Процессы дифференцировки, происходящие в тимусе, изучены достаточно подробно и представляют следующую последовательность событий:

Тимоциты дифференцируются из общей клетки-предшественника, которая ещё вне тимуса экспрессирует такие мембранные маркёры как CD7, CD2, CD34 и цитоплазматическую форму CD3.
Коммитированная к дифференцировке в Т-лимфоцит клетка-предшественник мигрирует из костного мозга в субкапсулярную зону коры тимуса, где примерно в течение 1 нед происходит медленная пролиферация клеток. На тимоцитах появляются новые мембранные молекулы CD44 и CD25.
Затем клетки перемещаются несколько вглубь коры тимуса, молекулы CD44 и CD25 исчезают с их мембраны. В этой стадии начинается перестройка В-, y- b-цепей TCR. Если гены y- и b-цепей успевают продуктивно (т.е. без сдвига рамки считывания) перестроиться раньше, чем гены B-цепи, то лимфоцит дифференцируется далее как Туb. В противном случае происходит экспрессия B-цепи на мембране в комплексе с рТа (инвариантной суррогатной цепью, заменяющей на этом этапе настоящую а-цепь) и CD3.
Это служит сигналом к прекращению перестройки генов у- и 8-цепей. Клетки начинают пролиферировать и экспрессировать одновременно CD4 и CD8 (дважды позитивные тимоциты). При этом накапливается масса клеток с уже готовой B-цепью, но с ещё не перестроенными генами а-цепи, что вносит свой вклад в разнообразие а-B-гетеродимеров.
На следующем этапе клетки перестают делиться и начинают перестраивать Va-гены, причём несколько раз в течение 3-4 сут. Перестройка генов a-цепи приводит к необратимой делеции b-локуса, расположенного между сегментами генов а-цепи.
Происходит экспрессия TCR с каждым новым вариантом а-цепи, и отбор (селекция) тимоцитов по силе связывания с комплексом «пептид-МНС» на мембранах эпителиальных клеток тимуса.
♦ Позитивная селекция: погибают тимоциты, не связавшие ни одного из доступных комплексов «пептид-МНС». В результате позитивной селекции в тимусе погибает около 90% тимоцитов.
♦ Негативная селекция уничтожает клоны тимоцитов, связывающих комплексы «пептид-МНС» со слишком высокой аффинностью.
Негативная селекция элиминирует от 10 до 70% клеток, прошедших позитивную селекцию.
♦ Тимоциты, связавшие какой-либо из комплексов «пептид-МНС» с правильной (т.е. средней по силе) аффинностью, получают сигнал на выживание и продолжают дифференцировку.
На короткое время с мембраны тимоцитов исчезают обе корецепторные молекулы, а затем экспрессируется одна из них. тимоциты, распознавшие пептид в комплексе с MHC-I, экспрессируют корецептор CD8, а с MHC-II - корецептор CD4. Соответственно, на периферию выходят (в соотношении около 2:1) Т-лимфоциты двух типов: CD8+ (или Т8) и CD4+ (или Т4), функции которых в предстоящих иммунных ответах различны.
♦ CD8+ Т-лимфоциты выполняют функции цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), или «перфорин-гранзимовых киллеров». Своим «клеточным телом» они непосредственно убивают клетки, на мембране которых они распознали Аг.- CD4+ Т-лимфоциты. Функциональная специализация иммунных CD4+ Т-лимфоцитов более разнообразна. Из них могут развиться перфорин-гранзимовые цитотоксические Т-лимфоциты - CD4+ ЦТЛ (в частности, такие Т-лимфоциты обнаружены в значительных количествах в коже больных с синдромом Лайелла).
По-видимому, существенная часть CD4+ Т-лимфоцитов в процессе развития иммунного ответа становится Т-хелперами - «профессиональными» продуцентами цитокинов, «нанимающими» для разрушения повреждённых патогеном тканей другие клетки-исполнители, - Иммунное отклонение. Изменение терминальной дифференцировки иммунных CD4+ Т-лимфоцитов в сторону преобладания той или иной субпопуляции в процессе развития иммунного ответа называют иммунным отклонением.

Субпопуляции Т-хелперов
С конца 80-х годов XX века было принято выделять две субпопуляции Т-хелперов (в зависимости от того, какой набор цитокинов они продуцируют) - Thl и Th2. В несколько преобразованном варианте эта концепция (несмотря на значительную её условность) «прижилась» среди иммунологов и врачей, и её продолжают использовать, выделяя следующие виды Т4-лимфоцитов:

ThO - Т4-лимфоциты на ранних стадиях развития иммунногоответа, они продуцируют только ИЛ-2 (митоген для всех лимфоцитов);
Thl - дифференцированная субпопуляция иммунных Т4-лимфоци тов, специализирующаяся на продукции ИФНу (менеджер осуществляемого активированными макрофагами иммунного воспаления в виде гиперчувствительности замедленного типа - ГЗТ);
Th2 - дифференцированная субпопуляция иммунных Т4-лимфоцитов, специализирующаяся на продукции ИЛ-4 и его "дублёра" ИЛ-13 (менеджер иммунного ответа с преобладанием продукци IgE и зависящих от него вариантов иммунного воспаления);
Th3 - иммунные Т4-лимфоциты на более поздних стадиях развития иммунного ответа, переключившиеся на продукцию трансформирующего фактора роста (ТФРр) - ингибитора пролиферации лимфоцитов;
Т.
- Т4-регуляторы, продуценты иммуносупрессорных цитокинов - ИЛ-10 (ингибитора активности макрофагов и Thl) и ТФРВ. Возможно также, что на мембране Тг экспрессированы индукторы апоптоза активированных и отработавших лимфоцитов - FasL (Fas-лиганд) и др.

В последующем стало известно, что каждый зрелый иммунный Т4-лимфоцит в каждый момент времени продуцирует только один цитокин (лишь в редких случаях, возможно, два), поэтому в настоящее время большинство авторов предлагают говорить не о разных субпопуляциях иммунных Т4-лимфоцитов, а о разных типах иммунного ответа.

Типы иммунного ответа. Иммунный ответ типа I
Свойства. Доминируют ИФНу и активированные макрофаги. Со стороны Т-лимфоцитов такому ответу способствуют не только CD4+ Thl, но и другие продуценты ИФНу - СD8+-лимфоциты и NK.
Биологические эффекты ИФНу, направлены на уничтожение клеток, инфицированных изнутри: - прямой противовирусный эффект на уровне ферментов нуклеиновых кислот (2"-5"-олигоаденилатсинтетаза и др.); о сильная стимуляция макрофагов, соответственно повышенный синтез токсичных продуктов макрофагов; - стимуляция NK. - ИФНу поддерживает переключение синтеза иммуноглобулинов в В-лимфоцитах на IgG, что активирует фагоциты (нейтрофилы и макрофаги), т.е. Т-лимфоциты - продуценты ИФН - обеспечивают макрофагальный ицитотоксический характер иммунного воспаления повреждённых патогеном тканей.
Патогистология. Иммунное воспаление типа I - это очаги ГЗТ, гранулемы и им подобные изменения в тканях.

Иммунный ответ типа II
Характеристика. Иммунный ответ типа II - ответ, управляемый другими цитокинами (например ИЛ-4). Продуценты ИЛ-4: CD4+ Th2, «нулевые» (CD4-/CD8-) Т-лимфоциты, тучные клетки.
♦ ТИ2-лимфоциты поддерживают переключение синтеза изотипов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах на IgE, IgG4 и IgA. Клетки-партнёры для этих изотипов - тучные клетки, базофилы и эозинофилы. При их активации развиваются воспалительные процессы с выраженным вазоактивным компонентом и экссудацией или характерное эозинофильное воспаление.
♦ За исключением патологических случаев IgE-зависимых аллергических реакций, иммунный ответ типа II принято рассматривать как противовоспалительный.

Примеры иммунного воспаления. Патологические процессы с превалированием иммунного воспаления типа I (Thl) или II (Th2) перечислены ниже.
♦ Thl (I) (макрофагальное воспаление - ГЗТ, гранулемы): тиреоидит Хасимото; офтальмопатия; сахарный диабет типа I; рассеянный склероз; ревматоидный артрит; гастрит (Helicobacter pylori)-, боррелиоз Лайма; хронический гепатит С; острое отторжение аллотрансплантата; острая болезнь «трансплантат против хозяина»; саркоидоз; апластическая анемия; привычные аборты.
Th2 (II) (ТЬ2-зависящее воспаление - экссудативное, эозинофильное и др.): корь, синдром Оменна, атопические заболевания; хроническая болезнь «трансплантат против хозяина»; аллергический кератоконъюнктивит.

Лимфоциты Туб и тимуснезависимые антигены
99% Т-лимфоцитов, проходящих лимфопоэз в тимусе, - это Та(3; менее 1% - Туб. Последние в большинстве своём дифференцируются экстратимически, в первую очередь в слизистых оболочках ЖКТ. Среди всех Т-лимфоцитов организма их доля оценивается от 10 до 50%. В эмбриогенезе Туб появляются раньше, чем Тар.

Ту8 не экспрессируют CD4. Молекула CD8 экспрессирована на части Туб, но не в виде ap-гетеродимера, как на CD8+ Тар, а в виде гомодимера из двух а-цепей. Функции Туб: продуценты цитокинов и/или цитотоксические Т-лимфоциты.
Антигенраспознающие свойства: TCRyб в большей степени напоминают Ig, чем TCRap , т.е. способны связывать нативные Аг независимо от классических молекул МНС - для Туб не обязателен или вовсе не нужен предварительный процессинг Аг в АПК.
Разнообразие TCRyб больше, чем TCRap и Ig, т.е. в целом Туб способны распознавать широкий спектр Аг (в основном это фосфолипидные Аг микобактерий, углеводы, белки теплового шока).
Тимуснезависимые Аг. Вещества подобной химической природы не могут быть процессированы до комплексов с молекулами MHC-I/II из-за своих химических свойств и, следовательно, не могут быть представлены для распознавания и распознаны Tap-лимфоцитами. Такие вещества называют тимуснезависимыми Аг и делят на два класса.
♦ Тимуснезависимые Аг 1-го класса (ТН-1) индуцируют поликлональную активацию В-лимфоцитов и продукцию поликлонапъных иммуноглобулинов. Эти вещества ещё называют В-клеточными митогенами. Участие Т-лимфоцитов при этом вообще не требуется.

Иммунный ответ В-лимфоцитов без участия Т-лимфоцитов характеризуется рядом свойств: AT только класса М (нет переключения классов), нет иммунологической памяти, нет «созревания» аффинности. Но у подобного ответа есть и преимущество: он развивается уже в первые 2 суток после проникновения Аг и начинает защищать организм в ранние сроки инфекции, пока тимусзависимого ответа ещё нет.
♦ Тимуснезависимые Аг 2-го класса (ТН-2): полисахариды бактериальных стенок, содержащие много повторяющихся структур. ТН-2 (в отличие от ТН-1) способны активировать только зрелые В-лимфоциты. В незрелых В-лимфоцитах повторяющиеся антигенные эпитопы индуцируют анергию или апоптоз. Именно по ТН-2 «специализируются» преимущественно В,-лимфоциты (CD5+).

Вероятно, именно в случае Аг ТН-2 имеет место взаимодействие В-лимфоцитов с Туб-лимфоцитами или/и Т-лимфоцитами ТСRaР/СD4VCD8 (дважды негативными). Обе эти разновидности Т-лимфоцитов связывают (распознают) полисахаридные Аг в комплексе с MHC-I-подобной молекулой CD1.

В процессе дифференцировки Т-лимфоцитов выделяют два основных этапа (как Вы помните, такие же два этапа выделяют в процессе дифференцировки В-лимфоцитов):

1. Антигеннезависимая дифференцировка – происходит постоянно в тимусе.

2. Антигензависимая дифференцировка – происходит в периферических органах иммунной системы только при контакте Т-лимфоцита с антигеном.

АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

Родоначальной клеткой Т-лимфоцитов, как и всех клеток крови, является полипотентная стволовая гемопоэтическая клетка. Её маркером является CD 34. Справочную информацию о CD смотри в конце учебно-методической рекомендации.

Ранние предшественники Т-лимфоцитов мигрируют из костного мозга в тимус, где происходит антигеннезависимая дифференцировка Т-клеток под влиянием «клеток нянек», эпителиальных клеток тимуса, а так же гормонов тимуса (α- и β-тимозины, тимулин /сывороточный фактор тимуса/, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор). Самыми ранними маркерами тимоцитов являются CD7, CD2. В тимусе Т-лимфоциты дифференцируются в иммунокомпетентные клетки и приобретают важную способность к распознаванию антигена. На их наружной мембране появляется (экспрессируется) особый рецептор - Т- клеточный рецептор (ТКР, англ. - TcR, T-cell receptor) для антигена. Причем для каждого антигена (эпитопа) в организме предназначен отдельный лимфоцит или его клональные дочерние лимфоциты-потомки, которые имеют специфичный антигену TcR. Тимоциты одновременно с TcR в процессе дифференцировки приобретают CD3, который тесно связан с Т-клеточным рецептором. CD3 необходим для передачи сигнала от ТКР в цитоплазму. На поверхности тимоцитов появляются также молекулы CD8 и CD4. Это двойные позитивные клетки, т.е. их фенотип (ТКР+, CD3+, CD4+, CD8+) и они

Место связывания антигенаКафедра клинической иммунологии с аллергологией являются молодыми тимоцитами.

По своему строению молекулы TcR (ТКР) напоминают иммуноглобулины (Fab-фрагмент) и состоят из альфа- и бета- цепей (TcR αβ их подавляющее большинство) или гамма- и дельта- цепей (TcR γδ). αβ- и γδ – формы TcR весьма сходны по структуре. Каждая цепь ТКР состоит из двух областей (доменов): наружный вариабельный (V) , второй – константный (С). Отдельные гены кодирующие всю вариабельную область (V) α и

β цепей TcR отсутствуют. Фрагменты вариабельных доменов кодируются тремя группами генов обозначаемых V, D, J. В клеточном геноме гены, кодирующие V-, J- и D-сегменты вариабельной области, представлены в виде многочисленных вариантов. Именно различные сочетания V-, J- и D-сегментов V области, образующиеся

в процессе генной перестройки, называемой реаранжировкой, обеспечивают разнообразие молекул ТКР.

Таким образом, ограниченное число генов (около 400) может кодировать рецепторы для почти бесконечного числа антигенов (многих миллионов). Причем различные комбинации генов V, D, J –сегментов - это только один из способов достижения многообразия антигенных рецепторов Т-лимфоцитов.

Основная функция зрелых Т-лимфоцитов – распознавание чужеродных антигенных пептидов в комплексе с собственными антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) на поверхности антигенпрезентирующих клеток или на поверхности любых клеток-мишеней организма. Для выполнения этой функции Т-лимфоциты должны быть способны распознавать собственные антигены ГКГС. В то же время, Т- клетки не должны распознавать аутоантигены самого организма, связанные с собственными антигенами ГКГС.

В связи с этим в тимусе молодые тимоциты проходят селекцию («отбор»), TcR которых соответствует вышеуказанным условиям.

Суть позитивной и негативной селекции состоит в следующем (см. рисунок на титульном листе):

Позитивная селекция. Т-лимфоциты, ТКР которых обладает способностью распознавать HLA (молекулы ГКГС) стромальных клеток тимуса, выживают, а если нет – то гибнут путем апоптоза. Позитивная селекция – поддержка избирательной выживаемости. Таким образом, выживают только лимфоциты способные

распознавать собственные HLA! И эта способность в последующем является важной в функционировании Т- клеток.

Кроме этого в тимусе погибают путем апоптоза аутореактивные лимфоциты (лимфоциты имеющие ТКР к антигенным детерминантам собственных тканей). Важно, что при контакте с эпителиоидными клетками тимуса Т-лимфоциты, реагирующие на «своё», разрушаются путем запуска апоптоза (запрограммированной

клеточной смерти при активации через CD95 – Fas рецептор). Это отрицательная селекция. В итоге, исчезают аутореактивные клоны клеток и возникает толерантность (неотвечаемость) к «своему». В тимусе около 95 – 97% лимфоцитов погибают в результате процесса селекции.

В последующем одна из молекул CD4 или CD8 утрачивается и клетки становятся зрелыми. Клетки сохранившие CD4 являются Т-хелперами (Тh) и их ТКР распознает HLA II класса, а сохранившие CD8 – цитотоксическими Т-лимфоцитами и их ТКР обладает способностью распознавать HLA I класса. Из тимуса

На одном Т-лимфоците только один вариант рецептора и только к одному антигену.

TcR прочно связан с CD3.Кафедра клинической иммунологии с аллергологией, они мигрируют в периферические лимфоидные органы, где заселяют преимущественно Т-зависимые зоны. В частности в лимфоузлах – паракортикальную. Зрелые лимфоциты рециркулируют.

Таким образом, АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ дифференцировка Т-лимфоцитов включает в себя пролиферацию, приобретение специфических маркеров Т-лимфоцитами и образование дифференцированных, зрелых субпопуляций, способных осуществлять характерные для той или иной субпопуляции функции

(индукция иммунного ответа, его регуляция, цитотоксичность). В процессе антигеннезависимой дифференцировки образуются лимфоциты, которые генетически детерминированы к взаимодействию с определенным антигеном и иммунному ответу на этот антиген.

АНТИГЕНЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

Антигензависмая дифференцировка происходит в периферических органах иммунной системы, если Т- лимфоцит провзаимодействовал с антигеном. Начинается она с момента распознавания антигена и заканчивается образованием клона лимфоцитов, способных оказывать специфическое действие как по отношению к антигену, так и к другим иммунокомпетентным клеткам, вступившим во взаимодействие с антигеном. Причем хелперы и цитотоксические лимфоциты распознают антиген по разному. Так,

ХЕЛПЕРЫ (CD4–клетки) распознают АНТИГЕН в комплексе с HLA II КЛАССА, КИЛЛЕРЫ

(CD8-клетки) - в комплексе антиген с HLA 1 КЛАССА. Распознавание антигена Т-хелпером является центральным процессом, как в гуморальном иммунном ответе, так и в усилении клеточной формы иммунного ответа.

Специфическими МАРКЕРАМИ для ВСЕЙ ПОПУЛЯЦИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ являются имеющиеся на наружной мембране этих клеток антигены CD 3. (Раньше использовался маркер CD 2 - рецептор для эритроцитов барана, что не совсем корректно. Параметры CD антигенов смотри в приложении.)

Маркер Т-лимфоцитов - структура, которая свойственна только Т-лимфоцитам (всем

субпопуляциям Т-лимфоцитов) – CD3.

СУБПОПУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ:

Тh лимфоциты. Примерно половина из числа циркулирующих Т-лимфоцитов несут на своей поверхности антиген CD4 . Эти Т-лимфоциты функционируют как ХЕЛПЕРЫ, то есть помощники (от англ. To help - помогать), «включающие» популяцию В-лимфоцитов в процесс выработки антител, а Т-эффекторы – в реализацию клеточного иммунитета. Т-хелперы опосредуют свою функцию гуморальными факторами - цитокинами, которые синтезируются этими лимфоцитами в ответ на антигенный стимул.

Недостаточность хелперной функции Т-лимфоцитов, наблюдаемая при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД, одной из важнейших мишеней ВИЧ являются Т-лимфоциты хелперы), приводит к «неотвечаемости» организма на антигенную стимуляцию, что, в конечном итоге, способствует персистенции в организме человека микроорганизмов, развитию злокачественных новообразований и является причиной летального исхода.

Т-хелперы (Th) – стимулируют пролиферацию и дифференцировку как Т-, так и В-лимфоцитов, выделяя цитокины. В зависимости от того, какие цитокины они продуцируют (в зависимости от цитокинового профиля) среди них различают:

Th1 (Т-хелперы первого типа), выделяют ИЛ-2 и γ-интерферон, и в итоге обеспечивают реакции Т-клеточного иммунитета – стимулируют иммунный ответ против внутриклеточных бактерий, противовирусный, противоопухолевый, трансплантационный иммунитет.

Th2 (Т-хелперы второго типа), секретируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 и стимулируют синтез антител, способствуют развитию гуморального иммунного ответа против внеклеточных бактерий, их токсинов, а также образование IgE-антител.

Между Th1 и Th2 существует антагонизм: при повышении активности одних, угнетается функция других. В итоге преобладает Т-клеточный (Th1Ø T киллеры) или В-клеточный (Th2 Ø В-лимфоциты Ø

Все Т- Лимфоциты CD3+

СD4+ - на Т-хелперах

CD8+ - на Т-цитотоксических

На активированных Т-лимфоцитах появляются рецепторы для

ИЛ-2, HLA-DR антигены, рецептор к трансферрину (CD71).

У здоровых людей Т-лимфоциты (CD3+) составляют

60- 80% всех лимфоцитов крови.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 4308 | Нарушение авторских прав

| | | | | | | | | | 11 |

Из стволовых клеток , а у взрослых млекопитающих - только в костном мозге. Дифференцировка В-лимфоцитов проходит в несколько этапов, каждый из которых характеризуется присутствием определённых белковых маркеров и степенью генетической перестройки генов иммуноглобулинов .

Аномальная активность В-лимфоцитов может быть причиной аутоиммунных и аллергических заболеваний .

Энциклопедичный YouTube

1 / 5

✪ B-лимфоциты (B-клетки)

✪ B-лимфоциты и T-лимфоциты популяций CD4+ и CD8+

✪ Как лимфоциты убивают раковую клетку онкология

✪ Активация иммунного ответа

✪ Цитотоксические T-лимфоциты

Субтитры

Мы поговорим о гуморальном иммунитете, который связан с В-лимфоцитами. B-лимфоциты, или В-клетки, я изображу их синим. Допустим, это В-лимфоцит. В-лимфоциты представляют собой подгруппу лейкоцитов. Они образуются в костном мозге. B происходит от Фабрициевой бурсы, однако мы не будем углубляться в эти подробности. У B-лимфоцитов на поверхности содержатся белки. Приблизительно10 000. Это удивительные клетки, и скоро я объясню вам почему. У всех B-лимфоцитов на поверхности есть белки, которые выглядят приблизительно так. Изображу парочку. Вот такие белки. Вернее, белковые комплексы, состоящие из четырех отдельных белков, которые называются мембранно-связанными антителами. Мембранно-связанные антитела расположены вот здесь. Мембранно-связанные антитела. Давайте остановимся на них подробнее. Вы, вероятно, уже слышали это слово. У нас есть антитела к разным типам гриппа, а также к разным видам вирусов, и мы еще поговорим об этом. Все антитела являются белками. И часто их называют иммуноглобулинами. Преподавание биологии расширяет мой словарный запас. Антитела и иммуноглобулины. Это всё означает одно и то же и представляют собой белки, которые содержатся на поверхности мембраны В-клеток. Они мембранно-связанные. Обычно, когда говорят об антителах, имеют в виду свободные антитела, которые циркулируют в организме. И я расскажу вам подробнее о том, как они производятся. А теперь очень и очень интересный момент, касающийся мембранно-связанных антител, и В-клеток в частности. Он заключается в том, что каждая В-клетка содержит на своей мембране лишь один тип мембрано-связанных антител. Каждая В-клетка… Вот такая, давайте нарисую еще одну. Вот вторая В-клетка. У нее тоже есть антитела, однако они немного отличаются. Посмотрим, чем же. Изображу их одинаковым цветом, и затем мы разберем их различия. Итак, это одно мембранно-связанное антитело, это другое. И это две В-клетки. И обе содержат на своих мембранах антитела. У одной и второй В-клетки имеются вариабельные участки антител, которые могут принимать различную конфигурацию. Они могут выглядеть вот так и вот так. Обратите внимание на эти фрагменты. На этот и вот этот - я выделю их отдельным цветом. Вот этот фрагмент у всех неизменный, пусть он будет везде зеленым. А эти фрагменты вариабельны. То есть, изменяемы. И у этой клетки вариабельный фрагмент вот этот - отмечу его розовым. И каждое из этих антител, связанных с плазматической мембраной, обладает вот таким вариабельным фрагментом. У других В-клеток содержатся другие вариабельные фрагменты. Отмечу их другим цветом. Например, фиолетовым. То есть вариабельные фрагменты будут различными. В общей сложности их на поверхности 10 000, и у каждого из них будут одинаковые вариабельные фрагменты, однако они будут отличаться от вариабельных фрагментов этой В-клетки. То есть возможно порядка 10 миллиардов комбинаций вариабельных фрагментов. Это 10 в десятой степени, или 10 миллиардов комбинаций вариабельных фрагментов. Давайте запишем: 10 миллиардов комбинаций вариабельных фрагментов. И тут возникает первый вопрос - а я еще не говорил вам, для чего предназначены эти вариабельные фрагменты - каким образом возникает такое огромное разнообразие комбинаций? Очевидно, что эти белки - или, может быть, не столь очевидно - но все эти белки, являющиеся составными частями большинства клеток, производятся генами этой клетки. Если изобразить клеточное ядро, внутри ядра содержится ДНК. И у клетки есть ядро. Внутри ядра содержится ДНК. Если обе клетки являются В-лимфоцитами, они имеют общее происхождение, я полагаю, и, наверняка, одинаковые ДНК? Разве они не должны иметь одинаковые ДНК? Я ставлю здесь вопросительный знак. Если у них действительно общая ДНК, то почему белки, которые они синтезируют, отличаются друг от друга? Каким образом они изменяются? И вот почему я считаю В-клетки - и вы увидите, что это также справедливо и для Т-клеток, такими удивительными, потому что в процессе своего развития, в процессе гематопоэза, что означает развитие лимфоцитов, на одной из стадий их развития происходит интенсивное перемешивание тех фрагментов ДНК, которые кодируют эти фрагменты белков. Происходит интенсивное смешивание. Когда мы говорим о ДНК, то подразумеваем, что необходимо сохранить как можно больше информации, а не добиться максимального перемешивания. Однако в процессе созревания лимфоцитов, то есть В-клеток на одной из стадий их созревания происходит преднамеренное повторное перемешивание ДНК, которая кодирует этот и этот фрагменты. Именно это обуславливает разнообразие различных вариабельных фрагментов этих мембранно-связанных иммуноглобулинов. И сейчас мы узнаем, для чего необходимо это разнообразие. Существует огромное количество микроорганизмов, способных инфицировать наш организм. Вирусы мутируют и развиваются, так же как и бактерии. И неизвестно, что проникнет в организм. С помощью В-клеток, а также Т-клеток иммунная система обеспечивает защиту, создавая множество комбинаций вариабельных фрагментов, которые могут связываться с различными вредоносными организмами. Представим, что это новый вид вируса, который только что появился. Прежде подобного вируса не существовало, и вот В-клетка контактирует с этим вирусом, но она не может к нему прикрепиться. И другая В-клетка контактирует с эти вирусом, но опять ничего не получается. Возможно, несколько тысяч В-клеток контактируют с этим вирусом, и не смогут к нему прикрепиться, но у нас такое изобилие В-клеток, содержащих огромное количество различных комбинаций вариабельных фрагментов на рецепторах, что в конце концов, какая-то из В-клеток свяжется с этим вирусом. Например, эта. Или эта. И образует связь. Она сможет образовать связь с участком поверхности этого вируса. Или же с участком поверхности новой бактерии, или какого-то чужеродного белка. И участок поверхности бактерии, с которым связывается B-клетка, например, с этим, - называется эпитоп. Эпитоп. И после того, как B-клетка связалась с незнакомым патогеном - а вы помните, что другим В-клеткам этого не удалось - только этой клетке, имеющей конкретную комбинацию, одну из 10 в десятой степени. Комбинаций меньше, чем 10 в десятой степени. В процессе развития исчезают все те комбинации, которые могут связываться с клетками нашего организма, на которые не должно быть иммунного ответа. Другими словами, комбинации, которые обеспечивают иммунный ответ клеткам организма, постепенно исчезают. То есть не существует 10-ти в 10-й степени на самом деле, или, другими словами, 10-ти миллиардов комбинаций этих белков, их количество меньше, оно исключает комбинации, которые могут связаться с собственными клетками, однако все равно количество комбинаций готовых к тому, чтобы связаться с фрагментом какого-либо патогена вирусной или бактериальной природы, очень много. И как только какая-то из этих В-клеток связалась с патогеном, она посылает сигнал, что она подходит для этого совершенно нового патогена. После связывания с новым патогеном происходит ее активация. После связывания с новым патогеном происходит активация. Остановимся на этом подробнее. На самом деле для активации необходимо участие Т-хелперов, но мы не будем вдаваться в детали в этом видеоролике. В данном случае нас интересует связывание B-клетки с патогеном, и допустим, это ведет к активации. Но имейте в виду, что в большинстве случаев также необходимы Т-хелперы. И мы обсудим позже, почему они так важны. Это своего рода механизм страховки нашей иммунной системы от ошибок. После того, как B-клетка активировалась, она начинает клонироваться. Она идеально подходит для вируса и начинает клонировать себя. Клонировать себя. Она делится и воспроизводит саму себя. Давайте изобразим. В результате появляется множество вариантов этой клетки. Множество ее вариантов. Изобразим их. И у всех есть рецепторы на мембране. Их также порядка десяти тысяч. Я не буду рисовать их все, а изображу по паре на каждой мембране. При делении эти клетки также дифференцируются, то есть разделяются по функциям. Существуют две основные формы дифференциации. Производятся сотни тысяч таких клеток. Некоторые из них становятся клетками памяти. Клетками памяти. Это тоже В-клетки, которые в течение длительного времени сохраняют идеальный рецептор с идеальным вариабельным фрагментом. Изобразим пару рецепторов вот здесь. Вот это клетки памяти... Вот они. Некоторые клетки становятся клетками памяти, и их количество со временем увеличивается. Если этот патоген инфицирует вас например, через 10 лет, то у вас в запасе будет больше таких клеток, то есть большая вероятность того, что они будут контактировать с ним и активироваться. Некоторые из клеток трансформируются в эффекторные клетки. Такие клетки совершают определенные действия. Клетки трансформируются и превращаются в эффекторные В-клетки или плазматические клетки. Это фабрики для производства антител. Фабрики для производства антител. Производимые антитела содержат точно такую же комбинацию, которая изначально была на плазматической мембране. Они производят антитела, которые мы обсуждали, выделяют антитела. Они производят огромное количество белков, обладающих уникальной способностью связываться с новым патогеном, с этим опасным организмом. Они обладают уникальной способностью к связыванию. Активированные эффекторные клетки производят приблизительно 2000 антител в секунду. И получается, что внезапно огромное количество антител проникает в ткани и начинает циркулировать по всему организму. Значение гуморальной системы в том, что при внезапном появлении неизвестных вирусов, инфицирующих наш организм, в ответ начинается производство антител. Они производятся эффекторными клетками, после чего специфические антитела связываются с вирусами. Я изображу это следующим образом. Специфические антитела. Специфические антитела начинают связываться с вирусами принося пользу в нескольких аспектах. Рассмотрим их. Во-первых, они «отмечают» патогены, для их последующего захвата. Чтобы активизировать фагоцитоз - этот процесс называется опсонизацией. Опсонизация. Это процесс «помечания» патогена для того, чтобы фагоцитам было проще захватить ее и поглотить; антитела сообщают фагоцитам, что этот объект уже готов для захвата, что следует захватить именно этот объект. Во-вторых, осложняется функционирование вирусов. Ведь к вирусам присоединяется довольно крупный объект. Поэтому им труднее проникать в клетки. И в-третьих, в каждом из этих антител имеются две одинаковые тяжелые цепи, и две одинаковые легкие цепи. Две легкие цепи. На каждой из этих цепей имеется специфический вариабельный фрагмент, и каждая из этих цепей может связываться с эпитопом на поверхности вируса. И что же происходит, когда один из них связывается с эпитопом одного вируса, а другой - с эпитопом другого? В результате эти вирусы как бы склеиваются между собой, и это даже эффективней. Они уже не могут выполнять свои функции. Они не смогут проникать через клеточные мембраны и при этом они помечены. Они опсонизируются, и фагоциты могут их захватить. Мы еще поговорим о В-клетках. Мне кажется удивительным факт, что создается такое большое число комбинаций, и их оказывается достаточно, чтобы распознать почти все возможные организмы существующие в жидкостях нашего организма, но мы с вами еще не ответили на вопросы, что происходит, когда патогенам удалось проникнуть в клетки, или когда мы имеем дело с раковыми клетками, и как уничтожаются уже инфицированные клетки.

Дифференцировка В-лимфоцитов

B-лимфоциты происходят от плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток , дающих также начало всем клеткам крови . Стволовые клетки находятся в определённом микроокружении , которое обеспечивает их выживание, самообновление или, при необходимости, дифференцировку. Микроокружение определяет, по какому пути пойдёт развитие стволовой клетки (эритроидному, миелоидному или лимфоидному) .

Дифференцировка В-лимфоцитов условно делится на две стадии - антигеннезависимую (в которую происходит перестройка генов иммуноглобулинов и их экспрессия) и антигензависимую (при которой происходит активация, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки). Выделяют следующие промежуточные формы созревающих В-лимфоцитов:

• Ранние предшественники В-клеток - не синтезируют тяжёлых и лёгких цепей иммуноглобулинов, содержат зародышевые IgH и IgL гены, но содержат антигенный маркер, общий со зрелыми пре-В-клетками.
• Ранние про-В-клетки - D-J перестройки в IgН генах.
• Поздние про-В-клетки - V-DJ перестройки в IgН генах.
• Большие пре-В-клетки - IgН гены VDJ-перестроены; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса μ, экспрессируется пре-В-клеточный рецептор .
• Малые пре-В-клетки - V-J перестройки в IgL генах; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса μ.
• Малые незрелые В-клетки - IgL гены VJ-перестроены; синтезируют тяжёлые и лёгкие цепи; на мембране экспрессируются иммуноглобулины (B-клеточный рецептор).
• Зрелые В-клетки - начало синтеза IgD .

В-клетки поступают из костного мозга во вторичные лимфоидные органы (селезёнку и лимфатические узлы), где происходит их дальнейшее созревание, презентация антигена , пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки и В-клетки памяти.

В-клетки

Экспрессия всеми В-клетками мембранных иммуноглобулинов позволяет осуществляться клональному отбору под действием антигена. При созревании, стимулировании антигеном и пролиферации существенно меняется набор маркеров В-клеток. По мере созревания В-клетки переключаются от синтеза IgM и IgD на синтез IgG , IgA , IgE (при этом у клеток сохраняется способность синтезировать также IgM и IgD - вплоть до трёх классов одновременно). При переключении синтеза изотипов антигенная специфичность антител сохраняется. Различают следующие типы зрелых В-лимфоцитов:

• Собственно В-клетки (ещё называемые «наивными» В-лимфоцитами) - неактивированные В-лимфоциты, не контактировавшие с антигеном. Не содержат тельца Голла, в цитоплазме рассеяны монорибосомы . Полиспецифичны и имеют слабое сродство к многим антигенам.
• В-клетки памяти - активированые В-лимфоциты, вновь перешедшие в стадию малых лимфоцитов в результате кооперации с Т-клетками. Являются долгоживущим клоном В-клеток, обеспечивают быстрый иммунный ответ и выработку большого количества иммуноглобулинов при повторном введении того же антигена. Названы клетками памяти, так как позволяют иммунной системе «помнить» антиген на протяжении многих лет после прекращения его действия. В-клетки памяти обеспечивают долговременный иммунитет.
• Плазматические клетки - являются последним этапом дифференцировки активированных антигеном В-клеток. В отличие от остальных В-клеток несут мало мембранных антител и способны секретировать растворимые антитела. Являются большими клетками с эксцентрично расположенным ядром и развитым синтетическим аппаратом - шероховатый эндоплазматический ретикулум занимает почти всю цитоплазму, также развит и аппарат Гольджи . Являются короткоживущими клетками (2-3 дня) и быстро элиминируются при отсутствии антигена, вызвавшего иммунный ответ.

Маркеры В-клеток

Характерной особенностью В-клеток является наличие поверхностных мембраносвязанных антител, относящихся к классам IgM и IgD. В комплексе с другими поверхностными молекулами иммуноглобулины формируют антигенраспознающий рецептивный комплекс - B-клеточный рецептор, ответственный за узнавание антигена. Также на поверхности В-лимфоцитов расположены антигены распознаёт комплекс эпитоп-МНС II. Активированный Т-хелпер выделяет цитокины , усиливающие антигенпрезентирующую функцию, а также цитокины, активирующие В-лимфоцит - индукторы активации и пролиферации. В-лимфоциты присоединяются при помощи мембраносвязанных антител , выступающих в роли рецепторов, к "своему" антигену и в зависимости от получаемых от Т-хелпера сигналов пролиферируют и дифференцируются в плазматическую клетку, синтезирующую антитела, либо перерождаются в В-клетки памяти. При этом от качества и количества антигена будет зависеть исход взаимодействия в данной трёхклеточной системе. Описанный механизм справедлив для полипептидных антигенов, относительно неустойчивых к фагоцитарному процессингу - т. н. тимусзависимых антигенов. Для тимуснезависимых антигенов (обладающих высокой полимерностью с часто повторяющимися эпитопами, относительно устойчивых к фагоцитарному перевариванию и обладающих свойствами митогена) участия Т-хелпера не требуется - активация и пролиферация В-лимфоцитов происходит за счёт собственной митогенной активности антигена.

Роль В-лимфоцитов в презентации антигена

В-клетки способны интернализовать свои мембранные иммуноглобулины вместе со связанным с ними антигеном и затем презентировать фрагменты антигена в комплексе с молекулами МНС класса II. При низкой концентрации антигена и при вторичном иммунном ответе В-клетки могут выполнять роль основных антигенпрезентирующих клеток.

Клетки В-1 и В-2

Выделяют две субпопуляции В-клеток: В-1 и B-2. Субпопуляцию В-2 составляют обычные В-лимфоциты, к которым относится всё сказанное выше. В-1 - это относительно небольшая группа В-клеток, обнаруживаемая у человека и мышей. Они могут составлять около 5% от общей популяции B-клеток. Такие клетки появляются в течение эмбрионального периода. На своей поверхности они экспрессируют IgM и небольшое количество (или вовсе не экспрессируют) IgD. Маркером этих клеток является CD5. Однако он не является обязательным компонентом клеточной поверхности. В эмбриональном периоде В1-клетки появляются из стволовых клеток костного мозга. В течение жизни пул B-1-лимфоцитов поддерживается за счёт активности специализированных клеток–предшественников и не пополняется за счёт клеток, происходящих из костного мозга. Клетка–предшественница отселяется из кроветворной ткани на свою анатомическую нишу - в брюшную и плевральную полости - ещё в эмбриональном периоде. Итак, место обитания B-1-лимфоцитов - прибарьерные полости.

B-1-лимфоциты значительно отличаются от B-2-лимфоцитов по антигенной специфичности продуцируемых антител. Антитела, синтезированные B-1-лимфоцитами, не имеют значительного разнообразия вариабельных участков молекул иммуноглобулинов, но, напротив, ограничены в репертуаре распознаваемых антигенов, и эти антигены - наиболее распространённые соединения клеточных стенок бактерий . Все B-1-лимфоциты - как бы один не слишком специализированный, но определённо ориентированный (антибактериальный) клон. Антитела, продуцируемые B-1-лимфоцитами, почти исключительно IgM, переключение классов иммуноглобулинов в B-1-лимфоцитах не «предусмотрено». Таким образом, B-1-лимфоциты - «отряд» противобактериальных «пограничников» в прибарьерных полостях, предназначенных для быстрой реакции на «просачивающиеся» через барьеры инфекционные микроорганизмы из числа широко распространённых. В сыворотке крови здорового человека преобладающая часть иммуноглобулинов - продукт синтеза как раз B-1-лимфоцитов, т.е. это относительно полиспецифичные иммуноглобулины антибактериального назначения.

Клетки иммунной системы, на которые возложены ключевые функции по осуществлению приобретённого иммунитета, относятся к лимфоцитам, которые являются подтипом лейкоцитов. Большая часть лимфоцитов отвечает за специфический приобретённый иммунитет, так как могут распознавать возбудителей инфекции внутри или вне клеток, в тканях или в крови. Основными типами лимфоцитов являются B-клетки и T-клетки, которые происходят из плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток; у взрослого человека они образуются в костном мозге , а T-лимфоциты дополнительно проходят часть этапов дифференцировки в тимусе. B-клетки отвечают за гуморальное звено приобретённого иммунитета, то есть вырабатывают антитела, в то время как T-клетки представляют собой основу клеточного звена специфического иммунного ответа. В организме предшественники лимфоцитов непрерывно продуцируются в ходе дифференциации стволовых кроветворных клеток, при этом вследствие мутаций генов, кодирующих вариабельные цепи антител, возникает множество клеток, чувствительных к множеству потенциально существующих антигенов. На этапе развития лимфоциты проходят отбор: остаются только значимые с точки зрения защиты организма, а также те, которые не несут угрозы собственным тканям организма. Параллельно с этим процессом лимфоциты разделяются на группы, способные выполнять ту или иную функцию защиты. Существуют разные виды лимфоцитов. В частности, по морфологическим признакам их разделяют на малые лимфоциты и большие гранулярные лимфоциты (БГЛ). По структуре внешних T-клетки распознают чужеродные («не-свои») мишени, такие как патогенные микроорганизмы, только после того, как антигены (специфические молекулы чужеродного тела) будут обработаны и презентированы в сочетании с собственной («своей») биомолекулой, которая называется молекулой главного комплекса гистосовместимости(англ.main histocompatibility complex , MHC). Среди T-клеток различают ряд подтипов, в частности, Т-киллеры, Т-хелперы и регуляторные Т-клетки. цитотоксичность - естественные киллеры.

Этапы дифференцировки Т- и В-лимфоцитов.

Часть лимфоидных стволовых клеток мигрирует в вилочковую железу (тимус) и созревает там до Т-лимфоцитов; другая их часть остается в костном мозге и созревает до В-лимфоцитов. На пути созревания (дифференцировки) в центральных органах иммунитета стволовая клетка проходит несколько этапов. Эти этапы созревания Т- и В-лимфоцитов происходят без участия антигена и поэтому получили название антиген независимой дифференцировки. Первый этап – это появление на стволовой клетке структур, указывающих, по какому пути дифференцировки (Т- или В-лимфоцитов) пойдет ее развитие; он происходит еще в костном мозге.Ранний предшественник В-лимфоцитов имеет на своей мембране так называемую суррогатную L-цепь молекулы иммуноглобулина, а ранний предшественник Т-лимфоцитов – гликопротеин с молекулярной массой 3,3*104 D (ГП-33), который впоследствии ассоциируется с бета-цепью Т-клеточного антигенораспознающего рецептора.Указанные структуры, определяющие дальнейшую судьбу гемопоэтической стволовой клетки, играют важную роль: 1) задают путь дифференцировки Т- и В-лимфоцитов; 2) передают сигнал ранним предшественникам Т- и В-лимфоцитов, по которому начинается их пролиферация.Например, на этапе появления суррогатной L-цепи и ГП-33 таких клеток в костном мозге и тимусе у мышей насчитывается по 3-5*106. Однако уже через 4 недели их количество увеличивается в 10-100 раз и составляет 5*107 – 108 клеток. Таким образом, наличие суррогатной L-цепи и ГП-33 является тем инструментом, с помощью которого количество пре-В- и пре-Т-клеток достигает необходимого уровня.Второй этап дифференцировки лимфоцитов- это появление незрелых предшественников В- и Т-лимфоцитов.Он определяется появлением на мембране В- и Т-лимфоцитов антигенраспознающих рецепторов, с помощью которых В- и Т-лимфоциты после этого этапа дифференцировки приобретают способность распознавать антигены.Для В-лимфоцита антигенраспознающим рецептором (ВАГРР) является мембранный IgM, а для Т-лимфоцита (ТАГРР) – специальная димерная молекула, имеющая альфа- и-бетацепи, и относящаяся к супер семейству иммуноглобулинов (подробно об антигенраспознающих рецеп-торах будет сказано в разделах о Т- и В-лимфоцитах).Между I и II этапом есть еще несколько стадий дифференцировки, о которых здесь не упоминается.Таким образом, появление на поверхности ранних предшественников лимфоидных клеток определенных структур (рецепторов) служит тем сигналом, который позволяет клеткам дифференцироваться в специфическую линию лимфоцитов. Имеющие такие рецепторы клетки-предшественники мигрируют в определенную область центральных иммунных органов, а затем взаимодействуют со специфическим микроокружением, необходимым для того, чтобы в этой области произошла дифференцировка данной клетки. В ответ на контакт с клеткой-предшественником, в стромальных клетках локального микроокружения в свою очередь развиваются молекулярные процессы, которые направлены на “обучение” (коммитирование) клеток-предшественников для дальнейшей их дифференцировки в отдельно взятую линию.

~Значение местного иммунитета в иммунном процессе.

местный иммунитет - это комплекс приспособлений, который защищает поверхности, соприкасающиеся с внешней средой, от чужеродных биологических агентов. Тем самым местный иммунитет участвует в поддержании постоянства внутренней среды организма, его целостности и является неразрывной и соподчиненной частью общего иммунитета. В то же время механизмы местного иммунитета отличаются значительным своеобразием. Поэтому он представляет собой достаточно хорошо очерченную автономную систему организма. Обезвреживание болезнетворных микробов и вирусов - далеко не единственная и, возможно, не главная функция местного иммунитета. Эта система участвует и в предупреждении распространения возбудителей заразных болезней от больных к здоровым. Поэтому местному иммунитету принадлежит исключительно важное значение в популяционной устойчивости. Местная устойчивость не может быть сведена только к действию антител и имеет сложную комплексную природу. Ее основу составляют защитные приспособления, отличающиеся между собой. Одни из них - врожденные и существуют постоянно, независимо от того, встречался ли организм с возбудителем данного заболевания, или нет. К ним можно отнести некоторые белки, содержащиеся в выделениях желез внутренней оболочки дыхательного и пищеварительного трактов, способные подавлять (ингибировать) болезнетворную активность вирусов и бактерий. Такими приспособлениями можно считать и клетки, поглощающие и переваривающие различные микроорганизмы (макрофаги). К приспособлениям другого рода принадлежат специфически реагирующие Т - клетки-лимфоциты и антитела. В зависимости от состояния организма, свойств возбудителя, условий, при которых протекает их взаимодействие, ведущее значение может приобрести одно или группа этих приспособлений. Рассмотрим это на примере местной устойчивости дыхательной системы к возбудителем острых инфекционных заболеваний. Она складывается из трех основных комплексов: структурно-физиологических приспособлений устойчивости, неспецифических факторов иммунитета и специфических факторов иммунитета (рис.6). Первая группа защитных приспособлений - структура и функции верхних дыхательных путей. Нос и носоглотка представляют собой совершенный "кондиционер", очищающий воздух, согревающий и увлажняющий его. Следующее приспособление того же порядка - внутренние поверхности воздухоносных путей, выстланные реснитчатым эпителием. Непрерывно колеблющиеся реснички и покрывающая их жидкость - "эскалатор", работающий днем и ночью. Верхний его участок - нос и носоглотка, нижний - трахея и бронхи. Оба участка транспортируют жидкость вместе с микроорганизмами и другими частицами в одном и том же направлении - к глотке. Газы и мелкие частички загрязнения воздуха, болезнетворные микроорганизмы подавляют движения ресничек, ослабляя тем самым устойчивость дыхательной системы.

~Возрастные особенности тимуса.

Тимус формируется раньше других органов иммунной системы и к моменту рождения имеет значительную массу-в среднем 13,3 г (от 7,7 до 34,0 г). После рождения в течение первых 3 лет жизни ребенка тимус растет наиболее интенсивно. В периоде от 3 до 20 лет масса тимуса довольно стабильна (в среднем 25,7-29,4 г, по В. И. Пузик). После 20 лет масса тимуса постепенно уменьшается вследствие возрастной инволюции. У пожилых людей и стариков масса тимуса 13-15 г. По мере увеличения возраста изменяется микроскопическое строение тимуса. После рождения (примерно до 10 лет) в тимусе преобладает корковое вещество. Паренхима тимуса занимает до 90 % объема органа. К 10 годам размеры коркового и мозгового вещества примерно равны. В дальнейшем зона коркового вещества становится тоньше, уменьшается количество тимоцнтов. В органе разрастается жировая ткань вместе с соединительной тканью, у людей старше 50 лет она составляет до 90 %. Паренхима тимуса в процессе возрастной инволюции полностью не исчезает, а сохраняется в виде островков, окруженных жировой тканью, лежащей позади грудины.Кровоснабжение и иннервация тимуса. К тимусу от внутренней грудной артерии, дуги аорты и плечеголовного ствола отходят rr. thymici. В междольковых перегородках они делятся на более мелкие ветви, которые проникают внутрь долек, где разветвляются до капилляров. Вены тимуса впадают в плечеголовные вены, а также во внутренние грудные вены.

~Определение антигенов и их химическая природа.

Антигенами называются вещества или тела, несущие на себе отпечаток чужеродной генетической информации. Это те самые вещества, то "чужое", против которого "работает" иммунная система. Любые клетки (ткани, органы) не собственного организма (не свои) являются для его иммунной системы комплексом антигенов. Даже некоторые собственные ткани (хрусталик глаза) являются антигенами. Это так называемые "забарьерные ткани". В норме они не контактируют с внутренней средой организма.Химическая природа антигенов различна. Это могут быть белки: полипептиды, нуклеопротеиды, липопротеиды, гликопротеидыполисахариды, липиды высокой плотности, нуклеиновые кислоты. Антигены делят на сильные, которые вызывают выраженный иммунный ответ, и слабые, при введении которых интенсивность иммунного ответа невелика.Сильные антигены, как правило, имеют белковую структуру. Антигены обладают двумя свойствами: во-первых, они способны индуцировать развитие иммунного ответа, это свойство называют антигенностью, или антигенным действием; во-вторых, они способны взаимодействовать с продуктами иммунного ответа, индуцированного аналогичным антигеном, это свойство называют специфичностью, или антигенной функцией. Некоторые (обычно небелковые) антигены не способны индуцировать развитие иммунного ответа (не обладают антигенностью), но могут вступать во взаимодействие с продуктами иммунного ответа. Их называют неполноценными антигенами, или гаптенами. Многие простые вещества и лекарственные средства являются гаптенами, при попадании в организм они могут коньюгировать с белками организма-хозяина или другими носителями и приобретать свойства полноценных антигенов.

~Понятия об чужеродности, антигенности, иммуногенности и специфичности антигенов.

Чужеродность - неотделимое от антигена понятие. Без чужеродности нет антигена применительно к данному организму. например, альбумин кролика не является антигеном для этого животного, но генетически чужероден для морской свинки.Антигенность - мера антигенного качества, например большая или меньшая способность вызывать образование антител. Так, на бычий сывороточный гамма-глобулин у кролика вырабатывается большее количество антител, чем на бычий сывороточный альбумин. Иммуногенность - способность создавать иммунитет. Это понятие относится главным образом к микробным А., обеспечивающим создание иммунитета (невосприимчивость) к инфекциям. Например, возбудитель дизентерии обладает высокой антигенностью, но выраженного иммунитета против дизентерии получить не удается. Возбудитель брюшного тифа является и высокоантигенным, и высокоиммуногенным. Поэтому брюшнотифозная вакцина создает выраженный иммунитет. Специфичность - антигенные особенности, отличающие А. друг от друга. Существуют вещества, имеющие свой специфический облик, но не вызывающие иммунных реакций (в частности, выработку антител) при введении в организм. Однако с готовыми антителами они взаимодействуют. Такие вещества получили название гаптенов, или неполноценных антигенов. Гаптены имеют признаки чужеродности, но не обладают определенными качествами, необходимыми для проявления полноценных антигенных свойств. Гаптены приобретают свойства полноценных А после соединения с крупномолекулярными веществами° - белками, полисахаридами или искусственными высокомолекулярными полиэлектролитами.

~Тимусзависимые , тимуснезависимые антигены, особенности строения, распространения в природе и развитие иммунного ответа на них.

Большинство природных антигенов является тимусзависимыми. Это означает, что полноценное развитие специфического иммунного ответа к таким антигенам начинается только после подключения Т-клеток. Подобные представления сложились на основании опытов как in vivo, так и in vitro. Действительно, неонатально тимэктомированные мыши либо вообще не отвечают наполноценный антиген продукцией IgG, либо такой ответ крайне низкий. Трансплантация мышам тимуса восстанавливает специфический ответ. При использовании конъюгата гаптена с различными белками в качестве носителя установлено, что Т-клетки отвечают на носитель (Т-клеточный эпитоп), в то время как В-клетки - на гаптен (В-клеточный эпитоп). В опытах in vitro показано Кроме основной группы тимусзависимых антигенов имеются антигены, способные инициировать иммунный ответ в отсутствие Т-клеток. Они получили название тимуснезависимых антигенов. Антигены этой группы в основном относятся к полисахаридам и характеризуются многократным повторением структурно идентичных эпитопов. Подобное однообразие приводит к многоточечному взаимодействию с В-клеткой, что и обеспечивает их полноценное развитие до зрелых, продуцирующих антитела плазмоцитов. Кроме того, в структуре некоторых тимуснезависимых антигенов имеются последовательности с поликлональной, митогенной активностью (например, бактериальные липополисахариды), что также вносит свой вклад в развитие В-клеток, минуя помощь со стороны Т-клеток Способ введения антигена также является ограничивающим фактором для проявления иммуногенности. Так, например, некоторые бактериальные антигены при непосредственном попадании в желудочно-кишечный тракт не способны преодолеть кислотность желудочного сока как естественного барьера. В то же время эти бактерии,

~Пути внедрения антигенов в организм.

Экзогенные антигены поступают во внутрен­ние среды преимущественно через покровные ткани. Кожные покровы проницаемы для жирора­створимых продуктов, способных комплекси- роваться с белками и тем самым превращать­ся в антигены.

Слизистая оболочка дыхательных путей в интактном состоянии легко проницаема для ряда патогенных вирусов (грипп и др.), бакте­риальных токсинов (ботулизм) и микроорга­низмов (чума и др.). Проницаемость слизи­стой оболочки для антигенов резко возрастает при нарушениях механической защиты, угне­тении защитных рефлексов (чихательных, кашлевых), ослаблении параиммунитета и специфического иммунитета. Экзогенные антигены могут проникать в организм парентеральным путем, минуя по­кровные ткани (парентеральные инъекции антиген содержащих лечебных препаратов, внедрение антигенных субстанций при укусах насекомых, ядовитых животных). Эндогенные антигены органов, обладающих мощными барьерами, могут проникать в жид­кие среды и контактировать с лимфоидной тканью лишь при повреждении барьерных структур. В других случаях эндогенные анти­гены образуются при: а) нарушении белково­го синтеза в клетках и экзоцитозе неадекват­ных по составу белков в жидкие среды; б) при денатурации клеточных и внеклеточных бел­ков под воздействием физических факторов; в) при комплексировании с инородными хи­мическими соединениями. Желудочно-кишечный тракт у детей ранне­го постнатального периода имеет высокую физиологическую проницаемость для антиге­нов из-за недоразвития кишечного барьера. У детей этого возраста могут легко всасывать­ся из химуса белки, не утратившие антиген­ной специфичности (белки коровьего молока, растительные белки и др.)

~Строение основных классов иммуноглобулинов и их функции.

gG является основным иммуноглобулином сывороткиздорового человека (составляет 70-75 % всей фракции иммуноглобулинов), наиболее активен во вторичномиммунном ответеи антитоксическом иммунитете. Благодаря малым размерам (коэффициент седиментации7S, молекулярная масса 146 кДа) является единственной фракцией иммуноглобулинов, способной к транспорту черезплацентарный барьери тем самым обеспечивающей иммунитет плода и новорожденного. В составе IgG 2-3 %углеводов; два антигенсвязывающих F ab -фрагмента и один F C -фрагмент. F ab -фрагмент (50-52 кДа) состоит из целой L-цепи и N-концевой половины H-цепи, соединённых между собой дисульфидной связью, тогда как F C -фрагмент (48 кДа) образован C-концевыми половинами H-цепей.

IgM представляют собой пентамер основной четырёхцепочечной единицы, содержащей две μ-цепи. При этом каждый пентамер содержит одну копию полипептида с J-цепью (20 кДа), который синтезируется антителообразующей клеткой и ковалентно связывается между двумя соседними F C -фрагментами иммуноглобулина. Появляются при первичном иммунном ответе B-лимфоцитами на неизвестный антиген, составляют до 10 % фракции иммуноглобулинов. Являются наиболее крупными иммуноглобулинами (970 кДа). Содержат 10-12 % углеводов.

IgA сывороточный IgA составляет 15-20 % всей фракции иммуноглобулинов, при этом 80 % молекул IgA представлено в мономерной форме у человека. Основной функцией IgA является защита слизистых оболочек дыхательных, мочеполовых путей и желудочно-кишечного тракта от инфекций. Секреторный IgA представлен в димерной форме в комплексе с секреторным компонентом, содержится в серозно-слизистых секретах (например вслюне, слезах,молозиве,молоке, отделяемом слизистой оболочки мочеполовой и респираторной системы). Содержит 10-12 % углеводов, молекулярная масса 500 кДа.

IgD составляет менее одного процента фракции иммуноглобулинов плазмы, содержится в основном на мембране некоторых В-лимфоцитов. Функции до конца не выяснены, предположительно является антигенным рецептором с высоким содержанием связанных с белком углеводов для В-лимфоцитов, ещё непредставлявшихся антигену. Молекулярная масса 175 кДа.

~Антигензависимая и антигеннезависимая дифференцировка В-лимфоцитов.

Дифференцировка В-лимфоцитов условно делится на две стадии - антигеннезависимую (в которую происходит перестройка генов иммуноглобулинов и их экспрессия) и антигензависимую (при которой происходит активация, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки). Выделяют следующие промежуточные формы созревающих В-лимфоцитов: Антигензависимая дифференцировка В-лимфоцитов происходит в периферических лимфатических органах в зародышевых центрах. Образование этих центров начинается сразу после рождения, хотя способность к синтезу антител класса М существует уже в эмбриональном периоде и проявляется при ряде внутриутробных инфекций. Подготовка к началу синтеза антител в период новорожденности заключается не только в быстром накоплении В-лимфоцитов, но и в подготовке плацдарма для их дифференцировки. Таким плацдармом становится селезенка с наибольшей относительной массой в период новорожденности, а количество фолликулов в ней быстро нарастает в течение первого года жизни. В ходе антигеннезависимой дифференцировки В-лимфоцита происходит после­довательное формирование генов вначале для Н-цепи, затем для L-цепи, сборка полного гена иммуноглобулина М, образование вначале цитоплазматического IgM и, наконец, мембранных иммуноглобулиновых рецепторов IgM и IgD.

~Гуморальный иммунный ответ на тимусзависимые и тимуснезависимые антигены.

Антигены, в иммунном ответе на которые участвуют сопряженно T- и B-клетки, называют T-зависимыми антигенами. Однако некоторые антигены способны активировать B-клетки без помощи T-клеток. Это T-независимые антигены. Для этих антигенов характерен ряд общих свойств. Так, все они представляют собой крупные полимерные молекулы с повторяющимися антигенными детерминантами. Многие из них (при условии высокой их концентрации) способны активировать клоны B-клеток, специфичных к другим антигенам (феномен поликлональной специфичности). Нередко они обнаруживают повышенную устойчивость к деградации.

Первичный гуморальный ответ на T-независимые антигены обычно несколько слабее, чем на T-зависимые, и достигает пика несколько раньше. В обоих случаях продуцирутся главным образомIgM . Однако вторичные иммунные ответы на антигены этих двух типов резко различаются. При повторном введении T-независимого антигена ответ напоминает первичный, тогда как вторичная реакция на T-зависимые антигены гораздо сильнее первичной, и большую часть образующихся антител составляе IgG , т.е. происходит переключение изотипа на IgG и повышение аффинностиантител. Однако, следует при этом учесть, что T-независимая активация B-клеток обеспечивает преимущество для выживания, поскольку позволяет организму быстрее реагировать на микробные агенты. Многие бактериальные антигены действуют независимо от T-клеточной помощи, так как являются чрезвычайно сильными индукторами синтеза цитокинов ИЛ-1 , ИЛ-6 иФНО-альфа макрофагами.

~Участие иммуноглобулинов в первичном и вторичном иммунном ответе.

Динамика выработки антител. Первичный и вторичный иммунный ответ.

Первичный ответ- при первичном контакте с возбудителем (антигеном), вторичный- при повторном контакте. Основные отличия:

Продолжительность скрытого периода (больше- при первичном);

Скорость нарастания антител (быстрее- при вторичном);

Количество синтезируемых антител (больше- при повторном контакте);

Последовательность синтеза антител различных классов (при первичном более длительно преобладают IgM, при вторичном- быстро синтезируются и преобладают IgG- антитела).

Вторичный иммунный ответ обусловлен формированием клеток иммунной памяти. Пример вторичного иммунного ответа- встреча с возбудителем после вакцинации.

Роль антител в формировании иммунитета.

Антитела имеют важное значение в формировании приобретенного постинфекционного и поствакцинального иммунитета.

1. Связываясь с токсинами, антитела нейтрализуют их, обеспечивая антитоксический иммунитет.

2. Блокируя рецепторы вирусов, антитела препятствуют адсорбции вирусов на клетках, участвуют в противовирусном иммунитете.

3. Комплекс антиген- антитело запускает классический путь активации комплемента с его эффекторными функциями (лизис бактерий, опсонизация, воспаление, стимуляция макрофагов).

4. Антитела принимают участие в опсонизации бактерий, способствуя более эффективному фагоцитозу.

5. Антитела способствуют выведению из организма (с мочой, желчью) растворимых антигенов в виде циркулирующих иммунных комплексов.

IgG принадлежит наибольшая роль в антитоксическом иммунитете, IgM- в антимикробном иммунитете (фагоцитоз корпускулярных антигенов), особенно в отношении грамотрицательных бактерий, IgA- в противовирусном иммунитете (нейтрализация вирусов), IgAs- в местном иммунитете слизистых оболочек, IgE- в реакциях гиперчувствительности немедленного типа.

Нет сходных материалов(

~Система комплемента, функции и ее биологическая роль.

Система комплемента - комплекс сложных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответаорганизма. Является важным компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета. Биологические функции ] Сейчас выделяют следующие функции:Опсонизирующая функция. Сразу вслед за активацией системы комплемента образуются опсонизирующие компоненты, которые покрывают патогенные организмы или иммунные комплексы, привлекая фагоциты. Наличие на поверхности фагоцитирующих клеток рецептора к С3b усиливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активирует процесс поглощения. Солюбилизация (то есть растворение) иммунных комплексов (молекулой C3b). При недостаточности комплемента развивается иммунокомплексная патология (СКВ-подобные состояния). [СКВ = системная красная волчанка]Участие в воспалительных реакциях. Активация системы комплемента приводит к выделению из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови биологически активных веществ (гистамина, серотонина, брадикинина), которые стимулируют воспалительную реакцию (медиаторов воспаления). Фукнции С3а:выступать в роли хемотаксического фактора, вызывая миграцию нейтрофилов по направлению к месту его высвобождения;индуцировать прикрепление нейтрофилов к эндотелию сосудов и друг к другу;активировать нейтрофилы, вызывая в них развитие респираторного взрыва и дегрануляцию;стимулировать продукцию нейтрофилами лейкотриенов.Цитотоксическая, или литическая функция. В конечной стадии активации системы комплемента образуется мембраноатакующий комплекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает её.Фактор С3е, образующийся при расщеплении фактора С3b, обладает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного мозга, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.

Тесты, характеризующие В-систему иммунитета.

Обнаруженные данные о стимулирующем воздействии монарды на Т-систему иммунитета удалось подтвердить в экспериментах на низкоотвечающей на эритроциты барана линии мышей C57BL6, т.е. летучие фракции эфирного масла монарды повышали иммунный ответ у низкореагирующих на эритроциты барана линии мышей до уровня, отмеченного у животных линии СВА, высокореагирующих на этот антиген.

Костный мозг - центральный орган иммунитета - контролирует созревание В-клеток.

Выделяют две популяции лимфоцитов: Т-лимфоциты (тимусзависимые лимфоциты) и В-лимфоциты (бурсазависимые лимфоциты). Предшественники Т-клеток выходят из костного мозга в кровь и попадают в вилочковую железу. Предшественники В-клеток остаются в костном мозге, где и происходит формирование В-системы иммунитета.

Т-лимфоциты ответственны за отторжение чужеродных тканей и клеточных форм иммунитета, В-лимфоциты - за гуморальный иммунитет. На поверхности Т- и В-лимфоцитов находятся антигенраспознающие рецепторы. Среди Т-лимфоцитов выделяют три разновидности клеток: Т-киллеры (убийцы), Т-хелперы (помощники), Т-супрессоры (регуляторы иммунной системы).

Иммунный ответ осуществляется в результате взаимодействия Т- и В-клеток и макрофагов. Их совместная работа составляет основу иммунологической реакции организма, при этом каждая группа клеток выполняет свои строго определенные функции. При изучении В-системы иммунитета относительное количество В-лимфоцитов в периферической крови у всех обследованных основной группы было сходным, а именно - достаточно выраженное возрастание ЕАС-РОК (В-лимфоцитов). У испытуемого К. число ЕАС-РОК возросло в 1,5 раза, у испытуемого Т. - в 3,8 раза, у испытуемого Ф. - в 2 раза. Отмечена статистически значимая разница (Р<0,05) между средним числом В-лимфоцитов у лиц основной группы до начала исследований и после окончания эксперимента (соответственно 18,3 против 40,0; Р<0,05). Относительное количество В-лимфоцитов в группе кратковременного пребывания в условиях ИА достоверно не изменялось. Отмечалось некоторое снижение функциональной активности В-системы иммунитета после длительного пребывания испытуемых в условиях ИА : уровень нормальных гетерофильных антител в сыворотке крови у всех 3 обследованных не превышал 1:3. Другой показатель, характеризующий функциональную активность В-системы иммунитета, - концентрация в сыворотке крови - у всех обследованных после окончания эксперимента оставалась в пределах нормы.

Определение концентрации сывороточных и секреторных иммуноглобулинов;

Концентрация иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM

Концентрация иммуноглобулинов трех основных классов – G, А, M – позволяет оценить потенциал гуморального (антительного) иммунного ответа без учета антигенной специфичности.

Повышение концентрации иммуноглобулинов одного (G), двух (G, M) или всех трех (G, A, M) классов может наблюдаться при некоторых аутоиммунных, лимфопролиферативных заболеваниях, СПИДе.

Определение содержения сывороточного иммуноглобулина G имеет клиническое и диагностическое значение при: рецидивирующих инфекциях, гепатитах, ДЗСТ, миеломной болезни, ВИЧ-инфекции, онкологической патологии, для мониторинга заместительной иммуотерапии (при первичных и вторичных иммунодефицитах антителообразования).

Определение содержения сывороточного иммуноглобулина А имеет клиническое и диагностическое значение при: хронической диарее, синдроме мальабсорбции; рецидивирующих бактериальных респираторных инфекциях, отитах, менингитах; бронхиальной астме; анафилактических посттрансфузионных реакциях; ДЗСТ (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, дерматомиозит); опухолевых заболеваниях лимфоидной системы (миелома, лейкозы, лимфомы, ретикулосаркомы); хроническом гепатите, циррозе печени.

Определение содержения сывороточного иммуноглобулина М имеет клиническое и диагностическое значение при: возвратных, хронических или тяжелых инфекциях; ревматоидном артрите и аутоиммунных заболеваниях; опухолевых заболеваниях; хроническом гепатите, циррозе печени; для контроля за лечением макроглобулинемии Вальденстрема.

Введение

Принципиальная схема механизма иммунной памяти у В-лимфоцитов

B-лимфоцимты (B-клетки, от bursa fabricii птиц, где впервые были обнаружены) -- функциональный тип лимфоцитов, играющих важную роль в обеспечении гуморального иммунитета.

У эмбрионов человека и других млекопитающих B-лимфоциты образуются в печени и костном мозге из стволовых клеток, а у взрослых млекопитающих -- в красном костном мозге.

При контакте с антигеном или стимуляции со стороны T-клеток некоторые B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, способные к продукции антител. Другие активированные B-лимфоциты превращаются в B-клетки памяти.

Дифференцировка В-лимфоцитов

иммунный лимфоцит антиген гуморальный

Лимфоциты происходят от плюрипотентных стволовых клеток, дающих также начало всем клеткам крови. Дифференцировка стволовых клеток крови по эритроидному, миелоидному либо лимфоидному пути зависит от микроокружения (в случае птиц дифференцировка стволовых клеток в В-лимфоциты происходит в фабрициевой сумке, у млекопитающих в костном мозге, где также происходит дифференцировка по миелоидному и эритроидному пути). Дифференцировка В-лимфоцитов условно делится на две стадии -- антигеннезависимую (в которую происходит перестройка генов иммуноглобулинов и их экспрессия) и антигензависимую (при которой происходит активация, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки). Все начинается в костном мозге где идет регуляция созревания В рецепторов, там каждая В клетка моноспецифична, идет уничтожение аутореактивных В клеток. Рассмотрим этот процесс более подробно.

• · Пре-В-Клетки-предшественники не синтезируют тяжёлых и лёгких цепей, содержат зародышевые H и L гены, но содержат антигенный маркер, общий с зрелыми пре-В-клетками.
• · Ранние пре-В-клетки -- D-J перестройки в Н генах.
• · Поздние пре-В-клетки -- V-DJ перестройки в Н генах.
• · Большие пре-В-клетки Н-гены VDJ-перестроены; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса м.
• · Малые пре-В-клетки -- V-J перестройки в L генах; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса м.
• · Малые незрелые В-клетки -- L гены VJ-перестроены; синтезируют Н и L- цепи; на мембране расположены иммуноглобулины.
• · Зрелые В-клетки- начало синтеза IgD.

Созревание В клеток в полостях губчатой кости происходит по мере их перемещения в радиальном направлении к центру(от эндоса к центральному венозному синусу). Многие пре В-клетки погибают во время дифференцировки и поглощаются костномозговыми макрофагами. Дальнейшее созревание происходит в строме венозного синуса, В клетки очень зависят от стромы и наличие цитокинов (интерликин 7). При этом идет взаимодействие В клеток со стромой и перестройка генов иммуноглобулинов. После этого идет клональная селекция лимфоцитов. В этом этапе идет удаление аутореактивных клеток.

Селекция В лимфоцитов

• + селекция происходит при взаимодействии В - клеток и клеток стромы - остаются В-клетки с продуктивной перестройкой генов иммуноглобулинов (Ig), остальные - уничтожаются апоптозом.
• - селекция - уничтожение аутореактивных В-лимфоцитов может происходить и в костном мозге, и в селезенке - в органе, в который мигрирует большинство новообразованных В - клеток в период внутриутробного развития.
• 5 источников разнообразия V-областей Н- и L -цепей молекул Ig
• 1. Многочисленность гаметных генов. Имеется большое число отдельных гаметных неперестроенных генов (V1- Vn), каждый из которых кодирует V -домен отдельной специфичности.
• 2. Соматический мутагенез. В онтогенезе В - клеток в результате мутаций гаметного V - гена в разных В - клеточных клонах возникают различные V - гены.
• 3. Соматическая рекомбинация. В онтогенезе В-клеток происходит рекомбинация ряда генных сегментов (J1 - Jn), соединяющихся с основной частью V - гена. В результате синтезируется белок, отдельные элементы которого кодируются разными генными сегментами.
• 4. Генная конверсия. Отрезки ДНК, принадлежащие ряду псевдо - V - генов, могут копироваться в функциональном V - гене, меняя его исходную нуклеотидную последовательность.
• 5. Вставка добавочных нуклеотидов. При рекомбинации перед присоединением вырезанных V и J -сегментов ДНК возможно встраивание между ними добавочных нуклеотидов, кодирующих дополнительные аминокислотные остатки V-областей.

Реаранжировка генов, кодирующих легкие цепи молекулы Ig.

После завершения перестройки (реаранжировки) генов, кодирующих тяжелые цепи молекулы Ig, начинается перестройка генов легких цепей. Всего существует 2 типа легких цепей - либо каппа, либо лямбда. После этого на поверхности незрелого В лимфоцита появляется В - клеточный рецептор, состоящий из двух тяжелых цепей(H) и двух легких (L).

В-клетки клетки поступают из костного мозга во вторичные лимфоидные органы в первичные фолликулы селезенки. В селезенке происходит ряд этапов функционального «дозревания» В лимфоцитов, включая экспрессию МНС II класса на их поверхностной мембране. Далее В лимфоциты мигрируют в лимфатические узлы - для встречи с комплементарным их рецептору антигеном. До встречи с антигеном В лимфоцит называется «наивным». Далее идет антиген-презентирование, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки и В-клетки памяти. Специфичность рецептора сохраняется в процессе пролиферации и дифференцировки. После того, как В лимфоцит встретится со «своим» антигеном в лимфоузле, он превратится в плазматическую клетку, синтезирующую антитела. Плазматическая клетка -конечный этап дифференцировки В -лимфоцита.