Способ дифференциальной диагностики болезни альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции. Рекомендованный список диссертаций

Врач ответил 41 раз Емелин Андрей Юрьевич Клиника: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова Информация:
Невролог, доктор медицинских наук, доцент кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии . Специализируется на проблемах памяти у пожилых людей, болезни Альцгеймера, приобретенном слабоумии и снижении познавательной деятельности мозга при сосудистых заболеваниях головного мозга.

Последние ответы доктора

• 11 апреля 2013 г. 09:38 / Аноним , пол не указан

  Спасибо вам за ответы на вопросы от 05.04.2013 . Уточните, пожалуйста, если вы не советуете маме злоупотреблять капельницами, нужно ли ей постоянно принимать препараты типа «Тагиста» и «Тромбо-Асс»? (обследование УЗДГ сосудов шеи и головы, МРТ головного мозга перед постановкой диагноза было пройдено, лабораторные исследования (сахар, холестерин) в норме, АД обычно 110/70). Связано ли с заболеванием нарушение сна (бессонница) и нужно ли в таких случаях принимать снотворные препараты? С уважением, Ирина.

  читать переписку >>
• 8 апреля 2013 г. 17:58 / Аноним , пол не указан

  Добрый день! скажите, является ли потеря веса и изменение почерка симптомами болезни Альцгеймера? Дело в том, что у моего брата наблюдается расконцентрация внимание и забывчивость, а ещё два вышеописанных симптома. Спасибо1

  Дополнительная информация: м.

  читать переписку >>
• 8 апреля 2013 г. 02:14 / Аноним , пол не указан

  Здравствуйте, доктор. После напряженной работы (почти каждый день) очень сильно болит голова. Иногда боль, как будто голова надувная, — сильно сдавливает виски и лоб. Может ли это быть оттого, что я неправильно сижу, вытягивая голову вперед? Спасет ли в этом плане ношение шины Шанса? Дополнительная информация: женщина, 28.

  читать переписку >>
• 5 апреля 2013 г. 13:55 / Аноним , пол не указан

  Андрей Юрьевич, еще один вопрос. Мне 43 г., слышала, что в этом возрасте уже необходимо проводить профилактику инсультов. Работа малоподвижная, но 2 раза в неделю посещаю фитнес-клуб. Нужно ли принимать какие-то лекарственные препараты для очищения и сохранения здоровья сосудов, и как часто? Либо есть какие-то народные методики, помимо профилактики гиподинамии и ведения здорового образа жизни. На давление не жалуюсь, скорее, на его периодическое понижение до отметки 60/100. Спасибо! Дополнительная информация: 43.

  читать переписку >>
• 5 апреля 2013 г. 12:26 / Аноним , пол не указан

  Добрый день! 3 года назад, после скоропостижной смерти моего папы у мамы на фоне нервного потрясения неожиданно резко ухудшилось здоровье, стали беспокоить постоянные головокружения, бессонница, головные боли. После обследований 2 года назад был поставлен диагноз: вегето-сосудистая дистония или дисциркуляторная энцефалопатия на фоне хр. ишемии головного мозга на фоне шейного остеохондроза. Было назначено курсовое лечение, в прошлом году посетила санаторий неврологического профиля. Сегодня состояние намного лучше, вышеописанных симптомов не чувствует, за исключением бессонницы. Санаторный врач-невролог после лечения сказал, что она находится в группе риска возникновения инсульта и рекомендовал постоянно принимать препараты типа «Тагиста» и «Тромбо-Асс», а также регулярно, 2-3 раза в год, проходить поддерживающие процедуры в дневном стационаре (назначение: капельницы, уколы церепро, актовегин и т. п.) и раз в год — санаторное лечение. Маме сейчас 64 года, всю жизнь вела и ведет здоровый образ жизни, по жизни-гипотоник, без видимых признаков хр. заболеваний. Живет в провинциальном городке, где специалистов как таковых нет в принципе. Подскажите, пожалуйста, насколько серьезен поставленный ранее диагноз, излечивается ли данное заболевание, какие обследования могут информировать о выздоровлении или улучшении состояния, и, самое главное, действительно ли необходимы регулярные медикаментозные процедуры типа уколов и капельниц, а также ежедневный прием указанных выше препаратов. Заранее вам благодарна. С уважением, Ирина.

  читать переписку >>

Все ответы доктора

Полезные статьи

Другие специалисты

• Главный онколог Петербурга назвал самые распространенные виды рака в городе
• Два петербургских врача - в списке медиков с самыми большими гонорарами от фармацевтических компаний
• Академик Айламазян: Врачей ставят к стенке из-за того, что не смогли спасти выкидыш
• Инвалиды назвали самые обидные «комплименты» в свой адрес
• Санитарные вертолеты Ленобласти будут спасать пострадавших вдвое чаще
• Какие инфекции продаются вместе с «уличной едой» в киосках без туалетов и рукомойников

Основные научные положения, сформулированные автором на основании проведенных исследований:

1. Когнитивные нарушения различной степени выраженности являются одним из ведущих клинических синдромов цереброваскулярной болезни, для выявления и дифференцировки которых необходимо проведение комплексного клинико-нейропсихологического и нейровизуализационного обследования.
2. Включение в диагностический алгоритм однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и позитронной эмиссионной томографии дает возможность существенно повысить точность нозологической диагностики когнитивных нарушений.
3. Нейродегенеративный процесс усугубляет выраженность и способствует прогрессированию когнитивных нарушений при цереброваскулярной болезни.

1. Лобзин В.Ю. Сосудистая деменция / В.Ю. Лобзин, М.М. Одинак, А.Ю. Емелин // Вестн. Рос. Воен. – мед. акад. – 2004. – № 1 (11). – С. 120–124.

2. Одинак М.М. Открытое сравнительное исследование эффективности мемантина в терапии посттравматических когнитивных расстройств / М.М. Одинак, И.В. Литвиненко, А.Ю. Емелин // Неврол. журн. – 2005. – Т. 10, № 6. – С. 32–38.

3. Емелин А.Ю. Оценка мозговой перфузии с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) у пациентов с сосудистой деменцией / А.Ю. Емелин, В.В. Дремов, В.С. Декан, В.Ю. Лобзин // IX Всерос. съезд неврологов. – Ярославль, 2006. – С.63.

4. Одинак М.М. Нарушение когнитивных функций при цереброваскулярной патологии / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин. – СПб. : ВМедА, 2006. – 158 с.

5. Одинак М.М. Опыт применения Танакана в терапии умеренных когнитивных расстройств / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин // Рус. мед. журн. – 2006. – Т.14, № 23. – С. 1681–1686.

6. Одинак М.М. Функциональная нейровизуализация в диагностике деменций / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, А.В. Поздняков, Л.А. Тютин, Г.Е. Труфанов, В.А. Фокин, В.В. Декан, В.Ю. Лобзин // Вестн. Рос. Воен. – мед. акад. – 2006. – № 1(15). – С. 101–110.

7. Яхно Н.Н. Танакан (EGb 761) в терапии умеренных когнитивных нарушений (мультицентровое исследование) / Н.Н. Яхно, В.В. Захаров, А.Б. Локшина, С.И. Гаврилова, Я.Б. Федорова, А.В. Густов, Ю.А. Коршунова, Л.А. Дзяк, Е.В. Мизякина, М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, П.И. Пилипенко, Е.В. Вострикова // Журн. неврологии и психиатрии. – 2006. – Т. 106, № 12. – С. 41–46.

8. [Декан В.С.] Dekan V. Dynamic encephaloscintigraphy and rCBF brain SPECT in determination of blood flow abnormalities in patients with multiple infarct dementia (MID) / [В.С. Декан, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, В.А. Фокин, Г.Е. Труфанов] V. Dekan, A. Emelin, V. Lobzin, V. Fokin, G. Trufanov // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. – 2006. – Vol. 33, supl. 2. – P. S296, P. 348.

9. Емелин А.Ю. Аффективные расстройства у пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями // Всерос. Юбил. науч. – практ. конф. «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии»: Материалы. – СПб., 2007. – С. 189.

10. Емелин А.Ю. Клинические проявления и диагностика когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии / А.Ю. Емелин, В.В. Флуд, Е.М. Бухмиллер // Вестн. психотерапии. – 2007. – № 24 (29). – С. 73–81.

11. Емелин А.Ю. Структура синдрома умеренных когнитивных нарушений / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, В.В. Дремов // Вестн. Рос. Воен.– мед. акад. Прил. –2007. – № 1(17), ч. 1. – С. 377.

12. Литвиненко И.В. Эффективность и безопасность применения галантамина (реминила) в случаях деменции при болезни Паркинсона (открытое контролируемое исследование) / И.В. Литвиненко, М.М. Одинак, В.И. Могильная, А.Ю. Емелин // Журн. неврологии и психиатрии. – 2007. – Т. 107, № 12. – С. 25–33.

13. Емелин А.Ю. [Опыт применения акатинола в лечении болезни Бинсвангера] // Социал. и клинич. психиатрия. – 2007. – Т. 17, вып. 4. – С. 64-65.

14. Гайкова О.Н. Сравнительная характеристика состояния сосудов артериального круга большого мозга у умерших с клиническими диагнозами сосудистая деменция и дисциркуляторная энцефалопатия / О.Н. Гайкова, А.Ю. Емелин, Д.М. Морозов, Н.Н. Ананьева // Пароксизмальный мозг. Мультидисциплинарный подход к проблеме: избр. тр.: материалы конгр. с междунар. участием. – СПб., 2008. – Разд. 2. – С. 98–99.

15. Гаврилова С.И. Терапевтический потенциал церебролизина в превентивной терапии болезни Альцгеймера / С.И. Гаврилова, Я.Б. Федорова, И.В. Колыхалов, М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, А.В. Кашин, Н.Д. Селезнева, Я.Б. Калын, И.Ф. Рощина // Журн. неврологии и психиатрии. – 2008. – Т. 108, № 8. – С. 24–28.

16. Одинак М.М. Танакан в лечении сосудистых умеренных когнитивных нарушений / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин // Рус. мед. журн. – 2008. – Т. 16, № 6. – С. 372–374.

17. Одинак М.М. Ультразвуковая диагностика нарушений церебральной гемодинамики у больных сосудистой деменцией / М.М. Одинак, В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, Н.А. Лупина // Мед. акад. журн. – 2008. – Т. 8, № 4. – С. 115–122.

18. [Литвиненко И.В.] Litvinenko I. Efficacy and safety of galantamine (reminyl) for dementia in patients with Parkinson´s disease (an open controlled trial) / [И.В. Литвиненко, М.М. Одинак, В.И. Могильная, А.Ю. Емелин] I. Litvinenko, M. Odinak, V. Mogil´naya, A. Emelin // Neurosci. Behav. Physiol. – 2008. –Vol. 38, № 9. – P. 937–945.

19. Емелин А.Ю. Особенности клинической диагностики посттравматических когнитивных нарушений / А.Ю. Емелин, С.В. Воробьев, А.П. Коваленко // Мед. –биол. и соц.–психол. пробл. безопасности в чрезв. ситуациях. – 2009. – № 5. – С.1 5–17.

20. Емелин А.Ю. Влияние генотипа аполипопротеина Е на состояние когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера / А.Ю. Емелин, А.В. Кашин, О.С. Глотов, В.Ю. Лобзин // Вестн. Рос. Воен. – мед. акад. Прил. – 2009. – № 1(25), ч. 2. – С. 439–440.

21. Емелин А.Ю. Функциональная нейровизуализация при таламической деменции / А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, С.В. Воробьев, А.В. Кашин // Вестн. Рос. Воен. – мед. акад. Прил. – 2009. – № 1(25), ч. 2. – С. 440.

22. Нарушения когнитивных функций // Андреева Г.О. Частная неврология / Г.О. Андреева, С.Н. Базилевич, Г.Н. Бисага … А.Ю. Емелин и др. – М., 2009. – Гл. 23. – С. 547–557.

23. Одинак М.М. Когнитивные расстройства при цереброваскулярных заболеваниях / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин // Доктор. Ру. – 2009. – № 4(47). – С. 7–12.

24. Одинак М.М. Нарушение когнитивных функций при сосудистых поражениях головного мозга в практике военного невролога / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, П.А. Коваленко, В.Ю. Лобзин // Воен.–мед. журн. – 2009. – Т. 330, № 4. – С. 32–40.

25. Одинак М.М. Современные возможности нейровизуализации в диагностике деменций / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, В.С. Декан, В.Ю. Лобзин // Психиатрия. – 2009. – № 1(37). – С. 57–61.

26. Одинак М.М. Терапия сосудистых когнитивных расстройств / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин, Ю.А. Колчева // Рус. мед. журн. – 2009. – Т.17, № 20. – С. 1295–1297.

27. Одинак М.М. Позитронная эмиссионная томография / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, А.Г. Труфанов // Неврология: нац. рук. / гл. ред. Е.И.Гусев и др. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2009. – Гл. 5. – С. 167–171.

28. Гаврилова С.И. Возможности превентивной терапии болезни Альцгеймера: результаты 3–летнего проспективного открытого сравнительного исследования эффективности и безопасности курсовой терапии церебролизином и кавинтоном у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения / С.И. Гаврилова, Н.Д. Селезнева, А.В. Густов, М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, И.Ф. Рощина, Я.Б. Калын, И.В. Колыхалов, Т.А. Давыдова, А.В. Кашин, Ю.А. Коршунова, Е.А. Антипенко, Г. Месслер, Я.Б. Федорова // Журн. неврологии и психиатрии. – 2010. – Т. 110, № 1. – С. 62–69.

29. Емелин А.Ю. Сосудистая деменция: диагностика, профилактика, лечение // Материалы 8–й Межрегион. с междунар. участием науч.–практ. конф. «Актуальные вопросы неврологии». – Новосибирск, 2010. – С.60–61.

30. Емелин А.Ю. Структурная нейровизуализация в дифференциальной диагностике сосудистых когнитивных нарушений // Вестн. Рос. Воен. – мед. акад. – 2010. – № 3 (31). – С. 97–102.

Введение к работе

Доктор медицинских наук, профессор ШАМРЕЙ Владислав Казимирович

Актуальность исследования. В настоящее время во всем мире наблюдается значительный рост частоты острых и хронических форм цереброваскулярной патологии, что позволяет рассматривать сосудистые заболевания головного мозга как актуальную социально–медицинскую проблему, и даже как «эпидемию XXI века» (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Одинак М.М. и др., 2005; Румянцева С.А., Беневольская Н.Г., 2006; Суслина З.А., 2006). В Российской Федерации регистрируется более 450000 случаев инсульта в год, неуклонно растет число пациентов с явлениями хронической ишемии головного мозга, составляя более 700 человек на 100000 населения (Инсульт …, 2002; Гусев Е.И. и др., 2003; Белоусов Ю.Б., Стулин И.Д., 2004; Суслина З.А. и др., 2005). Несвоевременная диагностика, неадекватные профилактика и лечение дисциркуляторной энцефалопатии закономерно сопровождаются прогрессированием заболевания и развитием выраженных нарушений функций головного мозга, что приводит к трудовой и социальной дезадаптации пациентов (Одинак М.М. и др., 1997; Иванова Г.Е. и др., 2007).

Среди разнообразных неврологических симптомов, развивающихся вследствие органических поражений головного мозга, особое место занимают нарушения когнитивных функций, наличие которых оказывает выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов (Михайленко А.А. и др., 1996; Дамулин И.В. и др., 2005; Макаров А.Ю., 2006; Парфенов В.А., 2006; Яхно Н.Н., 2006; Левин О.С. и др., 2007; Помников В.Г. и др., 2009).

Вопросы нозологической дифференциации различных вариантов когнитивных нарушений, в том числе и при цереброваскулярной патологии, разрабатываются на протяжении многих лет, однако, остается до конца неуточненным само определение сосудистых когнитивных расстройств, отсутствуют общепринятые классификация и критерии диагностики (Chabriat H., Bousser M., 2006; ., ., 2009). Противоречивыми являются данные о значении цереброваскулярной патологии в развитии дегенеративных и смешанных типов когнитивных расстройств (Литвиненко И.В. и др., 2010; de la Torre J., 2002; Jellinger K., Attems J., 2005).

Согласно эпидемиологическим данным в большинстве стран мира сосудистая деменция по распространенности занимает второе место после болезни Альцгеймера, составляя около 20–25% всех случаев (Kuller L. et al., 1998). Заболеваемость сосудистой деменцией варьирует от 1,5 до 3,3 случаев на 1000 человек пожилого возраста (Ruitenberger A. et al., 2001; Di Carlo A. et al., 2002).

В повседневной клинической практике наличие когнитивных нарушений часто автоматически связывается с нейровизуализационными признаками цереброваскулярного повреждения, при этом не учитываются локализация и выраженность структурных изменений, не устанавливаются причинно–следственные связи (Одинак М.М. и др., 2006). Особенно часто встречается такой подход в случаях выявления когнитивных нарушений у лиц, перенесших инсульт. Сегодня очевидно, что ведущей причиной формирования сосудистых когнитивных нарушений является хроническая ишемия мозга, приводящая к структурным изменениям белого и серого вещества головного мозга (Дамулин И.В., 1999; Яхно Н.Н., Захаров В.В., 2002; van Swieten J. et al., 1996; Esiri M. et al., 1997; Roman G. et al., 2002; Wen H. et al., 2004).

Длительное время когнитивные нарушения сосудистой этиологии ассоциировались преимущественно с сосудистой деменцией, тем самым как бы отрицалась возможность существования и выявления «додементных стадий». Сегодня, с развитием концепции сосудистых когнитивных расстройств и изменением представлений о формировании когнитивного дефицита, не вызывает сомнений положение, что умеренные когнитивные нарушения могут быть прообразом не только деменции альцгеймеровского типа, но и других типов деменции, в том числе сосудистой (Яхно Н.Н. и др., 2006; Meyer J. et al., 2002). Между тем, до настоящего времени не разработаны общепринятые критерии умеренных сосудистых когнитивных нарушений, стандарты диагностики и лечения данных состояний (Захаров В.В., 2006).

Большую роль в диагностике этиологии когнитивных нарушений сыграло внедрение в клиническую практику компьютерной и магнитно–резонансной томографии, которые сегодня используются как рутинные методики. В то же время, чувствительность и специфичность нейровизуализационных критериев сосудистой деменции не полностью удовлетворяют потребностям практической медицины, нет единого мнения о значении различных повреждений вещества мозга для развития сосудистых когнитивных нарушений (Дамулин И.В., 1999; Hsu Y. et al., 2001; et al., 2004). С появлением методов функциональной нейровизуализации, таких как ОФЭКТ и ПЭТ, появилась возможность не только раннего выявления нарушений функции головного мозга, но и изучения закономерностей формирования различных вариантов когнитивных нарушений (Silverman D., 2004; Petrella J. et al., 2003; Johnson K. et al., 1998). В то же время, окончательно не определены роль и место этих современных методик в повседневной клинической практике. В России до настоящего времени не проводилось значимых исследований по возможностям использования методов функциональной нейровизуализации в дифференциальной диагностике сосудистых когнитивных нарушений.

Патоморфологические исследования при сосудистой деменции, в основном, ограничиваются описанием структурных повреждений головного мозга и церебральных сосудов. Однако до настоящего времени нет четких рекомендаций, какие изменения вещества головного мозга должны рассматриваться как сосудистые и каков их вклад в развитие когнитивных нарушений (Knopman D. et al., 2003; Pantoni L. et al., 2006). Нет детального сравнительного изучения патоморфологических изменений при сочетанном сосудисто–дегенеративном процессе с помощью методов не только световой, но и электронной микроскопии.

В последние годы в области профилактики и лечения когнитивных нарушений достигнуты определенные успехи, что обусловлено появлением современных медикаментозных средств, способных влиять на патогенез формирования когнитивного дефицита (Гаврилова С.И., 2007; Erkinjuntti T. et al., 2004; ., Вместе с тем, сегодня нет общепринятых схем терапии сосудистых когнитивных нарушений, поэтому разработка рекомендаций по дифференцированному назначению препаратов при различных клинико–патогенетических вариантах является чрезвычайно актуальной.

Таким образом, детальное изучение этиопатогенетических и клинических закономерностей развития различных вариантов когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии является важной и актуальной научной проблемой современной неврологии.

Цель исследования – установить этиопатогенетические закономерности формирования различных вариантов сосудистых когнитивных нарушений и усовершенствовать их диагностику с использованием комплекса клинико–нейровизуализационных критериев.

Задачи исследования:

Изучить этиологические и патогенетические факторы, клинико–нейропсихологические особенности различных вариантов когнитивных нарушений при цереброваскулярной болезни.

Определить диагностические возможности методов структурной (компьютерной и магнитно–резонансной томографии) и функциональной (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, позитронной эмиссионной томографии) нейровизуализации в дифференциальной диагностике сосудистых когнитивных расстройств.

Выявить особенности региональных нарушений перфузии и метаболизма головного мозга на разных стадиях сосудистых когнитивных нарушений.

Изучить значение сопутствующего нейродегенеративного процесса в развитии и прогрессировании когнитивных нарушений у пациентов с цереброваскулярной болезнью.

Провести сопоставление и анализ данных нейропсихологического тестирования, структурной и функциональной нейровизуализации у больных с сосудистыми когнитивными нарушениями.

Сравнить морфологические изменения сосудов головного мозга, нейронов, синапсов, белого вещества в различных церебральных структурах на аутопсийном материале умерших больных с цереброваскулярной и нейродегенеративной патологией.

Научная новизна исследования. Впервые на основе комплексного сравнительного клинико–нейропсихологического и нейровизуализационного обследования больных с сосудистыми когнитивными нарушениями систематизированы основные варианты когнитивных расстройств при цереброваскулярной патологии.

Выявлены закономерности формирования различных вариантов сосудистых когнитивных нарушений в зависимости от этиологических и патогенетических факторов. Определены наиболее значимые клинические и нейропсихологические проявления различных вариантов сосудистых когнитивных нарушений.

Установлена диагностическая значимость компьютерной томографии, магнитно–резонансной томографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с (99m Tc)–гексаметилпропиленаминоксимом, позитронной эмиссионной томографии с фтор 18 –дезоксиглюкозой в дифференциальной диагностике когнитивных нарушений сосудистого, альцгеймеровского и смешанного типов.

Изучено состояние основных сфер когнитивной деятельности на различных стадиях когнитивного дефицита в сопоставлении с результатами однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с (99m Tc)–гексаметилпропиленаминоксимом, позитронной эмиссионной томографии с фтор 18 –дезоксиглюкозой.

Проведен детальный анализ информативности традиционных диагностических исследований и методов функциональной лучевой нейровизуализации при смешанном варианте когнитивных нарушений.

Показана возможность применения методов однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с (99m Tc)–гексаметилпропиленаминоксимом, позитронной эмиссионной томографии с фтор 18 –дезоксиглюкозой для изучения феномена «подкорково–коркового разобщения» при различных вариантах сосудистых когнитивных нарушений.

Подробно представлены варианты структурных и ультраструктурных изменений нейронов, глиальной ткани, синапсов, сосудов по результатам патоморфологического исследования материала, полученного из различных отделов головного мозга пациентов, страдавших при жизни деменцией.

Методологически исследование выполнено на основе системного структурно–функционального подхода и направлено на выявление взаимосвязанных показателей, отражающих закономерности формирования различных вариантов сосудистых когнитивных расстройств.

Диссертационное исследование выполнялось на базе клиники нервных болезней Военно–медицинской академии в соответствии с планом научно–исследовательских работ.

Практическая значимость. Показано значение выявления и изучения когнитивных нарушений у пациентов с цереброваскулярной болезнью. Дана оценка значимости неврологических симптомов при различных вариантах сосудистых когнитивных нарушений. Установлены роль и место нейропсихологических методик в обследовании пациентов с когнитивными нарушениями различной этиологии. Определены возможности компьютерной томографии, магнитно–резонансной томографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с (99m Tc)–гексаметилпропиленаминоксимом, позитронной эмиссионной томографии с фтор 18 –дезоксиглюкозой в дифференциальной диагностике когнитивных нарушений. Определены структурные изменения, имеющие наибольшее значение для развития сосудистых и нейродегенеративных когнитивных нарушений. Установлено влияние сопутствующего нейродегенеративного процесса на характер и выраженность когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии. Изучены характер и локализация нарушений перфузии и метаболизма головного мозга при различных вариантах сосудистых когнитивных нарушений, альцгеймеровской патологии и смешанных сосудисто–нейродегенеративных нарушениях. Показано, что использование методов функциональной лучевой нейровизуализации позволяет повысить точность диагностики и дополнить представление о патогенезе когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии. Разработаны дополнительные ОФЭКТ и ПЭТ–маркеры ранней диагностики когнитивных нарушений различной этиологии и маркеры прогрессирования заболевания. Сформулированы практические рекомендации по обследованию пациентов с цереброваскулярной болезнью.

Основные положения, выносимые на защиту:

Когнитивные нарушения различной степени выраженности являются одним из ведущих клинических синдромов цереброваскулярной болезни, для выявления и дифференцировки которых необходимо проведение комплексного клинико-нейропсихологического и нейровизуализационного обследования.

Включение в диагностический алгоритм однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и позитронной эмиссионной томографии дает возможность существенно повысить точность нозологической диагностики когнитивных нарушений.

Нейродегенеративный процесс усугубляет выраженность и способствует прогрессированию когнитивных нарушений при цереброваскулярной болезни.

Реализация результатов исследования. Научные положения, практические рекомендации внедрены в лечебный и учебный процесс на кафедре нервных болезней Военно–медицинской академии, в практику неврологических отделений Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко (г. Москва), 442 Окружного клинического военного госпиталя (г. Санкт–Петербург). Материалы исследования нашли отражение в трудах Военно–медицинской академии, учебниках, руководствах, монографии, научных статьях, методических рекомендациях.

Апробация работы . Материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Всероссийском съезде неврологов (г. Ярославль, 2006), научно–практической конференции «Новые технологии в ядерной медицине» (г. Санкт–Петербург, 2006), Всероссийской Юбилейной научно–практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (г. Санкт–Петербург, 2007), Невском радиологическом форуме «Новые горизонты» (Санкт–Петербург, 2007), научно–практической конференции «Цереброваскулярная патология в практике военного невролога» (г. Москва, 2007), II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (г. Санкт–Петербург, 2007), научной конференции «От лучей рентгена – к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института» (г. Санкт–Петербург, 2008), Всероссийской научно–практической конференции с международным участием «Психоневрология пожилого возраста» (г. Санкт–Петербург, 2008), IV Российской научно–практической конференции «Болезнь Альцгеймера и когнитивные нарушения в пожилом возрасте: достижения в нейробиологии и терапии» (г. Москва, 2008), научно–практической конференции «Церебро–кардио–ренальный континуум – междисциплинарный подход в гериатрии» (г. Санкт–Петербург, 2009), XI Всероссийской научно–практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении (г. Санкт–Петербург, 2009), Всероссийской юбилейной научно–практической конференции «Актуальные проблемы клинической неврологии» (г. Санкт–Петербург, 2009), Конгрессе неврологов и нейрохирургов г. Санкт–Петербурга и Северо–Западного Федерального Округа РФ «Актуальные проблемы клинической неврологии и нейрохирургии» (г. Санкт–Петербург, 2009), 8–й Межрегиональной с международным участием научно–практической конференции с исследованием смежных вопросов неврологии и стоматологии, посвящённой 65–летию Победы в Великой Отечественной Войне и 75–летию Новосибирского государственного медицинского университета (г. Новосибирск, 2010), на заседаниях общества неврологов Санкт–Петербурга (2004, 2006, 2008, 2009).

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр: нервных болезней, рентгенологии и радиологии, психиатрии ФГОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова 16.09.2010.

Личный вклад. Автором было проведено комплексное клинико-нейропсихологическое обследование всех пациентов, включенных в исследование. Обработка и кодирование данных структурной и функциональной нейровизуализации осуществлялись совместно с врачом-рентгенологом при непосредственном участии автора. Во всех совместных исследованиях по теме диссертации, наряду с личным участием в их проведении, автору принадлежит формулирование общей цели и задач конкретной работы, анализ и статистическая обработка полученных данных, обсуждение результатов. Оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Кузнецов, Алексей Николаевич

Владельцы патента RU 2578188:

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции. В ликворе определяют уровень амилоидного белка аβ-42 (Х7, пг/мл) и уровень общего тау-протеина (Х8, пг/мл). Определяют наличие атеросклероза (X1), оценивая 1 баллом - наличие, 0 - отсутствие атеросклероза. Оценивают нейропсихологические данные по тестам «Батарея тестов для оценки лобной дисфункции», определяя общий балл (Х2), «5 слов», определяя отсроченное воспроизведение (Х3, балл), «рисования часов», определяя общий балл (Х4), «тест слежения», определяя время выполнения в части «В» (Х5, с), «клиническая рейтинговая шкала деменции», определяя степень тяжести деменции (Х6, балл). Рассчитывают линейно-дискриминантные функции (ЛДФ) по формулам. При ЛДФ1>ЛДФ2, ЛДФ3 у больных диагностируют болезнь Альцгеймера. При ЛДФ2>ЛДФ1, ЛДФ3 у больных диагностируют сосудистую деменцию. При ЛДФ3> Способ позволяет просто, с высокой чувствительностью и специфичностью осуществить дифференциальную диагностику различных форм деменции за счет комплексной оценки оптимальных показателей клинико-нейропсихологических и ликворологических данных. 2 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики нарушений когнитивных функций цереброваскулярного, нейродегенеративного или смешанного (сосудисто-нейродегенеративного) генеза на стадии деменции.

По данным Всемирной организации здравоохранения на 2012 год в мире насчитывается 35,6 млн больных с деменцией, а к 2030 году предполагается увеличение числа таких пациентов почти в два раза (до 56,7 млн). При этом ежегодно регистрируется до 5 миллионов новых случаев заболевания (Ferri С.Р., Prince М., Brayne С., et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study // Lancet. - 2005. - Vol. 366, №9503. - P. 2112-2117).

Болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция (СоД) - самые частые формы когнитивных нарушений во всех странах (Skoog I., Nilsson L., Andreasson L.A., et al. A population-based study of dementia in 85-year-olds // N. England J. Med. - 1993. - Vol. 328. - P. 153-158; Захаров B.B. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте («Прометей») // Неврологический журнал. - 2006. - Т. 11. - С. 27-32.). При этом и у пациентов с БА, и у пациентов с СоД обнаруживаются как нейродегенеративные, так и сосудистые изменения (Zekry D., Hauw J.J., Gold G. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis and treatment // J. Amer. Geriatr. Soc. - 2002. - Vol. 50. - P. 1431-1438). Клинически же как нейродегенерация, так и цереброваскулярная патология в значительной мере потенцируют друг друга и обусловливают развитие более тяжелых интеллектуально-мнестических нарушений (Snowdon D.A., Greiner L.H., Mortimer J.A., et al. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease: the Nun study // JAMA. - 1997. - Vol. 277. - P. 813-817). Такое сосуществование двух нозологических единиц называют смешанной деменцией (СмД).

Существующие в настоящее время диагностические критерии болезни Альцгеймера несовершенны и основываются на наличии клинического диагноза деменции. В практическом плане наиболее существенное значение имеет определение содержания амилоида в спинномозговой жидкости, а именно его различных фракций: Аβ1-40 и Аβ1-42 и их соотношения. Чувствительность и специфичность Аβ1-42 в ликворе в диагностике болезни Альцгеймера может достигать по разным данным 80-90%. Кроме того, определение повышенного содержания фосфорилированного тау-протеина в ликворе является в настоящее время наиболее достоверным маркером нейродегенерации в зарубежных научных исследованиях.

Исследование когнитивных функций у пациентов с интеллектуально-мнестическими нарушениями различного генеза - один из основных способов диагностики. Большинство методик изначально валидизированы только для диагностики БА. С данной целью широко применяются: батарея тестов для оценки лобной дисфункции (FAB), тесты на речевую активность - литеральные и категориальные ассоциации (Dubois В., Slachevsky A., Litvan I. et al. The FAB: A frontal assessment battery at bedside // Neurology. - 2000. - Vol. 55, №11. - P. 1621-1626; Kazdin A.E. Single-case research designs: methods for clinical and applied settings. - New York, NY: Oxford University Press, 1982. - 55 p.), методики оценки вербального запоминания, такие как тест 10 слов (Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. - 2-е доп. изд. - М.: Изд-во МГУ, 1969. - 504 с.), тест 5 слов (Grober Е., Buschke Н.; Crystal Н. et al. Screening for dementia by memory testing // Neurology. - 1988. - Vol. 38, №6. - P. 900-903). В настоящее время существуют методики, позволяющие с более высокой достоверностью дифференцировать сосудистые и нейродегенеративные когнитивные расстройства. Одной из таких методик является тест рисования часов (Sunderland Т. Clock drawing in Alzheimer′s disease: A novel measure of dementia severity // J. Am. Geriatr. Soc. - 1989. - Vol. 37, №8. - P. 725-729). Тест позволяет оценить не только праксис и регуляторные функции, но и верифицировать зрительно-пространственные нарушения, характерные, в первую очередь, для БА. В одном из исследований, проведенных специально с целью определения дифференциально-диагностической значимости, было показано, что у пациентов с СоД по сравнению с больными БА при одинаковой тяжести деменции (подтвержденной шкалами CDR и MMSE) достоверно ниже показатели по шкалам «категориальные ассоциации» (p=0,014), «литеральные ассоциации» (p=0,043), копирование циферблата в «тесте рисование часов» (p=0,023), «отсроченное воспроизведение рисунков» (p=0,013) (Niures М., Matioli P.S.; Caramelli P. Limitations in differentiating vascular dementia from Alzheimer′s disease with brief cognitive tests // Arq. Neuro-Psiquiatr. - 2010. - Vol. 68, №2. - P. 13-19; Molinuevo J.L., Gomez-Anson В., Monte G.C. Neuropsychological profile of prodromal Alzheimer′s disease (Prd-AD) and their radiological correlates // Arch. Gerontol. Geriatr. - 2011. - Vol. 52, №2. - P. 190-196).

Комплексными методиками, направленными на быструю и в то же время полноценную оценку когнитивных функций в повседневной клинической практике являются краткое исследование психического статуса (MMSE) (Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-Mental State: A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician // J. Psychiatr. Res. - 1975. - Vol. 12, №3. - P. 189-198.) и Монреальская шкала оценки когнитивных нарушений (МоСА) (Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bédirian V., et al. The Montreal cognitive assessment (MoCA): A brief screening tool for mild cognitive impairment // J. Amer. Geriatr. Soc. - 2005. - Vol. 53. - P. 695-699). Удобство и быстрота применения в сочетании с возможностью оценки памяти, внимания, ориентировки, речевых и зрительно-пространственных навыков обусловливают широкое практическое распространение этих двух методик. В то же время такие комплексные оценочные шкалы не позволяют уточнять генез когнитивных расстройств и лишь определяют их степень тяжести. В научных исследованиях широкое распространение получила шкала деменции Маттиса (Mattis S. Mental status examination for organic mental syndrome in the elderly patient in geriatric psychiatry // In: Bellak L., Karasu T.B., eds. Geriatric psychiatry: a hand book for psychiatrists and primary care physicians. - New York: Grune and Stratton, 1976. - P. 77-121), позволяющая оценивать отдельно различные когнитивные сферы: память, активность, праксис, внимание, однако ее проведение занимает в среднем около 60-90 минут, поэтому применяется она реже.

В патогенезе БА ведущая роль отводится отложению внеклеточного β-амилоида и развитию внутриклеточных нейрофибриллярных клубков. В огромном числе исследований показано, что уровень β-амилоида 1-42 в ликворе значительно снижен у пациентов с БА. Снижение уровня Аβ1-42 в среднем достигает 50% по сравнению со здоровыми лицами, что делает этот биомаркер наиболее специфичным в диагностике заболевания (Blennow K., Hampel Н., Weiner М. et al. Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in Alzheimer′s disease // Nat. rev. Neurol. - 2010. - Vol. 6. - P. 131-144). Чувствительность и специфичность уровня Аβ1-42 в ликворе в дифференциации здоровых лиц и больных БА достигает 80-90%. В многочисленных исследованиях подтверждено повышение уровня общего и фосфорилированного тау-белка при БА (Mattsson N., Zetterberg Н., Hansson О. Et al. CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment // JAMA. - 2009. - Vol. 302. - P. 385-393). Проведенный мета-анализ исследований по определению Аβ1-42 и тау-белка в ликворе показал, что чувствительность комбинации была 94% (для вероятной БА), 88% (для возможной БА) и 75% (для УКН), а специфичность составила 100% для всех заболеваний, сопровождающихся нарушением когнитивных функций, достигающих деменции, и 89% для недементных больных. Однако оказалось, что данными биомаркерами невозможно достоверно идентифицировать СоД при ее дифференциации от БА вследствие достаточно низкой специфичности (48%) (Andreasen N., Minthon N., Davidsson P., et al. Evaluation of CSF-tau and CSF-Aβ42 as diagnostic markers for Alzheimer disease in clinical practice // Arch. Neurology. - 2009. - Vol. 58, №3. - P. 373-379). Кроме того, крупных исследований, посвященных изучению содержания вышеуказанных белков в цереброспинальной жидкости при смешанной деменции до настоящего времени не проводилось.

Недостатками всех перечисленных выше способов диагностики является их малая информативность в определении клинической формы заболевания. Нейропсихологические методы позволяют верифицировать степень тяжести заболевания и лишь косвенно, при помощи выявления специфических интеллектуально-мнестических паттернов болезни, предположить природу болезни. Ликворологические биомаркеры, в свою очередь, наоборот, позволяют судить о предполагаемой форме заболевания, но не учитывают его степень тяжести. Таким образом, для повышения точности дифференциальной диагностики очевидна необходимость использования комплекса показателей, получаемых с помощью клинико-нейропсихологических и ликворологических методов исследования.

Известен способ дифференциальной диагностики деменций с применением высокоточного метода нейровизуализации - позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18-флюородезоксиглюкозой (18-ФДГ). Снижение метаболизма глюкозы в теменно-височных, лобных отделах и заднем отделе поясной извилины является высокоспецифичным признаком болезни Альцгеймера. ПЭТ с 18-ФДГ достигает 90% чувствительности в идентификации болезни Альцгеймера, хотя ее специфичность в дифференциации этой нозологической формы от других форм деменции несколько ниже (84-88%). Визуализация уровня церебрального метаболизма глюкозы с помощью 18F-ФДГ ПЭТ является высокочувствительным и специфичным методом именно для дифференциальной диагностики различных форм когнитивных нарушений. ПЭТ с флюородезоксиглюкозой позволяет диагностировать гипометаболизм в определенных отделах коры головного мозга за 10-15 лет до появления первых симптомов болезни (Mosconi L, Berti V, Glodzik L., et al. Pre-clinical detection of Alzheimer′s disease using FDG-PET with or without amyloid ligand // J Alzheimers Dis. - 2010. - Vol. 20, №3. - P. 843-854). Однако обладая высокой чувствительностью, ПЭТ не получила широкого применения в клинической практике в нашей стране из-за высокой стоимости исследования и необходимости синтеза короткоживущих радиоизотопов (Ломаков С.Ю. Организационные основы внедрения позитронной эмиссионной томографии в практику онкологической службы: дисс… канд. мед. наук: 14.00.33 / Ломаков Сергей Юрьевич [Место защиты: ГОУВПО "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет"]. - Санкт-Петербург, 2009. - 207 с.: ил.).

Известен способ диагностики когнитивных нарушений, включающий определение в ликворе уровня амилоидного белка аβ-42 и уровня общего тау-протеина (Лобзин В.Ю. Ликворологические биомаркеры нейродегенерации в ранней диагностике когнитивных нарушений. Вестник Военно-Медицинской Академии, 4(44), 2013, с. 15-20), недостатком которого является недостаточная надежность дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера.

В основу изобретения положена разработка способа дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции при помощи математического прогнозирования на основании клинико-нейропсихологических данных и показателей уровня специфических белков в цереброспинальной жидкости, которая характеризовалась бы меньшей стоимостью, не требовала использования радиоизотопов.

Решение поставленной технической задачи обеспечивается тем, что в способе дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции на основании клинико-нейропсихологических и ликворологических данных, причем в ликворе определяют уровень амилоидного белка аβ-42 (Х7, пг/мл) и уровень общего тау-протеина (Х8, пг/мл), дополнительно определяют наличие атеросклероза (X1), оценивая 1 баллом - наличие, 0 - отсутствие атеросклероза; нейропсихологические данные оценивают по тестам «Батарея тестов для оценки лобной дисфункции», определяя общий балл (Х2), «5 слов», определяя отсроченное воспроизведение (Х3, балл), «рисования часов», определяя общий балл (Х4), «тест слежения», определяя время выполнения в части «В» (Х5, с), «клиническая рейтинговая шкала деменции», определяя степень тяжести деменции (Х6, балл), и рассчитывают линейно-дискриминантные функции (ЛДФ) по формулам:

И при ЛДФ1>ЛДФ2, ЛДФ3 у больных диагностируют болезнь Альцгеймера; при ЛДФ2>ЛДФ1, ЛДФ3 у больных диагностируют сосудистую деменцию; при ЛДФ3>ЛДФ1, ЛДФ2 у больных диагностируют смешанную деменцию.

Достижение поставленной технической задачи обеспечивается тем, что применение рутинных клинических, нейропсихологических и ликворологических методов, без использования сложной инструментальной диагностики, в комплексе дает возможность осуществлять дифференциальную диагностику различных нозологических форм деменции с не менее высокой чувствительностью и специфичностью, чем при применении метода-прототипа.

Способ реализуют следующим образом. На основании клинических или инструментальных данных верифицируют у больного наличие общего или церебрального атеросклероза. Применяют комплексные оценочные нейропсихологические шкалы для выявления у пациента нарушений памяти, внимания, мышления, речи, праксиса, зрительно-пространственных и регуляторных функций. Используют батарею тестов для оценки лобной дисфункции (FAB) (Dubois В. et al., 2000), позволяющую оценить концептуализацию, литеральные ассоциации, динамический праксис, простую и усложненную реакцию выбора, наличие хватательных рефлексов. Суммарный балл по данной шкале составляет от 0 до 18, где максимальное значение соответствует норме. Тест 5 слов проводят с оценкой непосредственного воспроизведения после заучивания с категориальной подсказкой и отсроченного воспроизведения слов после интерферирующего задания (Grober Е. et al., 1988). Каждая часть теста имеет максимальную оценку в 5 баллов. В качестве интерферирующего задания выполняется тест рисования часов (ТРЧ) - круглого циферблата с цифрами от 1 до 12 и указанием пациента времени «без пятнадцати два» посредством рисования на циферблате часовой и минутной стрелок. Тест оценивается от 0 до 10 баллов (Sunderland Т. et al., 1989). Выполняется тест слежения (trail making test), состоящий из двух частей (Reitan R., 1955). В первой части больному предлагают на стандартном листе бумаги соединить цифры, расположенные в кругах, последовательно от 1 до 25. Во второй части - попеременно соединять цифры и буквы (1-А-2-Б-3-… и т.д.) до цифры «12» и буквы «М» соответственно. Оценка обеих частей методики производится в секундах, при этом за вторую часть «В» максимальное время составляет 300 секунд. Выполняется клиническая рейтинговая шкала деменции (CDR). Методика позволяет оценить сферы когнитивной деятельности и функциональную независимость больного (память, ориентировку, суждение и способность решать текущие задачи, внешнюю активность, повседневную домашнюю деятельность и увлечения), а также дает возможность охарактеризовать способность к самообслуживанию больного (Morris J.C., 1993). Общий балл теста: 0 (норма), 0,5 (умеренные когнитивные нарушения), 1 (легкая деменция), 2 (умеренная деменция), 3 (тяжелая деменция).

Для ликворологического исследования получают 2 мл цереброспинальной жидкости при выполнении люмбальной пункции. Исследование осуществляется с применением планшетов, содержащих моноклональные антитела к 1-42 аβ-амилоидному белку и к тау-белку человека при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) (Лобзин В.Ю. и др., 2013). Полученные концентрации белков приводятся в пг/мл.

В качестве предиктивных факторов были выбраны наиболее значимые (p<0,01) следующие признаки: наличие атеросклероза, нарушений ходьбы по лобному типу, возраст пациента, общий балл по шкале тяжести деменции (CDR), тесту рисования часов, тесту «5 слов» (за отсроченное воспроизведение), по батарее тестов для оценки лобной дисфункции, времени выполнения обеих частей (А и В) теста слежения (ТМТ), шкале краткой оценки психического статуса (MMSE), уровни аβ-амилоидного белка и тау-протеина в ликворе.

Определенные с помощью различных методик 8 специфических признаков заболевания у пациентов с когнитивными нарушениями позволяют вычислить линейно-дискриминантные функции (ЛДФ) по формулам:

ЛДФ1=-114,4+10,7×Х1+6,3×X2+(-2,1×Х3)+10,1×Х4+0,162×Х5+28,9×Х6+0,013×Х7+0,002×Х8;

ЛДФ2=-129,4+13,6×Х1+5,8×Х2+(-0,46×Х3)+10,4×Х4+0,181×Х5+30,3×Х6+0,033×Х7+0,0003×Х8;

ЛДФ3=-146,7+13,9×Х1+7,0×Х2+(-1,8×Х3)+11,4×Х4+0,183×Х5+32,9×Х6+0,008×Х7+0,003×Х8;

X1 - наличие атеросклероза (1 - наличие, 0 - отсутствие);

Х2 - общий балл по шкале батареи тестов для оценки лобной дисфункции (от 0 до 18);

Х3 - отсроченное воспроизведение по тесту «5 слов», баллы (от 0 до 5);

Х4 - общий балл по тесту рисования часов (от 0 до 10);

Х5 - время выполнения теста слежения, часть «В», сек (до 300);

Х6 - степень тяжести деменции по клинической рейтинговой шкале деменции, балл (от 0 до 3);

Х7 - уровень амилоидного белка аβ-42 в ликворе, пг/мл;

Х8 - уровень общего тау-протеина в ликворе, пг/мл;

и при ЛДФ1>ЛДФ2, ЛДФ3 у больных диагностируют болезнь Альцгеймера;

при ЛДФ2>ЛДФ1, ЛДФ3 у больных диагностируют сосудистую деменцию;

при ЛДФ3>ЛДФ1, ЛДФ2 у больных диагностируют смешанную деменцию.

Матрица обучающей информации создана на основе комплексного клинико-инструментального обследования 492 пациентов с сосудистыми, нейродегенеративными и сосудисто-нейродегенеративными когнитивными нарушениями. Была дана оценка различных предиктивных факторов с целью выявления наиболее значимых из них для последующего включения в модель дифференциальной диагностики деменций. На основании выявленных факторов была разработана модель этой функции.

В качестве математического аппарата моделирования избран дискриминантный анализ, основное предназначение которого - выявление предикторов, значимо влияющих на отнесение конкретного больного к одной из нозологических групп, а также вычисление коэффициента для этих признаков с целью последующего проведения дифференциального диагноза для конкретного пациента.

В результате анализа установлено, что многие клинические показатели являются статистически значимыми для верификации формы когнитивных нарушений при разной степени тяжести когнитивных расстройств. Наиболее значимыми признаками оказались: наличие атеросклероза (p<0,01), общий балл по шкале тяжести деменции (CDR) (p<0,001), тесту рисования часов (p<0,001), тесту «5 слов» (за отсроченное воспроизведение) (p<0,01), по батарее тестов для оценки лобной дисфункции (p<0,001), времени выполнения части «В» теста слежения (ТМТ) (p<0,001), уровни аβ-амилоидного белка (p<0,001) и тау-протеина в ликворе (p<0,01).

Для решения задачи выработки модели избран метод пошагового отбора наиболее прогностически значимых признаков с уровнем надежности не менее 99% (p<0,01). Для построения классификационной матрицы были использованы результаты обследования 79 человек. Уровни градаций признаков, включенных в модель, их значимость и коэффициенты приведены в Таблице 1.

Статистически значимая (p<0,01) модель дифференциальной диагностики когнитивных нарушений имеет вид:

Болезнь Альцгеймера (ЛДФ1)

ЛДФ1=-114,4+10,7×Х1+6,3×Х2+(-2,1×Х3)+10,1×Х4+0,162×Х5+28,9×Х6+0,013×Х7+0,002×Х8;

Сосудистая деменция (ЛДФ2)

ЛДФ2=-129,4+13,6×Х1+5,8×Х2+(-0,46×Х3)+10,4×Х4+0,181×Х5+30,3×Х6+0,033×Х7+0,0003×Х8;

Смешанная деменция (ЛДФ3)

ЛДФ3=-146,7+13,9×Х1+7,0×Х2+(-1,8×Х3)+11,4×Х4+0,183×Х5+32,9×Х6+0,008×Х7+0,003×Х8.

Для решения задачи дифференциальной диагностики деменции в формулы ЛДФ подставляются значения признаков, включенных в модель, полученных при обследовании конкретного больного, и производится решение уравнений. Оцениваемый пациент должен быть отнесен в ту группу, значение ЛДФ для которой является наибольшим. Так, если наибольшим оказывалось значение ЛДФ3, то для этого пациента наиболее вероятна смешанная деменция.

В группе пациентов с болезнью Альцгеймера предлагаемая модель обеспечивает совпадение прогнозируемой нозологической формы с реальным результатом в 90,5% случаев. В группе пациентов с сосудистой деменцией совпадение прогнозируемого диагноза с реальными результатами составило 85,7%. И в группе больных со смешанной деменцией предполагаемая модель обеспечивает прогнозируемое совпадение в 82,6% случаев. В группах пациентов с различным генезом деменции совпадение прогнозируемого диагноза с реальными результатами составило 87,3%, что отражало классификационную способность модели. Данные приведены в Таблице №2 - «Классификационная матрица».

Таким образом, дискриминантная модель дифференциальной диагностики деменций по данным комплексного клинико-инструментального обследования, основанная на 8 признаках: наличие атеросклероза (p<0,01), общий балл по шкале тяжести деменции (CDR) (p<0,001), тесту рисования часов (p<0,001), тесту «5 слов» (за отсроченное воспроизведение) (p<0,01), по батарее тестов для оценки лобной дисфункции (p<0,001), времени выполнения части «В» теста слежения (ТМТ) (p<0,001), уровни аβ-амилоидного белка (p<0,001) и тау-протеина в ликворе (p<0,01), обладает достаточно высокой информационной способностью (87,3%) и является статистически значимой (p<0,001).

Решение модели может быть осуществлено с помощью калькулятора, или может быть разработана программа для персонального компьютера. Разработанная модель является высокоинформативной и разработана на основании высокоспецифичных клинических и инструментальных данных.

Приводим примеры фактической реализации.

Клинический пример 1. Больная Ю., 68 лет. Поступила с жалобами на повышенную забывчивость, снижение концентрации внимания, трудность ориентировки в незнакомом месте. Со слов родственников трудности в быту и общении испытывает около года. Страдает артериальной гипертензией около 10 лет с эпизодами повышения до 160 и 100 мм рт.ст., признаков атеросклеротического поражения сосудов не выявлено.

При неврологическом обследовании очаговой неврологической симптоматики не выявлено, отмечается рассеянная органическая симптоматика. При нейропсихологическом исследовании по шкале MMSE - 22 балла, батарее тестов для оценки лобной дисфункции - 15 баллов, тесту рисования часов - 6 баллов (нарушение расположения стрелок на готовом циферблате), по тесту 5 слов - непосредственное воспроизведение - 4, отсроченное - 1 балл, время выполнения теста ТМТ, часть «В» - 128 сек. Степень тяжести деменции по шкале CDR соответствовала 1 баллу. При исследовании цереброспинальной жидкости: уровень аβ-42 амилоидного белка - 212 пг/мл, тау-протеина - 256 пг/мл.

ЛДФ1=-114,4+10,7×0+6,3×15+(-2,1×1)+10,1×6+0,162×128+28,9×1+0,013×212+0,002×256=92,3;

ЛДФ2=-129,4+13,6×0+5,8×15+(-0,46×1)+10,4×6+0,181×128+30,3×1+0,033×212+0,0003×256=80,4;

ЛДФ3=-146,7+13,9×0+7,0×15+(-1,8×1)+11,4×6+0,183×128+32,9×1+0,008×212+0,003×256=84,2.

Из дифференциальной задачи видно, что ЛДФ1>ЛДФ2 и ЛДФ3, что позволяет предполагать у пациентки болезнь Альцгеймера.

Выполнена ПЭТ с 18-ФДГ. Выявлены признаки гипометаболизма в проекции височных и теменных отделов коры с преимущественным снижением накопления радиофармпрепарата в проекции медио-базальных отделов височных долей с обеих сторон. Выявленные признаки патогномоничны для болезни Альцгеймера.

Таким образом, отнесенная с помощью математической модели к первой группе (с болезнью Альцгеймера) пациентка имела схожий клинический диагноз, подтвержденный при помощи метода-прототипа.

Клинический пример 2. Больной М., 58 лет. Поступил с жалобами на нарушение кратковременной памяти, трудность сосредоточения, ухудшение концентрации внимания, нарушение самообслуживания. Со слов супруги, отмечаются затруднения в выполнении привычных бытовых обязанностей в течение 3 лет. Длительно страдает артериальной гипертензией с кризовым течением, ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения, имеет признаки общего и церебрального атеросклероза по данным ультразвуковых методов диагностики.

При неврологическом обследовании выявлен псевдобульбарный синдром, двусторонняя пирамидно-мозжечковая симптоматика, нарушение ходьбы по лобному типу. При нейропсихологическом исследовании по шкале MMSE - 23 балла, батарее тестов для оценки лобной дисфункции - 11 баллов, тесту рисования часов - 8 баллов (нарушение расположения цифр на циферблате), по тесту 5 слов - непосредственное воспроизведение - 5, отсроченное - 4 балл, время выполнения теста ТМТ, часть «В» - 230 сек. Степень тяжести деменции по шкале CDR соответствовала 1 баллу. При исследовании цереброспинальной жидкости: уровень аβ-42 амилоидного белка - 624 пг/мл, тау-протеина - 120 пг/мл.

Для определения варианта деменции решаются задачи по формулам ЛДФ, подставляются значения признаков, включенных в модель, полученных при обследовании конкретного больного, и производится решение уравнений:

ЛДФ1=-114,4+10,7×1+6,3×11+(-2,1×4)+10,1×8+0,162×230+28,9×1+0,013×624+0,002×120=113,1;

ЛДФ2=-129,4+13,6×1+5,8×11+(-0,46×4)+10,4×8+0,181×230+30,3×1+0,033×624+0,0003×120=122,3;

ЛДФ3=-146,7+13,9×1+7,0×11+(-1,8×4)+11,4×8+0,183×230+32,9×1+0,008×624+0,003×120=108,8.

Из дифференциальной задачи видно, что ЛДФ2>ЛДФ1 и ЛДФ3, что позволяет предполагать у пациента сосудистую деменцию.

В порядке дообследования выполнена ПЭТ с 18-ФДГ. Выявлены признаки диффузного гипометаболизма в проекции подкорковых образований с обеих сторон. Выявленные признаки характерны для субкортикальной сосудистой деменции.

Таким образом, отнесенный с помощью математической модели ко второй группе (с сосудистой деменцией) пациент имел схожий клинический диагноз, подтвержденный при помощи ПЭТ с 18-ФДГ.

Клинический пример 3. Больной Е., 76 лет. Поступил с жалобами на выраженное нарушение кратковременной вербальной и зрительной памяти, замедленность мышления, невозможность выполнения привычных обязанностей, трудности в повседневной деятельности. Со слов ухаживающего лица, вышеуказанные нарушения отмечаются в течение 5 лет. Длительно страдает артериальной гипертензией с кризовым течением, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, имеет признаки общего и церебрального атеросклероза по данным ультразвуковых методов диагностики.

При неврологическом обследовании выявлен псевдобульбарный синдром, двусторонний пирамидный синдром, экстрапирамидные нарушения с изменением мышечного тонуса по пластическому типу, нарушение ходьбы по типу диспраксии, зрительно-пространственные нарушения. При нейропсихологическом исследовании по шкале MMSE - 13 баллов, батарее тестов для оценки лобной дисфункции - 7 баллов, тесту рисования часов - 6 баллов (нарушение порядка расположения цифр на циферблате, стрелок на готовом циферблате), по тесту 5 слов - непосредственное воспроизведение - 2, отсроченное - 0 баллов, время выполнения теста ТМТ, часть «В» - 300 сек. Степень тяжести деменции по шкале CDR соответствовала 3 баллам. При исследовании цереброспинальной жидкости: уровень аβ-42 амилоидного белка - 224 пг/мл, тау-протеина - 1080 пг/мл.

Для определения варианта деменции решаются задачи по формулам ЛДФ, подставляются значения признаков, включенных в модель, полученных при обследовании конкретного больного, и производится решение уравнений:

ЛДФ1=-114,4+10,7×1+6,3×7+(-2,1×0)+10,1×6+0,162×300+28,9×3+0,013×224+0,002×1080=142,3;

ЛДФ2=-129,4+13,6×1+5,8×7+(-0,46×0)+10,4×6+0,181×300+30,3×3+0,033×224+0,0003×1080=139,7;

ЛДФ3=-146,7+13,9×1+7,0×7+(-1,8×4)+11,4×6+0,183×300+32,9×3+0,008×224+0,003×1080=144,0.

Из дифференциальной задачи видно, что ЛДФ3>ЛДФ1 и ЛДФ2, что позволяет предполагать у пациента смешанную деменцию.

Для подтверждения диагноза выполнена ПЭТ с 18-ФДГ. Определяются признаки диффузного церебрального гипометаболизма в глубинных отделах лобных и теменных долей, снижения накопления радиофармпрепарата в проекции медио-базальных отделов височных долей. Выявленные признаки характерны для смешанной (сосудисто-нейродегенеративной) деменции.

Таким образом, отнесенный с помощью математической модели к третьей группе (со смешанной деменцией) пациент имел схожий клинический диагноз, подтвержденный при помощи ПЭТ с 18-ФДГ.

По строкам: классификация соответственно базе данных.

По столбцам: классификация соответственно прогнозу.

Способ дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции на основании клинико-нейропсихологических и ликворологических данных, причем в ликворе определяют уровень амилоидного белка аβ-42 (Х7, пг/мл) и уровень общего тау-протеина (Х8, пг/мл), отличающийся тем, что дополнительно определяют наличие атеросклероза (X1), оценивая 1 баллом - наличие, 0 - отсутствие атеросклероза; нейропсихологические данные оценивают по тестам «Батарея тестов для оценки лобной дисфункции», определяя общий балл (Х2), «5 слов», определяя отсроченное воспроизведение (Х3, балл), «рисования часов», определяя общий балл (Х4), «тест слежения», определяя время выполнения в части «В» (Х5, с), «клиническая рейтинговая шкала деменции», определяя степень тяжести деменции (Х6, балл), и рассчитывают линейно-дискриминантные функции (ЛДФ) по формулам:
ЛДФ1=-114,4+10,7×Х1+6,3×Х2+(-2,1×Х3)+10,1×Х4+0,162×Х5+28,9×Х6+0,013×Х7+0,002×Х8;
ЛДФ2=-129,4+13,6×Х1+5,8×Х2+(-0,46×Х3)+10,4×Х4+0,181×Х5+30,3×Х6+0,033×Х7+0,0003×Х8;
ЛДФ3=-146,7+13,9×Х1+7,0×Х2+(-1,8×Х3)+11,4×Х4+0,183×Х5+32,9×Х6+0,008×Х7+0,003×Х8;
и при ЛДФ1>ЛДФ2, ЛДФ3 у больных диагностируют болезнь Альцгеймера; при ЛДФ2>ЛДФ1, ЛДФ3 у больных диагностируют сосудистую деменцию; при ЛДФ3>ЛДФ1, ЛДФ2 у больных диагностируют смешанную деменцию.

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования ответа на стандартную двухкомпонентную противовирусную терапию у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), генотипом 1в.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ диагностики синдрома неалкогольного стеатогепатита, включающий исследование слюны больного, отличающийся тем, что к капле слюны больного добавляют каплю кристаллообразующего вещества - 3% спиртового раствора хлорида меди, выдерживают полученный препарат в течение 24 часов в горизонтальном положении при температуре 20-25°C, влажности 50-70%, вдали от прямых солнечных лучей и нагревательных приборов и исследуют под микроскопом, при этом наличие и выраженность неалкогольного стеатогепатита определяют присутствием и количеством в микроскопическом препарате аморфных темно-желтых масс с наложением на кристаллы в виде «метелок» или «пучков», а отсутствие неалкогольного стеатогепатита определяют наличием в микроскопическом препарате кристаллов в виде «метелок» или «пучков» без наложения аморфных темно-желтых масс.

Изобретение относится к микроэкологии и иммунологии и может использоваться для интегральной оценки состояния здоровья женщин при прогнозировании физиологического и осложненного течения беременности на ранних сроках гестации.

Изобретение относится к клинической биохимии и представляет собой способ экспресс-определения резистентности к окислению липопротеинов низкой плотности сыворотки крови путем обработки буфером, содержащим поливинилпирролидон (ПВП) с последующей турбидиметрической регистрацией смеси, отличающийся тем, что обработку сыворотки или плазмы крови человека ведут 15% раствором ПВП-12600 в 0,01М Трис-HCl-буфере, pH 7,4, содержащем 0,15М NaCl, при объемном соотношении сыворотка: ПВП (1: 6), инкубируют 10 и 20 мин при комнатной температуре, измеряют светопоглощение спектрофотометрически при длине волны 450 нм в опытной и контрольной пробах, вычисляют разность между ними и при отсутствии разницы констатируют нормальную резистентность к окислению ЛНП в сыворотке крови человека.

Группа изобретений относится к диагностическим экспресс-исследованиям. Описан портативный диагностический прибор, содержащий порт для приема с возможностью извлечения диагностического картриджа, элемент, соединенный с электронным устройством, датчики для регистрации данных исследования биологического или природного образца после реакции с реактивами, содержащимися в картридже.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для прогнозирования перехода острого течения субклинического мастита лактирующих коров в клинически выраженное, наступление самовыздоровления или перехода его в хроническое течение.

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ оценки эффективности терапии генитального туберкулеза, включающий контрольные иммунологические обследования, отличающийся тем, что по окончании интенсивной фазы терапии проводят 1-й контроль, который включает определение индекса стимуляции интерферона-гамма (ИФН-γ) с туберкулином очищенным (ППД-Л), определение уровней специфических иммуноглобулинов (IgA, IgM) к микобактерии туберкулеза (МБТ) методом иммуноферментного анализа (ИФА), а 2-й контроль проводят через 6-11 месяцев после окончания основного курса терапии, при этом в случае если индекс стимуляции ИФН-γ с ППД-Л по окончании интенсивной фазы противотуберкулезной терапии был выше 7, 8 - только по ИФН-γ с ППД-Л, в случае если оптическая плотность IgM к МБТ была более 0,600 - только по IgM к МБТ, в случае если оптическая плотность при IgA к МБТ была более 0,450 - контроль проводят только по IgA к МБТ; при этом по результатам контрольных исследований рекомендуют продление, или коррекцию, или окончание терапии.

Изобретение относится к клинической биохимии и представляет собой способ определения литической активности множественно модифицированных липопротеинов низкой плотности (ммЛНП) путем обработки сыворотки крови 20% раствором поливинилпирролидона с молекулярной массой 35000 (ПВП-35000) при объемном соотношении сыворотка: ПВП (1:0,84), инкубируют 10 мин при комнатной температуре, агрегаты ммЛНП осаждают центрифугированием, декантируют, осадок ммЛНП растворяют в буфере без ПВП, добавляют аутологичные отмытые стандартизованные эритроциты человека, инкубируют в течение 48 часов при комнатной температуре, измеряют оптическую плотность на фотометре при длине волны 620 нм, по калибровочному графику определяют степень лизиса и при лизисе более 10% констатируют повышенную литическую активность ммЛНП. // 2577446

Изобретение относится к устройствам для сбора данных при помощи акустических волн, в частности к фотоакустической томографии. Устройство содержит детектор, включающий множество регистрирующих элементов для приема на соответствующих приемных поверхностях акустических волн от области измерения объекта, причем приемные поверхности, по меньшей мере, некоторых из регистрирующих элементов, ориентированных под различными углами, зафиксированы относительно друг друга, блок сканирования для перемещения, по меньшей мере, одного из объекта и детектора, блок управления для управления блоком сканирования так, что регистрирующие элементы принимают акустические волны от области измерения и относительное положение объекта и области с самой высокой разрешающей способностью области измерения изменяется, причем область с самой высокой разрешающей способностью определена в зависимости от размещения регистрирующих элементов.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к средствам обработки изображений множественных модальностей для скрининга на рак молочной железы. Система содержит загрузчик изображений, включающий процессор, при этом изображения множественных модальностей содержат изображение маммограммы, ультразвуковое изображение и MRI изображение, устройство просмотра изображений, одновременно отображающее инструментальную панель, включающую в себя меню и пиктограммы, с помощью которых пользователь выбирает функции, которые должны быть выполнены процессором для генерирования диагностической информации из изображений, изображения множественных модальностей и диагностическую информацию, причем диагностическая информация отображается на участке устройства просмотра изображений, который является отдельным от отображения изображений множественных модальностей и инструментальной панели.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии. Проводят предоперационное обследование, включающее осуществление одновременного воздействия на пациента тактильными и звуковыми раздражителями.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции. В ликворе определяют уровень амилоидного белка аβ-42 и уровень общего тау-протеина. Определяют наличие атеросклероза, оценивая 1 баллом - наличие, 0 - отсутствие атеросклероза. Оценивают нейропсихологические данные по тестам «Батарея тестов для оценки лобной дисфункции», определяя общий балл, «5 слов», определяя отсроченное воспроизведение, «рисования часов», определяя общий балл, «тест слежения», определяя время выполнения в части «В», «клиническая рейтинговая шкала деменции», определяя степень тяжести деменции. Рассчитывают линейно-дискриминантные функции по формулам. При ЛДФ1>ЛДФ2, ЛДФ3 у больных диагностируют болезнь Альцгеймера. При ЛДФ2>ЛДФ1, ЛДФ3 у больных диагностируют сосудистую деменцию. При ЛДФ3>