Constante de eliminación de fármacos. parámetros farmacocinéticos. La penetración de fármacos a través de la membrana. Sustancias lipofílicas no polares. Sustancias polares hidrófilas

Constante de velocidad de eliminación(k el , min -1) - muestra qué parte de la droga se elimina del cuerpo por unidad de tiempo Þ Kel = A ex /A total, donde A ex es la cantidad de droga liberada en unidades. tiempo, Atot - la cantidad total de drogas en el cuerpo.

El valor de k el generalmente se encuentra resolviendo la ecuación farmacocinética que describe el proceso de eliminación del fármaco de la sangre, por lo tanto, k el se denomina indicador cinético modelo. K el no está directamente relacionado con la planificación del régimen de dosificación, pero su valor se utiliza para calcular otros parámetros farmacocinéticos.

La constante de eliminación es directamente proporcional al aclaramiento e inversamente proporcional al volumen de distribución (de la definición de aclaramiento): Kel=CL/Vd; = hora -1 /min -1 = fracción por hora.

Vida media de las drogas, su esencia, dimensión, relación con otros parámetros farmacocinéticos.

Semiperíodo eliminatorio(t ½, min) es el tiempo requerido para reducir la concentración de drogas en la sangre exactamente a la mitad. No importa cómo se logra la disminución de la concentración: con la ayuda de la biotransformación, la excreción o debido a una combinación de ambos procesos.

La vida media está determinada por la fórmula:

La vida media es el parámetro farmacocinético más importante que permite:

b) determinar el tiempo de eliminación completa del fármaco

c) predecir la concentración del fármaco en cualquier momento (para fármacos con cinética de primer orden)

El aclaramiento como parámetro principal de la farmacocinética para controlar el régimen de dosificación. Su esencia, dimensión y relación con otros indicadores farmacocinéticos.

Autorización(Cl, ml/min) - el volumen de sangre que se elimina de las drogas por unidad de tiempo.

Porque el plasma (sangre) es la parte “visible” del volumen de distribución, luego la depuración es la fracción del volumen de distribución a partir del cual se libera el fármaco por unidad de tiempo. Si denotamos la cantidad total de la droga en el cuerpo como Un total, y la cantidad que se asignó a través de un vyd, después:

Por otra parte, de la definición del volumen de distribución se deduce que la cantidad total del fármaco en el organismo es Un total \u003d V d ´C ter / plasma. Sustituyendo este valor en la fórmula de liquidación, obtenemos:

.

Por tanto, el aclaramiento es la relación entre la tasa de excreción de un fármaco y su concentración en el plasma sanguíneo.

De esta forma, la fórmula de aclaramiento se utiliza para calcular la dosis de mantenimiento del fármaco ( D pag), es decir, la dosis del fármaco que debe compensar la pérdida del fármaco y mantener su nivel a un nivel constante:

Tasa de infusión = tasa de excreción = Cl´C ter (dosis/min)

D p \u003d tasa de inyección´t (t es el intervalo entre tomar el medicamento)

La distancia al suelo es aditiva, es decir. la eliminacion de una sustancia del cuerpo puede ocurrir con la participacion de procesos que ocurren en los rinones, pulmones, higado y otros organos: Cl sistemico = Cl renal. + Cl hígado + Cl otros.

Límite de liquidación con la vida media de las drogas y el volumen de distribución: t 1/2 \u003d 0.7 * Vd / Cl.

Dosis. Tipos de dosis. Unidades de dosificación medicamentos. Objetivos de dosificación de fármacos, métodos y opciones de administración, intervalo de administración.

El efecto de las drogas en el cuerpo está determinado en gran medida por su dosis.

Dosis- la cantidad de la sustancia introducida en el cuerpo al mismo tiempo; expresado en peso, volumen o unidades condicionales (biológicas).

Tipos de dosis:

a) dosís única- la cantidad de sustancia por dosis

b) dosis diaria - la cantidad del medicamento prescrito por día en una o más dosis

c) dosis del curso: la cantidad total del medicamento para el curso del tratamiento

d) dosis terapéuticas - dosis en las que el fármaco se utiliza con fines terapéuticos o profilácticos (umbral, o dosis mínima eficaz, terapéutica media y máxima terapéutica).

e) tóxico y dosis letales- dosis de drogas en las que comienzan a tener pronunciado efectos tóxicos o causar la muerte del organismo.

f) dosis de carga (introductoria): la cantidad de medicamento administrado, que llena todo el volumen de distribución del cuerpo en la concentración actual (terapéutica): VD = (Css * Vd) / F

g) dosis de mantenimiento: una cantidad de medicamentos administrada sistemáticamente que compensa la pérdida de medicamentos con eliminación: PD \u003d (Css * Cl * DT) / F

Unidades de dosificación de fármacos:

1) en gramos o fracciones de un gramo de drogas

2) el número de medicamentos por 1 kg peso corporal (por ejemplo, 1 mg/kg) o por unidad de superficie corporal (por ejemplo, 1 mg/m2)

Los objetivos de la dosificación de fármacos:

1) determinar la cantidad de fármacos necesarios para provocar el efecto terapéutico deseado con una duración determinada

2) evitar los fenómenos de intoxicación y efectos secundarios con la introducción de las drogas

Métodos de administración de medicamentos.: 1) enteral 2) parenteral (ver v. 5)

Opciones para la introducción de medicamentos.:

a) continuos (mediante infusiones intravasculares a largo plazo de fármacos por goteo oa través de dispensadores automáticos). Con la administración continua de medicamentos, su concentración en el cuerpo cambia suavemente y no sufre fluctuaciones significativas.

b) administración intermitente (métodos de inyección o no inyección) - administración del medicamento a ciertos intervalos (intervalos de dosificación). Con la administración intermitente de medicamentos, su concentración en el cuerpo fluctúa continuamente. Después de tomar una determinada dosis, primero aumenta y luego disminuye gradualmente, alcanzando un valor mínimo antes de la próxima administración del medicamento. Las fluctuaciones en la concentración son más significativas cuanto mayor es la dosis administrada del fármaco y el intervalo entre las inyecciones.

Intervalo de inyección- el intervalo entre las dosis administradas, que asegura el mantenimiento de la concentración terapéutica de la sustancia en la sangre.

16. La introducción de drogas a un ritmo constante. Cinética de la concentración de fármacos en la sangre. Concentración estacionaria del fármaco en sangre (C ss), el tiempo en alcanzarla, su cálculo y gestión.

Una característica de la introducción de medicamentos a un ritmo constante es un cambio suave en su concentración en la sangre durante la administración, mientras que:

1) el tiempo para alcanzar la concentración estacionaria del fármaco es de 4-5t ½ y no depende de la velocidad de infusión (el valor de la dosis administrada)

2) con un aumento en la tasa de infusión (dosis administrada), el valor de C SS también aumenta en un número proporcional de veces

3) la eliminación del medicamento del cuerpo después de detener la infusión toma 4-5t ½.

Css - concentración estacionaria de equilibrio- concentración del fármaco alcanzada a una tasa de administración igual a la tasa de excreción, por lo tanto:

(de la definición de liquidación)

Para cada semivida subsiguiente, la concentración de fármacos aumenta a la mitad de la concentración restante. Todas las drogas que obedecen la ley de eliminación de primer orden, llegará a Css después de 4-5 vidas medias.

Enfoques para la gestión de niveles de CSS: cambiar la dosis administrada de medicamentos o el intervalo de administración

17. Administración intermitente de fármacos. Cinética de la concentración del fármaco en la sangre, rango de concentraciones terapéutico y tóxico. Cálculo de la concentración estacionaria (C ss), límites de sus fluctuaciones y su control. Intervalo adecuado para la introducción de dosis discretas.

Fluctuaciones en la concentración de drogas en el plasma sanguíneo: 1 - con goteo intravenoso constante; 2 - con la administración fraccionada de la misma dosis diaria con un intervalo de 8 horas, 3 - con la introducción de una dosis diaria con un intervalo de 24 horas.

Administración intermitente de medicamentos.- la introducción de una cierta cantidad de medicamentos a ciertos intervalos.

La concentración estacionaria de equilibrio se alcanza después de 4-5 períodos de semieliminación, el tiempo para lograrla no depende de la dosis (al principio, cuando el nivel de concentración del fármaco es bajo, la velocidad de su eliminación también es baja; a medida que aumenta la cantidad de la sustancia en el cuerpo, también aumenta la velocidad de su eliminación, por lo que tarde o temprano llegará un momento en que el aumento de la velocidad de eliminación equilibrará la dosis administrada de fármacos y se detendrá un mayor aumento en la concentración)

Css es directamente proporcional a la dosis de fármacos e inversamente proporcional al intervalo de administración y aclaramiento de fármacos.

Fronteras de fluctuación de CSS: ; C ss min = C ss max × (1 – el. fr.). Las fluctuaciones en la concentración del fármaco son proporcionales a T/t 1/2 .

Rango terapéutico (corredor de seguridad, ventana terapéutica)- este es el rango de concentraciones desde el mínimo terapéutico hasta que provocan la aparición de los primeros signos de efectos secundarios.

Rango tóxico- rango de concentración desde la más alta terapéutica hasta la letal.

Modo adecuado de administración de dosis discretas: tal modo de administración en el que la fluctuación de la concentración del fármaco en la sangre se ajusta al rango terapéutico. Para determinar el modo adecuado de administración de medicamentos, es necesario calcular. La diferencia entre Css max y Css min no debe exceder 2Css.

Control de fluctuación de CSS:

El rango de fluctuaciones en Css es directamente proporcional a la dosis del fármaco e inversamente proporcional al intervalo de su administración.

1. Cambiar la dosis de medicamentos.: con un aumento en la dosis de drogas, el rango de fluctuaciones de su Css aumenta proporcionalmente

2. Cambiar el intervalo de administración del fármaco: con un aumento en el intervalo de administración de drogas, el rango de fluctuaciones de su Css disminuye proporcionalmente

Detalles

Farmacología general. Farmacocinética

Farmacocinética- una sección de farmacología dedicada al estudio de los patrones cinéticos de distribución sustancias medicinales. Estudia la liberación de sustancias medicinales, absorción, distribución, depósito, transformación y liberación de sustancias medicinales.

Vías de administración de medicamentos

La tasa de desarrollo del efecto, su gravedad y duración dependen de la vía de administración. En algunos casos, la vía de administración determina la naturaleza de la acción de las sustancias.

Distinguir:

1) vías enterales de administración (a través del tracto digestivo)

Con estas vías de administración, las sustancias se absorben bien, principalmente por difusión pasiva a través de la membrana. Por lo tanto, los compuestos no polares lipófilos se absorben bien y los compuestos polares hidrófilos se absorben mal.

Debajo de la lengua (sublingual)

La absorción ocurre muy rápidamente, las sustancias ingresan al torrente sanguíneo, sin pasar por el hígado. Sin embargo, la superficie de succión es pequeña y de esta manera solo se pueden administrar sustancias altamente activas administradas en pequeñas dosis.

Ejemplo: tabletas de nitroglicerina que contienen 0,0005 g de nitroglicerina. La acción ocurre en 1-2 minutos.

Por la boca (por os)

Las sustancias medicinales simplemente se tragan. La absorción ocurre en parte desde el estómago, pero principalmente desde intestino delgado(esto se ve facilitado por una superficie de succión significativa del intestino y su suministro de sangre intensivo). El principal mecanismo de absorción en el intestino es la difusión pasiva. succionar intestino delgado ocurre relativamente lentamente. Depende de la motilidad intestinal, pH, cantidad y calidad del contenido intestinal.

Desde el intestino delgado, la sustancia ingresa al hígado a través del sistema de la vena porta del hígado y solo luego a la circulación general.

La absorción de sustancias también está regulada por un transportador de membrana especial: la glicoproteína P. Favorece la excreción de sustancias a la luz intestinal e impide su absorción. Los inhibidores conocidos de esta sustancia son la ciclosporina A, la quinidina, el verapamilo, el itraknazol, etc.

Debe recordarse que algunas sustancias medicinales no son recomendables para administrarse por vía oral, ya que se destruyen en el tracto gastrointestinal bajo la acción de jugo gastrico y enzimas. En este caso (o si el medicamento tiene un efecto irritante sobre la mucosa gástrica), se prescribe en cápsulas o grageas, que se disuelven solo en el intestino delgado.

Rectalmente (por recto)

Una parte significativa de la sustancia (alrededor del 50%) ingresa al torrente sanguíneo, sin pasar por el hígado. Además, con esta vía de administración, la sustancia no se expone a las enzimas gastrointestinales. La absorción se produce por difusión simple. Las sustancias rectales se prescriben en forma de supositorios o enemas.

Las sustancias medicinales que tienen la estructura de proteínas, grasas y polisacáridos no se absorben en el intestino grueso.

También se utiliza una vía de administración similar para la exposición local.

2) vías de administración parenteral

La introducción de sustancias sin pasar por el tracto digestivo.

Subcutáneo

Las sustancias pueden ser absorbidas por difusión pasiva y filtración a través de los espacios intercelulares. Con esta orbase, se pueden inyectar debajo de la piel tanto sustancias lipófilas no polares como hidrófilas polares.

Por lo general, las soluciones de sustancias medicinales se administran por vía subcutánea. A veces, soluciones o suspensiones de aceite.

intramuscular

Las sustancias se absorben de la misma manera que cuando se administran por vía subcutánea, pero más rápidamente, ya que la vascularización músculo esquelético más pronunciada que en la grasa subcutánea.

Las soluciones hipertónicas, las sustancias irritantes no deben inyectarse en los músculos.

Al mismo tiempo, las soluciones de aceite, las suspensiones se inyectan en los músculos para crear un depósito de la droga, en el que la droga puede absorberse en la sangre durante mucho tiempo.

Por vía intravenosa

La sustancia medicinal ingresa inmediatamente al torrente sanguíneo, por lo que su acción se desarrolla muy rápidamente, en 1-2 minutos. Para no crear una concentración demasiado alta de la sustancia en la sangre, generalmente se diluye en 10-20 ml de solución isotónica de cloruro de sodio y se inyecta lentamente durante varios minutos.

¡Las soluciones de aceite no deben inyectarse en una vena, las suspensiones debido al riesgo de obstrucción de los vasos sanguíneos!

Intra-arterial

Le permite crear en el área que recibe sangre de esta arteria, una alta concentración de la sustancia. De esta manera, a veces medicamentos contra el cancer. Para reducir el efecto tóxico general, la salida de sangre se puede obstaculizar artificialmente mediante la aplicación de un torniquete.

intraesternal

Usualmente se usa cuando es técnicamente imposible administracion intravenosa. La droga se inyecta en la sustancia esponjosa del esternón. El método se utiliza para niños y ancianos.

intraperitoneal

Rara vez se usa, generalmente en operaciones. La acción llega muy rápidamente, ya que la mayoría de los medicamentos se absorben bien a través de las láminas del peritoneo.

Inhalación

Administración de fármacos por inhalación. Así se introducen sustancias gaseosas, vapores de líquidos volátiles, aerosoles.

Los pulmones están bien provistos de sangre, por lo que la absorción se produce muy rápidamente.

transdérmicamente

Si necesita una acción a largo plazo de medicamentos altamente lipofílicos que penetren fácilmente a través de la piel intacta.

por vía intranasal

Para introducción en la cavidad nasal en forma de gotas o spray, en base a acción local o reabsorbente.

La penetración de fármacos a través de la membrana. Sustancias lipofílicas no polares. Sustancias polares hidrófilas.

Los principales modos de penetración son la difusión pasiva, el transporte activo, la difusión facilitada y la pinocitosis.

La membrana plasmática se compone principalmente de lípidos, lo que significa que solo las sustancias lipofílicas no polares pueden penetrar a través de la membrana por difusión pasiva. Por el contrario, las sustancias polares hidrófilas (VPH) prácticamente no penetran la membrana de esta forma.

Muchas sustancias medicinales son electrolitos débiles. En solución, algunas de estas sustancias se encuentran en forma no ionizada, es decir, en no polar, y parte - en forma de iones que transportan cargas eléctricas.

Por difusión pasiva, la parte no ionizada del electrolito débil penetra en la membrana

Para evaluar la ionización, se utiliza el valor pKa, el logaritmo negativo de la constante de ionización. Numéricamente, pK a es igual al pH al cual se ioniza la mitad de las moléculas del compuesto.

Para determinar el grado de ionización se utiliza la fórmula de Henderson-Hasselbach:

pH = pKa+ - para bases

La ionización de las bases se produce por su protonación.

El grado de ionización se determina de la siguiente manera

pH \u003d pK a + - para ácidos

La ionización de los ácidos se produce por su protonación.

ENCENDIDO \u003d H + + A -

Para ácido acetilsalicílico pKa = 3,5. A pH = 4,5:

Por tanto, a pH = 4,5, el ácido acetilsalicílico se disociará casi por completo.

Mecanismos de absorción

Los fármacos pueden entrar en la célula por:

Difusión pasiva

Hay acuaporinas en la membrana a través de las cuales el agua ingresa a la célula y puede pasar por difusión pasiva a lo largo del gradiente de concentración de sustancias polares hidrofílicas con tamaños moleculares muy pequeños disueltas en agua (estas acuaporinas son muy estrechas). Sin embargo, este tipo de entrada del fármaco en la célula es muy raro, ya que el tamaño de la mayoría de las moléculas del fármaco supera el diámetro de las acuaporinas.

Además, las sustancias lipofílicas no polares penetran por simple difusión.

transporte activo

Transporte de un fármaco polar hidrofílico a través de una membrana contra un gradiente de concentración utilizando un transportador especial. Dicho transporte es selectivo, saturable y requiere energía.

Un fármaco que tiene afinidad por una proteína de transporte se une a los sitios de unión de este transportador en un lado de la membrana, luego ocurre un cambio conformacional del transportador y finalmente la sustancia se libera en el otro lado de la membrana.

Difusión facilitada

Transporte de una sustancia polar hidrófila a través de la membrana mediante un sistema de transporte especial a lo largo de un gradiente de concentración, sin consumo de energía.

pinocitosis

Invaginaciones de la membrana celular que envuelven las moléculas de una sustancia y forman vesículas que atraviesan el citoplasma de la célula y liberan la sustancia desde el otro lado de la célula.

Filtración

a través de los poros de las membranas.

también importa filtración de fármacos a través de los espacios intercelulares.

La filtración del VPH a través de los espacios intercelulares es importante para la absorción, distribución y excreción y depende de:

a) el tamaño de los espacios intercelulares

b) el tamaño de las moléculas de las sustancias

1) a través de los espacios entre las células endoteliales en los capilares de los glomérulos renales, la mayoría de las drogas en el plasma sanguíneo pasan fácilmente por filtración, si no están asociadas con proteínas plasmáticas.

2) en los capilares y vénulas de la grasa subcutánea, músculos esqueléticos, los espacios entre las células endoteliales son suficientes para el paso de la mayoría de las drogas. Por lo tanto, cuando se inyectan debajo de la piel o en los músculos, tanto las sustancias no polares lipofílicas (por difusión pasiva en la fase lipídica) como las sustancias polares hidrofílicas (por filtración y difusión pasiva en la fase acuosa a través de los espacios entre las células endoteliales) se absorben bien. y penetrar en la sangre.

3) cuando el VPH se introduce en la sangre, las sustancias penetran rápidamente en la mayoría de los tejidos a través de los espacios entre los endoteliocitos capilares. Las excepciones son las sustancias para las que existen sistemas de transporte activo (el fármaco antiparkinsoniano levadopa) y los tejidos separados de la sangre por barreras histohematológicas. Las sustancias polares hidrófilas pueden penetrar dichas barreras solo en algunos lugares donde la barrera se expresa de manera deficiente (en el área postrema del bulbo raquídeo, el VPH penetra en la zona desencadenante del centro del vómito).

Sustancias lipofílicas no polares penetran fácilmente en el centro sistema nervioso a través de la barrera hematoencefálica por difusión pasiva.

4) En el epitelio del tracto gastrointestinal, los espacios intercelulares son pequeños, por lo que el VPH se absorbe poco en él. Así, la sustancia polar hidrófila neostigmina se prescribe debajo de la piel a una dosis de 0,0005 g, y para obtener un efecto similar cuando se administra por vía oral, se requiere una dosis de 0,015 g.

Las sustancias lipofílicas no polares se absorben fácilmente en el tracto gastrointestinal por difusión pasiva.

Biodisponibilidad. Eliminación presistémica.

Debido al hecho de que la acción sistémica de una sustancia se desarrolla solo cuando ingresa al torrente sanguíneo, desde donde ingresa a los tejidos, se ha propuesto el término "biodisponibilidad".

En el hígado, muchas sustancias sufren biotransformación. Parcialmente, la sustancia se puede excretar en el intestino con bilis. Por eso solo una parte de la sustancia inyectada puede entrar en la sangre, el resto queda expuesto eliminación durante el primer paso por el hígado.

Eliminación– biotransformación + excreción

Además, es posible que los fármacos no se absorban por completo en el intestino, no se metabolicen en la pared intestinal y se eliminen parcialmente de ella. Todo esto, junto con la eliminación durante el primer paso por el hígado, se denomina primera eliminación.

biodisponibilidad- la cantidad de sustancia inalterada que entró en la circulación general, como porcentaje de la cantidad administrada.

Por regla general, los libros de referencia indican los valores de biodisponibilidad cuando se administran por vía oral. Por ejemplo, la biodisponibilidad del propranolol es del 30 %. Esto significa que cuando se administra por vía oral a una dosis de 0,01 (10 mg), solo 0,003 (3 mg) de propranolol inalterado ingresa al torrente sanguíneo.

Para determinar la biodisponibilidad, el medicamento se inyecta en una vena (con una vía de administración intravenosa, la biodisponibilidad de la sustancia es del 100%). En ciertos intervalos de tiempo, se determinan las concentraciones de la sustancia en el plasma sanguíneo, luego se traza una curva del cambio en la concentración de la sustancia a lo largo del tiempo. Luego se administra por vía oral la misma dosis de la sustancia, se determina la concentración de la sustancia en la sangre y también se construye una curva. Mida el área bajo las curvas - AUC. La biodisponibilidad - F - se define como la relación entre el AUC cuando se administra por vía oral y el AUC cuando se administra por vía intravenosa y se indica como un porcentaje.

bioequivalencia

¡Con la misma biodisponibilidad de dos sustancias, la velocidad de su entrada en la circulación general puede ser diferente! En consecuencia, lo siguiente será diferente:

Tiempo para alcanzar la concentración máxima

Concentración plasmática máxima

La magnitud del efecto farmacológico.

Por eso se introduce el concepto de bioequivalencia.

Bioequivalencia: significa biodisponibilidad similar, acción máxima, naturaleza y magnitud del efecto farmacológico.

Distribución de sustancias medicinales.

Cuando se liberan en el torrente sanguíneo, las sustancias lipofílicas, por regla general, se distribuyen de manera relativamente uniforme en el cuerpo, mientras que las sustancias polares hidrofílicas se distribuyen de manera desigual.

Una influencia significativa en la naturaleza de la distribución de las sustancias la ejercen las barreras biológicas que encuentran en su camino: paredes capilares, membranas celulares y plasmáticas, barreras hematoencefálicas y placentarias (es apropiado ver la sección "Filtración a través de espacios intercelulares ").

El endotelio de los capilares del cerebro no tiene poros, prácticamente no hay pinocitosis. Astroglia también juega un papel, lo que aumenta la fuerza de la barrera.

Barrera hematooftálmica

Impide la penetración de sustancias polares hidrofílicas de la sangre al tejido del ojo.

placentario

Evita la penetración de sustancias polares hidrofílicas del cuerpo de la madre al cuerpo del feto.

Para caracterizar la distribución de un fármaco en el sistema de un modelo farmacocinético de una sola cámara (el cuerpo se representa convencionalmente como un espacio único lleno de líquido. Cuando se administra, el fármaco se distribuye de manera instantánea y uniforme) utilizando un indicador como el volumen aparente de distribución - V d

Volumen aparente de distribución refleja el volumen estimado de líquido en el que se distribuye la sustancia.

Si para una sustancia medicinal V d \u003d 3 l (volumen de plasma sanguíneo), esto significa que la sustancia está en el plasma sanguíneo, no penetra en elementos en forma sangre y no sale del torrente sanguíneo. Quizás esta sea una sustancia de alto peso molecular (V d para heparina = 4 l).

V d \u003d 15 l significa que la sustancia está en el plasma sanguíneo (3 l), en el líquido intercelular (12 l) y no penetra en las células de los tejidos. Es probablemente una sustancia polar hidrófila.

V d \u003d 400 - 600 - 1000l significa que la sustancia se deposita en los tejidos periféricos y su concentración en la sangre es baja. Por ejemplo, para la imipramina, un antidepresivo tricíclico, V d \u003d 23 l / kg, es decir, aproximadamente 1600 l. Esto significa que la concentración de imipramina en la sangre es muy baja y, en caso de intoxicación con imipramina, la hemodiálisis es ineficaz.

Depósito

Durante la distribución de la sustancia medicinal en el cuerpo, una parte puede retrasarse (depositarse) en varias telas. Desde el depósito, la sustancia se libera en la sangre y tiene un efecto farmacológico.

1) Las sustancias lipofílicas pueden depositarse en el tejido adiposo. El fármaco anestésico tiopental-sódico provoca una anestesia que dura entre 15 y 20 minutos, ya que el 90% del tiopental-sódico se deposita en el tejido adiposo. Después del cese de la anestesia, el sueño postanestésico se produce durante 2-3 horas debido a la liberación de tiopental sódico.

2) Tetraciclinas en largo tiempo depositado en tejido óseo. Por lo tanto, no se prescribe para niños menores de 8 años, ya que puede alterar el desarrollo óseo.

3) Deposición asociada con plasma sanguíneo. En combinación con proteínas plasmáticas, las sustancias no muestran actividad farmacológica.

Biotransformación

Solo los compuestos ionizados altamente hidrofílicos, agentes para anestesia por inhalación, se liberan sin cambios.

La biotransformación de la mayoría de las sustancias ocurre en el hígado, donde generalmente se crean altas concentraciones de sustancias. Además, la biotransformación puede ocurrir en los pulmones, los riñones, la pared intestinal, la piel, etc.

Distinguir dos tipos principales biotransformaciones:

1) transformación metabólica

La transformación de sustancias por oxidación, reducción e hidrólisis. La oxidación se produce principalmente por oxidasas microsomales de acción mixta con participación de NADP, oxígeno y citocromo P-450. La restauración se produce bajo la influencia del sistema de nitro y azorreductasas, etc. Suelen hidrolizar esterasas, carboxilesterasas, amidasas, fosfatasas, etc.

Los metabolitos suelen ser menos activos que las sustancias originales, pero a veces más activos que ellos. Por ejemplo: el enalapril se metaboliza a enaprilato, que tiene un efecto hipotensor pronunciado. Sin embargo, se absorbe poco en el tracto gastrointestinal, por lo que se intenta administrar por vía intravenosa.

Los metabolitos pueden ser más tóxicos que las sustancias originales. El metabolito del paracetamol, N-acetil-para-benzoquinona imina, provoca necrosis hepática en caso de sobredosis.

2) conjugación

Un proceso biosintético acompañado por la adición de una serie de grupos químicos o moléculas de compuestos endógenos a una sustancia medicinal o sus metabolitos.

¡Los procesos van uno tras otro o proceden por separado!

también hay:

-biotransformación específica

Una sola enzima actúa sobre uno o más compuestos, mientras exhibe una alta actividad de sustrato. Ejemplo: el alcohol metílico es oxidado por la alcohol deshidrogenasa con formación de formaldehído y ácido fórmico. Etanol también es oxidado por la aclogold deshidrogenasa, pero la afinidad del etanol por la enzima es mucho mayor que la del metanol. Por lo tanto, el etanol puede ralentizar la biotransformación del metanol y reducir su toxicidad.

- biotransformación no específica

Bajo la influencia de enzimas hepáticas microsomales (principalmente oxidasas de función mixta) localizadas en las áreas superficiales lisas del retículo endoplásmico de las células hepáticas.

Como resultado de la biotransformación, las sustancias lipofílicas sin carga generalmente se convierten en sustancias hidrofílicas cargadas, por lo tanto, se excretan fácilmente del cuerpo.

Retiro (excreción)

Las sustancias medicinales, metabolitos y conjugados, se excretan principalmente en la orina y la bilis.

-con orina

En los riñones, los compuestos de bajo peso molecular disueltos en el plasma (no asociados a proteínas) son filtrados a través de las membranas de los capilares de los glomérulos y cápsulas.

También juega un papel activo la secreción activa de sustancias en el túbulo proximal con la participación de los sistemas de transporte. De esta manera, se distinguen Ácidos orgánicos salicilatos, penicilinas.

Las sustancias pueden ralentizar la excreción de unos a otros.

Las sustancias lipofílicas sin carga se reabsorben por difusión pasiva. Los polares hidrofílicos no se reabsorben y se excretan en la orina.

El pH importa mucho. Para la eliminación acelerada de compuestos ácidos, la reacción de la orina debe cambiarse al lado alcalino y, para eliminar las bases, al lado ácido.

- con bilis

Así es como se excretan tetraciclinas, penicilinas, colchicina, etc.. Estos medicamentos se excretan significativamente en la bilis, luego se excretan parcialmente en las heces o se reabsorben ( intestinal-reciclaje hepático).

- con los secretos de diferentes glándulas

Se debe prestar especial atención al hecho de que durante la lactancia, las glándulas mamarias secretan muchas sustancias que recibe una madre lactante.

Eliminación

Biotransformación + excreción

Para cuantificar el proceso, se utilizan varios parámetros: constante de velocidad de eliminación (K elim), vida media (t 1/2), aclaramiento total (Cl T).

Constante de tasa de eliminación - K elim- refleja la tasa de eliminación de una sustancia del cuerpo.

Vida media de eliminación - t 1/2- refleja el tiempo requerido para reducir la concentración de una sustancia en el plasma en un 50%

Ejemplo: la sustancia A se inyecta en una vena a una dosis de 10 mg. Constante de velocidad de eliminación = 0,1/h Después de una hora, quedarán 9 mg en el plasma, después de dos horas, 8,1 mg.

Espacio libre - Cl T- la cantidad de plasma sanguíneo depurado de una sustancia por unidad de tiempo.

Hay aclaramiento renal, hepático y total.

A una concentración constante de una sustancia en el plasma sanguíneo, el aclaramiento renal - Cl r se determina de la siguiente manera:

Cl \u003d (V u x C u) / C p [ml / min]

Donde C u y C p son la concentración de la sustancia en orina y plasma sanguíneo, respectivamente.

V u - la tasa de micción.

Distancia al suelo general Cl T está determinado por la fórmula: Cl T = V d x K el

El aclaramiento total muestra qué parte del volumen de distribución se libera de la sustancia por unidad de tiempo.

Al considerar los procesos fisiológicos (secciones 6.6; 7.2.5; Capítulo 9) que determinan los parámetros farmacocinéticos, dimos sus características. Para comprender mejor el material, repetimos algunos de los parámetros anteriores y algunos se consideran por primera vez.

Constante de tasa de eliminación (designación - Ke1, dimensión - h-1, min-1) - un parámetro que caracteriza la tasa de eliminación del fármaco del cuerpo por excreción y biotransformación. En los modelos multiparte, el valor de Ke1 suele caracterizar la eliminación del fármaco de la cámara central, que incluye sangre y tejidos que intercambian rápidamente el fármaco por sangre. La eliminación de la droga del cuerpo en este caso se caracteriza por la constante de eliminación aparente, un parámetro complejo (designación P, dimensión - h-1, min-1) asociado con otras constantes del modelo (Kіr ver más abajo).

La constante de velocidad de absorción (absorción) (designación K01, dimensión - h-1) es un parámetro que caracteriza la velocidad de entrada del fármaco desde el sitio de inyección a la circulación sistémica con una vía de administración extravascular.

La constante de velocidad de transición del fármaco entre partes (cámaras) en modelos de varias partes (multicámara) (designación Kf, la dimensión es h-1, min-1) es un parámetro que caracteriza la velocidad de salida del fármaco. desde la i "ésima cámara hasta la i-ésima. Por ejemplo, en un modelo de dos partes hay dos constantes de tasa de transición: una caracteriza la tasa de transición desde la central (primera cámara) a la periférica (segunda) y se designa /C, 2; la otra caracteriza el proceso inverso y se denomina K2X. La relación de estas constantes determina la distribución en equilibrio del fármaco. En total, la cinética del proceso de distribución entre las dos cámaras se caracteriza por un parámetro complejo que depende sobre la constante de velocidad de todos los procesos tomados en cuenta por el modelo. En el marco del modelo de dos partes, este parámetro se denota a, su dimensión es h-1, min-1.

La tasa de excreción constante (designación Ke o Keh, unidad - h-1, min-1) es un parámetro que caracteriza la tasa de excreción del fármaco con cualquier excreción: con orina, heces, saliva, leche, etc. En el marco de En un modelo lineal, esta constante debe coincidir en magnitud con la constante de tasa de eliminación en el caso de que el fármaco se excrete del cuerpo solo sin cambios de una manera, por ejemplo, con la orina. En otros casos, el valor de Kex es igual a la fracción de Ke1-

La vida media de eliminación del fármaco (designación Tx / 2, dimensión - h, min) - el tiempo de eliminación del cuerpo de la mitad de la dosis administrada y recibida del fármaco. Corresponde al tiempo de reducción a la mitad de la concentración del fármaco en el plasma (suero) de la sangre en el sitio de una monoexposición disminución del nivel plasmático (suero) del fármaco, es decir, en la fase P.

El valor de T|/2 está determinado en total por la excreción y biotransformación del fármaco, es decir, su eliminación. La vida media de eliminación depende únicamente de la constante de tasa de eliminación: para un modelo de una sola parte - T1 / 2 = 0.693 / Keh para un modelo de varias partes - T1 / 2 - 0.693 / p.

El período de media absorción (semiabsorción) del fármaco (designación Tx / 2a, dimensión - h, min) - el tiempo requerido para la absorción (absorción) desde el sitio de inyección a la circulación sistémica de la mitad de la dosis administrada. El parámetro se utiliza para describir la cinética del fármaco en el caso de su administración extravascular y depende únicamente de la constante de velocidad de absorción del fármaco.

La vida media del fármaco (designación Tx / 2a, dimensión - h, min) es un parámetro condicional que caracteriza la distribución entre la cámara central, incluido el plasma sanguíneo, y la cámara periférica (órganos, tejidos) dentro de las dos partes. modelo. El valor de Tx/2a corresponde al tiempo para alcanzar niveles de fármaco iguales al 50% de las concentraciones de equilibrio que se observan cuando se alcanza el equilibrio entre la sangre y otros tejidos.

La concentración inicial aparente del fármaco (designación C0 o C°, la dimensión es mmol/l, μg/l, ng/ml, etc.) es un parámetro condicional igual a la concentración que se obtendría en el plasma sanguíneo si el el fármaco se inyectaba en la sangre y su distribución instantánea sobre los órganos y tejidos (cuando se analizaba un modelo de una sola parte) o en el volumen de la cámara central (cuando se analizaban modelos de dos y varias partes). El valor de C con cinética lineal del fármaco en el cuerpo es directamente proporcional a la dosis del fármaco.

La concentración estacionaria del medicamento en el plasma sanguíneo (designación Css, dimensión - mmol / l, μg / l, ng / ml) es la concentración que se establece en el plasma sanguíneo (suero) cuando el medicamento ingresa al cuerpo a una velocidad constante.

En el caso de la administración (recepción) intermitente del fármaco en los mismos intervalos de tiempo en las mismas dosis, se utilizan los conceptos de concentración estacionaria máxima (C™x) y concentración estacionaria mínima (C™p).

El volumen de distribución del fármaco (designación Vd o V, dimensión - l, ml) es un parámetro condicional que caracteriza el grado de captura del fármaco por los tejidos del plasma sanguíneo (suero). El valor de Vd dentro del modelo de una parte es igual a ese volumen condicional de líquido en el que se distribuye toda la dosis del fármaco que ha entrado en el organismo de modo que se obtenga una concentración igual a la concentración inicial aparente (C0). A menudo, el volumen de distribución se refiere a una unidad de peso corporal del paciente (G, kg) y se obtiene el volumen de distribución específico (designación Ad, dimensión - l / kg, ml / g). En los modelos de varias partes, se introduce el concepto del volumen de distribución en la i-ésima cámara (designación Vh, dimensión - l, ml). Por ejemplo, cuando se analiza un modelo de dos partes, se calcula el volumen de la primera cámara central (1/), que también incluye plasma sanguíneo. El volumen de distribución total o cinético en tales modelos (designación V $, dimensión - l, ml) caracteriza la distribución del fármaco después de alcanzar un estado de equilibrio casi estacionario entre la concentración del fármaco en la sangre (cámara central) y otros tejidos (cámaras periféricas). Para un modelo de dos partes, la expresión Кр = (kei/$)/Vu es válida Para este modelo, también se propone utilizar el parámetro de volumen de distribución estacionario (designación Vss, dimensión - l, ml), que es proporcional al volumen de distribución en la primera cámara.

A menudo, el volumen de distribución se denomina "aparente", lo que solo complica la terminología, pero no introduce aclaraciones adicionales, ya que la condicionalidad de este parámetro se deriva de su definición.

El aclaramiento total del fármaco (sinónimos: aclaramiento corporal, aclaramiento plasmático (suero), aclaramiento plasmático (suero); designación C1 o C1T, unidad - ml / min, l / h) - un parámetro correspondiente al volumen de la prueba tejido liberado del fármaco por unidad de tiempo. En el caso más simple, la depuración del fármaco es la relación entre la tasa de eliminación por todos formas posibles concentración del fármaco en los tejidos biológicos.

Aclaramiento renal (renal) del fármaco (designación C / riñón, Clr, ClR, dimensión - l / h, ml / min) - un parámetro que determina la tasa de eliminación producto medicinal del cuerpo a través de su excreción por los riñones. El valor de C1G corresponde (condicionalmente) a la parte del volumen de distribución a partir de la cual se elimina el fármaco en la orina por unidad de tiempo.

El aclaramiento extrarrenal (extrarrenal) del fármaco (designación C1en C/v/poch, C1m, dimensión - l/h, ml/min) es un parámetro que caracteriza la tasa de eliminación del fármaco del cuerpo por otras vías además de la excreción urinaria , principalmente debido a la biotransformación (metabolismo) del fármaco y su excreción con la bilis. El valor de C1er corresponde (condicionalmente) a la parte del volumen de distribución a partir de la cual el fármaco se elimina por unidad de tiempo en total por todas las vías de eliminación, excepto por excreción renal.

Área bajo la curva de concentración-tiempo (sinónimo - área bajo la curva farmacocinética; designación AUC o S, unidad - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, μg-h-ml-1, μg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1, etc.) - en el gráfico en coordenadas la concentración del fármaco en plasma (suero) sangre, Cp - tiempo después de la administración del fármaco, G, área de la figura limitada por la curva farmacocinética y los ejes de coordenadas. El AUC está relacionado con otro parámetro farmacocinético: el volumen de distribución; El AUC es inversamente proporcional al aclaramiento total del fármaco. Con la linealidad de la cinética del fármaco en el organismo, el valor del AUC es proporcional a la cantidad total (dosis) del fármaco que ha entrado en el organismo. A menudo, el área no se usa bajo la curva farmacocinética completa (desde cero hasta el infinito en el tiempo), sino el área bajo una parte de esta curva (desde cero hasta algún tiempo t)\ este parámetro se denota por AUC,.

Tiempo para alcanzar la concentración máxima (designación £max o /max, unidades - h, min) - el tiempo para alcanzar la concentración del fármaco en la sangre.

Constante de eliminación - la relación porcentual de la cantidad de la sustancia eliminada por día a la cantidad de la sustancia presente en el cuerpo al comienzo del día.

En la mayoría de las situaciones clínicas reales, esta relación no es una constante, por lo tanto, en lugar de la constante de eliminación, se utiliza un valor calculado: la constante de eliminación aparente.

La constante de eliminación se mide como un porcentaje.

Cuota de eliminación - la cantidad de una sustancia (en gramos o unidades aceptadas) que se elimina del cuerpo por día.

Por ejemplo, la constante de eliminación estrofantina es 30%. Esto significa que durante el día se excreta del cuerpo el 30% de la medicación disponible. Si ingresa por vía intravenosa 0,5 mg de estrofantina, luego de 24 horas su cantidad en el cuerpo será un 30% menor y será de 0,35 mg. La cuota de eliminación en este caso sería de 0,15 mg (0,5 mg x 30%).

Autorización

La medida más representativa y ampliamente utilizada para caracterizar la eliminación es el aclaramiento total del fármaco.

Autorización - volumen condicional de plasma sanguíneo, que se elimina completamente de la sustancia medicinal por unidad de tiempo.

El aclaramiento total de una sustancia medicamentosa es la suma de los aclaramientos en todos los órganos y tejidos involucrados en la eliminación de esta sustancia. El aclaramiento renal, el aclaramiento hepático, etc. se pueden calcular por separado.

En los cálculos farmacocinéticos, la fórmula para calcular el aclaramiento total se usa ampliamente: Cl total \u003d Vd β, donde Cl total es el aclaramiento total, Vd es el volumen aparente de distribución y β es la constante de eliminación (constante de eliminación aparente).

Semiperíodo eliminatorio

Una característica importante que le permite al médico determinar la tasa de eliminación es también la vida media. Se le conoce como T ½ y, a veces, también se le llama vida media.

La vida media es el tiempo que tarda la concentración de una sustancia en el plasma sanguíneo en disminuir a la mitad.

Debe tenerse en cuenta que la duración de la acción del fármaco a menudo no coincide con la vida media de eliminación. Está determinado por la duración del mantenimiento de la concentración terapéutica, y la concentración terapéutica mínima puede ser significativamente menor o más de la mitad de la concentración inicial del fármaco.

Regímenes de dosificación de fármacos. Terapia de saturación y sostén. dosis de carga

Las dosis y la frecuencia de administración del fármaco, así como su eliminación, determinan el contenido del fármaco en el organismo y su concentración en el plasma sanguíneo. Después de una sola administración, la concentración de una sustancia en el plasma suele disminuir de la siguiente manera:

Con la administración repetida, el régimen de dosificación afecta el logro y mantenimiento de la concentración terapéutica del fármaco.

Régimen de dosificación - el esquema por el cual la droga se vuelve a introducir en el cuerpo.

Con la administración repetida de una dosis a otra, la concentración de la sustancia en el plasma sanguíneo primero aumenta gradualmente y luego se establece en un nivel estable.

Terapia de saturación

Cuidados de apoyo

En este caso, el período de crecimiento de la concentración se puede llamar fase de saturación (carga), y el período de concentraciones constantes es fase de mantenimiento. El paso de la fase de saturación a la fase de mantenimiento se realiza en el momento en que se compara la cuota de eliminación, que aumenta con el aumento de la concentración plasmática de la sustancia, con la dosis del fármaco administrada durante el período correspondiente.

Las dosis de carga y de mantenimiento pueden ser iguales o diferentes. Depende de la vida media de la droga, la amplitud de su acción terapéutica, así como la velocidad requerida para obtener el efecto.

En algunos casos (por ejemplo, durante la quimioterapia), la presencia de una fase de saturación no es deseable. En tales casos, es recomendable comenzar la terapia con una dosis de carga.

Dosis de carga - una dosis aumentada que permite alcanzar una concentración terapéutica del fármaco en sangre tras su primera introducción en el organismo.

CONFERENCIA 3

ELIMINAR LAS DROGAS

Eliminación (lat. elimimo, elimmatum - sacar del umbral, eliminar) es la eliminación de drogas del cuerpo como resultado de la biotransformación y la excreción.

Las drogas se eliminan solo de la cámara central. Los fármacos de la cámara periférica se transportan primero a la cámara central y luego se eliminan.

La eliminación de fármacos del plasma sanguíneo se produce de acuerdo con la cinética exponencial de primer orden: se deriva una parte constante de la concentración por unidad de tiempo. Cuando los sistemas de eliminación funcionan en condiciones de saturación, se produce una cinética de orden cero: se elimina una cantidad constante de fármaco por unidad de tiempo.

La eliminación de fármacos se caracteriza por una serie de parámetros farmacocinéticos:

Constante de velocidad de eliminación - parte de la concentración en la sangre, eliminada por unidad de tiempo (calculada en %);

Semiperíodo eliminatorio- el tiempo durante el cual la concentración en la sangre se reduce a la mitad (T 1/2);

Autorización(Inglés) autorización-limpieza) - el volumen de fluidos corporales liberados de las drogas como resultado de su biotransformación, excreción con bilis y orina (calculado en ml / min "kg).

Hay aclaramientos hepáticos (metabólicos, biliares) y renales. Por ejemplo, la cimetidina, un antihistamínico que se usa para tratar úlcera péptica, el aclaramiento renal es de 600 ml / min, metabólico - 200 ml / min, bilis - 10 ml / min. El aclaramiento depende del estado de los sistemas enzimáticos del hígado y de la intensidad del flujo sanguíneo hepático. Para la eliminación de un fármaco de rápido metabolismo en el hígado, el anestésico local lidocaína, el flujo sanguíneo hepático es de primordial importancia, para la eliminación de los antipsicóticos del grupo de las fenotiazinas, la actividad de los sistemas enzimáticos de desintoxicación.

Con el uso repetido de fármacos en la biofase de los citorreceptores, se crea un estado de equilibrio cuando la cantidad del fármaco entrante es igual a la cantidad del eliminado. En el equilibrio, la concentración fluctúa dentro de pequeños límites y los efectos farmacológicos se manifiestan por completo. Cuanto más corta es la vida media, antes se alcanza la concentración de equilibrio y mayor es la diferencia entre las concentraciones máxima y mínima. Por lo general, el estado de equilibrio ocurre después de 3 a 5 períodos de vida media de eliminación.

BIOTRANSFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS

La biotransformación es la transformación metabólica de fármacos. La mayoría de las reacciones producen metabolitos que son más polares que los fármacos originales. Los metabolitos polares son menos solubles en lípidos, pero tienen una alta solubilidad en agua, están menos sujetos a la circulación enterohepática (excreción con bilis en el intestino y reabsorción en la sangre) y reabsorción en túbulos renales. Sin biotransformación una dosis terapéutica pastillas para dormir etaminal podría estar en el cuerpo durante 100 años.

Los endobióticos sufren transformaciones bajo la influencia de enzimas específicas que metabolizan sus contrapartes endógenas. Los xenobióticos utilizan enzimas con baja especificidad de sustrato para el metabolismo, por ejemplo, se oxidan con la participación del citocromo P-450, que se creó en la evolución hace 3500 millones de años para inactivar los esteroides.

La biotransformación de los xenobióticos ocurre en el hígado (90-95%), la membrana mucosa del intestino delgado, los riñones, los pulmones, la piel y la sangre. Los más estudiados son los procesos de biotransformación sobre las membranas del retículo endoplásmico liso (RE) del hígado. Durante la homogeneización celular y la ultracentrifugación, los túbulos del RE se rompen y se convierten en fragmentos funcionalmente activos: microsomas. Las reacciones de biotransformación también ocurren en el núcleo, el citosol, las mitocondrias y la membrana plasmática.

Los procesos de biotransformación se dividen en 2 fases. En las reacciones de la primera fase, la transformación metabólica, las moléculas del fármaco sufren oxidación, reducción o hidrólisis. La mayoría de los fármacos se convierten en metabolitos inactivos, pero también pueden aparecer derivados activos y tóxicos (tabla 3.1).En la segunda fase, las reacciones de conjugación, los fármacos unen fragmentos polares mediante enlace covalente para formar productos inactivos. Las reacciones de conjugación requieren energía.

Mesa 3. 1

Metabolitos de fármacos activos

Medicamento	Metabolito activo
amitriptilina	nortriptilina
Anaprilina (propranalol)	Hidroxipropranalol
butadión	Hidroxifenilbutazona
Digitoxina	Digoxina
imipramina	desipramina
Ácido acetilsalicílico	Ácido salicílico
Cortisona	hidrocortisona
Metildopa	Metilnoradernalina
Novocainamida	N-acetil novocainamida
Sibazón (diazepam)	nordazepam, oxazepam
espironolactona	canreñón
teofilina
Closepida (clordiazepóxido)	Demetillordiazepóxido, nordazepam, oxazepam

Reacciones de transformación metabólica

Oxidación

En la sala de emergencias, funciona la cadena respiratoria dependiente de NADP-H. Su portador terminal es el citocromo. R-450-enzima lipofílica unida a la membrana del grupo de las monooxigenasas multipropósito (incluye oxígeno en los sustratos). El citocromo P-450 está profundamente inmerso en la bicapa lipídica de la membrana del RE y funciona junto con la reductasa del citocromo P-450 dependiente de NADP-H (la proporción de moléculas de citocromo P-450 y reductasa es de 10: 1). ciclo con la participación del citocromo P-450 consiste en las siguientes reacciones (Fig. 3.1):

El citocromo P-450 oxidado se adhiere al fármaco;

El complejo citocromo-fármaco es reducido por la citocromo P-450 reductasa utilizando el electrón NADP-H;

El complejo fármaco-citocromo P-450 reducido se une al oxígeno molecular;

El oxígeno es activado por el electrón NADP*H;

En la etapa final, se incluye un átomo de oxígeno en la molécula del fármaco oxidado, el segundo se libera en la composición del agua;

El citocromo P-450 se regenera a su forma oxidada original.

La superfamilia del citocromo P-450 impresiona con sus capacidades metabólicas casi ilimitadas. Incluye más de 300 variantes clonadas del citocromo P-450. capaz de catalizar alrededor de 60 tipos de reacciones enzimáticas con cientos de sustratos potenciales. 12 familias de citocromos encontradas en células humanas R-450. En moléculas de isoenzimas de una familia, más del 55% de los aminoácidos son idénticos, en moléculas pertenecientes a diferentes familias, el 40% de los aminoácidos son idénticos.

La mayoría de las reacciones son catalizadas por isoenzimas del citocromo R-450 familias 1, 2 y 3, de las cuales la isoenzima principal para la oxidación de fármacos es el citocromo R-450 MX(Figura 3.2).

La reacción de oxidación de los xenobióticos con la participación del citocromo. R-450 se escinde con la formación de radicales libres de oxígeno e intermedios tóxicos (epóxidos, N-, S-óxidos, aldehídos). Los radicales libres y los intermediarios activos, que inician la peroxidación de los lípidos de la membrana, provocan necrosis celular, aparición de neoantígenos, efectos teratogénicos, embriotóxicos, mutaciones, carcinogénesis y envejecimiento acelerado. Por esta razón, no existen xenobióticos absolutamente inofensivos.

Los productos de biotransformación tóxicos se vuelven inofensivos mediante la conjugación con glutatión reducido y la unión covalente a las albúminas. El daño a la molécula de albúmina no es peligroso para el cuerpo, ya que esta proteína se sintetiza en el hígado a razón de 10-16 g por día y está presente en altas concentraciones en el RE.

Los xenobióticos en el proceso de oxidación pueden destruir el citocromo R-450. Tales sustancias se denominan "sustratos suicidas".

Las propiedades de los "sustratos suicidas" tienen tetracloruro de carbono, halotano, paracetamol, convertidos por citocromo. R-450 en radicales libres. Su efecto puede considerarse no solo tóxico, sino también protector: se eliminan las moléculas de citocromo. R-450, generando metabolitos reactivos.

Recuperación

Las reacciones de reducción son típicas para aldehídos, cetonas y ácidos carboxílicos. En algunos casos, la reducción y la oxidación son catalizadas por la misma enzima y son reversibles (reducción-oxidación del producto del metabolismo del alcohol, aldehído etil-acético). Los metabolitos oxidados del fármaco (cetonas y ácidos carboxílicos) se reducen (la fenamina se convierte en fenilisopropanol a través de la etapa de fenilacetona).

Los compuestos aromáticos que contienen un grupo nitro se someten a una reducción nitro. Los productos intermedios de esta reacción son compuestos nitroso e hidroxilamino. Las nitrorreductasas microsomales y citoplasmáticas funcionan en el hígado, y las nitrorreductasas bacterianas funcionan en el intestino.

Los fármacos con un grupo azo se reducen a aminas primarias en los microsomas hepáticos y la microflora intestinal; por ejemplo, la salazopiridazina, utilizada para tratar la colitis ulcerosa, se escinde mediante un enlace azo para liberar sulfapiridazina y ácido 5-aminosalicílico.

Hidrólisis

La hidrólisis es necesaria para la biotransformación de fármacos que tienen la estructura de ésteres y amidas sustituidas.

Ocurre en el citosol y el RE del epitelio intestinal y los hepatocitos, así como en sangre con la participación de esterasas y amidasas. Durante la hidrólisis, las moléculas del fármaco se descomponen en fragmentos, uno de los cuales, ácido o alcohol, puede exhibir actividad farmacológica.

En medicina, se utilizan profármacos activados por hidrolasas corporales, por ejemplo, el estearato de cloranfenicol, que no tiene el sabor amargo del cloranfenicol, libera un antibiótico activo en el intestino. La preparación soluble para inyección de succinato de levomicetina forma levomicetina bajo la influencia de hidrolasas tisulares.

Conjugación

De mayor importancia es glucuronidación - adición de ácido glucurónico activado con difosfato de uridina (UDP) a alcoholes aromáticos alifáticos, ácidos carboxílicos, sustancias con un grupo amino y un grupo sulfhidrilo. La glucuronación es catalizada por UDP-glucuronil transferasa. Esta enzima funciona en el ER y el citosol de las células del hígado, los riñones, los intestinos y la piel. O-. norte- y los S-glucurónidos son muy solubles en agua y se excretan en la orina y la bilis. Los glucurónidos se excretan en la bilis en el intestino bajo la influencia de una enzima bacteriana (3-glucuronidasas se convierten en las sustancias lipofílicas originales y se reabsorben en la sangre, lo que da lugar a la circulación enterohepática (glucósidos cordiales digitales, cloranfenicol).

sulfatación representa la transferencia de sulfato inorgánico desde el 3"-fosfoadenosil-5"-fosfosulfato al hidroxilo de alcoholes alifáticos y fenoles con la participación de la enzima citosólica -sulfotransferasa.

Algunas drogas en pequeñas dosis forman conjugados sulfónicos. en altas dosis, glucurónidos.

A zetilación acetilcoenzima del ácido acético PERO une aminas, hidrazinas, sulfonamidas. La reacción es catalizada por la acetiltransferasa del citosol celular. Los metabolitos acetilados son poco solubles en agua y se eliminan lentamente.

Metilación - transferencia de metilo del fármaco S-adenosilmetioninano bajo la influencia de la metiltransferasa. Esta es la única reacción que no va acompañada de la formación de metabolitos polares.

En la Tabla se dan ejemplos de reacciones de biotransformación de xenobióticos. 3.2.

Características individuales de la biotransformación.

Una característica del hombre es la aparición relativamente temprana en la ontogénesis de los sistemas enzimáticos que aseguran el metabolismo de las drogas. El sistema de enzimas hepáticas comienza a funcionar en el período gestacional (6-8 semanas de desarrollo). La biotransformación también la lleva a cabo la placenta. En el momento del nacimiento, muchos compuestos químicos pueden oxidarse en el hígado. Sin embargo, la actividad de las enzimas de biotransformación en los recién nacidos es solo del 20 al 80% de la actividad en los adultos. Así, la tasa de hidroxilación de anilina y desmetilación de morfina alcanza el 30-40% de la tasa registrada en adultos. La conjugación con los ácidos glucurónico y sulfúrico está completamente desarrollada solo al final del primer año de vida de un niño.

Los recién nacidos muestran diferencias cualitativas en la naturaleza de la biotransformación. Isoenzima de citocromo atípica funcional R-450 ZA7, predominan las reacciones de metilación (la teofilina se convierte en cafeína).

En la vejez, la biotransformación de las drogas (anaprilina, tranquilizantes) se ralentiza debido a la disminución del peso del hígado, la reestructuración de su estructura, la acumulación de lipofuscina en los hepatocitos, el deterioro del flujo sanguíneo hepático. Es posible un cambio cualitativo en las reacciones de biotransformación en los ancianos. Se sabe que la acetilación de la isoniazida predomina en los jóvenes y la oxidación en los mayores.

En animales machos, el contenido de citocromo en el hígado es mayor R-450, por lo tanto, las reacciones de biotransformación son más rápidas que en las hembras. Las hormonas sexuales masculinas: los andrógenos tienen propiedades de inductores del metabolismo, las hormonas sexuales femeninas: los estrógenos y los gestágenos actúan como inhibidores. La castración de los machos ralentiza la biotransformación y la administración de testosterona a estos animales conduce a la restauración de la tasa normal de reacciones metabólicas.

Durante el embarazo, la biotransformación de una serie de fármacos (difenina, hidrocortisona) se ralentiza, ya que las hormonas progesterona y pregnandiol inhiben el citocromo. R-450 y glucuroniltransferasa (debe tenerse en cuenta el contenido reducido de albúmina en la sangre de mujeres embarazadas, un aumento en su volumen de distribución de medicamentos, aumento de la excreción renal).

Durante la inanición, la oxidación de las drogas se inhibe, ya que hay una deficiencia de citocromo R-450 y proteínas microsomales, la estructura del EPR del hígado cambia. Por el contrario, las reacciones de glucuronidación se potencian con una dieta libre de proteínas. Deficiencia en la dieta de sustancias lipotrópicas - metionina. colina, la cianocobalamina se acompaña de inhibición de la biotransformación debida al hígado graso. ácidos grasos insaturados, vitaminas un, b 1 , DE y mi estimular la biotransformación. Los carbohidratos aumentan la glucuronidación, los aminoácidos que contienen azufre - sulfatación.

Como parte de humo de tabaco los inductores del metabolismo son los hidrocarburos policíclicos y el cadmio, los inhibidores son el monóxido de carbono, la acroleína y el ácido cianhídrico.

Se producen violaciones significativas de la biotransformación en la patología hepática. En pacientes con hepatitis y cirrosis, la actividad del citocromo disminuye R-450 y los sistemas de conjugación, la función de síntesis de proteínas del hígado empeora, se forman anastomosis portocava (entre el portal y la vena cava inferior).

Las fluctuaciones individuales en la tasa de biotransformación son posibles debido a las diferencias genéticas en la actividad de las enzimas. Mutación de la isoenzima del citocromo R-450 2D6 inhibe la desintoxicación de fármacos psicotrópicos y antiarrítmicos.Son bien conocidas situaciones en las que aparecen diferencias en la actividad de la acetiltransferasa.Cuando se trata la tuberculosis con isoniazida (hidrazida del ácido isonicotínico), algunos pacientes no experimentan efectos secundarios, otros pacientes dolor de cabeza, mareos, náuseas, vómitos, dolor torácico, irritabilidad, insomnio, taquicardia, polineuritis. Efecto secundario isoniazida debido a que se sobreestimó su dosis debido a una acetilación insuficiente en el hígado.

Hay inactivadores de isoniazida lentos, medios y rápidos. La tasa de acetilación tiene poco efecto sobre los resultados del tratamiento de la tuberculosis, pero afecta la gravedad de los efectos secundarios. Para los inactivadores lentos, la isoniazida se prescribe en una dosis reducida, en combinación con vitamina A 6 .

Se registra correlación entre acetilación lenta y cáncer Vejiga, entre la acetilación rápida y el desarrollo de cáncer de recto.

Se establecieron diferencias en la tasa de acetilación para el fármaco antiarrítmico novocainamida, el vasodilatador apresina. La proporción de personas con diferente actividad de acetiltransferasa no es la misma en las poblaciones étnicas. Los inactivadores lentos de la isoniazida son el 5% de los esquimales, el 45% de los estadounidenses, el 50% de los habitantes de Europa occidental y la India, el 5-10% de los japoneses.

PAGS Consecuencias de la biotransformación de fármacos.

A como resultado de la biotransformación, no solo cambia la estructura química y la actividad de las drogas, sino que las drogas mismas tienen un efecto significativo en la función de las enzimas de su metabolismo. Los inductores aceleran la biotransformación, mientras que los inhibidores la ralentizan.

Actualmente, se conocen más de 300 medicamentos con propiedades inductoras, por regla general, estas son sustancias lipofílicas con una vida media prolongada: fenobarbital, medicamentos antiepidémicos (benzonal, difenina, carbamazepina), tranquilizantes, glucocorticoides, esteroides anabólicos, testosterona, clotrimazol, antibióticos (griseofulvina, rifampicina). Los inductores como el fenobarbital (fármacos antiepilépticos, tranquilizantes) aumentan la síntesis de ácidos nucleicos, proteínas, enzimas, fosfolípidos de membrana, provocan la proliferación de membranas del RE y estabilizan los lisosomas. Los inductores como los hidrocarburos policíclicos (incluidos en el humo del cigarrillo, formados en la carne demasiado cocida) no aumentan el contenido de componentes EPR.

Los inductores estimulan la síntesis de ciertas isoenzimas del citocromo P-450, por ejemplo, fármacos antiepilépticos, glucocorticoides. clotrimazol y rifampicina activan la isoenzima PARA 4. Las enzimas de conjugación -glucuronil transferasa y glutatión-5-transferasa también están sujetas a inducción. La tasa de biotransformación bajo la acción de los inductores aumenta de 2 a 4 veces.

Los inductores se utilizan para acelerar la biotransformación de sustancias endógenas tóxicas y xenobióticos que forman metabolitos seguros. Las indicaciones para el tratamiento y administración profiláctica de inductores (fenobarbital, benzonal) son las siguientes:

conflicto Rhesus (se activa la glucuronil transferasa, lo que aumenta la glucuronación de la bilirrubina, producto del metabolismo de la hemoglobina);

Hiperbilirrubinemia hereditaria, cuando la bilirrubina lipofílica libre, que es tóxica para el sistema nervioso central, ingresa al torrente sanguíneo (se prescriben inductores para la activación de la glucuronil transferasa a una mujer embarazada y luego a un recién nacido);

Hipervitaminosis D, tirotoxicosis, hipercortisolismo (síndrome de Cushing), intoxicaciones endógenas (quemaduras, enfermedad por radiación, trauma, insuficiencia renal, obstrucción intestinal aguda, sepsis);

condiciones alérgicas;

Envenenamiento crónico por xenobióticos, incluida la adicción a las drogas;

Isquemia hepática en intervenciones quirúrgicas e insuficiencia cardiaca.

Al usar inductores, es necesario tener en cuenta sus efectos secundarios. El fenobarbital reduce el contenido de hormonas sexuales en fetos y recién nacidos, provoca un retraso en el desarrollo sexual e interrumpe la formación del cerebro.

El valor negativo de la inducción es la aceleración del metabolismo de las sustancias endógenas (vitaminas D, A,ácido fólico, hormonas esteroides), adicción e incompatibilidad con fármacos con depuración metabólica.

Se describen los síntomas del raquitismo en niños con epilepsia y tratamiento a largo plazo con fenobarbital o difenina; ejemplos de una disminución de la concentración en sangre y un debilitamiento del efecto anticoagulante del anticoagulante warfarina en pacientes que recibieron fenobarbital o el antibiótico rifampicina durante el período de terapia anticoagulante. Después de tomar inductores, la dosis de warfarina tuvo que aumentarse significativamente para mantener la concentración terapéutica. Después de la abolición de los inductores, el metabolismo de la warfarina se ralentizó y su contenido en la sangre aumentó hasta un nivel que provocó una condición hemorrágica grave si la dosis no se ajustaba a tiempo.

Inductores de citocromos R-450 puede estimular la producción de metabolitos tóxicos. Esto se acompaña de daño a las membranas de los hepatocitos y otras células del cuerpo por radicales libres e intermediarios electrofílicos que forman enlaces covalentes con proteínas, ácidos nucleicos y lípidos. Como resultado, se activa la peroxidación lipídica, aparecen neoantígenos, se potencia la mutagénesis y la carcinogénesis.

Los inhibidores reducen de forma reversible o irreversible la actividad de las enzimas metabólicas. Propiedades de los inhibidores del citocromo R-450 y glucuroniltransferasa poseen algunos antidepresivos, el fármaco antiarrítmico quinidina, el bloqueador de los receptores H 1 de histamina cimetidina, preparaciones de hormonas sexuales femeninas, anticonceptivos hormonales, fármacos antitumorales, antibióticos cloranfenicol y eritromicina.

Agentes anticolinesterásicos, que reducen la actividad de la pseudocolinesterasa. potenciar los efectos farmacológicos de los anestésicos locales (novocaína, dicaína) y otros ésteres. Teturam, un inhibidor de la aldehído deshidrogenasa, prolonga el efecto tóxico del acetaldehído. Este efecto se utiliza para la terapia de sensibilización del alcoholismo crónico.

La inhibición de las enzimas metabólicas puede causar complicaciones graves de la terapia. La cimetidina, que ralentiza la inactivación de los anticoagulantes indirectos, aumenta la probabilidad de hemorragia. La levomicetina potencia la hipoglucemia en pacientes diabéticos que reciben glibenclamida. El bloqueador de xantina oxidasa alopurinol puede causar toxicidad grave con azatioprina y mercaptopurina.

Biotransformación y efectos de fármacos en enzimopatías

Distinguir entre enzimopatías manifiestas y encubiertas . Con enzimopatías obvias, se observan cambios en la farmacocinética y la farmacodinámica, así como violaciones de los procesos bioquímicos en el cuerpo fuera del uso de drogas. Con enzimopatías latentes, las violaciones ocurren solo como resultado de tomar medicamentos.

Una reacción atípica a los fármacos utilizados en dosis terapéuticas se denomina idiosincrasia (del griego: idiosincrasia). modismos - peculiar, sincronizarYasis - mezclando).

Los defectos hereditarios obvios incluyen deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Se conocen unas 150 variantes atípicas de la enzima. Los portadores de tal defecto son 200 millones de personas, más del 1% de la población sufre en Azerbaiyán. Tayikistán, países árabes. Pakistán. Turquía, Indochina. India. Sudamerica.

La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa cataliza la derivación de las pentosas fosfato, que es de gran importancia para el funcionamiento normal de los glóbulos rojos. Este ciclo produce NADP*H. involucrado en la restauración del glutatión (factor de protección antiperóxido) y la metahemoglobina.

En caso de insuficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la ingesta de fármacos-agentes oxidantes fuertes transportados por eritrocitos conduce al desarrollo de hemólisis masiva y crisis hemolítica. Las drogas peligrosas incluyen algunos anestésicos locales, ácido acetilsalicílico. paracetamol, nitrofuranos. sulfonamidas, antipalúdicos quinina, cloroquina y primaquina. cloranfenicol, azul de metileno, vitamina sintética A(vikasol).

Vicin y convicin, productos de hidrólisis de los B-glucósidos de las habas, actúan de manera similar. (Vicia favorito). En términos de actividad oxidativa, estas sustancias son 10-20 veces más altas que el ácido ascórbico. El estado hemolítico cuando las personas con un defecto en la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa consumen habas se llama favismo. La enfermedad comienza de repente. Aparecen escalofríos, debilidad severa, somnolencia, colapso, disminuye el número de glóbulos rojos, se desarrolla ictericia como resultado de la formación intensiva de bilirrubina.

Las personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa no deben tomar medicamentos con fuertes propiedades oxidantes. Deben excluir los frijoles de caballo, las grosellas rojas y las grosellas espinosas de la dieta, evitar el contacto con la naftalina.

Con la deficiencia de catalasa, se altera la neutralización de los peróxidos. Esta aparente enzimopatía se manifiesta por ulceración recurrente y atrofia gingival, gangrena cavidad oral y nasofaringe, pérdida de dientes. Por primera vez, la acatalasia fue descrita por el otorrinolaringólogo japonés Takahara. En una niña de 11 años, después del tratamiento de la cavidad oral con una solución de peróxido de hidrógeno, no se formaron burbujas de oxígeno molecular y el color de la sangre se volvió marrón-negro. Personas que sufren de acatalasia. tienen una alta sensibilidad a las bebidas alcohólicas debido a una disminución en la tasa de oxidación del alcohol etílico. Por el contrario, en caso de intoxicación con alcohol metílico, sus alteraciones son menos pronunciadas, ya que se ralentiza la conversión de metanol en formaldehído.

La enzimopatía latente es un defecto en la pseudocolinesterasa sanguínea. Esta enzima es una glicoproteína y cataliza la hidrólisis de los ésteres (relajante muscular ditilina, anestésicos locales cocaína, novocaína, dicaína, anestezina).

La pseudocolinesterasa atípica hidroliza lentamente la ditilina, por lo tanto, la parálisis de los músculos respiratorios y el paro respiratorio bajo la acción de este relajante muscular se prolongan de 6 a 8 minutos a 2 a 3 horas. La pseudocolinesterasa atípica se hereda por tipo recesivo. En la población europea, el número de personas heterocigóticas para el alelo mutante. es del 2 al 4 %, el número de pacientes es del 0,03 al 0,05 %. Sin embargo, en checos y eslovacos, la frecuencia de portadores heterocigóticos alcanza el 7 %. % de la población.

La pseudocolinesterasa atípica se detecta durante las operaciones quirúrgicas que usan ditilina. En ausencia de respiración espontánea después del período habitual de acción del relajante muscular, se determina la actividad de la pseudocolinesterasa en la sangre, continuando con la ventilación artificial de los pulmones. Se infunde en la vena sangre de donante con actividad enzimática normal o una preparación de pseudocolinesterasa.