ค่าคงที่การกำจัดยา พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ การแทรกซึมของยาผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ สารไลโปฟิลิกไม่มีขั้ว สารขั้วที่ชอบน้ำ

ค่าคงที่อัตราการกำจัด(k el , min -1) - แสดงว่าส่วนใดของยาที่ถูกกำจัดออกจากร่างกายต่อหน่วยเวลา Þ Kel = A ex /A Total โดยที่ A ex คือปริมาณของยาที่ปล่อยออกมาในหน่วย เวลา Atot - ปริมาณยาทั้งหมดในร่างกาย

ค่าของ k el มักจะหาได้จากการแก้สมการเภสัชจลนศาสตร์ที่อธิบายกระบวนการกำจัดยาออกจากเลือด ดังนั้น k el จึงเรียกว่า model kinetic indicator K el ไม่เกี่ยวข้องโดยตรงกับการวางแผนการจ่ายยา แต่ค่าของมันถูกใช้ในการคำนวณพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์อื่นๆ

ค่าคงที่การกำจัดเป็นสัดส่วนโดยตรงกับการกวาดล้างและแปรผกผันกับปริมาตรของการกระจาย (จากคำจำกัดความของการกวาดล้าง): Kel=CL/Vd; = ชั่วโมง -1 / นาที -1 = เศษส่วนต่อชั่วโมง

ครึ่งชีวิตของยา สาระสำคัญ มิติ ความสัมพันธ์กับพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์อื่นๆ

รอบครึ่งคัดออก(t ½, min) คือเวลาที่ต้องใช้ในการลดความเข้มข้นของยาในเลือดลงครึ่งหนึ่ง ไม่สำคัญว่าความเข้มข้นจะลดลงได้อย่างไร ด้วยความช่วยเหลือของการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพ การขับถ่าย หรือจากทั้งสองกระบวนการ

ครึ่งชีวิตถูกกำหนดโดยสูตร:

ค่าครึ่งชีวิตเป็นพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่สำคัญที่สุดที่ช่วยให้:

b) กำหนดเวลาในการกำจัดยาโดยสมบูรณ์

c) ทำนายความเข้มข้นของยาได้ตลอดเวลา (สำหรับยาที่มีจลนพลศาสตร์อันดับหนึ่ง)

การกวาดล้างเป็นพารามิเตอร์หลักของเภสัชจลนศาสตร์ในการควบคุมสูตรการจ่ายยา สาระสำคัญ มิติ และความสัมพันธ์กับตัวชี้วัดทางเภสัชจลนศาสตร์อื่นๆ

การกวาดล้าง(Cl, ml/min) - ปริมาตรของเลือดที่ล้างยาออกต่อหน่วยเวลา

เพราะ พลาสมา (เลือด) คือส่วนที่ "มองเห็นได้" ของปริมาตรของการกระจาย จากนั้นการกวาดล้างคือเศษส่วนของปริมาตรของการกระจายที่ยาถูกปล่อยออกมาต่อหน่วยเวลา หากเราแสดงปริมาณยาทั้งหมดในร่างกายเป็น ทั้งหมดและจำนวนเงินที่จัดสรรผ่าน A vyd, แล้ว:

ในทางกลับกัน จากนิยามของปริมาตรของการกระจาย ตามมาว่าปริมาณรวมของยาในร่างกายคือ ทั้งหมด \u003d V d ´C ter / plasma. แทนที่ค่านี้ลงในสูตรการกวาดล้าง เราจะได้:

.

ดังนั้นการกวาดล้างคืออัตราส่วนของอัตราการขับถ่ายของยาต่อความเข้มข้นในเลือด

ในแบบฟอร์มนี้ จะใช้สูตรการชำระล้างเพื่อคำนวณปริมาณการบำรุงรักษาของยา ( D p) เช่น ปริมาณยาที่ควรชดเชยการสูญเสียยาและรักษาระดับให้คงที่:

อัตราการให้ยา = อัตราการขับถ่าย = Cl´C ter (ปริมาณ/นาที)

D p \u003d อัตราการฉีด´t (t คือช่วงเวลาระหว่างการใช้ยา)

ระยะห่างจากพื้นดินเป็นสารเติมแต่ง, เช่น. การกำจัดสารออกจากร่างกายอาจเกิดขึ้นได้ด้วยการมีส่วนร่วมของกระบวนการที่เกิดขึ้นในไต ปอด ตับ และอวัยวะอื่น ๆ : Cl systemic = Cl renal + Cl ตับ + Cl อื่นๆ

ขอบเขตการกวาดล้าง ด้วยค่าครึ่งชีวิตของยาและปริมาณการจำหน่าย: t 1/2 \u003d 0.7 * Vd / Cl

ปริมาณ. ประเภทปริมาณ หน่วยจ่าย ยา. เป้าหมายของการจ่ายยา วิธีการและทางเลือกในการบริหาร ช่วงเวลาการให้ยา

ผลกระทบของยาต่อร่างกายนั้นขึ้นอยู่กับปริมาณยาเป็นส่วนใหญ่

ปริมาณ- ปริมาณของสารที่เข้าสู่ร่างกายในคราวเดียว แสดงเป็นหน่วยน้ำหนัก ปริมาตร หรือตามเงื่อนไข (ชีวภาพ)

ประเภทยา:

ก) ครั้งเดียว- ปริมาณสารต่อโดส

b) ปริมาณรายวัน - ปริมาณยาที่กำหนดต่อวันในหนึ่งโดสหรือมากกว่า

c) ปริมาณที่แน่นอน - จำนวนยาทั้งหมดสำหรับการรักษา

d) ปริมาณการรักษา - ปริมาณที่ใช้ยาเพื่อวัตถุประสงค์ในการรักษาหรือป้องกันโรค (เกณฑ์หรือปริมาณการรักษาโดยเฉลี่ยและปริมาณการรักษาสูงสุดที่มีประสิทธิภาพต่ำสุด)

จ) เป็นพิษและ ปริมาณที่ร้ายแรง- ปริมาณยาที่พวกเขาเริ่มมีเด่นชัด ผลกระทบที่เป็นพิษหรือทำให้ร่างกายเสียชีวิต

f) ปริมาณการโหลด (เบื้องต้น) - ปริมาณของยาที่จ่ายซึ่งเติมปริมาตรทั้งหมดของการกระจายของร่างกายในความเข้มข้นปัจจุบัน (การรักษา): VD = (Css * Vd) / F

g) ปริมาณการบำรุงรักษา - ปริมาณยาที่จัดการอย่างเป็นระบบซึ่งชดเชยการสูญเสียยาด้วยการกวาดล้าง: PD \u003d (Css * Cl * DT) / F

หน่วยจ่ายยา:

1) หน่วยเป็นกรัมหรือเศษส่วนของกรัมยา

2) จำนวนยาต่อ 1 กิโลกรัมน้ำหนักตัว (เช่น 1 มก./กก.) หรือต่อหน่วยของผิวกาย (เช่น 1 มก./ตร.ม)

เป้าหมายของการใช้ยา:

1) กำหนดปริมาณยาที่จำเป็นในการทำให้เกิดผลการรักษาที่ต้องการในระยะเวลาหนึ่ง

2) เพื่อหลีกเลี่ยงปรากฏการณ์มึนเมาและ ผลข้างเคียงกับการนำยา

วิธีการให้ยา: 1) enteral 2) parenteral (ดูข้อ 5)

ตัวเลือกสำหรับการแนะนำยา:

ก) ต่อเนื่อง (โดยการฉีดเข้าเส้นเลือดดำในระยะยาวของยาหยดหรือผ่านเครื่องจ่ายอัตโนมัติ) ด้วยการบริหารยาอย่างต่อเนื่องความเข้มข้นในร่างกายจะเปลี่ยนแปลงไปอย่างราบรื่นและไม่ได้รับความผันผวนอย่างมีนัยสำคัญ

b) การบริหารเป็นระยะ ๆ (วิธีการฉีดหรือไม่ฉีด) - การบริหารยาในช่วงเวลาหนึ่ง (ช่วงเวลาการให้ยา) ด้วยการบริหารยาเป็นระยะ ๆ ความเข้มข้นของยาในร่างกายจะผันผวนอย่างต่อเนื่อง หลังจากรับประทานยาในปริมาณหนึ่งแล้ว ยาจะเพิ่มขึ้นก่อนแล้วจึงค่อย ๆ ลดขนาดลงจนถึงค่าต่ำสุดก่อนการให้ยาครั้งต่อไป ความเข้มข้นที่ผันผวนยิ่งมีนัยสำคัญ ยิ่งขนาดยาที่ให้ยาและช่วงเวลาระหว่างการฉีดยิ่งมากขึ้น

ช่วงการฉีด- ช่วงเวลาระหว่างปริมาณที่ให้ซึ่งทำให้การรักษาความเข้มข้นของสารในเลือดในการรักษา

16. การแนะนำยาในอัตราคงที่ จลนพลศาสตร์ของความเข้มข้นของยาในเลือด ความเข้มข้นคงที่ของยาในเลือด (C ss) เวลาในการเข้าถึง การคำนวณและการจัดการ

คุณสมบัติของการแนะนำยาในอัตราคงที่คือการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นในเลือดอย่างราบรื่นในระหว่างการให้ยาในขณะที่:

1) เวลาในการเข้าถึงความเข้มข้นคงที่ของยาคือ 4-5t ½และไม่ขึ้นอยู่กับอัตราการให้ยา (ค่าของขนาดยาที่ให้)

2) เมื่อเพิ่มอัตราการให้ยา (ขนาดยาที่ให้) ค่าของ C SS ก็เพิ่มขึ้นตามสัดส่วนเช่นกัน

3) การกำจัดยาออกจากร่างกายหลังจากหยุดการแช่จะใช้เวลา 4-5t ½

Css - สมดุลความเข้มข้นคงที่- ความเข้มข้นของยาที่ทำได้ในอัตราการบริหารเท่ากับอัตราการขับถ่าย ดังนั้น:

(จากคำจำกัดความของการกวาดล้าง)

สำหรับครึ่งชีวิตต่อมา ความเข้มข้นของยาจะเพิ่มขึ้นครึ่งหนึ่งของความเข้มข้นที่เหลือ ยาทั้งหมดที่ปฏิบัติตามกฎหมายว่าด้วยการกำจัดลำดับแรก จะถึง Css หลังจาก 4-5 ครึ่งชีวิต

แนวทางการจัดการระดับ Css: เปลี่ยนขนาดยาที่ให้หรือช่วงเวลาการให้ยา

17. การบริหารยาเป็นระยะ จลนพลศาสตร์ของความเข้มข้นของยาในเลือด ระดับความเข้มข้นในการรักษาและพิษ การคำนวณความเข้มข้นคงที่ (C ss) ขอบเขตของความผันผวนและการควบคุม ช่วงเวลาที่เหมาะสมสำหรับการแนะนำปริมาณที่ไม่ต่อเนื่อง

ความผันผวนของความเข้มข้นของยาในเลือด: 1 - ด้วยหยดทางหลอดเลือดดำคงที่; 2 - ด้วยการบริหารเศษส่วนของปริมาณรายวันเดียวกันในช่วงเวลา 8 ชั่วโมง 3 - ด้วยการแนะนำปริมาณรายวันด้วยช่วงเวลา 24 ชั่วโมง

การให้ยาเป็นระยะ- การแนะนำยาจำนวนหนึ่งในช่วงเวลาหนึ่ง

ความเข้มข้นคงที่ที่สมดุลจะถึงหลังจากการกำจัดครึ่งทาง 4-5 ช่วงเวลา เวลาในการบรรลุมันไม่ได้ขึ้นอยู่กับขนาดยา (ในตอนเริ่มต้น เมื่อระดับความเข้มข้นของยาต่ำ อัตราการกำจัดก็ต่ำเช่นกัน เมื่อปริมาณของสารในร่างกายเพิ่มขึ้น อัตราการกำจัดสารก็จะเพิ่มขึ้น ดังนั้นไม่ช้าก็เร็วจะมาช้าเมื่ออัตราการกำจัดที่เพิ่มขึ้นจะทำให้ปริมาณยาที่จ่ายไปสมดุลและความเข้มข้นที่เพิ่มขึ้นจะหยุดลง)

Css เป็นสัดส่วนโดยตรงกับปริมาณของยาและเป็นสัดส่วนผกผันกับช่วงเวลาของการบริหารและการกวาดล้างของยา

ขอบเขตความผันผวนของ CSS: ; C ss นาที = C ss สูงสุด × (1 – el. fr.). ความผันผวนของความเข้มข้นของยาเป็นสัดส่วนกับ T/t 1/2

ช่วงการรักษา (ทางเดินนิรภัย, หน้าต่างการรักษา)- นี่คือช่วงของความเข้มข้นตั้งแต่การรักษาขั้นต่ำไปจนถึงทำให้เกิดสัญญาณแรกของผลข้างเคียง

ช่วงที่เป็นพิษ- ช่วงความเข้มข้นตั้งแต่การรักษาสูงสุดจนถึงอันตรายถึงชีวิต

โหมดการบริหารที่เพียงพอของปริมาณที่ไม่ต่อเนื่อง: โหมดการบริหารดังกล่าวซึ่งความผันผวนของความเข้มข้นของยาในเลือดเข้ากับช่วงการรักษา จำเป็นต้องคำนวณเพื่อกำหนดรูปแบบการบริหารยาที่เพียงพอ ความแตกต่างระหว่าง Css max และ Css min ไม่ควรเกิน 2Css

การควบคุมการกระวนกระวายใจ Css:

ช่วงของความผันผวนใน Css เป็นสัดส่วนโดยตรงกับปริมาณของยาและเป็นสัดส่วนผกผันกับช่วงเวลาของการบริหาร

1. เปลี่ยนขนาดยา: เมื่อปริมาณยาเพิ่มขึ้นช่วงความผันผวนของ Css จะเพิ่มขึ้นตามสัดส่วน

2. เปลี่ยนช่วงเวลาการให้ยา: ด้วยการเพิ่มช่วงเวลาของการบริหารยา ช่วงของความผันผวนของ Css ของมันจะลดลงตามสัดส่วน

รายละเอียด

เภสัชวิทยาทั่วไป เภสัชจลนศาสตร์

เภสัชจลนศาสตร์- ส่วนหนึ่งของเภสัชวิทยาที่อุทิศให้กับการศึกษารูปแบบจลนพลศาสตร์ของการกระจาย สารยา. โดยศึกษาการปลดปล่อยสารยา การดูดซึม การกระจาย การสะสม การเปลี่ยนแปลง และการปลดปล่อยสารยา

เส้นทางการให้ยา

อัตราของการพัฒนาของผลกระทบความรุนแรงและระยะเวลาขึ้นอยู่กับเส้นทางของการบริหาร ในบางกรณี เส้นทางการบริหารจะกำหนดลักษณะของการกระทำของสาร

แยกแยะ:

1) เส้นทางการบริหารทางเดินอาหาร (ผ่านทางเดินอาหาร)

ด้วยเส้นทางการบริหารเหล่านี้ สารจะถูกดูดซึมได้ดี ส่วนใหญ่โดยการแพร่กระจายแบบพาสซีฟผ่านเมมเบรน ดังนั้นสารประกอบที่ไม่มีขั้วไลโปฟิลิกจึงถูกดูดซึมได้ดีและสารประกอบที่มีขั้วที่ชอบน้ำจะถูกดูดซึมได้ไม่ดี

ใต้ลิ้น (ใต้ลิ้น)

การดูดซึมเกิดขึ้นเร็วมากสารเข้าสู่กระแสเลือดโดยผ่านตับ อย่างไรก็ตาม พื้นผิวการดูดมีขนาดเล็ก และสามารถบริหารได้เฉพาะสารที่มีฤทธิ์สูงในขนาดที่เล็กเท่านั้นที่สามารถทำได้ด้วยวิธีนี้

ตัวอย่าง: เม็ดไนโตรกลีเซอรีนที่มีไนโตรกลีเซอรีน 0.0005 กรัม การดำเนินการเกิดขึ้นใน 1-2 นาที

ทางปาก (ต่อ OS)

สารยาถูกกลืนกินเพียงอย่างเดียว การดูดซึมเกิดขึ้นบางส่วนจากกระเพาะอาหาร แต่ส่วนใหญ่มาจาก ลำไส้เล็ก(สิ่งนี้อำนวยความสะดวกโดยพื้นผิวการดูดที่สำคัญของลำไส้และปริมาณเลือดที่เข้มข้น) กลไกหลักของการดูดซึมในลำไส้คือการแพร่กระจายแบบพาสซีฟ ดูดออก ลำไส้เล็กเกิดขึ้นค่อนข้างช้า ขึ้นอยู่กับการเคลื่อนไหวของลำไส้ pH ปริมาณและคุณภาพของเนื้อหาในลำไส้

จากลำไส้เล็กสารเข้าสู่ตับผ่านทางระบบหลอดเลือดดำพอร์ทัลของตับและเข้าสู่กระแสเลือดทั่วไปเท่านั้น

การดูดซึมของสารยังถูกควบคุมโดยตัวขนส่งเมมเบรนพิเศษ - P-glycoprotein มันส่งเสริมการขับถ่ายของสารเข้าไปในลำไส้เล็กและป้องกันการดูดซึมของพวกเขา สารยับยั้งที่เป็นที่รู้จักของสารนี้คือ cyclosporine A, quinidine, verapamil, itraknazol เป็นต้น

ควรจำไว้ว่ายาบางชนิดไม่แนะนำให้รับประทานเนื่องจากจะถูกทำลายในทางเดินอาหารภายใต้การกระทำของ น้ำย่อยในกระเพาะอาหารและเอ็นไซม์ ในกรณีนี้ (หรือถ้ายามีผลระคายเคืองต่อเยื่อเมือกในกระเพาะอาหาร) มีการกำหนดในแคปซูลหรือ dragees ซึ่งละลายในลำไส้เล็กเท่านั้น

ทางทวารหนัก (ต่อไส้ตรง)

ส่วนสำคัญของสาร (ประมาณ 50%) เข้าสู่กระแสเลือดโดยผ่านตับ นอกจากนี้ ด้วยวิธีการบริหารนี้ สารจะไม่สัมผัสกับเอนไซม์ในทางเดินอาหาร การดูดซึมเกิดขึ้นจากการแพร่กระจายอย่างง่าย สารทางทวารหนักถูกกำหนดในรูปแบบของเหน็บหรือสวนทวาร

สารสมุนไพรที่มีโครงสร้างเป็นโปรตีน ไขมัน และโพลีแซ็กคาไรด์จะไม่ถูกดูดซึมเข้าสู่ลำไส้ใหญ่

แนวทางการบริหารที่คล้ายคลึงกันนี้ยังใช้สำหรับการสัมผัสในท้องถิ่น

2) เส้นทางการบริหารทางหลอดเลือด

การนำสารผ่านทางเดินอาหาร

ใต้ผิวหนัง

สารสามารถดูดซับได้โดยการแพร่กระจายและการกรองแบบพาสซีฟผ่านช่องว่างระหว่างเซลล์ ด้วย orbase นี้ สามารถฉีดสาร lipophilic non-polar และ hydrophilic polar ใต้ผิวหนังได้

โดยปกติการแก้ปัญหาของสารยาจะถูกฉีดเข้าใต้ผิวหนัง บางครั้ง - สารละลายน้ำมันหรือสารแขวนลอย

เข้ากล้าม

สารจะถูกดูดซึมในลักษณะเดียวกับเมื่อฉีดเข้าใต้ผิวหนัง แต่เร็วกว่าเนื่องจากหลอดเลือด กล้ามเนื้อลายเด่นชัดกว่าไขมันใต้ผิวหนัง

ไม่ควรฉีดสารละลาย Hypertonic สารระคายเคืองเข้าไปในกล้ามเนื้อ

ในเวลาเดียวกัน สารละลายน้ำมัน สารแขวนลอยจะถูกฉีดเข้าไปในกล้ามเนื้อเพื่อสร้างคลังยาซึ่งยาสามารถดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดได้เป็นเวลานาน

ทางหลอดเลือดดำ

สารยาเข้าสู่กระแสเลือดทันทีดังนั้นการกระทำจึงพัฒนาเร็วมาก - ใน 1-2 นาที เพื่อไม่ให้สร้างความเข้มข้นของสารในเลือดสูงเกินไป มักจะเจือจางในสารละลายโซเดียมคลอไรด์ไอโซโทนิก 10-20 มล. และฉีดช้าๆ เป็นเวลาหลายนาที

ไม่ควรฉีดสารละลายน้ำมันเข้าไปในหลอดเลือดดำ สารแขวนลอยเนื่องจากความเสี่ยงของการอุดตันของหลอดเลือด!

ภายในหลอดเลือด

ช่วยให้คุณสร้างบริเวณที่หลอดเลือดแดงนี้ให้เลือดซึ่งเป็นสารที่มีความเข้มข้นสูง ด้วยวิธีนี้บางครั้ง ยาต้านมะเร็ง. เพื่อลดผลกระทบที่เป็นพิษโดยทั่วไป การไหลเวียนของเลือดอาจถูกขัดขวางโดยการใช้สายรัด

อวัยวะภายใน

มักใช้เมื่อเป็นไปไม่ได้ในทางเทคนิค การให้ทางหลอดเลือดดำ. ยาถูกฉีดเข้าไปในสารที่เป็นรูพรุนของกระดูกอก วิธีนี้ใช้สำหรับเด็กและผู้สูงอายุ

เยื่อบุช่องท้อง

ไม่ค่อยได้ใช้ มักจะอยู่ในการดำเนินงาน การกระทำเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วเนื่องจากยาส่วนใหญ่ดูดซึมได้ดีผ่านแผ่นเยื่อบุช่องท้อง

การหายใจเข้า

การบริหารยาโดยการสูดดม นี่คือวิธีการแนะนำสารที่เป็นก๊าซ ไอระเหยของของเหลวระเหย และละอองลอย

ปอดได้รับเลือดอย่างดี ดังนั้นการดูดซึมจึงเกิดขึ้นเร็วมาก

ผ่านผิวหนัง

หากคุณต้องการให้ยาที่มีไขมันสูงเป็นเวลานานซึ่งแทรกซึมผ่านผิวหนังที่ไม่เสียหายได้ง่าย

ในช่องปาก

สำหรับการแนะนำเข้าสู่โพรงจมูกในรูปแบบของหยดหรือสเปรย์ขึ้นอยู่กับการกระทำในท้องถิ่นหรือ resorptive

การแทรกซึมของยาผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ สารไลโปฟิลิกไม่มีขั้ว สารที่มีขั้วชอบน้ำ

โหมดหลักของการเจาะคือการแพร่กระจายแบบพาสซีฟ การขนส่งแบบแอคทีฟ การแพร่กระจายแบบอำนวยความสะดวก และพิโนไซโทซิส

พลาสมาเมมเบรนส่วนใหญ่ประกอบด้วยลิปิด ซึ่งหมายความว่าเฉพาะสารที่ไม่มีขั้วไลโปฟิลิกเท่านั้นที่สามารถทะลุผ่านเมมเบรนได้โดยการแพร่กระจายแบบพาสซีฟ ในทางกลับกัน สารที่มีขั้วที่ชอบน้ำ (HPV) แทบไม่สามารถทะลุผ่านเมมเบรนได้ด้วยวิธีนี้

สารยาหลายชนิดเป็นอิเล็กโทรไลต์ที่อ่อนแอ ในสารละลาย สารเหล่านี้บางชนิดอยู่ในรูปแบบที่ไม่แตกตัวเป็นไอออน กล่าวคือ ในรูปแบบไม่มีขั้วและบางส่วน - อยู่ในรูปของไอออนที่มีประจุไฟฟ้า

โดยการแพร่กระจายแบบพาสซีฟ อิเล็กโทรไลต์ที่อ่อนแอส่วนที่ไม่แตกตัวเป็นไอออนจะแทรกซึมผ่านเมมเบรน

ในการประเมินการแตกตัวเป็นไอออน จะใช้ค่า pK ซึ่งเป็นลอการิทึมลบของค่าคงที่การแตกตัวเป็นไอออน ในเชิงตัวเลข pK a เท่ากับ pH ซึ่งครึ่งหนึ่งของโมเลกุลของสารประกอบถูกแตกตัวเป็นไอออน

ในการกำหนดระดับของการแตกตัวเป็นไอออนจะใช้สูตร Henderson-Hasselbach:

pH = pKa+ - สำหรับเบส

ไอออนไนซ์ของเบสเกิดขึ้นจากโปรตอนของพวกมัน

ระดับของไอออไนซ์ถูกกำหนดดังนี้

pH \u003d pK a + - สำหรับกรด

การแตกตัวเป็นไอออนของกรดเกิดขึ้นจากโปรตอน

เปิด \u003d H + + A -

สำหรับกรดอะซิติลซาลิไซลิก pKa = 3.5 ที่ pH = 4.5:

ดังนั้นที่ pH = 4.5 กรดอะซิติลซาลิไซลิกจะแยกออกจากกันเกือบทั้งหมด

กลไกการดูดซึม

ยาเข้าสู่เซลล์ได้โดย:

การแพร่กระจายแบบพาสซีฟ

มี aquaporins ในเมมเบรนซึ่งน้ำเข้าสู่เซลล์และสามารถผ่านโดยการแพร่กระจายแบบพาสซีฟตามความเข้มข้นของสารที่มีขั้วชอบน้ำไล่ระดับความเข้มข้นที่มีขนาดโมเลกุลเล็กมากละลายในน้ำ (aquaporins เหล่านี้แคบมาก) อย่างไรก็ตาม ยาประเภทนี้เข้าสู่เซลล์ได้ยากมาก เนื่องจากขนาดของโมเลกุลยาส่วนใหญ่เกินเส้นผ่านศูนย์กลางของอควาพอริน

นอกจากนี้สารที่ไม่มีขั้วของ lipophilic จะแทรกซึมโดยการแพร่กระจายอย่างง่าย

การขนส่งที่ใช้งาน

การขนส่งยาชนิดขั้วที่ชอบน้ำผ่านเมมเบรนกับระดับความเข้มข้นโดยใช้ตัวพาพิเศษ การคมนาคมดังกล่าวเป็นการเลือกสรร ความอิ่มตัว และต้องการพลังงาน

ยาที่มีความสัมพันธ์กับโปรตีนการขนส่งจับกับตำแหน่งที่ยึดจับของตัวขนส่งนี้ที่ด้านหนึ่งของเมมเบรน จากนั้นจะมีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของตัวขนส่ง และสุดท้ายสารจะถูกปลดปล่อยออกมาที่อีกด้านหนึ่งของเมมเบรน

อำนวยความสะดวกในการแพร่กระจาย

การขนส่งสารที่มีขั้วที่ชอบน้ำผ่านเมมเบรนโดยระบบขนส่งพิเศษตามระดับความเข้มข้น โดยไม่ต้องใช้พลังงาน

พิโนไซโตซิส

การบุกรุกของเยื่อหุ้มเซลล์ที่ล้อมรอบโมเลกุลของสารและก่อตัวเป็นถุงที่ผ่านไซโตพลาสซึมของเซลล์และปล่อยสารออกจากอีกด้านหนึ่งของเซลล์

การกรอง

ผ่านรูพรุนของเยื่อหุ้มเซลล์

ก็สำคัญ การกรองยาผ่านช่องว่างระหว่างเซลล์

การกรอง HPV ผ่านช่องว่างระหว่างเซลล์มีความสำคัญต่อการดูดซึม การกระจาย และการขับถ่าย และขึ้นอยู่กับ:

ก) ขนาดของช่องว่างระหว่างเซลล์

b) ขนาดของโมเลกุลของสาร

1) ผ่านช่องว่างระหว่างเซลล์บุผนังหลอดเลือดในเส้นเลือดฝอยของไต glomeruli ยาส่วนใหญ่ในพลาสมาเลือดผ่านการกรองได้ง่ายหากไม่เกี่ยวข้องกับโปรตีนในพลาสมา

2) ในเส้นเลือดฝอยและ venules ของไขมันใต้ผิวหนังกล้ามเนื้อโครงร่างช่องว่างระหว่างเซลล์บุผนังหลอดเลือดเพียงพอสำหรับทางเดินของยาส่วนใหญ่ ดังนั้นเมื่อฉีดเข้าไปใต้ผิวหนังหรือเข้าไปในกล้ามเนื้อ ทั้งสาร lipophilic non-polar (โดย passive diffusion ในระยะ lipid) และสารที่มีขั้วชอบน้ำ (โดยการกรองและ passive diffusion ในระยะน้ำผ่านช่องว่างระหว่างเซลล์บุผนังหลอดเลือด) จะถูกดูดซึมได้ดี และเข้าสู่กระแสเลือด

3) เมื่อเชื้อ HPV เข้าสู่กระแสเลือด สารจะแทรกซึมเข้าไปในเนื้อเยื่อส่วนใหญ่อย่างรวดเร็วผ่านช่องว่างระหว่างเอ็นโดธีลิโอไซต์ของเส้นเลือดฝอย ข้อยกเว้นคือสารที่มีระบบขนส่งที่ใช้งานอยู่ (ยา antiparkinsonian levadopa) และเนื้อเยื่อที่แยกออกจากเลือดโดยสิ่งกีดขวางทางจุลพยาธิวิทยา สารขั้วที่ชอบน้ำสามารถเจาะสิ่งกีดขวางดังกล่าวได้เฉพาะในบางแห่งที่มีการแสดงสิ่งกีดขวางได้ไม่ดี (ในพื้นที่ postrema ของไขกระดูก oblongata, HPV แทรกซึมเข้าไปในโซนทริกเกอร์ของศูนย์อาเจียน)

สารที่ไม่มีขั้วของไลโปฟิลิกซึมเข้าสู่ส่วนกลางได้ง่าย ระบบประสาทผ่านกำแพงเลือดสมองโดยการแพร่กระจายแบบพาสซีฟ

4) ในเยื่อบุผิวของระบบทางเดินอาหารช่องว่างระหว่างเซลล์มีขนาดเล็กดังนั้น HPV จึงดูดซึมได้ไม่ดี ดังนั้น neostigmine สารที่มีขั้วที่ชอบน้ำจึงถูกกำหนดไว้ใต้ผิวหนังในขนาด 0.0005 กรัมและเพื่อให้ได้ผลที่คล้ายคลึงกันเมื่อรับประทานทางปากต้องใช้ขนาด 0.015 กรัม

สารที่ไม่มีขั้วของ lipophilic ถูกดูดซึมได้ง่ายในทางเดินอาหารโดยการแพร่กระจายแบบพาสซีฟ

การดูดซึม การกำจัดระบบพรีซิสเต็ม

เนื่องจากความจริงที่ว่าการกระทำอย่างเป็นระบบของสารพัฒนาขึ้นเฉพาะเมื่อเข้าสู่กระแสเลือดจากที่เข้าสู่เนื้อเยื่อจึงมีการเสนอคำว่า "การดูดซึมทางชีวภาพ"

ในตับ สารหลายชนิดได้รับการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพ สารบางส่วนสามารถขับออกทางลำไส้ด้วยน้ำดีได้ นั่นคือเหตุผลที่สารที่ฉีดเข้าไปเพียงบางส่วนเท่านั้นที่สามารถเข้าสู่กระแสเลือดได้ ส่วนที่เหลือจะถูกเปิดเผย การกำจัดในช่วงแรกผ่านตับ

การกำจัด– การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ + การขับถ่าย

นอกจากนี้ ยาอาจไม่สามารถดูดซึมได้อย่างสมบูรณ์ในลำไส้ ถูกเผาผลาญในผนังลำไส้ และขับออกมาบางส่วน ทั้งหมดนี้ร่วมกับการกำจัดในทางเดินแรกผ่านตับเรียกว่า การกำจัดครั้งแรก.

การดูดซึม- ปริมาณของสารที่ไม่เปลี่ยนแปลงที่เข้าสู่การไหลเวียนทั่วไป เป็นเปอร์เซ็นต์ของปริมาณที่ให้

ตามกฎแล้วหนังสืออ้างอิงจะระบุค่าของการดูดซึมได้เมื่อรับประทาน ตัวอย่างเช่น การดูดซึมของโพรพาโนลอลคือ 30% ซึ่งหมายความว่าเมื่อรับประทานในขนาด 0.01 (10 มก.) โพรพาโนลอลที่ไม่เปลี่ยนแปลงเพียง 0.003 (3 มก.) จะเข้าสู่กระแสเลือด

เพื่อตรวจสอบการดูดซึมยาจะถูกฉีดเข้าเส้นเลือด ในช่วงเวลาหนึ่ง ความเข้มข้นของสารในเลือดจะถูกกำหนด จากนั้นจะวาดเส้นโค้งของการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของสารในช่วงเวลาหนึ่ง จากนั้นให้รับประทานสารในปริมาณเดียวกันความเข้มข้นของสารในเลือดจะถูกกำหนดและสร้างเส้นโค้ง วัดพื้นที่ใต้เส้นโค้ง - AUC การดูดซึม - F - ถูกกำหนดเป็นอัตราส่วนของ AUC เมื่อให้ทางปากกับ AUC เมื่อให้ทางหลอดเลือดดำและถูกระบุเป็นเปอร์เซ็นต์

ชีวสมมูล

ด้วยการดูดซึมของสารสองชนิดที่เหมือนกัน อัตราการเข้าสู่การไหลเวียนทั่วไปของสารเหล่านี้จึงแตกต่างกัน! ดังนั้นสิ่งต่อไปนี้จะแตกต่างกัน:

ถึงเวลาถึงความเข้มข้นสูงสุด

ความเข้มข้นในพลาสมาสูงสุด

ขนาดของผลทางเภสัชวิทยา

นั่นคือเหตุผลที่นำเสนอแนวคิดเรื่องชีวสมมูล

ชีวสมมูล - หมายถึงการดูดซึมที่คล้ายคลึงกัน การกระทำสูงสุด ธรรมชาติและขนาดของผลทางเภสัชวิทยา

การกระจายตัวของยา

เมื่อปล่อยเข้าสู่กระแสเลือดตามกฎแล้วสาร lipophilic จะกระจายอย่างสม่ำเสมอในร่างกายในขณะที่สารขั้วที่ชอบน้ำจะกระจายอย่างไม่สม่ำเสมอ

อิทธิพลที่มีนัยสำคัญต่อธรรมชาติของการกระจายตัวของสารเกิดจากสิ่งกีดขวางทางชีวภาพที่พวกเขาพบระหว่างทาง: ผนังเส้นเลือดฝอย เยื่อหุ้มเซลล์และพลาสมา เลือดสมองและอุปสรรครก (ควรดูหัวข้อ "การกรองผ่านช่องว่างระหว่างเซลล์ ")

เอ็นโดทีเลียมของเส้นเลือดฝอยในสมองไม่มีรูพรุน แทบไม่มีพิโนไซโตซิส Astroglia ยังมีบทบาทซึ่งเพิ่มความแข็งแกร่งของสิ่งกีดขวาง

อุปสรรคทางโลหิตวิทยา

ป้องกันการซึมผ่านของสารขั้วที่ชอบน้ำจากเลือดเข้าสู่เนื้อเยื่อของดวงตา

รก

ป้องกันการซึมผ่านของสารขั้วที่ชอบน้ำจากร่างกายของแม่เข้าสู่ร่างกายของทารกในครรภ์

เพื่อแสดงลักษณะการกระจายตัวของสารตัวยาในระบบของแบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์ห้องเดียว (ร่างกายจะถูกแสดงตามอัตภาพเป็นช่องว่างเดียวที่เต็มไปด้วยของเหลว เมื่อให้ยา สารยาจะถูกกระจายในทันทีและสม่ำเสมอ) โดยใช้ตัวบ่งชี้เช่น ปริมาณการกระจายที่ชัดเจน - V d

ปริมาณการกระจายที่ชัดเจนสะท้อนถึงปริมาตรโดยประมาณของของเหลวที่มีการกระจายสาร

ถ้าสำหรับสารยา V d \u003d 3 l (ปริมาตรพลาสมาเลือด) แสดงว่าสารนั้นอยู่ในพลาสมาเลือดไม่ซึมเข้าไป องค์ประกอบที่มีรูปร่างเลือดและไม่ออกจากกระแสเลือด บางทีนี่อาจเป็นสารที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูง (V d สำหรับ heparin = 4 l)

V d \u003d 15 l หมายความว่าสารอยู่ในพลาสมาเลือด (3 l) ในของเหลวระหว่างเซลล์ (12 l) และไม่เจาะเข้าไปในเซลล์เนื้อเยื่อ น่าจะเป็นสารที่มีขั้วที่ชอบน้ำ

V d \u003d 400 - 600 - 1000l หมายความว่าสารนั้นสะสมอยู่ในเนื้อเยื่อส่วนปลายและความเข้มข้นในเลือดต่ำ ตัวอย่างเช่น สำหรับ imipramine - ยากล่อมประสาท tricyclic - V d \u003d 23 l / kg นั่นคือประมาณ 1600 ลิตร ซึ่งหมายความว่าความเข้มข้นของอิมิพรามีนในเลือดต่ำมาก และในกรณีที่เป็นพิษด้วยอิมิพรามีน การฟอกไตจะไม่ได้ผล

เงินฝาก

ในระหว่างการกระจายตัวของยาในร่างกาย ส่วนหนึ่งอาจจะล่าช้า (ฝาก) ใน ผ้าต่างๆ. จากคลัง สารจะถูกปล่อยเข้าสู่กระแสเลือดและมีผลทางเภสัชวิทยา

1) สารไลโปฟิลิกสามารถสะสมในเนื้อเยื่อไขมันได้ ยาชา thiopental-sodium ทำให้เกิดการดมยาสลบนาน 15-20 นาทีเนื่องจาก 90% ของ thiopental-sodium จะสะสมอยู่ในเนื้อเยื่อไขมัน หลังจากการหยุดยาสลบ การนอนหลับหลังการดมยาสลบจะเกิดขึ้น 2-3 ชั่วโมงเนื่องจากการปลดปล่อยโซเดียมไธโอเพนทอล

2) Tetracyclines บน เวลานานฝากใน เนื้อเยื่อกระดูก. ดังนั้นจึงไม่ได้กำหนดไว้สำหรับเด็กอายุต่ำกว่า 8 ปี เนื่องจากอาจขัดขวางการพัฒนาของกระดูก

3) การสะสมที่เกี่ยวข้องกับพลาสมาเลือด เมื่อใช้ร่วมกับโปรตีนในพลาสมา สารจะไม่แสดงฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ

เฉพาะสารประกอบที่แตกตัวเป็นไอออนที่ชอบน้ำสูง ตัวแทนสำหรับการดมยาสลบที่สูดดมเท่านั้นที่จะถูกปล่อยออกมาไม่เปลี่ยนแปลง

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของสารส่วนใหญ่เกิดขึ้นในตับ ซึ่งมักจะสร้างสารที่มีความเข้มข้นสูง นอกจากนี้ การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพอาจเกิดขึ้นในปอด ไต ผนังลำไส้ ผิวหนัง ฯลฯ

แยกแยะ สองประเภทหลักการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ:

1) การเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญ

การเปลี่ยนรูปของสารด้วยปฏิกิริยาออกซิเดชัน รีดักชัน และไฮโดรไลซิส การเกิดออกซิเดชันส่วนใหญ่เกิดขึ้นเนื่องจากไมโครโซมอลออกซิเดสของการกระทำแบบผสมโดยมีส่วนร่วมของ NADP ออกซิเจนและไซโตโครม P-450 การฟื้นฟูเกิดขึ้นภายใต้อิทธิพลของระบบไนโตรและอะซอเรดักเตสเป็นต้น พวกเขามักจะไฮโดรไลซ์เอสเทอเรส, คาร์บอกซิลเอสเทอเรส, อามิเดส, ฟอสฟาเตส ฯลฯ

สารเมตาโบไลต์มักจะทำงานน้อยกว่าสารหลัก แต่บางครั้งก็มีปฏิกิริยามากกว่าสารเหล่านี้ ตัวอย่างเช่น: enalapril ถูกเผาผลาญเป็น enaprilat ซึ่งมีผลความดันโลหิตตกอย่างเด่นชัด อย่างไรก็ตามมันถูกดูดซึมได้ไม่ดีในทางเดินอาหารดังนั้นพวกเขาจึงพยายามให้ทางหลอดเลือดดำ

เมแทบอไลต์อาจเป็นพิษมากกว่าสารตั้งต้น เมแทบอไลต์ของพาราเซตามอล N-acetyl-para-benzoquinone imine ทำให้เกิดเนื้อร้ายในตับในกรณีที่ให้ยาเกินขนาด

2) การผันคำกริยา

กระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพที่มาพร้อมกับการเพิ่มกลุ่มเคมีหรือโมเลกุลของสารประกอบภายในจำนวนหนึ่งไปยังสารยาหรือสารเมตาโบไลต์ของสารนั้น

กระบวนการไปทีละอย่างหรือดำเนินการแยกกัน!

นอกจากนี้ยังมี:

-การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพจำเพาะ

เอนไซม์ตัวเดียวทำหน้าที่กับสารประกอบตั้งแต่หนึ่งชนิดขึ้นไป ในขณะที่แสดงฤทธิ์ของซับสเตรตสูง ตัวอย่าง: เมทิลแอลกอฮอล์ถูกออกซิไดซ์โดยแอลกอฮอล์ดีไฮโดรจีเนสด้วยการก่อตัวของฟอร์มัลดีไฮด์และกรดฟอร์มิก เอทานอลยังถูกออกซิไดซ์โดย aclogold dehydrogenase แต่ความสัมพันธ์ของเอทานอลสำหรับเอนไซม์นั้นสูงกว่าเมทานอลมาก ดังนั้นเอทานอลจึงสามารถชะลอการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพของเมทานอลและลดความเป็นพิษได้

- การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพที่ไม่เฉพาะเจาะจง

ภายใต้อิทธิพลของเอนไซม์ตับขนาดเล็ก (ส่วนใหญ่เป็นออกซิเดสแบบผสม) ซึ่งแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในพื้นที่ผิวเรียบของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมของเซลล์ตับ

ผลของการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพ สารที่ไม่มีประจุไลโปฟิลิกมักจะถูกแปลงเป็นสารที่มีประจุที่ชอบน้ำ ดังนั้นจึงถูกขับออกจากร่างกายได้ง่าย

การถอน (การขับถ่าย)

สารสมุนไพร เมแทบอไลต์ และคอนจูเกต ส่วนใหญ่ขับออกทางปัสสาวะและน้ำดี

- มีปัสสาวะ

ในไต สารประกอบที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำที่ละลายในพลาสมา (ไม่เกี่ยวข้องกับโปรตีน) จะถูกกรองผ่านเยื่อหุ้มของเส้นเลือดฝอยของโกลเมอรูลีและแคปซูล

การหลั่งสารออกฤทธิ์ในท่อใกล้เคียงโดยมีส่วนร่วมของระบบขนส่งมีบทบาทอย่างแข็งขัน ด้วยวิธีนี้พวกเขาจึงมีความโดดเด่น กรดอินทรีย์ซาลิไซเลต, เพนิซิลลิน

สารสามารถชะลอการขับถ่ายของกันและกัน

สารที่ไม่มีประจุไลโปฟิลิกจะถูกดูดกลับโดยการแพร่กระจายแบบพาสซีฟ ขั้วที่ชอบน้ำจะไม่ถูกดูดกลับและถูกขับออกทางปัสสาวะ

ค่า pH มีความสำคัญมาก สำหรับการกำจัดสารที่เป็นกรดอย่างรวดเร็ว ปฏิกิริยาของปัสสาวะควรเปลี่ยนเป็นด้านที่เป็นด่าง และเพื่อขจัดเบส - ไปทางด้านที่เป็นกรด

- มีน้ำดี

นี่คือวิธีที่ tetracyclines, penicillins, colchicine ฯลฯ ถูกขับออกมา ยาเหล่านี้ถูกขับออกมาในน้ำดีอย่างมีนัยสำคัญแล้วขับออกบางส่วนในอุจจาระหรือดูดซึมกลับคืน ( ลำไส้-การรีไซเคิลตับ).

- ด้วยความลับของต่อมต่างๆ

ควรให้ความสนใจเป็นพิเศษกับความจริงที่ว่าในระหว่างการให้นมต่อมน้ำนมจะหลั่งสารหลายอย่างที่แม่พยาบาลได้รับ

การกำจัด

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ + การขับถ่าย

ในการหาปริมาณกระบวนการ ใช้พารามิเตอร์จำนวนหนึ่ง: ค่าคงที่อัตราการกำจัด (K elim), ครึ่งชีวิต (t 1/2), การกวาดล้างทั้งหมด (Cl T)

ค่าคงที่อัตราการกำจัด - K elim- สะท้อนอัตราการขับสารออกจากร่างกาย

การกำจัดครึ่งชีวิต - t 1/2- สะท้อนเวลาที่ต้องใช้เพื่อลดความเข้มข้นของสารในพลาสมา 50%

ตัวอย่าง: สาร A ถูกฉีดเข้าเส้นเลือดในขนาด 10 มก. ค่าคงที่อัตราการกำจัด = 0.1/ชม. หลังจากผ่านไปหนึ่งชั่วโมง 9 มก. จะยังคงอยู่ในพลาสมาหลังจากสองชั่วโมง - 8.1 มก.

การกวาดล้าง - Cl T- ปริมาณของพลาสมาเลือดที่ล้างของสารต่อหน่วยเวลา

มีการกวาดล้างไตตับและทั้งหมด

ที่ความเข้มข้นคงที่ของสารในเลือดพลาสม่า การล้างไต - Cl r ถูกกำหนดดังนี้:

Cl \u003d (V u x C u) / C p [มล. / นาที]

โดยที่ C u และ C p คือความเข้มข้นของสารในปัสสาวะและในเลือดตามลำดับ

V u - อัตราการถ่ายปัสสาวะ

ระยะห่างจากพื้นดินทั่วไป Cl T ถูกกำหนดโดยสูตร: Cl T = V d x K el

การกวาดล้างทั้งหมดแสดงส่วนใดของปริมาตรของการกระจายที่ปล่อยออกมาจากสารต่อหน่วยเวลา

เมื่อพิจารณากระบวนการทางสรีรวิทยา (ส่วนที่ 6.6; 7.2.5; บทที่ 9) ที่กำหนดพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ เราได้ให้คุณลักษณะของมัน เพื่อให้เข้าใจเนื้อหาได้ดีขึ้น เราจึงทำซ้ำพารามิเตอร์ข้างต้นบางส่วน และบางพารามิเตอร์ก็ได้รับการพิจารณาเป็นครั้งแรก

อัตราการกำจัดคงที่ (การกำหนด - Ke1, ขนาด - h-1, min-1) - พารามิเตอร์ที่กำหนดลักษณะอัตราการกำจัดยาออกจากร่างกายโดยการขับถ่ายและการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพ ในแบบจำลองหลายส่วน ค่า Ke1 มักจะกำหนดลักษณะการกำจัดยาออกจากห้องกลาง ซึ่งรวมถึงเลือดและเนื้อเยื่อที่แลกเปลี่ยนยากับเลือดอย่างรวดเร็ว การกำจัดยาออกจากร่างกายในกรณีนี้มีลักษณะเฉพาะโดยค่าคงที่การกำจัดที่ชัดเจน - พารามิเตอร์ที่ซับซ้อน (การกำหนด P, ขนาด - h-1, min-1) ที่เกี่ยวข้องกับค่าคงที่อื่น ๆ ของแบบจำลอง (Kіrดูด้านล่าง)

อัตราการดูดซึม (การดูดซึม) คงที่ (การกำหนด K01, ขนาด - h-1) เป็นพารามิเตอร์ที่กำหนดอัตราการป้อนยาจากบริเวณที่ฉีดเข้าสู่การไหลเวียนของระบบด้วยเส้นทางการบริหารนอกหลอดเลือด

อัตราคงที่ของการเปลี่ยนแปลงของยาระหว่างส่วนต่างๆ (ห้อง) ในแบบจำลองหลายส่วน (หลายห้อง) (การกำหนด Kf ขนาดคือ h-1, min-1) เป็นพารามิเตอร์ที่แสดงถึงอัตราการออกจากยา จากห้องที่ i ถึง i-th ตัวอย่างเช่นในแบบจำลองสองส่วนมีค่าคงที่อัตราการเปลี่ยนแปลงสองค่า - หนึ่งแสดงลักษณะอัตราการเปลี่ยนแปลงจากส่วนกลาง (ห้องแรก) ไปยังอุปกรณ์ต่อพ่วง (ที่สอง) และถูกกำหนด /C, 2; อีกลักษณะหนึ่งแสดงถึงกระบวนการย้อนกลับและถูกกำหนดเป็น K2X อัตราส่วนของค่าคงที่เหล่านี้จะกำหนดการกระจายสมดุลของยา โดยรวมแล้ว จลนพลศาสตร์ของกระบวนการกระจายระหว่างสองห้องนั้นมีลักษณะเฉพาะด้วยพารามิเตอร์ที่ซับซ้อนซึ่งขึ้นอยู่กับ เกี่ยวกับค่าคงที่อัตราของกระบวนการทั้งหมดที่แบบจำลองนำมาพิจารณาในกรอบงานของแบบจำลองสองส่วน พารามิเตอร์นี้จะแสดงเป็น a, มิติของมันคือ h-1, min-1

ค่าคงที่อัตราการขับถ่าย (การกำหนด Ke หรือ Keh, หน่วย - h-1, min-1) เป็นพารามิเตอร์ที่กำหนดอัตราการขับถ่ายของยาด้วยการขับถ่ายใด ๆ : กับปัสสาวะ, อุจจาระ, น้ำลาย, นม ฯลฯ ภายในกรอบของ แบบจำลองเชิงเส้น ค่าคงที่นี้ควรตรงกับขนาดกับค่าคงที่อัตราการกำจัดในกรณีที่ยาถูกขับออกจากร่างกายเท่านั้นไม่เปลี่ยนแปลงในทางเดียว เช่น กับปัสสาวะ ในกรณีอื่นๆ ค่าของ Kex เท่ากับเศษส่วนของ Ke1-

ครึ่งชีวิตของการกำจัดยา (การกำหนด Tx / 2, ขนาด - h, นาที) - เวลาของการกำจัดออกจากร่างกายของครึ่งหนึ่งของยาที่ได้รับและได้รับยา สอดคล้องกับช่วงเวลาของความเข้มข้นของยาในพลาสมา (ซีรัม) ของเลือดที่ลดลงครึ่งหนึ่ง ณ ตำแหน่งที่ระดับยาในพลาสมา (ซีรัม) ของยาที่ได้รับสารเดี่ยวลดลง กล่าวคือ ในระยะ P

ค่าของ T|/2 ถูกกำหนดโดยการขับถ่ายและการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพของยา กล่าวคือ การกำจัดยา ค่าครึ่งชีวิตในการกำจัดจะขึ้นอยู่กับค่าคงที่ของอัตราการกำจัดโดยเฉพาะ: สำหรับแบบจำลองส่วนเดียว - T1 / 2 = 0.693 / Keh สำหรับแบบจำลองหลายส่วน - T1 / 2 - 0.693 / p

ระยะเวลาการดูดซึมครึ่งหนึ่ง (กึ่งการดูดซึม) ของยา (การกำหนด Tx / 2a, ขนาด - h, นาที) - เวลาที่จำเป็นสำหรับการดูดซึม (การดูดซึม) จากบริเวณที่ฉีดเข้าสู่การไหลเวียนของระบบครึ่งหนึ่งของขนาดยาที่ให้ พารามิเตอร์นี้ใช้เพื่ออธิบายจลนพลศาสตร์ของยาในกรณีของการบริหารนอกหลอดเลือดและขึ้นอยู่กับอัตราคงที่ของการดูดซึมยาโดยเฉพาะ

ครึ่งชีวิตของยา (การกำหนด Tx / 2a, ขนาด - h, นาที) เป็นพารามิเตอร์แบบมีเงื่อนไขที่กำหนดลักษณะการกระจายระหว่างห้องกลางรวมถึงพลาสมาเลือดและห้องส่วนปลาย (อวัยวะ, เนื้อเยื่อ) ภายในสองส่วน แบบอย่าง. ค่าของ Tx / 2a สอดคล้องกับเวลาที่ไปถึงระดับยาเท่ากับ 50% ของความเข้มข้นของสมดุลที่สังเกตได้เมื่อถึงสมดุลระหว่างเลือดกับเนื้อเยื่ออื่นๆ

ความเข้มข้นเริ่มต้นที่ชัดเจนของยา (การกำหนด C0 หรือ C °, ขนาดคือ mmol / l, μg / l, ng / ml, ฯลฯ ) เป็นพารามิเตอร์ที่มีเงื่อนไขเท่ากับความเข้มข้นที่จะได้รับในเลือดถ้า ยาถูกฉีดเข้าไปในเลือดและกระจายไปทั่วอวัยวะและเนื้อเยื่อทันที (เมื่อวิเคราะห์แบบจำลองส่วนเดียว) หรือในปริมาตรของห้องกลาง (เมื่อวิเคราะห์แบบจำลองสองส่วนและหลายส่วน) ค่าของ C ที่มีจลนพลศาสตร์เชิงเส้นของยาในร่างกายเป็นสัดส่วนโดยตรงกับปริมาณของยา

ความเข้มข้นคงที่ของยาในเลือด (การกำหนด Css, มิติ - mmol / l, μg / l, ng / ml) คือความเข้มข้นที่สร้างขึ้นในเลือด (เซรั่ม) เมื่อยาเข้าสู่ร่างกายในอัตราคงที่

ในกรณีของการบริหารแบบไม่ต่อเนื่อง (การรับ) ของยาในช่วงเวลาเดียวกันในปริมาณเดียวกัน แนวคิดของความเข้มข้นคงที่สูงสุด (C™x) และความเข้มข้นต่ำสุดคงที่ (C™p) จะถูกใช้

ปริมาณการกระจายของยา (การกำหนด Vd หรือ V, ขนาด - l, ml) เป็นพารามิเตอร์แบบมีเงื่อนไขที่กำหนดระดับการจับกุมของยาโดยเนื้อเยื่อจากพลาสมาเลือด (ซีรัม) ค่า Vd ภายในแบบจำลองส่วนเดียวนั้นเท่ากับปริมาตรตามเงื่อนไขของของเหลวซึ่งมีการกระจายขนาดยาทั้งหมดของยาที่เข้าสู่ร่างกายเพื่อให้ได้ความเข้มข้นเท่ากับความเข้มข้นเริ่มต้นที่ชัดเจน (C0) บ่อยครั้งที่ปริมาตรของการกระจายหมายถึงหน่วยของน้ำหนักตัวของผู้ป่วย (G, kg) และได้รับปริมาตรเฉพาะของการกระจาย (การกำหนด Ad, ขนาด - l / kg, ml / g) ในแบบจำลองหลายส่วน แนวคิดของปริมาตรของการกระจายในห้องที่ i ถูกนำมาใช้ (การกำหนด Vh, มิติ - l, ml) ตัวอย่างเช่น เมื่อวิเคราะห์แบบจำลองสองส่วน จะมีการคำนวณปริมาตรของห้องกลางห้องแรก (1/) ซึ่งรวมถึงพลาสมาในเลือดด้วย ปริมาณการกระจายทั้งหมดหรือจลนศาสตร์ในแบบจำลองดังกล่าว (การกำหนด V $ มิติ - ล. มล.) กำหนดลักษณะการกระจายของยาหลังจากถึงสภาวะสมดุลกึ่งนิ่งระหว่างความเข้มข้นของยาในเลือด (ห้องกลาง) และ เนื้อเยื่ออื่น ๆ (ห้องต่อพ่วง) สำหรับแบบจำลองสองส่วน นิพจน์ KR = (kei/$)/Vu นั้นถูกต้อง สำหรับโมเดลนี้ ยังเสนอให้ใช้ปริมาตรคงที่ของพารามิเตอร์การกระจาย (การกำหนด Vss, มิติ - l, ml) ซึ่งก็คือ สัดส่วนกับปริมาตรของการกระจายในห้องแรก

บ่อยครั้งที่ปริมาณการกระจายเรียกว่า "ชัดเจน" ซึ่งทำให้คำศัพท์ยากขึ้นเท่านั้น แต่ไม่ได้แนะนำการชี้แจงเพิ่มเติมเนื่องจากเงื่อนไขของพารามิเตอร์นี้ตามมาจากคำจำกัดความ

การกวาดล้างทั้งหมดของยา (คำพ้องความหมาย: การกวาดล้างร่างกาย, การกวาดล้างพลาสมา (ซีรัม), การกวาดล้างพลาสมา (ซีรัม) การกำหนด C1 หรือ C1T หน่วย - ml / min, l / h) - พารามิเตอร์ที่สอดคล้องกับปริมาตรของการทดสอบ เนื้อเยื่อที่ปล่อยออกมาจากยาเป็นหน่วยเวลา ในกรณีที่ง่ายที่สุด การล้างยาคืออัตราส่วนของอัตราการกำจัดทั้งหมด วิธีที่เป็นไปได้ความเข้มข้นของยาในเนื้อเยื่อชีวภาพ

การล้างไต (ไต) ของยา (การกำหนด C / ไต, CLR, ClR, ขนาด - l / h, ml / min) - พารามิเตอร์ที่กำหนดอัตราการกำจัด ผลิตภัณฑ์ยาจากร่างกายผ่านการขับออกทางไต ค่า C1G สอดคล้อง (ตามเงื่อนไข) กับส่วนของปริมาตรของการกระจายซึ่งยาถูกกำจัดในปัสสาวะต่อหน่วยเวลา

การล้างไต (นอกไต) ของยา (การกำหนด C1en C/v/poch, C1m, ขนาด - l/h, ml/min) เป็นพารามิเตอร์ที่กำหนดอัตราการขับออกจากร่างกายของยาในรูปแบบอื่นนอกเหนือจากการขับปัสสาวะ สาเหตุหลักมาจากการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ (เมแทบอลิซึม ) ของยาและการขับถ่ายด้วยน้ำดี ค่าของ C1er สอดคล้อง (ตามเงื่อนไข) กับส่วนนั้นของปริมาตรของการกระจายซึ่งยาถูกกำจัดออกต่อหน่วยเวลาโดยรวมตามเส้นทางการกำจัดทั้งหมด ยกเว้นการขับออกโดยไต

พื้นที่ใต้กราฟความเข้มข้น-เวลา (คำพ้องความหมาย - พื้นที่ใต้กราฟเภสัชจลนศาสตร์ การกำหนด AUC หรือ S หน่วย - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, μg-h-ml-1, μg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1 เป็นต้น) - บนกราฟพิกัดความเข้มข้นของยาในเลือดพลาสม่า (ซีรัม) Cp - เวลาหลังการให้ยา G พื้นที่ ภาพที่จำกัดโดยเส้นโค้งเภสัชจลนศาสตร์และแกนพิกัด AUC เกี่ยวข้องกับพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์อื่น - ปริมาณการกระจาย AUC เป็นสัดส่วนผกผันกับการกวาดล้างทั้งหมดของยา ด้วยความเป็นเส้นตรงของจลนพลศาสตร์ของยาในร่างกาย ค่า AUC จึงเป็นสัดส่วนกับปริมาณทั้งหมด (ขนาดยา) ของยาที่เข้าสู่ร่างกาย บ่อยครั้งที่พื้นที่ไม่ได้ใช้อยู่ภายใต้เส้นโค้งเภสัชจลนศาสตร์ทั้งหมด (จากศูนย์ถึงระยะอนันต์) แต่พื้นที่ใต้ส่วนหนึ่งของเส้นโค้งนี้ (จากศูนย์ถึงบางเวลา t)\ พารามิเตอร์นี้แสดงโดย AUC,

เวลาที่ไปถึงความเข้มข้นสูงสุด (การกำหนด £max หรือ /max, units - h, min) - เวลาที่ไปถึงความเข้มข้นของยาในเลือด

ค่าคงที่การกำจัด -อัตราส่วนร้อยละของปริมาณสารที่กำจัดต่อวันต่อปริมาณของสารที่มีอยู่ในร่างกายเมื่อเริ่มต้นวัน

ในสถานการณ์ทางคลินิกส่วนใหญ่ อัตราส่วนนี้ไม่ใช่ค่าคงที่ ดังนั้น ค่าคงที่การกำจัดที่คำนวณได้จะถูกใช้แทนค่าคงที่การกำจัด

ค่าคงที่การกำจัดถูกวัดเป็นเปอร์เซ็นต์

โควต้าการกำจัด -ปริมาณของสาร (เป็นกรัมหรือหน่วยที่ยอมรับ) ที่ขับออกจากร่างกายต่อวัน

ตัวอย่างเช่น ค่าคงที่การกำจัด สโตรแฟนธินคือ 30% ซึ่งหมายความว่าในระหว่างวัน 30% ของยาที่มีอยู่จะถูกขับออกจากร่างกาย หากคุณป้อนสโตรแฟนธินทางหลอดเลือดดำ 0.5 มก. หลังจาก 24 ชั่วโมงปริมาณในร่างกายจะลดลง 30% และจะเป็น 0.35 มก. โควต้าการกำจัดในกรณีนี้คือ 0.15 มก. (0.5 มก. x 30%)

การกวาดล้าง

มาตรการที่ใช้กันอย่างแพร่หลายและเป็นตัวแทนมากที่สุดที่ใช้ในการกำหนดลักษณะการกำจัดคือ การกำจัดยาทั้งหมด

การกวาดล้าง -ปริมาณเลือดตามเงื่อนไขซึ่งล้างสารยาได้อย่างสมบูรณ์ต่อหน่วยเวลา

การกวาดล้างทั้งหมดของสารในยาคือผลรวมของการกวาดล้างในอวัยวะและเนื้อเยื่อทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับการกำจัดสารนี้ การล้างไต การกวาดล้างตับ ฯลฯ สามารถคำนวณแยกกันได้

ในการคำนวณทางเภสัชจลนศาสตร์ สูตรสำหรับคำนวณการกวาดล้างทั้งหมดมีการใช้กันอย่างแพร่หลาย: Cl total \u003d Vd β โดยที่ Cl total คือระยะห่างทั้งหมด Vd คือปริมาตรที่ชัดเจนของการกระจาย และ β คือค่าคงที่การกำจัด (ค่าคงที่การกำจัดที่ชัดเจน)

รอบครึ่งคัดออก

ลักษณะสำคัญที่ช่วยให้แพทย์สามารถกำหนดอัตราการกำจัดได้ก็คือครึ่งชีวิต มันถูกเรียกว่า T ½ และบางครั้งเรียกว่าครึ่งชีวิต

ครึ่งชีวิตคือเวลาที่ความเข้มข้นของสารในเลือดลดลงครึ่งหนึ่ง

ควรระลึกไว้เสมอว่าระยะเวลาในการดำเนินการของยามักไม่ตรงกับครึ่งชีวิตที่กำจัด มันถูกกำหนดโดยระยะเวลาของการรักษาความเข้มข้นของการรักษา และความเข้มข้นของการรักษาขั้นต่ำสามารถมีค่าน้อยกว่าหรือมากกว่าครึ่งหนึ่งของความเข้มข้นเริ่มต้นของยาอย่างมีนัยสำคัญ

สูตรการจ่ายยา การบำบัดที่อิ่มตัวและสนับสนุน กำลังโหลดยา

ปริมาณและความถี่ในการบริหารยาตลอดจนการกำจัดจะเป็นตัวกำหนดเนื้อหาของยาในร่างกายและความเข้มข้นในเลือด หลังจากการให้ยาครั้งเดียว ความเข้มข้นของสารในพลาสมาส่วนใหญ่มักจะลดลงดังนี้:

ด้วยการบริหารซ้ำ ๆ ระบบการให้ยาจะส่งผลต่อความสำเร็จและการรักษาความเข้มข้นของยาในการรักษา

ระบบการจ่ายยา -โครงการที่นำยาเข้าสู่ร่างกายอีกครั้ง

เมื่อให้ยาซ้ำจากขนาดหนึ่งไปอีกขนาดหนึ่ง ความเข้มข้นของสารในพลาสมาในเลือดในขั้นแรกจะค่อยๆ เพิ่มขึ้น จากนั้นจึงสร้างที่ระดับคงที่

การบำบัดความอิ่มตัว

การดูแลแบบประคับประคอง

ในกรณีนี้สามารถเรียกช่วงเวลาของการเจริญเติบโตของความเข้มข้น เฟสอิ่มตัว (โหลด)และคาบของความเข้มข้นคงที่คือ ขั้นตอนการบำรุงรักษา. การเปลี่ยนจากระยะอิ่มตัวไปสู่ระยะบำรุงรักษาจะดำเนินการในขณะที่โควตาการกำจัดซึ่งเพิ่มขึ้นตามการเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นในพลาสมาของสารถูกเปรียบเทียบกับปริมาณของยาที่ได้รับในช่วงเวลาที่เกี่ยวข้อง

ปริมาณการบรรจุและการบำรุงรักษาอาจเท่ากันหรือต่างกัน ขึ้นอยู่กับครึ่งชีวิตของยา ความกว้างของการรักษา เช่นเดียวกับความเร็วที่ต้องการในการรับผล

ในบางกรณี (เช่น ระหว่างการทำเคมีบำบัด) การมีระยะอิ่มตัวเป็นสิ่งที่ไม่พึงปรารถนา ในกรณีเช่นนี้ แนะนำให้เริ่มการบำบัดด้วยขนาดยาที่ใส่เข้าไป

กำลังโหลดปริมาณ -ปริมาณที่เพิ่มขึ้นที่ช่วยให้เข้าถึงความเข้มข้นของยาในเลือดหลังจากการเข้าสู่ร่างกายครั้งแรก

บรรยาย 3

การกำจัดยา

การกำจัด (lat. กำจัด, elimmatum - เอาออกจากธรณีประตูเอาออก) คือการกำจัดยาออกจากร่างกายอันเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพและการขับถ่าย

ยาจะถูกกำจัดออกจากห้องกลางเท่านั้น ยาในห้องรอบข้างจะถูกส่งไปยังห้องกลางก่อนแล้วจึงกำจัดออก

การกำจัดยาออกจากพลาสมาในเลือดเกิดขึ้นตามจลนพลศาสตร์เลขชี้กำลังของลำดับแรก - ได้ส่วนคงที่ของความเข้มข้นต่อหน่วยเวลา เมื่อระบบการกำจัดทำงานภายใต้สภาวะอิ่มตัว จลนพลศาสตร์แบบไม่มีลำดับจะเกิดขึ้น - ยาจำนวนคงที่จะถูกลบออกต่อหน่วยเวลา

การกำจัดยามีลักษณะเป็นพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์หลายประการ:

ค่าคงที่อัตราการกำจัด - ส่วนหนึ่งของความเข้มข้นในเลือด, ลบออกต่อหน่วยเวลา (คำนวณเป็น%);

รอบครึ่งคัดออก- เวลาที่ความเข้มข้นในเลือดลดลงครึ่งหนึ่ง (T 1/2)

การกวาดล้าง(ภาษาอังกฤษ) การกวาดล้าง- การทำความสะอาด) - ปริมาณของเหลวในร่างกายที่ปล่อยออกมาจากยาซึ่งเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพการขับถ่ายด้วยน้ำดีและปัสสาวะ (คำนวณเป็นมล. / นาที "กก.)

มีตับ (เมตาบอลิซึมทางเดินน้ำดี) และการล้างไต ตัวอย่างเช่น ซิเมทิดีน ซึ่งเป็นยาต้านฮีสตามีนที่ใช้รักษา แผลในกระเพาะอาหาร, การล้างไต 600 มล. / นาที, การเผาผลาญ - 200 มล. / นาที, น้ำดี - 10 มล. / นาที การกวาดล้างขึ้นอยู่กับสถานะของระบบเอนไซม์ของตับและความเข้มข้นของการไหลเวียนของเลือดในตับ สำหรับการกำจัดยาที่มีการเผาผลาญอย่างรวดเร็วในตับ, ยาชา lidocaine เฉพาะที่, การไหลเวียนของเลือดในตับมีความสำคัญหลัก, สำหรับการกำจัดยารักษาโรคจิตของกลุ่มฟีโนไทอาซีน, กิจกรรมของระบบเอนไซม์ล้างพิษ.

ด้วยการใช้ยาซ้ำใน biophase ของ cytoreceptors สภาวะสมดุลจะถูกสร้างขึ้นเมื่อปริมาณของยาที่เข้ามาเท่ากับปริมาณของยาที่ถูกกำจัดออกไป ที่สภาวะสมดุล ความเข้มข้นจะผันผวนภายในขอบเขตเล็กๆ และผลทางเภสัชวิทยาก็แสดงให้เห็นอย่างเต็มที่ ค่าครึ่งชีวิตที่สั้นลง ความเข้มข้นของสมดุลก็จะยิ่งเร็วขึ้น และความแตกต่างระหว่างความเข้มข้นสูงสุดและต่ำสุดก็จะยิ่งมากขึ้น โดยปกติสภาวะสมดุลจะเกิดขึ้นหลังจากการกำจัดครึ่งชีวิต 3-5 ช่วง

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยา

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพคือการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญของยา ปฏิกิริยาส่วนใหญ่ผลิตสารที่มีขั้วมากกว่ายาแม่ เมแทบอไลต์จากขั้วจะละลายได้น้อยกว่าในไขมัน แต่มีความสามารถในการละลายน้ำได้สูง มีการหมุนเวียนของ enterohepatic น้อยกว่า (การขับน้ำดีเข้าสู่ลำไส้และการดูดซึมกลับเข้าสู่กระแสเลือด) และการดูดซึมกลับเข้าสู่ร่างกาย ท่อไต. โดยไม่ต้องเปลี่ยนรูปทางชีวภาพหนึ่งโดสรักษา ยานอนหลับ etaminal อาจอยู่ในร่างกายได้นานถึง 100 ปี

เอนโดไบโอติกส์ได้รับการเปลี่ยนแปลงภายใต้อิทธิพลของเอ็นไซม์จำเพาะที่เมแทบอลิซึมของสิ่งมีชีวิตภายนอก ซีโนไบโอติกส์ใช้เอ็นไซม์ที่มีความจำเพาะต่อสารตั้งต้นต่ำสำหรับเมแทบอลิซึม เช่น ถูกออกซิไดซ์ด้วยการมีส่วนร่วมของไซโตโครม P-450 ซึ่งสร้างขึ้นในวิวัฒนาการเมื่อ 3.5 พันล้านปีก่อนเพื่อหยุดการทำงานของสเตียรอยด์

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของซีโนไบโอติกเกิดขึ้นในตับ (90-95%) เยื่อเมือกของลำไส้เล็ก ไต ปอด ผิวหนัง และเลือด การศึกษามากที่สุดคือกระบวนการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพบนเยื่อหุ้มของเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัม (ER) เรียบของตับ ในระหว่างการทำให้เป็นเนื้อเดียวกันของเซลล์และการหมุนเหวี่ยงด้วยความร้อนสูง ท่อ ER จะแตกและเปลี่ยนเป็นชิ้นส่วนที่ใช้งานได้จริง - ไมโครโซม ปฏิกิริยาการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพยังเกิดขึ้นในนิวเคลียส ไซโตซอล ไมโตคอนเดรีย และเยื่อหุ้มพลาสมา

กระบวนการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพแบ่งออกเป็น 2 ขั้นตอน ในปฏิกิริยาระยะแรก - การเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึม โมเลกุลของยาจะเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชัน รีดักชัน หรือไฮโดรไลซิส ยาส่วนใหญ่จะถูกแปลงเป็นสารที่ไม่ออกฤทธิ์แต่สารอนุพันธ์ที่ออกฤทธิ์และเป็นพิษอาจปรากฏขึ้น (ตารางที่ 3.1) ในระยะที่สอง ปฏิกิริยาคอนจูเกต ยาจะติดชิ้นส่วนขั้วด้วยพันธะโควาเลนต์เพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ที่ไม่ใช้งาน ปฏิกิริยาคอนจูเกตต้องใช้พลังงาน

โต๊ะ 3. 1

สารออกฤทธิ์ของยาที่ใช้งานอยู่

ยา	สารออกฤทธิ์
อะมิทริปไทลีน	Nortriptyline
อะนาพริลิน (โพรพรานาลอล)	ไฮดรอกซีโพรพานาลอล
Butadion	ไฮดรอกซีฟีนิลบิวตาโซน
ดิจิทอกซิน	ดิจอกซิน
อิมิปรามีน	Desipramine
กรดอะซิทิลซาลิไซลิก	กรดซาลิไซลิก
คอร์ติโซน	ไฮโดรคอร์ติโซน
เมทิลโดปา	เมทิลนอราเดอร์นาลีน
โนโวไคนาไมด์	เอ็น-อะเซทิล โนโวไคนาไมด์
ซิบาซอน (ไดอะซีแพม)	นอร์ดาเซแพม, ออกซาเซแพม
สไปโรโนแลคโตน	แคนเรนอน
ธีโอฟิลลีน
โคลเซพิด (คลอไดอะซีพอกไซด์)	ดีเมทิล ลอร์ดไดอะเซพอกไซด์, นอร์ดาเซแพม, ออกซาซีแพม

ปฏิกิริยาการเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึม

ออกซิเดชัน

ใน ER ระบบทางเดินหายใจที่ขึ้นกับ NADP-H ผู้ให้บริการปลายทางคือ cytochrome R-450-เอนไซม์ไลโปฟิลิกที่จับกับเมมเบรนของกลุ่มโมโนออกซีจีเนสอเนกประสงค์ (รวมออกซิเจนในซับสเตรต) Cytochrome P-450 ถูกแช่อย่างล้ำลึกใน lipid bilayer ของเมมเบรน ER และทำงานร่วมกับ NADP-H-dependent cytochrome P-450 reductase (อัตราส่วนของ cytochrome P-450 และโมเลกุลของ reductase คือ 10: 1) ยาออกซิเดชัน วัฏจักรด้วยการมีส่วนร่วมของ cytochrome P- 450 ประกอบด้วยปฏิกิริยาต่อไปนี้ (รูปที่ 3.1):

ไซโตโครม P-450 ออกซิไดซ์ติดยา

คอมเพล็กซ์ยา cytochrome ลดลงโดย cytochrome P-450 reductase โดยใช้อิเล็กตรอน NADP-H;

คอมเพล็กซ์ยา cytochrome P-450 ที่ลดลงจะจับกับโมเลกุลออกซิเจน

ออกซิเจนถูกกระตุ้นโดยอิเล็กตรอน NADP*H;

ในขั้นตอนสุดท้ายอะตอมออกซิเจนหนึ่งตัวจะรวมอยู่ในโมเลกุลของยาออกซิไดซ์ส่วนที่สองจะถูกปล่อยออกมาในองค์ประกอบของน้ำ

Cytochrome P-450 งอกใหม่เป็นรูปแบบออกซิไดซ์เดิม

superfamily cytochrome P-450 สร้างความประทับใจด้วยความสามารถในการเผาผลาญที่แทบไม่จำกัด ประกอบด้วยไซโตโครม P-450 ที่คัดลอกมามากกว่า 300 แบบ สามารถกระตุ้นปฏิกิริยาของเอนไซม์ได้ประมาณ 60 ชนิดกับสารตั้งต้นที่มีศักยภาพหลายร้อยชนิด ไซโตโครม 12 ตระกูลที่พบในเซลล์มนุษย์ อาร์-450ในโมเลกุลของไอโซไซม์ของตระกูลหนึ่ง กรดอะมิโนมากกว่า 55% มีความเหมือนกัน ในโมเลกุลที่เป็นของตระกูลต่างๆ กรดอะมิโน 40% เหมือนกัน

ปฏิกิริยาส่วนใหญ่กระตุ้นด้วยไซโตโครม ไอโซไซม์ R-450ครอบครัวที่ 1, 2 และ 3 ซึ่งไอโซไซม์หลักสำหรับการเกิดออกซิเดชันของยาคือไซโตโครม R-450 ZA(รูปที่ 3.2).

ปฏิกิริยาออกซิเดชันของซีโนไบโอติกร่วมกับไซโตโครม R-450แตกตัวด้วยการก่อตัวของอนุมูลอิสระของออกซิเจนและตัวกลางที่เป็นพิษ (อีพอกไซด์, N-, S-ออกไซด์, อัลดีไฮด์) อนุมูลอิสระและสารตัวกลางที่ออกฤทธิ์ เริ่มต้นเปอร์ออกซิเดชันของไขมันเมมเบรน ทำให้เกิดเนื้อร้ายของเซลล์ การปรากฏตัวของ neoantigens การก่อมะเร็ง ผลกระทบต่อตัวอ่อนในครรภ์ การกลายพันธุ์ การก่อมะเร็ง และการเร่งอายุ ด้วยเหตุนี้จึงไม่มีซีโนไบโอติกที่ไม่เป็นอันตรายอย่างแน่นอน

ผลิตภัณฑ์เปลี่ยนรูปทางชีวภาพที่เป็นพิษจะไม่เป็นอันตรายโดยการคอนจูเกตด้วยกลูตาไธโอนที่ลดลงและการจับโควาเลนต์กับอัลบูมิน ความเสียหายต่อโมเลกุลอัลบูมินนั้นไม่เป็นอันตรายต่อร่างกาย เนื่องจากโปรตีนนี้ถูกสังเคราะห์ในตับในอัตรา 10-16 กรัมต่อวันและมีความเข้มข้นสูงในห้องฉุกเฉิน

Xenobiotics ในกระบวนการออกซิเดชันสามารถทำลาย cytochrome อาร์-450สารดังกล่าวเรียกว่า "สารตั้งต้นฆ่าตัวตาย"

คุณสมบัติของ "สารตั้งต้นฆ่าตัวตาย" มีคาร์บอนเตตระคลอไรด์, ฮาโลเทน, พาราเซตามอล, แปลงโดยไซโตโครม R-450 นิ้วอนุมูลอิสระ ผลกระทบของพวกมันถือได้ว่าไม่เพียงแค่เป็นพิษเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการป้องกันด้วย - โมเลกุลของไซโตโครมจะถูกกำจัด R-450,สร้างสารปฏิกิริยา

การกู้คืน

ปฏิกิริยารีดักชันเป็นเรื่องปกติสำหรับอัลดีไฮด์ คีโตน และกรดคาร์บอกซิลิก ในบางกรณี รีดักชันและออกซิเดชันถูกเร่งด้วยเอนไซม์เดียวกันและสามารถย้อนกลับได้ (รีดักชัน-ออกซิเดชันของผลิตภัณฑ์เมแทบอลิซึมของแอลกอฮอล์ เอทิล-อะซิติก อัลดีไฮด์) เมแทบอไลต์ของยาออกซิไดซ์ - คีโตนและกรดคาร์บอกซิลิกจะลดลง (ฟีนามีนจะถูกแปลงเป็นฟีนิลลิโซโพรพานอลผ่านระยะ

สารประกอบอะโรมาติกที่มีหมู่ไนโตรได้รับการรีดิวซ์ไนโตร ผลิตภัณฑ์ขั้นกลางของปฏิกิริยานี้คือสารประกอบไนโตรโซและไฮดรอกซิลามิโน การทำงานของไนโตรรีดักเตสในไมโครโซมอลและไซโตพลาสซึมในตับ และไนโตรรีดักเตสของแบคทีเรียทำงานในลำไส้

ยาในกลุ่ม azo จะลดลงเหลือเป็น amines หลักใน microsomes ของตับและ microflora ในลำไส้ เช่น salazopyridazine ที่ใช้รักษาอาการลำไส้ใหญ่บวมเป็นแผล จะถูกตัดด้วย azo bond เพื่อปลดปล่อย sulfapyridazine และ 5-aminosalicylic acid

ไฮโดรไลซิส

ไฮโดรไลซิสเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยาที่มีโครงสร้างของเอสเทอร์และเอไมด์ทดแทน

เกิดขึ้นใน cytosol และ ER ของเยื่อบุผิวในลำไส้และตับรวมทั้ง ในเลือดที่มีส่วนร่วมของเอสเทอเรสและอะมิเดส ในระหว่างการไฮโดรไลซิส โมเลกุลของยาจะแตกออกเป็นส่วนๆ ซึ่งหนึ่งในนั้น กรดหรือแอลกอฮอล์ สามารถแสดงฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาได้

ในทางการแพทย์ใช้ prodrugs ที่กระตุ้นโดย hydrolases ในร่างกายเช่น chloramphenicol stearate ซึ่งไม่มีรสขมของ chloramphenicol จะปล่อยยาปฏิชีวนะที่ใช้งานในลำไส้ การเตรียมที่ละลายน้ำได้สำหรับการฉีด levomycetin succinate จะสร้าง levomycetin ภายใต้อิทธิพลของเนื้อเยื่อไฮโดรเลส

การผันคำกริยา

ที่สำคัญที่สุดคือ glucuronidation - การเติมกรด glucuronic ที่กระตุ้นด้วย uridine diphosphate (UDP) ลงในอะลิฟาติก, อะโรมาติกแอลกอฮอล์, กรดคาร์บอกซิลิก, สารที่มีหมู่อะมิโนและหมู่ซัลฟไฮดริล Glucuronation ถูกเร่งโดย UDP-glucuronyl transferase เอนไซม์นี้ทำหน้าที่ใน ER และ cytosol ของเซลล์ตับ ไต ลำไส้ และผิวหนัง อ-. นู๋- และ S-glucuronides สามารถละลายได้ดีในน้ำและถูกขับออกทางปัสสาวะและน้ำดี Glucuronides ถูกขับออกมาในน้ำดีในลำไส้ภายใต้อิทธิพลของเอนไซม์แบคทีเรีย (3-glucuronidases จะถูกแปลงเป็นสาร lipophilic เดิมและดูดซึมกลับเข้าสู่กระแสเลือดซึ่งก่อให้เกิดการไหลเวียนของ enterohepatic (digital cordial glycosides, chloramphenicol)

ซัลเฟตหมายถึงการถ่ายโอนของอนินทรีย์ซัลเฟตจาก 3 "-ฟอสโฟอะดีโนซิล-5" -ฟอสโฟซัลเฟตไปยังไฮดรอกซิลของแอลกอฮอล์อะลิฟาติกและฟีนอลโดยมีส่วนร่วมของเอนไซม์ไซโตซอล -ซัลโฟทรานสเฟอเรส

ยาบางชนิดในปริมาณน้อยจะทำให้เกิดซัลโฟนิกคอนจูเกต ในปริมาณที่สูงกลูโคโรไนด์

ที่ zetylationกรดอะซิติก อะซิติลโคเอ็นไซม์ แต่รวมเอมีน ไฮดราซีน ซัลโฟนาไมด์ ปฏิกิริยาถูกเร่งโดย acetyltransferase ของเซลล์ cytosol สารอะซิติเลตละลายได้ไม่ดีในน้ำและถูกกำจัดออกอย่างช้าๆ

เมทิลเลชั่น - การถ่ายโอนเมทิลจากยา S-adenosylmethioninane ภายใต้อิทธิพลของ methyltransferase นี่เป็นปฏิกิริยาเดียวที่ไม่ได้มาพร้อมกับการก่อตัวของสารที่ขั้ว

ตัวอย่างของปฏิกิริยาการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพของซีโนไบโอติกส์แสดงไว้ในตาราง 3.2.

ลักษณะเฉพาะของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ

คุณลักษณะของมนุษย์คือการปรากฏตัวที่ค่อนข้างเร็วในการสร้างระบบเอ็นไซม์ที่รับประกันการเผาผลาญของยา ระบบเอนไซม์ตับเริ่มทำงานในช่วงตั้งครรภ์ (6-8 สัปดาห์ของการพัฒนา) การเปลี่ยนรูปทางชีวภาพยังดำเนินการโดยรก เมื่อถึงเวลาเกิด สารประกอบทางเคมีหลายชนิดสามารถออกซิไดซ์ในตับได้ อย่างไรก็ตาม กิจกรรมของเอนไซม์เปลี่ยนรูปทางชีวภาพในทารกแรกเกิดเป็นเพียง 20-80% ของกิจกรรมในผู้ใหญ่ ดังนั้นอัตราการไฮดรอกซิเลชันของ aniline และ demethylation ของมอร์ฟีนถึง 30-40% ของอัตราที่บันทึกไว้ในผู้ใหญ่ การผันคำกริยากับกรดกลูโคโรนิกและกรดซัลฟิวริกได้รับการพัฒนาอย่างเต็มที่ภายในสิ้นปีแรกของชีวิตเด็กเท่านั้น

ทารกแรกเกิดแสดงความแตกต่างเชิงคุณภาพในลักษณะของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ ทำงานผิดปกติของไซโตโครมไอโซไซม์ R-450 ZA7,ปฏิกิริยาเมทิลเลชั่นมีอิทธิพลเหนือกว่า (ธีโอฟิลลีนถูกเปลี่ยนเป็นคาเฟอีน)

ในวัยชราการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยา (anaprilin, ยากล่อมประสาท) ช้าลงเนื่องจากน้ำหนักตับลดลง, การปรับโครงสร้างโครงสร้าง, การสะสมของ lipofuscin ในตับ, การเสื่อมสภาพของการไหลเวียนของเลือดในตับ การเปลี่ยนแปลงเชิงคุณภาพในปฏิกิริยาการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพในผู้สูงอายุเป็นไปได้ เป็นที่ทราบกันว่า acetylation ของ isoniazid มีอิทธิพลเหนือคนหนุ่มสาวและการเกิดออกซิเดชันในผู้สูงอายุ

ในสัตว์เพศผู้จะมีปริมาณไซโตโครมในตับสูงกว่า R-450,ดังนั้นปฏิกิริยาการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพจึงดำเนินไปเร็วกว่าในเพศหญิง ฮอร์โมนเพศชาย - แอนโดรเจนมีคุณสมบัติเป็นตัวกระตุ้นการเผาผลาญ, ฮอร์โมนเพศหญิง - เอสโตรเจนและเจสทาเจนทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้ง การตัดอัณฑะของผู้ชายจะทำให้การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพช้าลง และการให้ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนกับสัตว์เหล่านี้นำไปสู่การฟื้นฟูอัตราปกติของปฏิกิริยาเมตาบอลิซึม

ในระหว่างตั้งครรภ์ การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยาหลายชนิด (ไดเฟนิน, ไฮโดรคอร์ติโซน) จะช้าลง เนื่องจากฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนและการตั้งครรภ์ก่อนจะยับยั้งไซโตโครม R-450และ glucuronyltransferase (ควรคำนึงถึงเนื้อหาที่ลดลงของอัลบูมินในเลือดของหญิงตั้งครรภ์การเพิ่มปริมาณการกระจายยาการขับถ่ายของไตเพิ่มขึ้น)

ในช่วงที่อดอาหาร ยาจะยับยั้งการเกิดออกซิเดชัน เนื่องจากขาดไซโตโครม R-450และโปรตีน microsomal โครงสร้างของ EPR ของตับเปลี่ยนแปลงไป ในทางตรงกันข้าม ปฏิกิริยากลูโคโรนิเดชันจะเพิ่มขึ้นด้วยอาหารที่ปราศจากโปรตีน ความบกพร่องในอาหารของสารไลโปทรอปิก - เมไทโอนีน โคลีน, ไซยาโนโคบาลามินมาพร้อมกับการยับยั้งการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพเนื่องจากตับไขมัน กรดไขมันไม่อิ่มตัว วิตามิน A, B 1 , จากและ อีกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ คาร์โบไฮเดรตเพิ่ม glucuronidation กรดอะมิโนที่มีกำมะถัน - ซัลเฟต

เป็นส่วนหนึ่งของ ควันบุหรี่ตัวกระตุ้นการเผาผลาญคือโพลีไซคลิกไฮโดรคาร์บอนและแคดเมียมสารยับยั้งคือคาร์บอนมอนอกไซด์อะโครลีนและกรดไฮโดรไซยานิก

การละเมิดการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพที่สำคัญเกิดขึ้นในพยาธิสภาพของตับ ในผู้ป่วยที่เป็นโรคตับอักเสบและตับแข็ง การทำงานของไซโตโครมจะลดลง R-450และระบบ conjugation, ฟังก์ชั่นการสังเคราะห์โปรตีนของตับแย่ลง, anastomoses portocaval เกิดขึ้น (ระหว่างพอร์ทัลและ Vena Cava ที่ด้อยกว่า)

ความผันผวนของแต่ละบุคคลในอัตราการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพนั้นเป็นไปได้เนื่องจากความแตกต่างทางพันธุกรรมในกิจกรรมของเอนไซม์ การกลายพันธุ์ของไซโตโครมไอโซไซม์ R-450 2ดี6 ยับยั้งการล้างพิษของยาออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทและยาลดความดันโลหิต สถานการณ์ต่าง ๆ เป็นที่ทราบกันดีเมื่อความแตกต่างในการทำงานของ acetyltransferase ปรากฏขึ้น เมื่อรักษาวัณโรคด้วย isoniazid (isonicotinic acid hydrazide) ผู้ป่วยบางรายไม่พบผลข้างเคียงผู้ป่วยรายอื่น ปวดหัว, เวียนศีรษะ, คลื่นไส้, อาเจียน, เจ็บหน้าอก, หงุดหงิด, นอนไม่หลับ, อิศวร, polyneuritis ผลข้างเคียง isoniazid เนื่องจากความจริงที่ว่าปริมาณของมันถูกประเมินสูงเกินไปเนื่องจาก acetylation ในตับไม่เพียงพอ

มีตัวยับยั้ง isoniazid ที่ช้า ปานกลาง และเร็ว อัตราของ acetylation มีผลเพียงเล็กน้อยต่อผลการรักษาวัณโรค แต่ส่งผลต่อความรุนแรงของผลข้างเคียง สำหรับตัวกระตุ้นที่ช้า isoniazid จะถูกกำหนดในขนาดที่ลดลงร่วมกับวิตามิน ที่ 6 .

มีการลงทะเบียนความสัมพันธ์ระหว่าง acetylation ช้ากับมะเร็ง กระเพาะปัสสาวะระหว่างการเกิด acetylation อย่างรวดเร็วกับการพัฒนาของมะเร็งทวารหนัก

ความแตกต่างในอัตราของ acetylation ถูกกำหนดขึ้นสำหรับยา novocainamide ยาลดความดันโลหิต ยาขยายหลอดเลือด apressin สัดส่วนของผู้ที่มีกิจกรรมอะซิติลทรานสเฟอเรสต่างกันในประชากรชาติพันธุ์ไม่เหมือนกัน ตัวยับยั้ง isoniazid ที่ช้าคือ 5% ของชาวเอสกิโม 45% ของชาวอเมริกัน 50% ของชาวยุโรปตะวันตกและอินเดีย 5-10% ของชาวญี่ปุ่น

พี ผลที่ตามมาของการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยา

ที่อันเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพไม่เพียง แต่โครงสร้างทางเคมีและกิจกรรมของยาจะเปลี่ยนไป แต่ตัวยาเองมีผลอย่างมากต่อการทำงานของเอนไซม์ของการเผาผลาญ ตัวเหนี่ยวนำเร่งการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพในขณะที่สารยับยั้งช้าลง

ปัจจุบันเป็นที่รู้จักกันมากกว่า 300 ยาที่มีคุณสมบัติของสารกระตุ้นเหล่านี้เป็นสาร lipophilic ที่มีครึ่งชีวิตที่ยาวนาน - phenobarbital, ยาต้านการแพร่ระบาด (benzonal, diphenin, carbamazepine), ยากล่อมประสาท, glucocorticoids, anabolic steroids, ฮอร์โมนเพศชาย, clotrimazole, ยาปฏิชีวนะ (griseofulvin, rifampicin) ตัวเหนี่ยวนำเช่น phenobarbital (ยากันชัก ยากล่อมประสาท) ช่วยเพิ่มการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก โปรตีน เอนไซม์ ฟอสโฟลิปิดของเมมเบรน ทำให้เกิดการแพร่กระจายของเยื่อหุ้ม ER และทำให้ไลโซโซมเสถียร ตัวเหนี่ยวนำ เช่น โพลีไซคลิก ไฮโดรคาร์บอน (รวมอยู่ในควันบุหรี่ ซึ่งเกิดขึ้นในเนื้อที่สุกเกินไป) จะไม่เพิ่มเนื้อหาของส่วนประกอบ EPR

สารกระตุ้นกระตุ้นการสังเคราะห์ไอโซไซม์ไซโตโครม P-450 บางชนิด เช่น ยากันชัก กลูโคคอร์ติคอยด์ clotrimazole และ rifampicin กระตุ้น isoenzyme FOR4.เอ็นไซม์คอนจูเกชัน -กลูโคโรนิลทรานส์เฟอเรสและกลูตาไธโอน-5-ทรานสเฟอเรสก็อยู่ภายใต้การเหนี่ยวนำเช่นกัน อัตราการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพภายใต้การกระทำของตัวเหนี่ยวนำเพิ่มขึ้น 2-4 เท่า

Inducers ใช้เพื่อเร่งการเปลี่ยนรูปทางชีวภาพของสารพิษจากภายนอกและซีโนไบโอติกที่สร้างสารเมตาบอไลต์ที่ปลอดภัย ข้อบ่งชี้สำหรับการรักษาและการบริหารการป้องกันของตัวเหนี่ยวนำ (phenobarbital, benzonal) มีดังนี้:

ความขัดแย้งจำพวก (glucuronyl transferase ถูกเปิดใช้งานซึ่งเพิ่ม glucuronation ของบิลิรูบินซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ของการเผาผลาญฮีโมโกลบิน);

ภาวะบิลิรูบินในเลือดสูงทางพันธุกรรมเมื่อบิลิรูบิน lipophilic ฟรีซึ่งเป็นพิษต่อระบบประสาทส่วนกลางเข้าสู่กระแสเลือด (ตัวกระตุ้นสำหรับการกระตุ้นของ glucuronyl transferase ถูกกำหนดให้กับหญิงตั้งครรภ์แล้วต่อทารกแรกเกิด);

Hypervitaminosis D, thyrotoxicosis, hypercortisolism (Cushing's syndrome), พิษภายในร่างกาย (โรคไหม้, การเจ็บป่วยจากรังสี, การบาดเจ็บ, ภาวะไตวาย, ลำไส้อุดตันเฉียบพลัน, ภาวะติดเชื้อ);

อาการแพ้

พิษจากซีโนไบโอติกเรื้อรังรวมถึงการติดยา

ตับขาดเลือดในการแทรกแซงการผ่าตัดและภาวะหัวใจล้มเหลว

เมื่อใช้ตัวเหนี่ยวนำจำเป็นต้องคำนึงถึงผลข้างเคียง Phenobarbital ช่วยลดเนื้อหาของฮอร์โมนเพศในทารกในครรภ์และทารกแรกเกิด ทำให้เกิดความล่าช้าในการพัฒนาทางเพศและขัดขวางการก่อตัวของสมอง

ค่าลบของการเหนี่ยวนำคือการเร่งการเผาผลาญของสารภายนอก (วิตามินดี, ถึง,กรดโฟลิก ฮอร์โมนสเตียรอยด์) การเสพติดและความเข้ากันไม่ได้กับยาที่มีการควบคุมการเผาผลาญ

อาการของโรคกระดูกอ่อนในเด็กที่เป็นโรคลมชักและการรักษาระยะยาวด้วยฟีโนบาร์บิทัลหรือไดเฟนินอธิบายไว้ ตัวอย่างการลดลงของความเข้มข้นของเลือดและการลดลงของผลต้านการแข็งตัวของเลือดของ warfarin ต้านการแข็งตัวของเลือดในผู้ป่วยที่ได้รับ phenobarbital หรือยาปฏิชีวนะ rifampicin ในช่วงเวลาของการรักษาด้วยสารกันเลือดแข็ง หลังจากใช้ยากระตุ้นแล้ว จะต้องเพิ่มขนาดยาวาร์ฟารินอย่างมีนัยสำคัญเพื่อรักษาระดับความเข้มข้นของยา หลังจากการเลิกใช้สารกระตุ้น เมแทบอลิซึมของวาร์ฟารินช้าลง และเนื้อหาในเลือดเพิ่มขึ้นจนถึงระดับที่นำไปสู่ภาวะตกเลือดอย่างรุนแรงหากไม่ปรับขนาดยาให้ตรงเวลา

ตัวเหนี่ยวนำไซโตโครม R-450อาจกระตุ้นการผลิตสารพิษ สิ่งนี้มาพร้อมกับความเสียหายต่อเยื่อหุ้มเซลล์ตับและเซลล์ร่างกายอื่นๆ โดยอนุมูลอิสระและตัวกลางอิเล็กโทรฟิลิกที่สร้างพันธะโควาเลนต์กับโปรตีน กรดนิวคลีอิก และลิพิด เป็นผลให้เปิดใช้งาน lipid peroxidation, neoantigens ปรากฏขึ้นการกลายพันธุ์และการก่อมะเร็งจะเพิ่มขึ้น

สารยับยั้งลดการทำงานของเอนไซม์เมแทบอลิซึมแบบย้อนกลับหรือกลับไม่ได้ คุณสมบัติของสารยับยั้งไซโตโครม R-450และกลูคูโรนิลทรานสเฟอเรสมียากล่อมประสาท ยาควินิดีนต้านการเต้นของหัวใจ ตัวรับ H 1 ตัวรับฮิสตามีน ไซเมทิดีน การเตรียมฮอร์โมนเพศหญิง ฮอร์โมนคุมกำเนิด ยาต้านเนื้องอก ยาปฏิชีวนะคลอแรมเฟนิคอล และอีริโทรมัยซิน

สาร Anticholinesterase ลดการทำงานของ pseudocholinesterase เพิ่มผลทางเภสัชวิทยาของยาชาเฉพาะที่ (โนโคเคน ไดเคน) และเอสเทอร์อื่นๆ Teturam ซึ่งเป็นสารยับยั้ง aldehyde dehydrogenase ช่วยยืดอายุความเป็นพิษของ acetaldehyde ผลกระทบนี้ใช้สำหรับการรักษาอาการพิษสุราเรื้อรังเรื้อรัง

การยับยั้งเอนไซม์เผาผลาญอาจทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนร้ายแรงของการรักษาได้ Cimetidine ชะลอการหยุดการทำงานของยาต้านการแข็งตัวของเลือดทางอ้อมเพิ่มโอกาสในการตกเลือด Levomycetin ช่วยเพิ่มภาวะน้ำตาลในเลือดในผู้ป่วยเบาหวานที่ได้รับ glibenclamide สารป้องกันแซนทีนออกซิเดส allopurinol อาจทำให้เกิดความเป็นพิษรุนแรงกับ azathioprine และ mercaptopurine

การเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพและผลของยาในเอนไซม์

แยกแยะระหว่างเอนไซม์ที่เปิดเผยและแอบแฝง . ด้วยเอนไซม์ที่เห็นได้ชัดการเปลี่ยนแปลงทั้งทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์รวมถึงการละเมิดกระบวนการทางชีวเคมีในร่างกายนอกการใช้ยา ด้วยเอนไซม์แฝง การละเมิดเกิดขึ้นจากการทานยาเท่านั้น

ปฏิกิริยาที่ไม่ปกติต่อยาที่ใช้ในปริมาณที่ใช้ในการรักษาเรียกว่า idiosyncrasy (กรีก: idiosyncrasy) งี่เง่า - แปลกประหลาด ซิงค์ยาซิส - ผสม)

ข้อบกพร่องทางพันธุกรรมที่เห็นได้ชัด ได้แก่ การขาดกลูโคส -6- ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนส เป็นที่ทราบกันดีว่ามีเอนไซม์ประมาณ 150 ชนิดที่ผิดปกติ ผู้ให้บริการของข้อบกพร่องดังกล่าวคือ 200 ล้านคนมากกว่า 1% ของประชากรที่ทนทุกข์ทรมานในอาเซอร์ไบจาน ทาจิกิสถาน ประเทศอาหรับ. ปากีสถาน. ตุรกี อินโดจีน. อินเดีย. อเมริกาใต้.

Glucose-6-phosphate dehydrogenase เร่งปฏิกิริยา pentose phosphate shunt ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับการทำงานปกติของเซลล์เม็ดเลือดแดง รอบนี้สร้าง NADP*H. เกี่ยวข้องกับการฟื้นฟูกลูตาไธโอน (ปัจจัยป้องกันแอนติเปอร์ออกไซด์) และเมทฮีโมโกลบิน

ในกรณีที่กลูโคส -6- ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนสไม่เพียงพอ การบริโภคสารออกซิไดซ์ที่แรงของยาที่ขนส่งโดยเม็ดเลือดแดงจะนำไปสู่การพัฒนาของภาวะเม็ดเลือดแดงแตกและวิกฤตเม็ดเลือด ยาอันตราย ได้แก่ ยาชาเฉพาะที่ กรดอะซิติลซาลิไซลิก พาราเซตามอล ไนโตรฟูแรน ซัลโฟนาไมด์ ยาต้านมาเลเรีย ควินิน คลอโรควิน และพริมาควิน คลอแรมเฟนิคอล เมทิลีนบลู วิตามินสังเคราะห์ ถึง(วิกาซอล).

Vicin และ Convicin ผลิตภัณฑ์ไฮโดรไลซิสของ faba bean B-glycosides ทำหน้าที่คล้ายคลึงกัน (วิเชีย ฟาว่า). ในแง่ของกิจกรรมออกซิเดชัน สารเหล่านี้สูงกว่ากรดแอสคอร์บิก 10-20 เท่า ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกเมื่อถั่วฟาวาถูกบริโภคโดยผู้ที่มีข้อบกพร่องในกลูโคส -6- ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนสเรียกว่า favism ความเจ็บป่วยเริ่มต้นอย่างกะทันหัน หนาวสั่น, อ่อนแออย่างรุนแรง, ง่วงนอน, ยุบ, จำนวนของเซลล์เม็ดเลือดแดงลดลง, โรคดีซ่านเกิดขึ้นจากการก่อตัวของบิลิรูบินอย่างเข้มข้น

ผู้ที่ขาดน้ำตาลกลูโคส -6- ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนสไม่ควรรับประทานยาที่มีคุณสมบัติในการออกซิไดซ์อย่างแรง พวกเขาจำเป็นต้องแยกถั่วม้าลูกเกดแดงและมะยมออกจากอาหารหลีกเลี่ยงการสัมผัสกับแนฟทาลีน

ด้วยการขาด catalase การวางตัวเป็นกลางของเปอร์ออกไซด์จะบกพร่อง เอนไซม์ที่เห็นได้ชัดนี้แสดงออกโดยการเป็นแผลซ้ำและเหงือกฝ่อ เน่าเปื่อย ช่องปากและช่องจมูกการสูญเสียฟัน เป็นครั้งแรกที่อะคาตาเลเซียได้รับการอธิบายโดยนักโสตศอนาสิกแพทย์ทาคาฮาระชาวญี่ปุ่น ในเด็กหญิงอายุ 11 ปี หลังจากรักษาช่องปากด้วยสารละลายไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ ฟองของโมเลกุลออกซิเจนไม่ก่อตัว และสีของเลือดกลายเป็นสีน้ำตาลดำ คนที่ทุกข์ทรมานจากอะคาตาเลเซีย มีความไวสูงต่อเครื่องดื่มแอลกอฮอล์เนื่องจากอัตราการออกซิเดชันของเอทิลแอลกอฮอล์ลดลง ในทางตรงกันข้าม ในกรณีที่เป็นพิษจากเมทิลแอลกอฮอล์ การรบกวนของพวกมันจะเด่นชัดน้อยลง เนื่องจากการเปลี่ยนเมทานอลเป็นฟอร์มาลดีไฮด์ช้าลง

เอนไซม์แฝงเป็นข้อบกพร่องในเลือด pseudocholinesterase เอนไซม์นี้เป็นไกลโคโปรตีนและกระตุ้นการไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ (ไดไทลินคลายกล้ามเนื้อ, โคเคนยาชาเฉพาะที่, โนเคนเคน, ไดเคน, แอนเทสซิน)

pseudocholinesterase ผิดปกติจะไฮโดรไลซ์ dithylin อย่างช้าๆ ดังนั้นอัมพาตของกล้ามเนื้อทางเดินหายใจและการหายใจหยุดทำงานภายใต้การกระทำของยาคลายกล้ามเนื้อนี้จะยืดเวลาจาก 6-8 นาทีเป็น 2-3 ชั่วโมง pseudocholinesterase ผิดปกติได้รับการถ่ายทอดโดย ประเภทถอย. ในประชากรยุโรป จำนวนคนที่ต่างกันสำหรับอัลลีลกลายพันธุ์ คือ 2-4% จำนวนผู้ป่วย 0.03-0.05% อย่างไรก็ตามในเช็กและสโลวักความถี่ของการขนส่งเฮเทอโรไซกัสถึง 7% การขนส่งแบบโฮโมไซกัสคือ 0.25% ในอินเดียใต้ผู้ที่มีข้อบกพร่อง % ของประชากร

ตรวจพบ pseudocholinesterase ผิดปกติในระหว่างการผ่าตัดโดยใช้ไดไทลิน ในกรณีที่ไม่มีการหายใจตามธรรมชาติหลังจากช่วงเวลาปกติของการคลายกล้ามเนื้อ กิจกรรมของ pseudocholinesterase ในเลือดจะถูกกำหนดโดยเป็นการช่วยหายใจของปอดอย่างต่อเนื่อง เลือดผู้บริจาคที่มีฤทธิ์ของเอนไซม์ปกติหรือการเตรียม pseudocholinesterase จะถูกฉีดเข้าไปในเส้นเลือด