок PD1, предмет научных интересов Тасуку Хондзё - компонент системы «программируемой клеточной смерти». Его функции также состоять в том, чтобы не допустить аутоиммунной реакции, но действует он иным путем: запускает или контролирует механизм клеточной смерти Т-лимфоцитов.

Иммунотерапия рака - одно из самых перспективных направлений современной онкологии. Оно основано на том, чтобы подтолкнуть иммунную систему пациента к распознаванию и уничтожению клеток злокачественных опухолей. Научные открытия нобелевских лауреатов этого года легли в основу высокоэффективных противоопухолевых препаратов, уже одобренных к применению. В частности, препарат «Кейтруда» атакует белок PD1, рецептор запрограммированной клеточной гибели. Препарат одобрен к применению в 2014 году и применяется для лечения немелкоклеточного рака легких и меланомы. Другой препарат, «Ипилимумаб», атакует белок CTLA4 - тот самый «тормоз» иммунной системы - и тем самым активирует ее. Это средство применяется у пациентов с раком легкого или простаты на поздних стадиях, и больше чем в половине случаев позволяет остановить дальнейший рост опухоли.

Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё стали 109-м и 110-м лауреатами Нобелевской премии по медицине, которая присуждается с 1901 года. Среди лауреатов прежних лет двое российских ученых: Иван Павлов (1904) и Илья Мечников (1908). Интересно, что Илья Мечников получил свою премию с формулировкой «За труды по иммунитету», то есть за достижения в той же области биологической науки, что и лауреаты 2018 года.

Нобелевский комитет сегодня определился с лауреатами премии по физиологии и медицине 2017 года. В этом году премия снова отправится в США: награду разделили Майкл Янг из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, Майкл Росбаш из Университета Брэндейса и Джеффри Холл из Университета штата Мэн. Согласно решению Нобелевского комитета, эти исследователи награждены «за открытия молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы»..

Нужно сказать, что за всю 117-летнюю историю Нобелевской премии это, пожалуй, первая премия за изучение цикла «сон-бодрствование», как и вообще за что-либо связанное с сном. Не получил премию знаменитый сомнолог Натаниэль Клейтман, а совершивший самое выдающееся открытие в этой области Юджин Азеринский, открывший REM-сон (REM - rapid eye movement, фаза быстрого сна), вообще получил за свое достижение лишь степень PhD. Неудивительно, что в многочисленных прогнозах (о них мы писали в своей заметке) звучали какие угодно фамилии и какие угодно темы исследований, но не те, которые привлекли внимание Нобелевского комитета.

За что дали премию?

Итак, что же такое циркадные ритмы и что конкретно открыли лауреаты, которые, по словам секретаря Нобелевского комитета, встретили известие о награде словами «Are you kidding me?».

Джеффри Холл, Майкл Росбаш, Майкл Янг

Circa diem с латинского переводится как «вокруг дня». Так уж сложилось, что мы живем на планете Земля, на которой день сменяется ночью. И в ходе приспособления к разным условиям дня и ночи у организмов и появились внутренние биологические часы - ритмы биохимической и физиологической активности организма. Показать, что у этих ритмов исключительно внутренняя природа, удалось только в 1980-х, отправив на орбиту грибы Neurospora crassa . Тогда стало ясно, что циркадные ритмы не зависят от внешних световых или других геофизических сигналов.

Генетический механизм циркадных ритмов обнаружили в 1960–1970-х годах Сеймур Бензер и Рональд Конопка, которые изучали мутантные линии дрозофил с отличающимися циркадными ритмами: у мушек дикого типа колебания циркадного ритма имели период 24 часа, у одних мутантов - 19 часов, у других - 29 часов, а у третьих ритм вообще отсутствовал. Оказалось, что ритмы регулируются геном PER - period . Следующий шаг, который помог понять, как появляются и поддерживаются такие колебания циркадного ритма, сделали нынешние лауреаты.

Саморегулирующийся часовой механизм

Джеффри Холл и Майкл Росбаш предположили, что кодируемый геном period белок PER блокирует работу собственного гена, и такая петля обратной связи позволяет белку предотвращать собственный синтез и циклически, непрерывно регулировать свой уровень в клетках.

Картинка показывает последовательность событий за 24 часа колебаний. Когда ген активен, производится м-РНК PER. Она выходит из ядра в цитоплазму, становясь матрицей для производства белка PER. Белок PER накапливается в ядре клетки, когда активность гена period заблокирована. Это и замыкает петлю обратной связи.

Модель была очень привлекательной, но для полной картины не хватало нескольких деталей паззла. Чтобы заблокировать активность гена, белку нужно пробраться в ядро клетки, где хранится генетический материал. Джеффри Холл и Майкл Росбаш показали, что белок PER накапливается в ядре за ночь, но не понимали, как ему удается попадать туда. В 1994 году Майкл Янг открыл второй ген циркадного ритма, timeless (англ. «безвременный»). Он кодирует белок TIM, который нужен для нормальной работы наших внутренних часов. В своем изящном эксперименте Янг продемонстрировал, что, только связавшись друг с другом, TIM и PER в паре могут проникнуть в ядро клетки, где они и блокируют ген period .

Упрощенная иллюстрация молекулярных компонентов циркадных ритмов

Такой механизм обратной связи объяснил причину появления колебаний, но было непонятно, что же контролирует их частоту. Майкл Янг нашел другой ген, doubletime . В нем «записан» белок DBT, который может задержать накапливание белка PER. Так и происходит «отладка» колебаний, чтобы они совпадали с суточным циклом. Эти открытия совершили переворот в нашем понимании ключевых механизмов биологических часов человека. В течение последующих лет были найдены и другие белки, которые влияют на этот механизм и поддерживают его стабильную работу.

Сейчас премия по физиологии и медицине традиционно присуждается в самом начале нобелевской недели, в первый понедельник октября. Впервые ее вручили в 1901 году Эмилю фон Берингу за создание сывороточной терапии дифтерии. Всего за всю историю премия была вручена 108 раз, в девяти случаях: в 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 и 1942 годах - премия не присуждалась.

За 1901–2017 годы премия присуждена 214 ученым, дюжина из которых - женщины. Пока что не было случая, чтобы кто-то получил премию по медицине дважды, хотя случаи, когда номинировали уже действующего лауреата, были (например, наш Иван Павлов). Если не учитывать премию 2017 года, то средний возраст лауреата составил 58 лет. Самым молодым нобелиатом в области физиологии и медицины стал лауреат 1923 года Фредерик Бантинг (премия за открытие инсулина, возраст - 32 года), самым пожилым - лауреат 1966 года Пейтон Роус (премия за открытие онкогенных вирусов, возраст - 87 лет).

Нобелевский комитет назвал лауреатов премии по физиологии и медицине 2018 года. В этом году награду получат Джеймс Эллисон из Онкологического центра им. М.Д. Андерсона Техасского университета и Тасуку Хондзё из Киотского университета за «открытие в области торможения иммунной системы для более эффективной атаки раковых клеток». Учёные выяснили, как раковая опухоль «обманывает» иммунную систему. Это позволило создать эффективную противораковую терапию. Подробнее об открытии - в материале RT.

• Нобелевские лауреаты по физиологии и медицине 2018 года Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё
• TT News Agency/Fredrik Sandberg via REUTERS

Нобелевский комитет Каролинского института Стокгольма в понедельник, 1 октября, объявил лауреатов премии 2018 года . Награду вручат американцу Джеймсу Эллисону из Онкологического центра им. М.Д. Андерсона Техасского университета и японцу Тасуку Хондзё из Киотского университета за «открытие в области торможения иммунной системы для более эффективной атаки раковых клеток». Учёные выяснили, как раковая опухоль «обманывает» иммунную систему. Это позволило создать эффективную противораковую терапию.

Клеточные войны

Среди традиционных способов лечения рака наиболее распространены химио- и лучевая терапии. Однако существует и «естественные» методы лечения злокачественных образований, в том числе иммунотерапия. Одно из её перспективных направлений занимается использованием ингибиторов «контрольных точек иммунитета», расположенных на поверхности лимфоцитов (клеток иммунной системы).

Дело в том, что активация «контрольных точек иммунитета» подавляет развитие иммунного ответа. Такой «контрольной точкой» является, в частности, белок CTLA4, изучением которого Эллисон занимался на протяжении многих лет.

В ближайшие дни будут названы обладатели наград в других номинациях. Во вторник, 2 октября, комитет объявит лауреата в области физики. 3 октября станет известно имя обладателя Нобелевской премии по химии. 5 октября в Осло присудят Нобелевскую премию мира, а 8 октября определится победитель в области экономики.

В этом году не будет назван лауреат премии по литературе — его объявят только в 2019-м. Такое решение было принято Шведской академией из-за того, что число её членов уменьшилось, а вокруг организации разгорелся скандал. 18 женщин обвинили мужа поэтессы Катарины Фростенсон, избранной в академию в 1992 году, в сексуальных домогательствах. В итоге Шведскую академию покинули семь человек, в том числе сама Фростенсон.

Каждый год, 10 декабря, в Стокгольме вручают одну из самых престижных премий в области научных достижений - Нобелевскую. В понедельник, 1 октября, стали известны имена первых нобелевских лауреатов 2018 года . 70-летний профессор Техасского университета Джеймс Эллисон и его 76-летний коллега Тасуку Хондзё из Киотского университета удостоились наивысшей награды за знаменательный вклад в терапию онкологических заболеваний.

«Так Просто!» расскажет тебе последние и объяснит, что за принципиально новый подход к лечению рака предложили ученые и как он изменит современную медицину.

Нобелевская премия по медицине

Понятие «рак» - это не одна болезнь, их уйма, и все они характеризуются неконтролируемым ростом аномальных клеток, способных поглощать совершенно здоровые органы и ткани человеческого организма. Рак ежечасно отбирает жизни у сотен людей, а для современного здравоохранения эта болезнь - самая большая проблема и один из самых серьезных вызовов.

Нобелевские лауреаты выдвинули исключительно инновационный подход к терапии рака: Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё показали, как «снять иммунную систему с тормоза» и использовать собственные силы организма для борьбы со страшным недугом.

«Лауреаты этого года показали, как разные стратегии сдерживания иммунной системы могут быть использованы в лечении рака. Их совместное открытие - знаменательная веха в борьбе против рака» , - заявила Шведская королевская академия наук.

«Иммунная терапия не обладает самостоятельным противоопухолевым эффектом - она заставляет иммунные клетки убивать опухоль. Правда, снятие с тормоза в ряде случаев приводит к тому, что иммунитет атакует свои собственные клетки.

Это в чём-то похоже на аутоиммунные болезни, и проблема немаленькая. Частые побочные эффекты - усталость, кашель, тошнота, сыпь, зуд, потеря аппетита, диарея, воспаление кишечника и легких», - объясняет онколог Михаил Ласков.

Отечественный онколог не сомневается, что подобная терапия будет настоящим прорывом: «Есть заболевания, которые трудно лечить. Это меланома, рак легких, рак поджелудочной железы, рак желудка и так далее. Иммунотерапия позволила значительно улучшить результаты по некоторым из этих заболеваний, а именно меланоме и раку легких. Некоторые онкологические пациенты, по результатам исследования, могут жить несколько лет без признаков заболевания» .

И если раньше такая терапия использовалась в основном для метастатического рака в почти безнадежных случаях, то сейчас подобные препараты назначают в качестве послеоперационной терапии, например, при меланоме.

© DepositPhotos

Эллисон и Хондзё вдохновили исследователей в разных уголках мира объединять различные стратегии активизации иммунной системы, чтобы как можно эффективнее противостоять раковым клеткам. В настоящее время проводится множество тестов и клинических опытов в области иммунотерапии рака и в качестве цели тестируются новые контрольные белки, обнаруженные нобелевскими лауреатами.

© DepositPhotos

Многие препараты для иммунотерапии рака есть в России, но все они очень дорогие и доступны единицам. «Это, например, пембролизумаб (“Китруда”), ниволумаб (“Опдиво”), ипилимумаб (“Ервой”) и атезолизумаб (“Тецентрик”) . К сожалению, нельзя сказать, что такие лекарства всем доступны.

По одному тарифу в государственной больнице на него могут выделять 180 тысяч рублей, хотя в реальной жизни препарат будет стоить 300 и больше. То есть лекарство просто не назначат, потому что не на что покупать», - объясняет Михаил Ласков.

© DepositPhotos

В попытках победить смертельный недуг, ученые пытались вовлечь иммунную систему в борьбу с раком на протяжение 100 лет, но все попытки были тщетны. До открытий, сделанных Джеймсом Эллисоном и Тасуку Хондзё, клинический прогресс в этой области был весьма скромным.