Как попасть на лечение дендритными клетками. Вакцинация дендритными клетками для лечения рака в Германии. Борьба с раком – нетоксичный подход к лечению. Что не так с этими опухолевыми клетками

Дендритные клетки относятся к группе моноцитов в лейкоцитах. Роль дендритных клеток - поглощение раковых клеток и др. инородных тел, распознавание их характерных особенностей и передача полученной информации Т-лимфоцитам.

Считается, что одна дендритная клетка способна передавать информацию и характеристики противника от нескольких сотен до нескольких тысяч Т-лимфоцитов, после чего обученные Т-лимфоциты распространяются по всему организму, вызывая противораковую иммунную реакцию.

Иммунотерапия использует иммунное сопротивление, при котором организм на одном из этапов старается избавиться от раковых клеток и др. инородных тел, однако мы разделяем иммунотерапию на 3 больших этапа.

Этап 1： вакцинотерапия - введение в организм маркёра (ракового антигена) противника.

Этап 2： терапия дендритными клетками – захват, распознавание и представление противника дендритными клетками.

Этап 3： лимфоцитотерапия – обученные дендритными клетками Т-лимфоциты атакуют раковые клетки.

Цель терапии дендритными клетками – усиление эффективности второго этапа лечения.

Посредством поглощения (фагоцитоза) дендритной клеткой ракового антигена, являющегося опознавательной меткой противника, и представлением его на поверхности дендритной клетки, информация об атакующей раковой клетке передаётся Т-лимфоцитам.Получивший от дендритной клетки информацию Т-лимфоцит становится цитотоксической Т-клеткой (CTL), способной распознавать и атаковать раковую клетку.

Метод лечения

В нашей клинике для дифференцировки и индуцирования дендритных клеток используются моноциты, полученные из периферической крови, поэтому лечение дендритными клетками может быть применено и к пациентам, которым сложно оставаться неподвижно в течение длительного времени, к больным с тонкими кровеносными сосудами, к пациентам с нестабильностью общего состояния и пр, то есть к пациентам, забор компонентов крови у которых с помощью традиционного афереза затруднён либо невозможен. Тем не менее, поскольку для терапии дендритными клетками требуется достаточно много крови – около 150мл, пациентам с анемией необходима дополнительная консультация врача для принятия решения о возможности проведения терапии дендритными клетками.

Дифференцированные из периферической крови моноциты вводят с помощью подкожной инъекции: незрелые дендритные клетки через неделю, зрелые – через 2 недели. Считается, что незрелые дендритные клетки обладают высоким фагоцитарным потенциалом, зрелые дендритные клетки – превосходной способностью к презентации антигена.

Полагаем, что большинство пациентов, впервые услышавших диагноз, обращается к лечащему врачу с вопросом о методах лечения. Однако в этот момент мало кому приходит в голову иммунотерапия. Если перед операцией предусмотреть дальнейшее лечение иммунными методами, в оперирующей больнице возможна аккуратная заморозка и хранение раковой опухоли, клетки которой могут затем быть использованы для терапии дендритными клетками.

В нашей клинике применяется введение незрелых дендритных клеток, либо адаптированных для каждого отдельно взятого пациента искусственных пептидов (раковых маркёров).

Метод введения, количество инъекций: 1 раз в 2~3 недели, подкожно. Через 6~8 введений обсуждается целесообразность продолжения терапии.

В настоящее время на основе одного забора крови возможно одновременное проведение терапии дендритными клетками и T/NK-терапии. Просим пациентов, желающих получить оба метода лечения, проконсультироваться с нашим врачом.

Результаты лечения

Как правило, для появления эффекта иммунотерапии необходимо время. Лечение не имеет мгновенного действия, терапия проводится с прицелом на полгода, год вперёд.

Эффект лечения, включающий исчезновение опухоли + частичное рассасывание опухоли + стабильность опухоли в течение более полугода, отмечается в 25~30% случаев, однако эти показатели нельзя считать абсолютными.

Мы полагаем, что раннее сочетание иммунотерапии с 3-мя другими основными методами лечения рака может дать лучший эффект, однако эффективность терапии понижается с появлением резистентности к различным видам лечения.

Побочные эффекты

В некоторых случаях наблюдается покраснение и припухлость, затвердение в месте проникновения иглы, небольшое повышение температуры, однако все эти явления носят временный характер.

Есть масса угроз, которые способны причинить значительный вред человеческому телу. В качестве ярких примеров можно привести различные виды инфекций и даже И важным является тот факт, что, наряду с привычными методами лечения подобных болезней, современные научные центры и клиники начинают использовать дендритные клетки. Их воздействие вызывает потрясающие изменения в пораженном организме благодаря искусственной стимуляции активности иммунитета.

Дендритные клетки

Тот факт, насколько успешно человек сможет осуществлять свою жизнедеятельность, во многом зависит от состояния его Без данной защиты организм оказался бы предельно уязвим перед лицом даже незначительных по современным меркам болезней. И особенно важную роль иммунитет играет в нелегком деле противостояния Причем подобная борьба за здоровье тела происходит постоянно.

Если уделить больше внимания организма, то можно обнаружить, что одной из важных составляющих данной системы являются антигенпредставляющие клетки. Они, в свою очередь, делятся на три ключевые группы: В-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки. И поскольку статья посвящена последним, именно им и будет уделено основное внимание.

Если перевести слово dendron с греческого, то оно будет означать не что иное, как дерево. Этот термин использовали для обозначения рассматриваемого вида клеток по той причине, что они имеют характерную ветвистую структуру.

Особенности

Данный вид клеток не стоит относить к фагоцитирующим элементам, но при этом их роль в процессе развертывания иммунного ответа трудно переоценить. Клетки такого типа могут быть как зрелые, так и нет. Причем последние часто фиксируются в коже.

Дендритные клетки способны иметь как костномозговое происхождение, так и нет (миелоидные и лимфоидные).

Локализация лимфоидного вида - это селезенка, тимус, лимфоузлы и кровь. Их миссия в тимусе заслуживает внимания, поскольку там они отвечают за негативную селекцию. Под этим процессом стоит понимать удаление Т-лимфоцитов, которые имеют способность реагировать собственными антигенами.

Что касается миелоидных клеток, то они находятся в интерстициальных тканях, слизистых и коже. При этом их можно охарактеризовать как мобильные.

Клетки не костномозгового происхождения, в свою очередь, локализуются в фолликулах лимфоидных органов. Также они представляют антиген В-лимфоцита, и несут на поверхности иммунные комплексы.

Строение

Прежде чем уделить внимание тому, как производится лечение дендритными клетками, стоит обратить внимание на их структуру. Описать их можно как неоднородную группу, которая делится на два вида с отличными друг от друга функциями. Но тем не менее обе разновидности имеют похожий внешний вид.

Такой тип клеток имеет следующие визуальные особенности: они округлые (в некоторых случаях овальные) и достаточно большие. При этом их форма ветвистая, неровная с отростчатыми контурами. У них есть ядро, а цитоплазма внутри их заполнена органеллами. Что касается поверхности, то на ней сосредоточено множество рецепторов.

Таких клеток в организме очень много и находятся они почти во всех тканях и органах.

Дендритные клетки: функции

Как и упоминалось выше, основная задача данного вида клеток сводится к представлению антигена. Этот термин используется для обозначения процесса, во время которого сначала происходит уничтожение чужеродного элемента, а после - ликвидация (забирание) компонентов, делающих атакованную частицу чужеродной.

К слову: для нейтрализации опасных элементов используется фагоцитоз. После того как потенциальная угроза была ликвидирована, захваченные антигены переносятся к другим иммунокомпетентным клеткам. Такая транспортировка нужна для передачи информации всем элементам системы защиты. Если говорить проще, то дендритные клетки передают сообщение иммунитету о том, что была зафиксирована опасность. В итоге защита приводится в состояние, так сказать, боевой готовности и целенаправленно блокирует обозначенную угрозу.

Касаясь вопроса защиты от инфекций, стоит обратить внимание на такую разновидность дендритных клеток, как плазмоцитоидные элементы. В их формировании участвует тот же клеточный росток, что и в случае с лимфоцитами. Данный вид клеток блокирует возможность прогрессирования заражения посредством выделения интерферонов.

Процесс воздействия

Стоит отметить тесную связь, которую имеют дендритные клетки, иммунология и лечение рака.

При этом изначально важно обратить внимание на то, что подобные клетки без труда воспроизводятся в условиях современной лаборатории. Чтобы достичь такого результата, нужно отделить моноциты от других элементов крови. Данный этап также не представляет технической сложности. Далее следует воздействие на посредством определенных факторов, и уже в течение нескольких суток стволовые клетки или моноциты превращаются в дендритные элементы, которые и были первоначальной целью.

Сейчас есть немало клиник, предлагающих в качестве инструмента лечения дендритные клетки. Иммунология шагнула настолько далеко вперед, что подобная методика позволяет эффективно воздействовать на довольно непростые болезни, в том числе и онкологического характера.

Более того, после проведения определенных исследований был доказан тот факт, что внедрение элементов иммунной системы способно дать мощный положительный эффект в лечении больных, которые страдают хроническими инфекциями, причем не один год.

Немного о такой серьезной проблеме, как злокачественная опухоль

Для того чтобы лучше понять, как именно происходит лечение рака дендритными клетками, есть смысл уделить внимание самой проблеме.

Итак, если посмотреть на организм человека более внимательно, то можно обнаружить всем известный факт: тело состоит из клеток, а точнее, целой их системы, где каждая составляющая выполняет конкретную функцию. Иногда происходит так, что контроль за ростом, подвижностью и размером определенной группы теряется. Следствием этой потери является быстрое и безудержное размножение таких клеток, которые начинают активно проникать в ткани, расположенные в непосредственной близости.

На этом история поражения организма раковыми клетками не заканчивается: они попадают в кровь или лимфатическое русло, после чего распространяются на другие участки тела, образуя метастазы и дочерние опухоли. Стоит отметить также и тот факт, что самих опухолей очень много - более сотни видов. И каждая из них по-своему уникальна.

На основании той информации, которая есть у медиков на данный момент, можно с уверенностью утверждать, что одним из ключевых факторов, определяющих судьбу опухоли, является Вот почему дендритные клетки против рака - это эффективная стратегия борьбы с опухолью.

Как выглядит лечение

Из крови больного выделяют специальные клетки-предшественники. Они необходимы для последующего выращивания дендритных элементов. После этого создаются все необходимые условия для того, чтобы нужные качества, без которых невозможно дальнейшее развитие материала, сохранились.

Специалисты выжидают фазу, во время которой происходит созревание, и добавляют в культуру клеток опухолевые структуры, полученные посредством генной инженерии. Не исключается использование и так называемых обломков опухоли самого больного. Далее происходит захват клеткой-предшественником опасного элемента, за чем следует изменение его структуры.

Ценность данного процесса заключается в том, что дендритные клетки начинают точнее распознавать признак, характерный для опухоли. Более того, такой опыт передается и всей иммунной системе.

Финальный этап - это вводимые в организм больного дендритные клетки. Вакцины являются одним из распространенных методов выполнения данной задачи. После того как эта процедура будет выполнена, происходит активное перемещение клеток в лимфоузлы и последующая активация цитотоксических Т-лимфоцитов. Эти исполнители контактируют с элементами опухоли, полностью их уничтожая.

После того как угроза была обнаружена и распознана, начинается ее поиск по всему кровотоку и тканям организма. Как только цель найдена, клетка-исполнитель наносит фатальные для враждебного элемента повреждения и оповещает о данном факте иммунную систему посредством выработки специальных веществ.

Вот такой непростой, но эффективный цикл лечения стал доступен благодаря исследованиям в сфере иммунологии.

Вакцины, в основе которых лежат дендритные клетки

Есть несколько эффективных препаратов, которые включают действие описанного выше принципа. Одним из примеров является вакцина «Стивумакс». Ее основная задача - это стимуляция полноценного ответа иммунной системы организма на раковые клетки, в составе которых находится гликопротеин муцин-1. Это достаточно распространенный антиген.

На второй стадии испытаний данный препарат показал достойные результаты, хотя, конечно же, присутствуют и определенные противопоказания.

Для того чтобы оказать нужное воздействие на защитные системы организма, врач должен ввести вакцину в подкожную клетчатку живота пациента. Уже спустя 15 минут после завершения данной процедуры больной может идти домой.

Но при этом важно постоянно посещать врача для прохождения исследований крови - это позволит получить ясную картину процессов, которые происходят в иммунной системе. Если все хорошо, то концентрация клеток-исполнителей, уничтожающих опухоль, должна ощутимо повыситься. Как только их уровень начнет понижаться, нужно проводить повторную вакцинацию.

При этом стоит отметить, что рак - это не единственная проблема, которую способны решить дендритные клетки. Роль в антимикробной защите данной системы лечения также трудно переоценить, поскольку она способна вызывать активизацию иммунной системы, что, в свою очередь, приводит к полному уничтожению инфекции.

Возможные побочные явления

Вакцинация, помимо сильного защитного воздействия, может привести и к некоторым негативным последствиям. Фактически речь идет о проявлениях, сопровождающих общую реакцию иммунной системы организма. Во время такого процесса происходит высвобождение тех веществ, которые принимают участие в воспалительных инфекционных заболеваниях.

Если говорить о конкретных признаках, то стоит упомянуть слабость и повышенную температуру. В некоторых случаях возможно покраснение кожи в том месте, где была сделана инъекция. Иногда приходится иметь дело с увеличением лимфоузлов.

Преимущества лечения дендритными клетками

Если рассматривать такие методы борьбы с раковой опухолью, как радио- и химиотерапия, то нельзя не заметить очевидного - организм в этом время переживает серьезнейший стресс. Но в случае с дендритными клетками все, что используется для лечения - это собственная защитная система человека и ее конкретные составляющие. Разница в подходах более чем заметна.

И хотя подобная методика все же имеет побочные эффекты, они дают о себе знать относительно редко, да и ущерб от них нельзя назвать значительным. Еще одно существенное преимущество подобной терапии сводится к тому, что все восстановительные процессы могут проводиться в амбулаторном режиме, а значит, больному не нужно постоянно находиться в клинике.

Российские центры лечения

В СНГ проводятся исследования, направленные на создание прививок, в основе которых лежат дендритные клетки. Новосибирск - это один из городов, где находятся соответствующие центры. И если рассматривать данный регион, то стоит упомянуть НИИ СО РАМН. Именно в этом институте испытывается вакцина, способная оказать противостояние опухоли. При лечении были получены хорошие результаты.

Но данный НИИ - это не единственное место, где проводятся исследования, в которых используются дендритные клетки. Лечение в Санкт-Петербурге также находится на достойном уровне и соответствует европейским стандартам. Если говорить более конкретно об использовании индивидуальной вакцины, то есть смысл вспомнить РНХИ им. Поленова.

В целом в России данному вопросу уделяется все больше внимания. И такой прогноз, конечно же, можно считать оптимистичным.

Итоги

Такой вид преодоления раковой опухоли, как использование дендритных клеток, можно назвать достаточно молодой методикой. Но это не меняет того факта, что его популярность в научных кругах стремительно растет благодаря высокому уровню эффективности.

Более того, в Германии есть больничные кассы, равно как и страховые компании, которые уже начали покрывать расходы, связанные с подобным лечением.

Лечение рака дендритными клетками - одно из новых направлений в онкологии, которое уже хорошо зарекомендовало себя. Дендритные клетки представляют собой клетки иммунной системы, имеющие полигональную форму с множественными отростками.

Классическими направлениями в лечении рака считаются хирургия , химиотерапия и лучевая терапия . Однако в последние годы появляются все новые методики. Многие из них основаны на модуляции иммунного ответа организма. Иммунотерапевтические методы лечения рака часто демонстрируют хорошие результаты у пациентов с поздними стадиями онкопатологии, когда другие способы воздействия на опухоль уже не приносят значительного результата.

Одно из новых направлений в онкологии, которое уже хорошо зарекомендовало себя. Дендритные клетки представляют собой клетки иммунной системы, имеющие полигональную форму с множественными отростками. Основная их функция - это презентация антигенов Т-клеткам. Говоря простым языком, дендритные клетки указывают иммунной системе на цель, которую та должна атаковать.

Для лечения рака используются только собственные дендритные клетки пациента. Они в течение нескольких дней культивируются в лабораторных условиях для увеличения количества. Дендритные клетки стимулируют опухолевыми антигенами. Затем их вводят обратно в организм пациента.

Введенные дендритные клетки несут на своей поверхности антигены опухоли. Они «показывают» эти антигены Т-клетками. Те учатся распознавать рак. В результате опухоль больше не может скрываться от иммунной системы. Т-киллеры атакуют и уничтожают клетки злокачественного новообразования.

• Высокая эффективность. При многих видах рака результаты лечения лучше, чем дает лучевая и химиотерапия.
• Отсутствие выраженных побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, выпадение волос, резкая слабость. Большинство пациентов хорошо переносят лечение.
• Отсутствие необходимости в госпитализации. Процедура лечения проводится амбулаторно. Все что нужно - в определенные дни посещать врача для забора крови или очередной инъекции дендритных клеток. При этом пациент ведет привычный образ жизни.

Результаты лечения оценивают через 6-9 месяцев. Курсы терапии дендритными клетками можно проходить повторно. На начальном этапе лечения инъекции делают чаще, затем становятся все более редкими. Схема терапии определяется врачом индивидуально для каждого пациента.

Дендритные клетки имеют высокую эффективность при многих видах рака. Чаще всего эта методика лечения онкопатологии применяется при:

Реже лечение дендритными клетками используется при:

Узнать точнее, какие виды рака лечат при помощи дендритных клеток, и на какие результаты следует рассчитывать, вы можете в одном из центров, практикующих данную разновидность иммунотерапии.

Лечение дендритными клетками во многих случаях позволяет добиться хороших результатов даже у больных с запущенными формами рака, когда другие методы перестают работать. Метод лечения поможет продлить пациенту жизнь на несколько месяцев или даже на несколько лет.

Все виды медицинских программ бронируйте на

Booking Health - это международный интернет-портал, где можно изучить информацию о ведущих мировых клиниках и забронировать медицинскую программу в режиме онлайн. Благодаря продуманной структуре и доступному изложению информации, сайтом с легкостью пользуются тысячи людей без медицинского образования. На портале представлены программы по всем основным направлениям медицины. Прежде всего, это диагностические программы, или чек-ап. Также это полный спектр программ лечения, от консервативной терапии до специальных хирургических вмешательств. Программы реабилитации закрепляют результаты проведенного лечения или используются самостоятельно. Интернет-портал Booking Health дает возможность сравнить квалификацию специалистов, методики лечения и стоимость медицинской помощи в разных клиниках. Пациент выбирает наиболее подходящий для него вариант самостоятельно или после бесплатной консультации доктора Booking Health.

Недавно мы писали новость о первом успешном . Пациентку из США успешно вылечили с помощью перспективного метода лечения опухолевых заболеваний - иммунотерапии. В качестве противоопухолевых агентов были выбраны специфические иммунные тельца самой пациентки - дендритные клетки, о которых мы и поговорим.

Иммунотерапия рака - попасть точно в цель

Сложность и коварность злокачественных опухолей в том, что они невидимы для иммунной системы. Если в норме все атипичные клетки подлежат уничтожению, то при сбоях иммунной системы этого не происходит. Клетка, которая «неправильно» себя ведет, начинает размножаться и приобретать все признаки злокачественной. Так формируется опухоль, которая незаметна для иммунной системы, и в конечном итоге, приводящая к гибели больного, если вовремя не предпринять никаких мер.

Существенная проблема в лечении раковых заболеваний состоит в том, что существующие методы терапии приводят к серьезным побочным эффектам. Раковая клетка хоть и отличается от здоровой, но во многом обладает тем же набором признаков и функций. И если химиотерапия сильно бьет по раковым клеткам, то страдают и здоровые клетки тоже.

Долгое время ученые искали прицельные методы борьбы с раком, позволяющие им точно уничтожать раковые клетки, не поражая при этом здоровых. И, похоже, такой метод найден. - термин, который внедрился в онкологическую практику еще несколько десятков лет назад, однако сегодня к этому методу лечения приковано все медицинское и научное сообщество, ведь оно показывает феноменальные результаты.

Для проведения иммунотерапии в организм вводят специальные вещества - опухолевые антигены, которые в организме способствуют продукции специфических иммунных клеток, поражающих злокачественные клетки.

Преимуществом иммунотерапии является тот факт, что она высокоспецифична и работает только в отношении злокачественных клеток, не затрагивая здоровых.

Дендритные клетки - суровый «пограничный» контроль

Каким же образом происходит иммунный ответ на чужеродные агенты в организме, в том числе и раковые клетки? Среди множества клеток, принимающих участие в иммунном ответе, отдельно следует сказать о дендритных клетках. Это популяция особых клеток, имеющих отросчатые участки по периметру, которые задействованы в презентации чужеродных антигенов другим клеткам иммунной системы. Другими словами, дендритные клетки активируют адаптивный иммунитет.

Впервые дендритные клетки были открыты в 1868 году немецким ученым Паулем Лангергансом. Из-за специфической морфологии ученый ошибочно принял эти клетки за нервные окончания. И только в 1973 году ученому Ральфу Стайнману удалось установить принадлежность этих клеток именно к иммунной системе. В 2011 году ученого з это эпохальное открытие наградили Нобелевской премией, но посмертно. Как известно, Нобелевская премия посмертно не вручается, а Ральф Стайнман стал третьим ученым, которому Премию вручили уже после смерти.

Дендритные клетки являются антигенпрезентирующими клетками. Главным образом, располагаются они в крови и тканях, которые непосредственно контактируют с внешней средой. Уникальность этих клеток в том, что они обладают инструментарием, который позволяет им распознавать чужеродных агентов. Они способны поглощать чужеродных агентов, при этом они расщепляют антигены на отдельные части пептидов, которые затем связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC - Major Histocompatibility Complex). Таким образом, происходит вызревание дендритной клетки, после чего она презентует при помощи МНС вражеский антиген иным клеткам иммунитета. Это, например, Т-клетки, которые ранее еще не сталкивались с антигенов. После такой встречи начинают активно делиться и специализироваться в клетки-уничтожители чужеродных клеток или в эффекторные Т-клетки. Также имеются CD4+ T-клетки, которых называют Т-хелперами. Эти клетки стимулируют В-лимфоциты, производящие антитела. В свою очередь антитела, обладая высокой специфичностью к антигену, устремляются на его поражение.

Уже показано на животных, что дендритные клетки могут захватывать антигены опухолевых клеток и презентовать их Т-клеткам иммунной системы. Так возникает активация опухолеспецифических Т-лимфоцитов, что приводит к настоящей войне с раковой опухолью.

Отметим, что в нашем организме имеются и другие антигенпрезентирующие клетки, например, макрофаги. Однако дендритные клетки эту работу выполняют намного эффективнее, поэтому они и используются в настоящее время в иммунотерапии рака. Именно благодаря своим уникальным свойствам дендритные клетки были выбраны для экспериментальной терапии рака молочной железы терминальной стадии, которая закончилась успешно. Уже 2,5 года пациентка полностью здорова и рецидивов не наблюдается.

Как опухоли сражаются с дендритными клетками

Однако не все так просто, как нам бы того хотелось. Дендритные клетки обнаруживаются в большинстве опухолей. Они буквально пожирают части злокачественных клеток, пытаясь предоставить иммунной системе . Однако опухоли в свою очередь умело этому препятствуют. Например, опухоли активно продуцируют раково-эмбриональный антиген и муцин-1, которые не позволяют дендритным клеткам презентовать опухолевые антигены Т-клеткам.

Кроме того, опухолевые клетки мешают нормальному созреванию дендритных клеток. Опухоли продуцируют специфический белок IL-10, в присутствии которого невозможна антигенспецифическая реакция. Также опухолевые клетки высвобождают коктейль веществ, которые способствуют образование других дендритных клеток, обладающих не противоопухолевыми свойствами, а наоборот - проопухолевыми! Одна из задач иммунотерапии - «перевоспитать» проопухолевые дендритные клетки в противоопухолевые, и сегодня для этого имеются соответствующие инструменты.

Вакцины на основании дендритных клеток

Создаются для каждого пациента в индивидуальном порядке из его собственных дендритных клеток. Для начала секвенируется геном опухолевых клеток, то есть читается ДНК опухоли. Затем определяются мутации, и сегодня это не проблема в любой лаборатории, где имеются специальное оборудование. А далее, чтобы понять, какие именно из этих мутаций могут привести к образованию новых антигенов, создается библиотека соответствующих мутантных пептидов. Затем каждый из пептидов презентуется дендритным клеткам, отобранным заранее у пациента. Те дендритные клетки, которые реагируют на новые антигены, отбирают и размножают в лабораторных условиях, ведь именно они будут уничтожать опухолевые клетки (но в организме этого не происходит, поскольку таких клеток слишком мало).

Затем в течение определенного периода (как правило, 1-2 недель) пациенту вводят новые клетки, а после чего - следят за его состоянием здоровья. К слову, у пациентки, которой удалось полностью вылечить рак молочной железы, биопсия не показала наличия опухолевых клеток уже через 42 недели после инъекции 90 миллиардов переобученных лимфоцитов. То есть этим клеткам понадобилось меньше года для того, чтобы уничтожить не только первичную опухоль, но и метастазы в организме больного. Примечательно, что пациентке давали всего 2-3 месяца, но спустя 2,5 года все анализы "чистые".

Статья на конкурс «био/мол/текст»: «Рак» - как много тревожных мыслей вызывает это слово! Около 7 миллионов человек в год умирают от рака. Трудно переоценить опасность подобных заболеваний, именно поэтому ученые заняты поисками действенного метода лечения различных типов злокачественных опухолей. Существуют некоторые виды терапии онкологических заболеваний, но достаточно ли они эффективны?

Генеральный спонсор конкурса - компания : крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро ».

«Книжный» спонсор конкурса - «Альпина нон-фикшн »

Что не так с этими опухолевыми клетками?

В человеческом организме происходит постоянное обновление клеточной структуры, старые клетки умирают, новые рождаются. Но наряду со здоровыми клетками, в результате мутаций (то есть изменений набора наследственной информации под действием внешних или внутренних сил) образуются нетипичные клетки. Такие «эксцентрики» чаще всего не могут правильно выполнять свои функции, и при неблагоприятном сценарии их появление приводит к образованию злокачественной опухоли.

В норме такие атипичные клетки уничтожает иммунная система, которая является своеобразной армией, противостоящей врагам организма. Но особенность злокачественных клеток в их способности «ускользать» от иммунного контроля. Делают это они очень изощренно и крайне эффективно, так, что иммунные молекулы-разведчики часто не могут обнаружить их (рис. 1), а клетки-киллеры деактивируются из-за экспрессии опухолевыми клетками блокирующих факторов.

Рисунок 1. Умелая маскировка опухолевых клеток.

Дополнительным фоном для развития опухолевых клеток является ослабление иммунитета в результате болезней, стрессов, неправильного образа жизни. В результате опухолевые клетки становятся «особенными» в организме, они игнорируют «антиростовые» стимулы, сигналы запуска клеточной гибели и т.п. Особенности опухолевых клеток можно соотнести с поведением психопата-эгоиста, эти клетки мало того, что не выполняют надлежащих им функций, так еще и бесконтрольно делятся и распространяются по всему организму, в сумасшедших количествах потребляют питательные вещества, которые потом тратят на создание таких же «психопатов» (рис. 2) . Следовательно, нарушается метаболизм и функционирование тканей организма, что чаще всего приводит к плачевным последствиям.

Рисунок 2. Что умеют раковые клетки.

Почему же так трудно лечить рак?

Заранее стоит заметить, что под понятием «рак» скрывается целая совокупность огромного количества типов злокачественных опухолей. Некоторые из них настолько сильно различаются, что найти что-то общее у них крайне трудно. Более того, не все типы опухолевых заболеваний корректно называть раковыми: рак - лишь частный случай онкологии , изучающей как злокачественные, так и доброкачественные опухоли. Именно поэтому, скорее всего, мы не увидим на полках аптек универсального лекарства от рака. Вследствие такого разнообразия онкологических заболеваний каждый пациент нуждается в персональном подходе к лечению. Но даже это персональное лечение в нынешней практике часто не эффективно. Самыми распространенными методами являются химиотерапия, хирургический метод (когда это возможно) и лучевая терапия. Но, к сожалению, эти методы тоже не всегда результативны и зачастую несут с собой колоссальные побочные эффекты, иногда не совместимые с жизнью.

Опухолевые клетки похожи на здоровые, как братья. При этом, вырастая, один брат становится добросовестным тружеником, а другой - злодеем-тунеядцем. И вследствие их большой схожести очень трудно направить терапевтический эффект именно на опухолевые клетки. Поэтому традиционная терапия обладает очень низкой направленностью, то есть она действует и на добросовестные, и на злокачественные клетки примерно в равной степени.

В настоящий момент множество групп ученых работает над повышением эффективности традиционных методов лечения опухолевых заболеваний. Все же существенно повысить выживаемость онкобольных, применяя только стандартную терапию, становится уже практически нереальным, особенно на последних стадиях, а своевременная диагностика зачастую невозможна из-за позднего обращения пациентов за помощью. Так или иначе, рано вешать нос.

Иммунотерапия

Достижения в иммунологии за последние несколько десятков лет привели к созданию совершенно новых подходов к лечению онкологических заболеваний. Результаты исследований уже дали право на существование многим иммунологическим методам . Ведь хорошая же идея - заставить сам организм бороться с опухолью! Иммунотерапия заключается в воздействии на иммунную систему для повышения эффективности ее противостояния раковым клеткам . Для этого в кровь пациента вводят вещества, в той или иной степени представляющие собой опухолевые антигены (молекулы, которые организм рассматривает как чужеродные и опасные и запускает против них иммунный ответ), способствующие размножению специальных иммунных клеток-убийц, которые будут препятствовать развитию опухоли и разрушать ее.

Важным преимуществом иммунотерапии является то, что, в силу своей специфической направленности, она почти не повреждает здоровые ткани. Данный метод более эффективен для лечения последних стадий онкологических заболеваний по сравнению с традиционными подходами. Кроме того, иммунотерапию можно использовать для снижения побочных эффектов лучевой терапии и химиотерапии.

Однако все не так радужно, как могло показаться. Иммунотерапия была крайне неэффективна при лечении некоторых типов опухолевых заболеваний, например предстательной железы . Проблема, опять же, заключалась в недостаточной направленности препаратов.

Но я, мечту свою лелея, решил проблему гениально...

Благодаря интенсивным исследованиям в области иммунологии открыто множество факторов, влияющих на осуществление иммунного ответа . Стало ясно, что одну из ключевых ролей в спектакле «Иммунный ответ» играют особые отростчатые клетки - дендритные (ДК ). Открыл их в 1868 году немецкий ученый Пауль Лангерганс , который ошибочно принял эти клетки за нервные окончания с подобными отростками. ДК вновь описал в 1973 году Ральф Стайнман , он же установил их принадлежность к иммунной системе . Лишь через 38 лет он был посмертно удостоен Нобелевской премии за проделанную работу.

В последние десятилетия развивалась тенденция по внедрению дендритных клеток в качестве вспомогательных средств для лечения различных типов рака. По мнению ученых, их систематическое применение в иммунотерапии позволит добиться от нее максимального эффекта.

Дендритные клетки - популяция особых клеток, функция которых заключается в презентации «вражеских» антигенов другим клеткам иммунной системы. Таким способом они активируют адаптивный иммунитет . По научному, такие клетки-посредники называются антигенпрезентирующими (АПК ). Свое название ДК получили благодаря разветвленным отросткам мембраны, напоминающим дендриты нервных клеток, которые вырастают у них на определенных этапах развития. ДК располагаются, в основном, в крови и тканях, которые соприкасаются с внешней средой. Эти клетки обладают специальными механизмами распознания «врагов». В периферических тканях ДК захватывают антигены через несколько дополнительных механизмов . Проще говоря, они способны к поглощению инородцев, то есть фагоцитозу и пиноцитозу антигенов, выпячивая клеточную мембрану и захватывая вражескую частицу.

После «трапезы» с током крови или по лимфатическим сосудам они перемещаются в лимфатические узлы . Между тем, в ДК происходит преобразование (процессинг) белковых антигенов и расщепление их на кусочки-пептиды, которые в конечном итоге связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex , MHC ), расположенными на поверхности ДК . После этого ДК достигает полной зрелости и при помощи молекул MHC презентует вражеский антиген другим клеткам иммунной системы.

В качестве этих «других клеток» выступают «армейские новобранцы», еще не обученные Т-клетки, ранее не сталкивавшиеся с противником-антигеном. После столкновения Т-клетки начинают активно делиться и дифференцироваться в войска спецназа, или антиген-специфические эффекторные Т-клетки . Особые подразделения спецназа - CD4+ T-клетки - становятся незаменимыми помощниками или T-хелперами (рис. 3). Они стимулируют солдат химических войск - В-лимфоцитов , которые производят антитела . Это специальные белковые молекулы, которые, как противоядия, идут на борьбу с конкретными чужеродными частицами . Такая химическая защита или иммунный ответ с участием антител относится к гуморальному иммунитету .

Рисунок 3. Иммунная армия.

Кроме того, необученные T-клетки и Т-хелперы посредством выделения активирующего вещества интерлейкина-2 (IL-2 ), привлекают на помощь снайперов Т-киллеров , которые в дальнейшем уничтожают зараженные клетки, ведя обстрел ядовитыми цитотоксинами. Таким образом работает клеточный иммунитет.

Некоторая часть «обученных» Т-клеток становится клетками памяти, они живут в организме годами. Всякий раз, когда они встречают старого знакомого врага, то очень быстро запускают иммунный ответ.

Тип иммунного ответа отчасти определяется тем, какие ДК презентуют антиген и выделение каких веществ они стимулируют . Таким образом, правильно подобрав и обработав ДК, можно добиться развития интересующих нас иммунных ответов, например таких, против которых не смогут устоять даже опухолевые клетки.

Дендритные клетки в иммунотерапии

Поскольку опухолевые клетки великолепно владеют искусством маскировки, иммунной системе очень сложно распознать антигены на их поверхности. Встает вопрос о том, как можно создать действительно мощный иммунный ответ, направленный на их уничтожение.

На мышиных моделях показано, что ДК могут захватывать антигены, которые высвобождаются из опухолевых клеток, и представлять их Т-клеткам в лимфоузлах. Это приводит к активации опухолеспецифических Т-клеток и последующему отторжению опухоли , . По сравнению с другими АПК, такими как макрофаги, дендритные клетки чрезвычайно эффективны при представлении антигена, тем самым объясняя свое прозвище «профессиональных АПК». Это говорит о том, что ДК можно использовать для терапевтических вмешательств при онкопатологии.

В настоящее время развивают две темы исследований: как опухолевые клетки изменяют физиологию ДК, и как мы можем опираться на мощные свойства ДК при создании новых методов иммунотерапии рака.

Опухолевые клетки так просто не сдаются!

Дендритные клетки обнаруживают в большинстве опухолей. ДК отбирают образцы опухолевых антигенов путем захвата умирающих клеток или буквальным откусыванием частей живых . В свою очередь опухоли могут препятствовать представлению и созданию иммунных реакций с помощью различных механизмов. В пример можно привести такие антигены опухолей, как раково-эмбриональный антиген (РЭА ) и муцин-1 , которые, попав в ДК, могут быть ограничены ранними эндосомами, то есть плазматической мембраной, что предотвращает эффективную обработку и презентацию антигена Т-клеткам .

Также опухоли могут мешать созреванию ДК. Во-первых, они могут блокировать, то есть ингибировать, созревание ДК путем выделения особого белка IL-10, который приводит к полному отсутствию реакции (антиген-специфической анергии) , . Во-вторых, факторы, выделяемые опухолью, могут изменять созревание ДК, вызывая образование клеток-предателей, которые косвенно способствуют росту этой опухоли («проопухолевые» дендритные клетки) . Поэтому понимание функций ДК в онкологических процессах представляет собой обширную область для исследований. В конечном счете, «перевоспитание» проопухолевых ДК в противоопухолевые может вести к зарождению нового подхода в иммунотерапии.

Вакцина на основе дендритных клеток

Целью вакцинологов является выявление опухолеспецифических иммунных ответов, которые будут достаточно устойчивыми для осуществления долговременной борьбы против опухоли и ее искоренения. Требуется определить протоколы вакцинации, отвечающие на вопросы: «что?», «как часто?» и «в каком количестве?» необходимо вводить в организм пациента для генерации сильных ответов Т-клеток. В идеальном случае после вакцинации Т-клетки должны эффективно распознавать сигналы-антигены на опухолевых клетках и способствовать их гибели путем выделения ядов-цитотоксинов.

ДК могут быть получены из кровяных клеток-предков (моноцитов) пациента, которые загружают антигенами ex vivo , то есть знакомят с врагом вне организма в стерильных лабораторных условиях. Затем эти моноциты надлежащим образом созревают и вводятся обратно пациенту при вакцинации. Теоретически это должно давать целый набор дендритных клеток, запускающих иммунные войны.

В последнее десятилетие значительные экспериментальные и клинические ресурсы были отданы на разработку противораковых вакцин на основе ДК , . Это привело к созданию многочисленных типов вакцин, которые различаются протоколами загрузки ДК антигенами или биохимическим манипулированием клетками. Например, один из типов вакцин подразумевает введение антигенов опухоли и их прямую доставку в ДК непосредственно в организме пациента.

Еще одна стратегия вакцинации, которая совсем недавно начала привлекать внимание, связана с естественными подмножествами дендритных клеток, которые могут быть выделены с помощью высокоэффективных магнитных гранул, покрытых антителами , . Накопленные клинические данные говорят о том, что такие вакцины достигают многообещающей эффективности у пациентов с меланомой - долгосрочной выживаемости без прогрессирования (1–3 года) у 28% пациентов . Те или иные разновидности вакцин применяют в зависимости от типа опухолевого заболевания и его стадии.

В целом эффективность вакцинации на основе ДК зависит от множества различных факторов, включая характер и источники антигенов, иммунологический статус пациента, тип вовлеченных рецепторов на ДК и подмножества специфических ДК, на которые осуществляется воздействие .

Важно отметить факт, что на май 2017 года только одна клеточная терапия с участием ДК лицензирована для лечения людей, а именно Sipulteucel-T (Provenge, США). C 2010 года Sipulteucel-T одобрен для лечения бессимптомного и минимально-симптоматического метастатического рака, а также рака предстательной железы .

Безопасность - наше все!

Безопасность противоопухолевых вакцин на основе ДК подтверждена и хорошо документирована во многих клинических исследованиях . Местные реакции в виде зуда, сыпи или боли обычно мягкие и самоограничивающиеся. Они характерны и для других лечебных процедур. Случаются и системные побочные эффекты, связанные с заболеванием гриппом или другими инфекциями вследствие переброса защитных сил на опухолевый фронт.

Одной из особых проблем иммунотерапии является возможность развития аутоиммунитета . Это состояние, при котором иммунная система принимает собственные здоровые клетки организма за чужеродные и атакует их . Однако стратегии противоопухолевой вакцинации дендритными клетками редко ассоциируются с тяжелой иммунной токсичностью. Ожидается, что иммунотерапия на основе ДК сохранит качество жизни пациентов с онкозаболеваниями на более высоком уровне.

Качество жизни является важным показателем при оценке новых противоопухолевых средств. Например, в работе Николая Леонарцбергера у всех 55 пациентов с таким типом рака, как карцинома почек, при иммунотерапии на основе ДК не было выявлено отрицательного влияния на качество жизни. Это выгодно отличается от других существующих методов лечения, вызывающих существенное токсическое действие .

Вместе с тем, отчетов о результатах изменения качества жизни пациентов после дендритной клеточной иммунотерапии недостаточно, что требует дальнейших исследований.

Перспективы

Разработка вакцин на основе дендритных клеток - весьма «горячая тема». Большинство исследователей используют ДК, подверженные воздействию опухолевой РНК, лизатов и антигенов опухолевых клеток. При этом многие научные работы проверяют введение вакцин на основе ДК в сочетании со стандартной химиотерапией или лучевой терапией . В некоторых испытаниях тестируют комбинации вакцин и противовоспалительных препаратов.

По официальным данным базы ClinicalTrials.gov на февраль 2017 было зарегистрировано не менее 72 клинических испытаний, начатых после 1 сентября 2014 года и оценивающих противоопухолевые вакцины с ДК .

Это позволяет надеяться на скорейшее внедрение новых эффективных методик иммунотерапии онкозаболеваний, которые позволят успешно бороться с различными типами рака.

Заключение

Ученые все чаще приходят к выводу о том, что иммунотерапия на основе дендритных клеток является достойным, безопасным и хорошо переносимым иммунотерапевтическим методом, который может вызывать иммунные реакции даже у пациентов с раком последней стадии. В последнее время разработано множество стратегий использования противоопухолевой активности ДК. Существует реальная необходимость в клинических исследованиях, демонстрирующих, что вакцины на основе дендритных клеток могут вызывать долговременные объективные ответы и улучшать долгосрочную выживаемость пациентов.

Общее развитие вакцин с ДК постоянно сталкивается со множеством препятствий. Помимо проблем с эффективностью вакцин, разработка терапии для клинического применения является финансово затратной, требует хорошо оснащенных современных лабораторий и наличия высококвалифицированных научных кадров, что позволило бы проводить многоцентровые клинические испытания последних фаз с участием большого количества пациентов.

В заключение хочется сказать, что иммунотерапия весьма перспективна и требует дальнейшего раскрытия своего потенциала. Речь идет не только о вакцинах на основе ДК, но и о многочисленных специфичных антителах и т.п. Онкология не обойдется без комбинирования различных методов терапии, традиционных и инновационных. С другой стороны, встает вопрос о доступности этих инновационных методик конкретно на местах лечения онкобольных.

В России сегодня иммунотерапия слабо развита, она не преобладает над стратегиями лучевой терапии и химиотерапии. В то же время в США и Израиле иммунотерапия развивается быстрее и уже активно используется в онкоцентрах как в качестве профилактических вакцин, так и для продления жизни тяжелобольных пациентов . Иммунотерапия на основе дендритных клеток только начинает свою историю, в которую еще предстоит вписать лучшие страницы.

Литература

1. Метастазирование опухолей ;
2. Попович А.М. Иммунотерапия в онкологии // Справочник по иммунотерапии для практического врача. СПб: «Диалог», 2002. С. 335–352;
3. Иммуностимулирующие вакцины ;
4. Giuseppe Di Lorenzo, Carlo Buonerba, Philip W. Kantoff. (2011). Immunotherapy for the treatment of prostate cancer . Nat Rev Clin Oncol . 8 , 551-561;
5. Иммунитет: борьба с чужими и… своими ;
6. R. M. Steinman. (1973). IDENTIFICATION OF A NOVEL CELL TYPE IN PERIPHERAL LYMPHOID ORGANS OF MICE: I. MORPHOLOGY, QUANTITATION, TISSUE DISTRIBUTION . Journal of Experimental Medicine . 137 , 1142-1162;
7. E. Sergio Trombetta, Ira Mellman. (2005). CELL BIOLOGY OF ANTIGEN PROCESSING IN VITRO AND IN VIVO . Annu. Rev. Immunol. . 23 , 975-1028;
8. Пожаров И. (2012). Дендритные клетки . «МЕД-инфо» ;
9. Kang Liu, Michel C. Nussenzweig. (2010). Origin and development of dendritic cells . Immunological Reviews . 234 , 45-54;
10. Facundo D. Batista, Naomi E. Harwood. (2009). . Nat Rev Immunol . 9 , 15-27;
11. Jacques Banchereau, Ralph M. Steinman. (1998). Dendritic cells and the control of immunity . Nature . 392 , 245-252;
12. Mark S. Diamond, Michelle Kinder, Hirokazu Matsushita, Mona Mashayekhi, Gavin P. Dunn, et. al.. (2011). Type I interferon is selectively required by dendritic cells for immune rejection of tumors . J Exp Med . 208 , 1989-2003;
13. Mercedes B. Fuertes, Aalok K. Kacha, Justin Kline, Seng-Ryong Woo, David M. Kranz, et. al.. (2011). Host type I IFN signals are required for antitumor CD8+T cell responses through CD8α+dendritic cells . J Exp Med . 208 , 2005-2016;
14. M V Dhodapkar, K M Dhodapkar, A K Palucka. (2008). Interactions of tumor cells with dendritic cells: balancing immunity and tolerance . Cell Death Differ . 15 , 39-50;
15. E. M. Hiltbold, A. M. Vlad, P. Ciborowski, S. C. Watkins, O. J. Finn. (2000). The Mechanism of Unresponsiveness to Circulating Tumor Antigen MUC1 Is a Block in Intracellular Sorting and Processing by Dendritic Cells . The Journal of Immunology . 165 , 3730-3741;
16. Fiorentino D.F., Zlotnik A., Vieira P., Mosmann T.R., Howard M., Moore K.W., O"Garra A. (1991). IL-10 acts on the antigen-presenting cell to inhibit cytokine production by Th1 cells . J. Immunol. 146 , 3444–3451;
17. Steinbrink K., Wölfl M., Jonuleit H., Knop J., Enk A.H. (1997). Induction of tolerance by IL-10-treated dendritic cells . J. Immunol. 159 , 4772–4780;
18. Caroline Aspord, Alexander Pedroza-Gonzalez, Mike Gallegos, Sasha Tindle, Elizabeth C. Burton, et. al.. (2007). Breast cancer instructs dendritic cells to prime interleukin 13–secreting CD4+T cells that facilitate tumor development . J Exp Med . 204 , 1037-1047;
19. Rachel L Sabado, Sreekumar Balan, Nina Bhardwaj. (2017). Dendritic cell-based immunotherapy . Cell Res . 27 , 74-95;
20. K. F. Bol, G. Schreibelt, W. R. Gerritsen, I. J. M. de Vries, C. G. Figdor. (2016). Dendritic Cell-Based Immunotherapy: State of the Art and Beyond . Clinical Cancer Research . 22 , 1897-1906;
21. J. Tel, E. H. J. G. Aarntzen, T. Baba, G. Schreibelt, B. M. Schulte, et. al.. (2013). Natural Human Plasmacytoid Dendritic Cells Induce Antigen-Specific T-Cell Responses in Melanoma Patients . Cancer Research . 73 , 1063-1075;
22. G. Schreibelt, K. F. Bol, H. Westdorp, F. Wimmers, E. H. J. G. Aarntzen, et. al.. (2016). Effective Clinical Responses in Metastatic Melanoma Patients after Vaccination with Primary Myeloid Dendritic Cells . Clinical Cancer Research . 22 , 2155-2166;
23. D. Duluc, H. Joo, L. Ni, W. Yin, K. Upchurch, et. al.. (2014). Induction and Activation of Human Th17 by Targeting Antigens to Dendritic Cells via Dectin-1 . The Journal of Immunology . 192 , 5776-5788;
24. Dapeng Li, Gabrielle Romain, Anne-Laure Flamar, Dorothée Duluc, Melissa Dullaers, et. al.. (2012). Targeting self- and foreign antigens to dendritic cells via DC-ASGPR generates IL-10–producing suppressive CD4+T cells . J Exp Med . 209 , 109-121;
25. Chun I. Yu, Christian Becker, Yuanyuan Wang, Florentina Marches, Julie Helft, et. al.. (2013). Human CD1c+ Dendritic Cells Drive the Differentiation of CD103+ CD8+ Mucosal Effector T Cells via the Cytokine TGF-β . Immunity . 38 , 818-830;
26. F. Sandoval, M. Terme, M. Nizard, C. Badoual, M.-F. Bureau, et. al.. (2013). Mucosal Imprinting of Vaccine-Induced CD8+ T Cells Is Crucial to Inhibit the Growth of Mucosal Tumors . Science Translational Medicine . 5 , 172ra20-172ra20;
27. Laurence Zitvogel, Maha Ayyoub, Bertrand Routy, Guido Kroemer. (2016). Microbiome and Anticancer Immunosurveillance . Cell . 165 , 276-287;
28. Philip W. Kantoff, Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, et. al.. (2010). Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancer . N Engl J Med . 363 , 411-422;
29. Celestia S. Higano, Eric J. Small, Paul Schellhammer, Uma Yasothan, Steven Gubernick, et. al.. (2010). Sipuleucel-T . Nat Rev Drug Discov . 9 , 513-514;
30. M. A. Cheever, C. S. Higano. (2011). PROVENGE (Sipuleucel-T) in Prostate Cancer: The First FDA-Approved Therapeutic Cancer Vaccine . Clinical Cancer Research . 17 , 3520-3526;
31. Laura Rosa Brunet, Thorsten Hagemann, Andrew Gaya, Satvinder Mudan, Aurelien Marabelle. (2016). Have lessons from past failures brought us closer to the success of immunotherapy in metastatic pancreatic cancer? . OncoImmunology . 5 , e1112942;
32. Andreas Draube, Nela Klein-González, Stefanie Mattheus, Corinne Brillant, Martin Hellmich, et. al.. (2011). Dendritic Cell Based Tumor Vaccination in Prostate and Renal Cell Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis . PLoS ONE . 6 , e18801;
33. S. M. Amos, C. P. M. Duong, J. A. Westwood, D. S. Ritchie, R. P. Junghans, et. al.. (2011). Autoimmunity associated with immunotherapy of cancer . Blood . 118 , 499-509;
34. Nicolai Leonhartsberger, Reinhold Ramoner, Claudia Falkensammer, Andrea Rahm, Hubert Gander, et. al.. (2012). Quality of life during dendritic cell vaccination against metastatic renal cell carcinoma . Cancer Immunol Immunother . 61 , 1407-1413;
35. Guido Kroemer, Lorenzo Galluzzi, Oliver Kepp, Laurence Zitvogel. (2013). Immunogenic Cell Death in Cancer Therapy . Annu. Rev. Immunol. . 31 , 51-72;
36. Abhishek D. Garg, Monica Vara Perez, Marco Schaaf, Patrizia Agostinis, Laurence Zitvogel, et. al.. (2017). Trial watch: Dendritic cell-based anticancer immunotherapy . OncoImmunology . e1328341;
37. Иммунотерапия: революция в лечении рака . «Герцлия Медикал Центр» .