Созданием лекарства от него для. Создание лекарств. Роль вычислительной техники в драг-дизайне

Трудно найти человека, который в какой-то период жизни не принимал бы лекарство. И в то же время вряд ли многие задумываются над тем, что в лекарстве, как в фокусе линзы, сосредоточиваются достижения фундаментальных наук – органической и неорганической химии, физиологии, биохимии, биофизики, несомненно, фармакологии и комплекса фармацевтических наук. Достижения этих фундаментальных дисциплин благодаря науке о лекарственных веществах входят в практику и служат на благо человека. Поэтому введение в фармакологию, которому и посвящена статья, не только имеет познавательное значение, но и помогает более целенаправленно изучать биологические и химические дисциплины в школе.

Путь лекарства от лаборатории до больного

Создание лекарства начинается обычно в лаборатории химика –специалиста по органическому синтезу или в лаборатории фитохимика. Первый создает пока еще не исследованные соединения, второй выделяет из растений либо индивидуальные химические соединения, либо группу близких по структуре веществ. Затем созданные или выделенные вещества передаются фармакологу, определяющему, обладают ли эти вещества нужным эффектом. Предположим, что фармаколог ищет вещества, обладающие гипотензивным эффектом, т.е. понижающие артериальное давление. Он может идти двумя путями . Первый путь носит название скрининг . При этом фармакологу часто неизвестно даже предположительно, какой химической структурой должно обладать гипотензивное средство, и он испытывает в опытах на животных одно вещество за другим, отсеивая неэффективные (скрининг-сито). Это весьма трудоемкий метод и часто малоэффективный, однако иногда единственно возможный, особенно когда речь идет о разработке новых, неизвестных, групп лекарственных веществ. Скрининг используется для поиска противоопухолевых средств. Впервые он был применен в начале столетия П.Эрлихом для получения противосифилитических средств на основе органических соединений мышьяка.

Чаще используется метод направленного синтеза . Исследователь постепенно накапливает материал, показывающий, какие химические радикалы или иные структуры ответственны за тот или иной вид действия. Одна из основных проблем фармакологии – изучение закономерностей «структура–действие». Все больше накапливается данных, на основании которых составляются программы для компьютеров. Уже с большей долей вероятности можно предсказать характер действия планируемого к синтезу и последующему изучению соединения. Всегда решающим остается эксперимент, но знание общих закономерностей «структура–действие» сокращает путь к успеху.

Итак, предположим, что найдено эффективное средство, способное вызывать гипотензивный эффект, но на этом работа фармаколога не заканчивается. Он должен выяснить, не обладает ли химическое соединение токсическими свойствами, способными проявиться при применении его в качестве лекарственного средства. Фармаколог определяет обычно острую токсичность, т.е. дозу, способную вызвать смерть 50% экспериментальных животных (ЛД 50 – летальная доза); чем меньше эта доза, тем токсичнее вещество. Лекарством может стать только то вещество, терапевтическая (лечебная) доза которого значительно (часто в 20 и более раз) меньше ЛД 50 . Диапазон доз от минимальной эффективной до минимальной токсической свидетельствует о широте терапевтического действия лекарств.

Фармаколог определяет и возможность побочных эффектов при длительном введении лекарства в терапевтических дозах. Проводится определение субхронической токсичности: препарат вводят длительное время – часто до 6 месяцев и более. При этом определяют функции всех систем организма, биохимические показатели крови, проводят патогистологическое исследование органов подопытных животных после окончания введения препарата. Это исследование позволяет судить, не нарушает ли лекарственный препарат функции органов и тканей организма при длительном введении, т.е. безопасна ли длительная терапия этим соединением. Фармаколог определяет и другие возможные токсические эффекты препарата: его влияние на репродуктивную функцию (способность производить потомство), эмбриотоксическое действие (возможность влиять на эмбрион), тератогенное действие (способность вызывать уродства плода), мутагенный эффект. При помощи специальных проб изучают влияние препарата на иммунитет, возможность канцерогенного действия препарата, его аллергенную активность и др.

Одновременно работают и специалисты-провизоры, определяющие наиболее рациональную лекарственную форму. На этом заканчивается этап доклинического исследования препарата. В каждой стране есть официальное учреждение, разрешающее клиническое исследование препарата и последующее использование его в качестве лекарственного средства. В России разрешение на клиническое исследование препарата дает Фармакологический комитет Министерства здравоохранения РФ.

Перед клиницистом, получившим на апробацию лекарственный препарат, стоят те же задачи, что и перед фармакологом, т.е. оценка лечебного эффекта препарата и выяснение возможности побочного действия при его применении. Однако у клинициста возникают трудности, с которыми не сталкивается фармаколог-экспериментатор: сознание человека, принимающего лекарство, может изменить оценку действия лекарства. При некоторых заболеваниях возможно улучшение состояния больного под влиянием внушения и авторитета врача, а также больничного режима, диеты, оказывающих положительное влияние. Поэтому необходимо различать истинный эффект лекарства от влияния сопутствующих лечению факторов. Для этого применяют пробу плацебо (пустышка). Предположим, что одной группе больных, разумеется, не требующих экстренного эффективного лечения, назначают таблетки, содержащие лекарство, а другой группе – аналогичные по виду таблетки, но не содержащие лекарства, – плацебо. Если при этом в результате лечения состояние здоровья улучшится примерно у 60% больных первой группы, а во второй группе – у 30% больных, то налицо значительное превышение действия препарата над плацебо. Следовательно, препарат эффективен. Если же эффект препарата равен плацебо, то следует признать неэффективность препарата. Разработкой препарата занимается сравнительно молодая дисциплина – клиническая фармакология . Если в результате клинических испытаний показано, что препарат эффективен, то врач еще должен оценить возможность побочного действия – нежелательного действия лекарственных веществ. Если, например, врач применяет лекарственное средство для снижения артериального давления и одновременно наблюдает у больного расстройство кишечника при лечении гипотензивным средством, то это и есть пример побочного действия. Степень и выраженность побочного действия бывают такими, что заставляют отказаться от испытания препарата, и тогда дальнейшая разработка препарата прекращается. Однако мало выраженное побочное действие, не несущее непосредственной угрозы здоровью больного, не служит причиной отказа от препарата. Известно, что мочегонные средства, такие как фуросемид, дихлотиазид, снижают концентрацию калия в крови, т.е. вызывают гипокалиемию. Однако такое нарушение коррегируется назначением диеты, богатой этими ионами, либо назначением препаратов калия или других так называемых калийсберегающих диуретиков. Коррекция позволяет успешно лечить больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями диуретиками, не беспокоясь о развитии гипокалиемии.

Если клинические испытания прошли успешно, препарат получает разрешение на промышленное производство и применение и поступает в аптечную сеть. Отзывы о нем публикуются в печати, продолжается изучение механизма его действия, и, наконец, препарат занимает должное место в арсенале лекарственных средств. Сложен и долог путь нового лекарства от первого этапа исследования до больного. Чаще всего проходит несколько лет, прежде чем препарат разрешают применять в практике. Из многих тысяч исследованных соединений только некоторые внедряются в практику и получают название лекарственный препарат , хотя, конечно, есть и другие примеры.

Проблемы фармакокинетики

Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий поведение лекарственных препаратов в организме: их всасывание, распределение, выведение и биотрансформацию . Чтобы лекарственный препарат оказал действие, он должен быть введен в организм. Все пути введения разделяются на две группы: энтеральные и парэнтеральные (от греч. энтерон – желудочно-кишечный тракт). К энтеральным путям введения относится введение через рот (в том числе под язык), в 12-перстную и прямую кишку. К парэнтеральным путям введения, минующим желудочно-кишечный тракт, относится подкожное, внутримышечное, внутривенное введение лекарственных препаратов. Путь введения во многом определяет скорость поступления и выраженность эффекта лекарства.

После введения в организм лекарственное вещество разносится кровью по органам, тканям и жидким средам, но это не значит, что концентрация введенного препарата в каждом органе или ткани одинакова. Равномерному распределению лекарства мешают тканевые барьеры, через которые лекарственные вещества проникают далеко не одинаково. Одним из таких барьеров является гематоэнцефалический: проникновение веществ в центральную нервную систему из крови ограничено, так как ионизированные или нерастворимые в липидах вещества не проникают в мозг через этот барьер. Например, вещества, содержащие четвертичный атом азота, плохо проникают через этот барьер, к таким веществам может быть отнесено биологически активное соединение ацетилхолин. Биологическое значение такого барьера очевидно: проникновение некоторых веществ в мозг из крови существенно нарушило бы его функцию. Поэтому не только биологически активные, но и многие лекарственные вещества (миорелаксанты, ганглиоблокаторы) не проникают через гематоэнцефалический барьер.

Значительно более проницаемым барьером является стенка капилляров, через которую в ткани проникают большинство лекарственных веществ, но не проходят вещества с высоким молекулярным весом, например белок альбумин, имеющий молекулярную массу около 70 000. Эта особенность используется в практике: например, группа веществ высокого молекулярного веса (полиглюкины) применяется в качества кровезаменителей, так как циркулирует в кровяном русле, не проникая в ткани. Плацентарный барьер, отделяющий организм матери от плода, также легко проницаем для лекарств. Поэтому лекарства, вводимые в организм матери, могут оказывать действие и на плод, что необходимо учитывать при проведении терапии беременным женщинам.

Лекарственные вещества, особенно хорошо растворимые в воде, выводятся из организма почками. Летучие вещества выделяются легкими, частично соединения могут выводиться с каловыми массами, а также потовыми железами. Выделение лекарств – одна из причин того, что концентрация препарата в крови падает и эффективность его действия уменьшается.

Кроме того, лекарства подвергаются процессам биотрансформации. Большинство лекарственных веществ растворимы в липидах и представляют собой слабые органические кислоты или основания, которые сравнительно плохо выводятся из организма. Например, после фильтрации в почечных клубочках они реабсорбируются путем диффузии через мембраны и межклеточные соединения клеток канальцев почек. Для быстрого выведения лекарственные вещества должны быть трансформированы в более полярные формы. Поэтому, если в процессе биотрансформации в организме образуются более полярные метаболиты, ионизированные при физиологическом значении pH, менее связанные с белками плазмы, тканевыми белками, они менее способны проникать через мембраны почечного канальца. Поэтому они не подвергаются реабсорбции в почечных канальцах и выделяются с мочой. Этому и служат процессы биотрансформации в организме, которые способствуют выведению лекарства и делают его менее активным.

Химические реакции, участвующие в биотрансформации, разделяются на реакции синтеза (конъюгации) и несинтетические реакции. К первым относятся реакции присоединения к лекарственным веществам продуктов обмена. Известны реакции ацетилирования, т.е. присоединения остатков уксусной кислоты, глюкуроновой и серной кислоты. В реакциях синтеза участвуют и сульфгидрильные группы, связывающие многие органические и неорганические соединения, в частности тяжелые металлы. К неспецифическим реакциям относятся реакции окисления, восстановления и гидролиза.

Ферментные системы, участвующие в биотрансформации, локализованы в печени и эндоплазматическом ретикулуме печеночных клеток. Выделенные в эксперименте, они получили название микросомальные ферменты , поскольку связаны с фракцией микросом, выделяющихся при дифференциальном центрифугировании фрагментов печеночных клеток. Микросомальные ферменты катализируют реакции конъюгации и реакции окисления, в то время как реакции восстановления и гидролиза часто катализируются немикросомальными ферментами.

Активность микросомальных ферментов различна у разных людей и генетически детерминирована, т.е. зависит от генетических особенностей организма. Считают, что величина биотрансформации у отдельных людей может различаться в 6 раз и более, что и определяет индивидуальную чувствительность к препарату. Так, у одних больных необходимый эффект можно достичь дозами, в несколько раз большими, чем у других, и наоборот. Некоторые лекарственные препараты усиливают активность микросомальных ферментов, их называют индукторами , другие – ингибиторы – подавляют их.

Примером значения активности микросомальных ферментов в терапии может служить препарат противотуберкулезного ряда – изониазид. У некоторых больных высока активность микросомальных ферментов, их называют быстрыми инактиваторами изониазида , у других больных эта активность низка, их называют медленными инактиваторами . После шестидневного введения препарата у больных с низкой активностью концентрация изониазида в крови в 2,5 раза выше, чем у первых. У медленных инактиваторов приходится снижать дозу, чтобы не получить нежелательных побочных действий препарата .

Разумеется, «биотрансформируют» лекарства не только печень, но и другие ткани. В результате биотрансформации лекарственные вещества превращаются в метаболиты, которые, как правило, менее активны, чем основное вещество, лучше растворимы и сравнительно легко выводятся из организма почками. Таким образом организм освобождается от введенного лекарства.

Фармакокинетика предусматривает определение скорости инактивации и выделения, оба процесса определяются термином квота элиминации . Она определяет процент вещества от введенной дозы, который метаболизируется и выводится в течение суток. Если этот процент мал, то лекарство при последующих приемах может накапливаться в организме и увеличивать свой эффект. Врач может умело использовать этот феномен, выбирая дозу препарата, которая насыщает организм, затем переходя на меньшую дозу, которая восполняет потерю препарата и носит название поддерживающая доза . Некоторые вещества, например гликозиды наперстянки, применяются именно таким образом.

Продолжение следует

Можно ли доверять дженерикам или оригинальные препараты всегда лучше? Разберемся, как устроено производ­ство лекарств у нас в стране и во всем мире. Наш эксперт - председатель координационного совета Национальной ассоциации производителей фармацевтической продукции и медицинских изделий, заслуженный работник здравоохранения РФ Надежда Дараган .

Новый или следующий?

Чтобы понять, как создаются новые лекарства, для начала стоит разобраться с терминами. Под инновационным препаратом понимается некая субстанция, которой ранее не существовало. Ее разработка начинается с подробного изучения болезни и выявления неизвестных до сих пор путей ее развития. Затем на основании полученных данных ученые определяют, каким образом можно повлиять на эти самые пути, чтобы остановить болезнь или обратить ее вспять. И уже после этого можно приступать к созданию молекул или биологических структур, которые и лягут в основу нового лекарства.

Совсем другое дело - это лекарства следующего поколения. В основе таких препаратов тоже лежат новые молекулы или биологические структуры, но действуют они на хорошо изученные звенья развития болезни и известные клетки-мишени. Разумеется, этапы создания инновационных лекарств и препаратов следующего поколения отличаются и по времени, и по стоимости.

От пробирки до таблетки

Итак, предварительные исследования проведены, мишени, на которые может подействовать инновационный препарат, обнаружены, теперь самое время приступать, собственно, к созданию лекарства. На первом этапе устанавливается формула препарата, на втором полученные вещества испытываются в различных условиях на клетках, тканях и животных. Если препарат показал себя безопасным, эффективным и нетоксичным, начинается самый сложный и долгий этап - клинические испытания, когда действие препарата проверяют на людях. И только после этого инновационный препарат выходит на рынок.

Весь этот процесс занимает не один год, и очень многое зависит от того, к­акое лекарство планируется выпустить на рынок. Если средство предназначено для лечения боли в суставах или , разработка может занимать от года до пяти лет, а если речь идет о препарате против рака, генетических или орфанных заболеваний, на его выпуск уходят десятилетия. Что касается стоимости, то разработка может оцениваться от нескольких десятков до сотен миллионов рублей.

Håkan Dahlström Follow/Flickr.com/CC BY 2.0

И вот тут-то и кроется ответ на вопрос: почему в России так мало новых лекарств? Вложить в разработку нового средства сотни миллионов рублей без гарантии, что этот препарат когда-либо появится на рынке (что-то может пойти не так на любом этапе создания лекарства) или что продажа нового средства принесет прибыль, могут позволить себе только очень крупные и богатые фармацевтические компании. Ведь основные финансовые затраты на разработку новых лекарств несут фармкомпании, не государство.

Возможно, ситуация изменится, если государство начнет активно стимулировать фармкомпании к выпуску и разработке новых лекарств и лекарств следующего поколения. Именно на это направлена федеральная целевая программа «Фарма-2020» и разрабатываемая в настоящее время Стратегия развития фармацевтической промышленности в Российской Федерации на период до 2030 года.

Мировой тренд

Впрочем, нельзя сказать, что в вопросе создания новых лекарств мы уж очень сильно отличаемся от других стран. На Западе количество выпускаемых инновационных препаратов и препаратов следующего поколения тоже медленно снижается с каждым годом. И дело не только в деньгах, хотя затраты на разработку - один из ключевых моментов, который тормозит выпуск новых лекарств. Дело еще и в изменившемся подходе к оценке эффективно­сти и безопасности новых лекарственных средств. За последние 20−30 лет контроль стал гораздо строже, и многие разработки так и остаются на стадии разработки.

mararie/Flickr.com/CCBY-SA 2.0

Поэтому и у нас, и во всем мире перед фармкомпаниями часто ставится совсем другая задача. Нужно не создать новое лекарство, а сделать существующие препараты доступнее. Именно поэтому большинство фармацевтических компаний во всем мире нацелено на выпуск дженериков - более дешевых аналогов оригинальных препаратов. Среди экспертов есть мнение, что американские, европейские и транснациональные фармацевтические компании давно закупают более 80% используемых фармацевтических субстанций в Индии и Китае.

Дешевле - значит хуже?

А у нас в стране дженерики часто называют «лекарствами второго сорта» и считается, что если есть возможность выбора, то всегда лучше предпочесть оригинальный препарат. Но такой подход хоть и выгоден аптечным учреждениям, которые получают больше прибыли от дорогих препаратов, верен далеко не всегда. Ведь дженерики дешевле оригиналов не потому, что на их производстве экономят (выпускают их на плохом оборудовании, не контролируют качество), а лишь потому, что на разработку дженерика тратится меньше денег и времени.

В основе дженерика лежит та же фармацевтическая субстанция, что и в основе оригинального препарата. Поэтому главная задача разработчиков дженериков - показать, что действующее вещество доходит до нужного места в организме и действует аналогично оригинальному препарату. Поэтому сказать, что дженерик всегда хуже оригинала, нельзя.

А раз так, при выборе препарата нельзя ориентироваться лишь на его цену. Если перед вами два средства с одним и тем же действующим вещест­вом, далеко не во всех случаях дешёвое окажется хуже дорогого. Поэтому единственный ориентир при выборе препарата - рекомендации врача.

Привлечение инвестиций в научно-исследовательскую деятельность в сфере биофармацевтики и создание новых лекарств на основе простагландинов от неизлечимых сейчас болезней — основное направление стартапа Gurus BioPharm, резидента ИЦ «Сколково». Об истории компании, возникшей в 2011 году, ее продуктах и инвестициях в биомедицинские инновации «Инвест-Форсайту» рассказал один из основателей проекта Игорь Тетерин.

История стартапа

Игорь Тетерин

Стартап Gurus BioPharm юридически был образован в 2011 году Игорем Тетериным и Игорем Любимовым . Они поставили перед собой две главные цели, которые должен решать стартап. Это налаживание механизма коммерциализации отечественных проектов в области биофармацевтики и оказание помощи людям с хроническими и неизлечимыми заболеваниями посредством разработки высокоэффективных лекарств.

Первый опыт ведения собственного бизнеса у Игоря Тетерина появился в 2005 году после увольнения с позиции директора по маркетингу из организации «Адам» (дистрибьютора глубокой заморозки продуктов питания), когда пришла идея по созданию фирмы «Гурус». Изначально его новоиспеченная организация занималась сопровождением сделок по купле и продаже небольших предприятий и привлечением инвестиций для развивающихся и перспективных производств. Позже в ее сфере интересов появились бизнес-проекты для фармацевтической отрасли по оценке инновационных молекул, исследования в области маркетинга этого сегмента рынка, due diligence (независимая оценка объекта инвестирования).

Игорь Любимов, ныне генеральный директор Gurus BioPharm, до создания компании строил свою научно-исследовательскую карьеру в государственном НИИ, работал на высоких позициях в инвестиционных организациях в сфере развития биомедицинских технологических решений и фармацевтики.

В конце 2010 года они объединились в одну команду. Однако первые инвестиции в их стартап были привлечены лишь в 2014 году — получены $800 000 на конкурсной основе от Минпромторга РФ для доклинических исследований инновационного лекарства GUR-801, корректирующего когнитивные нарушения. После этого развернулась полноценная деятельность и бурное развитие компании. Уже через год, в 2015 году, Gurus BioPharm привлек от Минобрнауки РФ $700 000 на доклинические исследования лекарственного средства от астмы GUR-501, основу которого составляют простагландины. Этот проект поддержан ведущими пульмонологами России.

Сейчас в группу «Гурус» входят венчурный биомедицинский фонд «Гурус БиоВенче», научно-исследовательская лаборатория ООО «Гурус БиоФарм» и технологическое подразделение ООО «Нокси Лаб». Разрабатывается около 10 проектов.

Принципы работы компании

Научно-исследовательские мероприятия проходят на арендованных площадях в ИЦ «Сколково». Все процедуры проводятся на современном оборудовании, которое было приобретено самостоятельно. В штате компании трудится около 10 постоянных сотрудников, в основном химики и биологи. Gurus BioPharm работает по двум направлениям: разработка лекарственных препаратов и создание косметологических средств. Для справки: такая исследовательская деятельность лицензированию не подлежит, но выпуск лекарственных препаратов должен лицензироваться.

Разработка фармакологической продукции производится в несколько этапов. Изначально любой проект инновационного препарата проходит различные экспертизы и комплекс первичных исследований (по токсикологии, механизму воздействия, специфической активности и другим параметрам) в лаборатории Gurus BioPharm. Этот этап длится от 6 до 12 месяцев. Если перспективность проекта доказана, он попадает в портфель инвестиционного фонда «Гурус БиоВенче». Фонд на данном этапе развития обслуживает только проекты аффилированной исследовательской лаборатории. Далее начинается поиск частных инвесторов, участие в государственных конкурсах. Вся разработка патентуется как в России, так и за рубежом. Примерная общая стоимость получения патентов в США, Японии, Австралии, ЕС, Бразилии равна 1,5 млн рублей. Изначально при небольшом количестве проектов патентами и регистрацией товарных знаков занимались сотрудники «Сколково», однако потом потребовался собственный специалист, так как регистрация прав на технологию в некоторых государствах может происходить до нескольких лет.

Следующий этап — доклинические исследования. Он заключается в проверке работы молекул препарата на клеточном уровне (в пробирках), их испытаниях на животных и прочие мероприятия. Это сложная стадия, которая может длиться более 5 лет. Если доклинические исследования подтвердили эффективность лекарства, его безопасность, начинаются клинические исследования на людях (бывает 2 фазы таких мероприятий).

Gurus BioPharm после завершения 1 или 2 фазы клинических испытаний продает проект лекарственного средства международным или отечественным фармакологическим компаниям, которые занимаются уже регистрацией и выпуском лекарственной продукции.

Доклинические исследования первых двух лекарств оценивались в 88 млн рублей. Из этой суммы 22 млн рублей — собственные средства группы «Гурус» и частные инвестиции от партнеров по предшествующими бизнесу основателей, остальная часть — государственное финансирование. По словам Игоря Тетерина, именно привлечение инвестиций на этой фазе разработки биофармацевтических продуктов является самым сложным, так как инвесторы неохотно вкладывают средства в продукт, эффективность которого еще не доказана. Количество в России таких инвесторов можно сосчитать на пальцах.

Второе направления деятельности — создание высокоэффективных косметологических средств. Однако схема работы по этому направлению отличается — регистрацией готового продукта, его выпуском и реализацией на отечественном рынке. Именно это направление будет приносить в ближайшей перспективе доход организации.

Имеющиеся проекты

Сейчас ведется разработка 5 инновационных лекарственных препаратов, которые призваны излечить или скорректировать такие заболевания, как астма, болезнь Паркинсона, критическая ишемия конечностей, хроническая обструктивная болезнь лёгких, эректильная дисфункция. Разработки по последним трем недугам находятся на начальной стадии. Лекарство от астмы GUR-501 уже готово к клиническим исследованиям на людях.

Также сейчас проводится проверка безопасности косметики, направленной на антивозрастное восстановление кожи и ее обновление после хирургической косметологии.

Уже разработаны высокоэффективные косметические средства для стимуляции роста волос ресниц, головы и бровей, которые прошли процедуру регистрации продукта, клинические испытания на людях и запускаются в продажу. Целевая аудитория широкая — средствами могут пользоваться как мужчины, так и женщины разных возрастных категорий.

Продукты будут реализовываться в разрабатываемом интернет-магазине. Сейчас также создается маркетинговый отдел, который будет заниматься продвижением (интернет-маркетинг, публикации в СМИ, участие в семинарах и конференциях) и продажами продуктов. После обкатки бизнес-процессов будет проводиться работа с врачами для популяризации косметики. По словам Игоря Тетерина, в планах Gurus BioPharm — возможный выход на международные рынки, так как пробные продажи уже показали положительную динамику и спрос.

Об инвестициях в биофармацевтические разработки

Проекты создания инновационных лекарственных препаратов и медицинской техники — слишком сложные, капиталоемкие и непонятные для многих частных инвесторов, но в то же время такие инновации являются лидерами по доходности. Индекс доходности биомедицинских стартапов, по данным Thomson Reuters — VC Index, показал доходность 540% в период 2010—2015 гг. По словам Игоря Тетерина, от входа в проект до успешного выхода может понадобиться не один миллион долларов: в среднем до 5 лет ожидания и крепкие нервы, чтобы пережить возможные риски. В западных странах затраты намного выше — десятки миллионов долларов, а сроки и риски — примерно те же. Ежегодно просматривается рост интереса инвестиционных компаний в подобные проекты.

Кто такие драг-хантеры и зачем героин применяли для лечения от кашля, в рамках «Дня биологии» Института биоорганической химии (ИБХ) РАН рассказал кандидат химических наук, инженер лаборатории моделирования биомолекулярных систем ИБХ РАН Валентин Табакмахер.

Драг-дизайн - это направленная разработка новых лекарственных препаратов с заранее заданными свойствами. В такой формулировке привлекает внимание слово «направленная», не так ли? Тут же возникает вопрос: а что, бывает «ненаправленная» разработка лекарственных препаратов? И как задают эти самые свойства? Чтобы ответить на эти вопросы, имеет смысл разобраться в общей концепции создания , какой она представляется в настоящее время. Но сначала немного истории.

В 70-х годах XIX века Пауль Эрлих, будучи еще студентом-медиком, выдвинул идею о существовании тканевых образований в организме, которые он назвал «хеморецепторами». Он предположил, что они могут специфически взаимодействовать c химическими соединениями (такие специально созданные Эрлих называл «magische Kugel» - «волшебная пуля» - прим. Indicator.Ru). Эту идею позже развил Джон Ленгли. Он постулировал, что в каждой клетке организма есть белки, которые могут связываться с химическими соединениями, менять свое состояние и таким образом управлять работой клетки и организма в целом. Что это означало для создания лекарств? С точки зрения лекарственной терапии (фармакотерапии), это означало, что в организме лекарства взаимодействуют ни с чем попало, а с конкретными молекулами.

Отсюда и специфическая терминология: эти «конкретные молекулы» организма принято называть «мишенями». Мишень - это макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой вызывает патологию. Обычно мишенями являются ферменты или клеточные рецепторы.

С другой стороны у нас лекарство - химическое соединение, специфически взаимодействующее с мишенью, таким образом влияющее на мишень и опосредованно на процессы внутри клетки. Обычно лекарствами являются низкомолекулярные соединения. Всем известна ацетилсалициловая кислота (аспирин), применяемая как жаропонижающее и противовоспалительное средство. Ее мишенью является циклооксигеназа (макромолекула) - фермент, участвующий в воспалительном процессе. Аспирин необратимо связывается с циклооксигеназой и таким образом препятствует развитию воспалительного процесса.

Как же создают лекарство? Прежде всего, нужно определиться с мишенью. Это очень сложно сделать, поскольку в развитии патологического процесса обычно участвует не один белок, а несколько. Сегодня с этой задачей успешно справляются методы сравнительной и функциональной геномики.

Если мы уже определились с тем, что является мишенью, нам нужно решить, что мы будем тестировать в отношении этой мишени, что мы будем рассматривать как потенциальное лекарство. Мы не можем протестировать все химические соединения, которые известны человечеству, их десятки миллионов. Поэтому нужно наложить какие-нибудь ограничения (обычно они называются drug-likeness, то есть «подобие лекарствам»). Во-первых, растворимость. Во-вторых, небольшой молекулярный вес. В-третьих, наличие или отсутствие определенных заряженных групп и так далее. Таким образом мы сужаем «химическое пространство» с десятков миллионов до миллиона молекул, которые будем тестировать в отношении мишени. Обычно фармкомпании используют библиотеки соединений, созданные специально для этих целей.

Следующий этап называется «скрининг» или поиск лигандов. Лиганды - это молекулы, которые стопроцентно взаимодействуют с нашей мишенью. Как проводится скрининг. Представьте себе прямоугольный кусок стекла, в котором тысяча микролитровых углублений-луночек, а в каждой из них находится наш белок-мишень. В луночку добавляется соединение, которое нужно протестировать, а потом регистрируется, есть взаимодействие или нет. Естественно это делается не людьми, а автоматически, на приборах, которые могут работать круглосуточно и даже круглогодично. Таким образом, в результате скрининга вместо миллиона потенциальных соединений мы получаем всего несколько тысяч.

На следующем этапе отобранные соединения проходят процедуру оптимизации, то есть химической модификации. От молекул «отрезают» химические группы или, наоборот, пришивают другие группы, и эти молекулы снова проходят процедуру скрининга, чтобы проверить, как изменилась активность, до сих пор ли соединение связывается с мишенью, стало оно связываться лучше или хуже. Пример распространенной модификации - ацетилирование, присоединение остатка уксусной кислоты. Аминокислота цистеин используется в терапии, например, для лечения катаракты. Ацетил-производное цистеина - ацетилцистеин (более известный как АЦЦ) - используется, например, при бронхите для разжижения мокроты. Интересно, что такая модификация очень часто используется в сфере разработки лекарств. Например, ацетилсалициловая кислота - это ацетил-производное салициловой кислоты, а парацетамол - это ацетил-производное анилина, тоже полученное ацетилированием.

В результате оптимизации отбирается несколько десятков лигандов, которые можно тестировать дальше. Следующий этап называется «тестирование». На этом этапе проверяется безопасность и эффективность исследуемого вещества. Это самый дорогой, самый трудный, самый долгий этап. Он состоит из многих шагов. Сначала вещество тестируют в лабораториях, потом на лабораторных животных, далее идут клинические исследования на людях, состоящие из множества фаз.

После истории с печально известным препаратом талидомид клиническое тестирование приобрело именно такой вид, какой оно имеет сейчас. В конце 1950-х годов в Германии этот препарат впервые был выпущен на рынок, а уже в начале 1960-х он был запрещен. Препарат был разработан для беременных женщин для снятия стресса и улучшения сна. Выяснилось, что талидомид обладает тератогенным эффектом, то есть влияет на развитие плода. В результате употребления этого препарата рождались дети с дефектами конечностей или вообще без них. Позднее, в 1980-х годах он был разрешен в США для лечения лепры (проказы). В химиотерапии при лечении рака та же самая ситуация: химиотерапия негативно влияет на все в организме, но в первую очередь она убивает рак. Талидомид, видимо, показал эффективность в отношении лепры, и еще, насколько известно, в 2006 году его использовали в США для лечения рака кожи.

Или, например, другое соединение, которое компания Bayer выпустила без должных клинических исследований в конце XIX века как лекарство от кашля на замену морфину. Сначала это вещество даже добавляли в препараты для детей, но потом выяснилось, что оно вызывает зависимость и в печени распадается на морфин. Называлось соединение героин.

Еще один пример, связанный с паллиативным влиянием правильных клинических исследований вещества. Силденафил был синтезирован для увеличения коронарного (сердечного) кровотока и лечения ишемической болезни сердца. На стадии клинического тестирования выяснилось, что оно практически не влияет на коронарный кровоток, зато улучшает кровообращение в области органов малого таза и повышает потенцию. Теперь это вещество известно как виагра.

Иногда идеи отдельных людей вносят в развитии драг-дизайна гораздо больше, чем все проверенные методы. Таких людей принято называть драг-хантерами, то есть «охотниками на лекарства». Один из них, Джеймс Блейк, исследовал способ понижения артериального давления. Известно, что адреналин регулирует артериальное давление. Блейк высказал идею, что можно создать молекулу, похожую на адреналин, связывающуюся с адреналиновым рецептором, но не обладающую активностью адреналина. В результате был получен пропранолол, более известный как анаприлин. Это вещество помогает миллионам людей каждый день.

Подобная ситуация с этим же человеком произошла, когда он исследовал гистаминовые рецепторы. В итоге был синтезирован циметидин (более известный как тагамет) - лекарство от язвенной болезни желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. Исследования таких ученых показали, насколько важно уделять внимание структуре потенциальных соединений, а также структуре мишеней на этом фоне. Огромное развитие получили методы компьютерного моделирования молекул. Конечно, можно сократить и стоимость разработки лекарства, и уменьшить время разработки, но на сегодня невозможно создать препарат, чтобы вообще не замарать руки мокрым экспериментом в лаборатории.

Наиболее используемые методы молекулярного моделирования в драг-дизайне - это непосредственно моделирование 3D-структуры молекул, дизайн лекарств de nova (то есть «с нуля»), моделирование связывания лиганд с мишенью, а также виртуальный скрининг.

Допустим, мы знаем мишень и хорошо знакомы со структурами лигандов, например структурами адреналина, и можем синтезировать молекулу, похожую на известный лиганд, но не обладающую ненужными нам свойствами. Адреналин, связываясь с адреналиновыми рецепторами, активируется. Нужно создать пропранолол, который не будет активировать их. Почему? Потому что мы знаем секрет: структура химического соединения определяет его свойства. Существует несколько групп методов, которые направлены на моделирование лигандов, основываясь на структуре известных лигандов: например, методы определения похожести молекулы и методы количественной связи между структурой и активностью.

Если мы знаем структуру какой-то мишени, то есть взаимное расположение атомов в молекуле, мы можем смоделировать связывания какого-нибудь потенциального лиганда с этой мишенью. Такой эксперимент называется «молекулярный докинг», то есть «молекулярная стыковка». Если мы смоделируем много вариантов взаимодействия одной и той же мишени со многим лигандами, так мы проведем виртуальный скрининг. Даже если структура мишени неизвестна, можно ее смоделировать при условии, что есть структура белка, который похож на мишень.

Драг-дизайн не единственный подход к разработке лекарств или, если быть точнее, не единственный успешный подход. Иногда лекарство открывают как звезды, планеты или острова. Такой подход называется «драг-дискавери» («открытие лекарства»). В рамках этого подхода тоже тестируют соединение на определенную активность в отношении определенных мишеней. Обычно речь идет о тестировании соединений из биологических объектов. Пример взаимодействия драг-дизайна и драг-дискавери - соединение мидостаурин. Изначально оно было выделено из бактерий, а потом химически модифицировано. Сегодня оно проходит клинические испытания, предполагается, что мидостаурин поможет в лечении лейкоза и мастоцитоза.

Еще 50 лет назад многие болезни казались неизлечимыми. Но именно с использованием драг-дизайна были разработаны лекарства, которые сегодня помогают бороться с этими заболеваниями. Вероятно, развитие драг-дизайна поможет впоследствии победить такие болезни, как рак, СПИД или болезнь Альцгеймера.

Расшифровку подготовила Дарья Сапрыкина

Конечно, определённую часть накручивает аптека, другую возьмёт себе компания - дистрибьютор лекарства, немало потратит производитель на маркетинг - продвижение и рекламу препарата. Посчитайте ещё реальные затраты производителя на разработку и производство препарата.

На вопрос, что же вызывает увеличение стоимости лекарственных препаратов, отвечает
Светлана Завидова, исполнительный директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям .

Но есть самая весомая статья расходов, на которой экономить - пациенту во вред. Это клинические исследования препаратов, которые должны доказать: лекарство безопасное и эффективное.

У жизненного цикла лекарства долгий и трудный путь - от момента первой работы учёных по подбору нужной молекулы вещества до вывода препарата на рынок. 10 тысяч молекул-кандидатов участвуют в скрининге. И, наконец, до финишной ленточки доходит одно-единственное вещество, которое и станет препаратом.

На первом этапе производители препарата проводят доклинические исследования на лабораторных животных и специальных биологических моделях. Здесь главное - получить верную информацию о безопасности вещества и оценить его способность оказывать желаемый эффект. Если он отсутствует, препарат на клинические исследования не попадёт. Но насколько действенен препарат, можно будет доказать лишь на следующем этапе - клинических исследованиях с непосредственным участием людей. И избежать столь долгой цепочки испытаний никак нельзя, как показала печальная история, случившаяся в Европе.

Талидомидовая трагедия

Почти 60 лет тому назад немецкая фармацевтическая компания Chemie Grunenthal разработала препарат талидомид.

Сначала его хотели применять как лекарство против судорог. Но медиков впечатлило другое действие препарата - успокоительное. Врачи посчитали изобретение талидомида серьёзным прорывом в лечении бессонницы.

Были проведены опыты на грызунах. Передозировка не убивала лабораторных животных, что позволило считать препарат безопасным. Однако седативного воздействия лекарство не оказывало на мышей, поэтому представителям фармкомпании пришлось изготовить особую клетку, которая использовалась для измерения малейших движений животных. Несмотря на то, что грызуны после приёма пилюль бодрствовали, их движения замедлялись в большей степени, чем у тех животных, которым вводили другие успокоительные средства. Комиссия убедилась в эффективности и безопасности предложенных таблеток и дала лицензию на производство.

Через 2 года после этого препарат был официально выпущен в продажу в Европе и ряде других стран. В общей сложности талидомид продавался в 46 государствах под 37 разными названиями. Никаких дополнительных независимых исследований препарата ни в одной стране не проводилось.

В 1958 году производители, не проведя никаких исследований, голословно заявили, что талидомид - лучшее средство для беременных, склонных к расстройствам сна. И то было роковой ошибкой. Уже спустя 9 месяцев в Европе начали рождаться малыши с различными уродствами - отсутствием ушных раковин, верхних или нижних конечностей, дефектами глаз и мимической мускулатуры. Кроме того, талидомид влиял на формирование внутренних органов, разрушительным образом действуя на сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы младенца, а также мог приводить к рождению детей с эпилепсией, аутизмом.

По разным подсчётам, жертвами стали от 8000 до 12 000 детей, матери которых принимали препараты талидомида во время беременности. 7 тысяч младенцев умерли в первые минуты жизни. Пожалуй, это была одна из самых скандальных историй, связанных с побочными эффектами от какого-либо препарата. В дальнейшем оказалось, что у зародышей обезьян талидомид вызывает такие же уродства, что и у человека. Этот пример ещё раз доказывает необходимость проверки каждого нового лекарства, даже если исследования - очень длительный и дорогостоящий процесс.

Как происходят клинические исследования

При регистрации препарата специалисты должны оценить все доказательства, которые были добыты на предшествующих этапах исследования. Клинические испытания должны в первую очередь подтвердить безопасность применения препарата у человека, а затем эффективность того, как препарат влияет на конкретного больного.

Причём в первую фазу клинических исследований привлекаются 20-100 здоровых добровольцев. На них проверяются переносимость препарата, фармакокинетика (химические превращения лекарства в организме), фармакодинамика (механизм действия лекарства на организм).

Во второй фазе лекарство испытывается уже на 100-500 пациентах, что позволяет подобрать дозировку, продумать схемы приёма препаратов, оценить эффективность нового лекарства, проверить первые гипотезы.

Как правило, на этой стадии уже проводятся международные исследования, потому что задача фармкомпании как можно быстрее вывести препарат на рынок и набрать необходимый пул пациентов, для которых разрабатывается препарат. Быстрее всего это можно сделать, если привлечь разные страны. Для производителя это необходимый задел на то, чтобы потом не медля выйти на международный рынок.

До 3000 пациентов и более может быть привлечено к третьей, самой массовой фазе исследований, когда подтверждается эффективность препарата для определённого показания в определённой популяции.

После регистрации проходит четвёртая фаза исследований. Круг пациентов расширяется, фармкомпании могут собрать дополнительную информацию по безопасности препарата, проследить взаимодействие его с другими лекарствами. Уважающая себя компания, как, например, отечественная «НПО Петровакс Фарм», будет продолжать проводить пострегистрационные клинические и наблюдательные исследования, несмотря на накопленный опыт применения препаратов на рынке, чтобы оценить эффективность и безопасность в разных группах пациентов, сравнить с существующими аналогами, изучить возможность расширения показаний к применению.

20 лет на всё про всё

Если препарат, который только появился на рынке, изобретён и синтезирован впервые, он называется оригинальным. В течение 20 лет он защищён патентом - другие производители не могут выпускать и продавать лекарства с тем же действующим веществом. По истечении этого времени химическая формула лекарства может копироваться другими производителями. Они регистрируют препарат с тем же действующим веществом, но уже под другим торговым наименованием. Так появляются лекарства-дженерики.

Задача производителя оригинального препарата - как можно быстрее вый-ти на рынок, ведь у него всего 20 лет на всё про всё. Но первый этап - исследования и регистрация - занимает до 10, а иногда и более лет. В оставшееся до окончания патента время производителю оригинального препарата необходимо окупить затраты на этапе разработки (от поиска действующей молекулы до завершения клинических испытаний). А они, по данным Ассоциации американских фармпроизводителей, могут составлять астрономические суммы - 1,8-2,4 млрд долларов. Именно поэтому разработкой новых препаратов занимаются только наиболее крупные компании - мелким это просто не по карману.

Что касается дженериков, то, конечно, их проще выводить на рынок. Хотя клинические исследования проводятся, но идут они по упрощённой схеме: уже не проверяется весь процесс эффективности, задача - посмотреть, как быстро вещество попадает в системный кровоток, с той же скоростью, как у оригинального препарата, или медленнее, каким образом оно потом выводится. Механизм более простого вывода дженерика на рынок оправдан, поскольку государство заинтересовано в получении дешёвых препаратов и повышении их доступности на рынке. И при соблюдении надлежащих условий контроля за качеством дженерик становится совершенно нормальным лекарством, порою в несколько раз дешевле оригинального.

Миф о «подопытных кроликах»

У нас распространено заблуждение, что Россия используется как полигон для испытания новых препаратов. Если посмотреть на цифры, это совсем не так. Доля участия нашей страны в международных клинических исследованиях составляет всего 1%. Здесь лидируют другие страны - Бельгия, Швейцария, Израиль, Швеция, США. Чаще всего Россия принимает участие в исследовании препаратов для лечения онкологических, неврологических, ревматологических, инфекционных и пульмонологических заболеваний.

Как уже объяснялось, участие нашей страны в клинических исследованиях - шанс для неё получить необходимые инновационные препараты одной из первых. Потенциал возможностей провести клинические испытания на территории нашей страны огромный. Но зарубежные компании сталкиваются с бюрократическими препонами при получении разрешающих документов. И если фармкомпании необходимо набрать 1000 пациентов для второй фазы исследований, то частенько к моменту, когда наконец в России выдаётся долгожданное разрешение, оказывается, уже набрано необходимое число больных в других странах.

Как решить проблему дороговизны лекарств

Но всё же как сделать, чтобы человеку были доступны хорошие инновационные препараты? Здесь заботу о своих гражданах должно проявить государство. Оно обязано участвовать в ценообразовании на лекарства, поскольку их доступность для населения является составной частью социальной политики и здравоохранения.

Государство, пытаясь стабилизировать и регулировать цены на определённые препараты, создало так называемый Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Но порой этот перечень в России существует только на бумаге, на практике оказываясь бесполезным, потому что бюджета на его реализацию не заложено. Лекарства, внесённые в этот перечень, составляют едва ли не треть всех обращающихся на рынке средств. Однако среди них есть неэффективные и бесполезные, которые никак нельзя назвать жизненно важными.

В идеальном варианте государство должно составить список лекарств, стоимость которых оно готово возмещать покупателям в рамках компенсации стоимости лечения. А пока поход в аптеку становится разорением для карманов большинства россиян.