Konstanta eliminacije lijeka. farmakokinetički parametri. Prodiranje lijekova kroz membranu. Lipofilne nepolarne tvari. Hidrofilne polarne tvari

Konstanta brzine eliminacije(k el , min -1) - pokazuje koji se dio lijeka eliminira iz tijela u jedinici vremena Þ Kel = A ex /A ukupno, gdje je A ex količina lijeka oslobođena u jedinicama. vrijeme, Atot - ukupna količina lijekova u tijelu.

Vrijednost k el obično se nalazi rješavanjem farmakokinetičke jednadžbe koja opisuje proces eliminacije lijeka iz krvi, stoga se k el naziva model kinetičkog pokazatelja. K el nije izravno povezan s planiranjem režima doziranja, ali se njegova vrijednost koristi za izračun drugih farmakokinetičkih parametara.

Konstanta eliminacije izravno je proporcionalna klirensu i obrnuto proporcionalna volumenu distribucije (iz definicije klirensa): Kel=CL/Vd; = sat -1 /min -1 = dio po satu.

Poluživot lijekova, njegova bit, dimenzija, odnos s drugim farmakokinetičkim parametrima.

Eliminacijsko poluvrijeme(t ½, min) je vrijeme potrebno da se koncentracija lijekova u krvi smanji točno za polovicu. Nije važno kako se postiže smanjenje koncentracije - uz pomoć biotransformacije, izlučivanja ili kombinacijom oba procesa.

Vrijeme poluraspada određeno je formulom:

Poluživot je najvažniji farmakokinetički parametar koji omogućuje:

b) odrediti vrijeme potpune eliminacije lijeka

c) predvidjeti koncentraciju lijeka u bilo kojem trenutku (za lijekove s kinetikom prvog reda)

Klirens kao glavni parametar farmakokinetike za kontrolu režima doziranja. Njegova bit, dimenzija i odnos s drugim farmakokinetičkim pokazateljima.

Klirens(Cl, ml/min) - volumen krvi koji je očišćen od lijekova po jedinici vremena.

Jer plazma (krv) je “vidljivi” dio volumena distribucije, tada je klirens dio volumena distribucije iz kojeg se lijek oslobađa u jedinici vremena. Ako ukupnu količinu lijeka u tijelu označimo kao Ukupno, te iznos koji je dodijeljen putem A vyd, zatim:

S druge strane, iz definicije volumena distribucije proizlazi da je ukupna količina lijeka u tijelu Ukupno \u003d V d´C ter / plazma. Zamjenom ove vrijednosti u formulu klirensa dobivamo:

.

Dakle, klirens je omjer brzine izlučivanja lijeka i njegove koncentracije u krvnoj plazmi.

U ovom obliku, formula klirensa se koristi za izračunavanje doze održavanja lijeka ( D str), odnosno doza lijeka koja treba nadoknaditi gubitak lijeka i održati njegovu razinu na konstantnoj razini:

Brzina infuzije = brzina izlučivanja = Cl´C ter (doza/min)

D p \u003d brzina ubrizgavanja´t (t je interval između uzimanja lijeka)

Udaljenost od tla je aditivna, tj. eliminacija tvari iz tijela može se dogoditi uz sudjelovanje procesa koji se odvijaju u bubrezima, plućima, jetri i drugim organima: Cl sistemski = Cl bubrežni. + Cl jetra + Cl ostali.

Uspostavljeno odobrenje s poluživotom lijekova i volumenom distribucije: t 1/2 \u003d 0,7 * Vd / Cl.

Doza. Vrste doza. Jedinice za doziranje lijekovi. Ciljevi doziranja lijekova, načini i mogućnosti primjene, interval primjene.

Učinak lijekova na tijelo uvelike je određen njihovom dozom.

Doza- količina tvari unesena u tijelo odjednom; izražen u težini, volumenu ili uvjetnim (biološkim) jedinicama.

Vrste doza:

a) jednokratna doza- količina tvari po dozi

b) dnevna doza - količina lijeka propisana dnevno u jednoj ili više doza

c) tečajna doza - ukupna količina lijeka za tijek liječenja

d) terapijske doze - doze u kojima se lijek koristi u terapijske ili profilaktičke svrhe (prag, odnosno minimalno učinkovite, srednje terapijske i najviše terapijske doze).

e) otrovne i smrtonosne doze- doze lijekova pri kojima počinju imati izražene toksični učinci ili izazvati smrt tijela.

f) udarna (uvodna) doza - količina primijenjenog lijeka, koja ispunjava cjelokupni volumen distribucije tijela u trenutnoj (terapijskoj) koncentraciji: VD = (Css * Vd) / F

g) doza održavanja - sustavno primijenjena količina lijekova koja nadoknađuje gubitak lijekova klirensom: PD \u003d (Css * Cl * DT) / F

Jedinice doziranja lijekova:

1) u gramima ili frakcijama grama droge

2) broj lijekova po 1 kg tjelesne težine (npr. 1 mg/kg) ili po jedinici tjelesne površine (na primjer, 1 mg/m2)

Ciljevi doziranja lijeka:

1) odrediti količinu lijekova potrebnu za postizanje željenog terapijskog učinka s određenim trajanjem

2) kako bi se izbjegle pojave intoksikacije i nuspojave uz uvođenje lijekova

Načini primjene lijekova: 1) enteralno 2) parenteralno (vidi stih 5)

Mogućnosti uvođenja lijekova:

a) kontinuirano (dugotrajnim intravaskularnim infuzijama lijekova kap po kap ili putem automatskih dozatora). Uz kontinuiranu primjenu lijekova, njegova se koncentracija u tijelu glatko mijenja i ne prolazi kroz značajne fluktuacije.

b) intermitentna primjena (injekcijske ili neinjekcijske metode) - primjena lijeka u određenim vremenskim razmacima (intervali doziranja). Uz povremenu primjenu lijekova, njegova koncentracija u tijelu kontinuirano fluktuira. Nakon uzimanja određene doze, prvo raste, a zatim se postupno smanjuje, dostižući minimalnu vrijednost prije sljedeće primjene lijeka. Fluktuacije u koncentraciji su to značajnije što su primijenjena doza lijeka i razmak između injekcija veći.

Interval ubrizgavanja- interval između primijenjenih doza, koji osigurava održavanje terapijske koncentracije tvari u krvi.

16. Uvođenje lijekova konstantnom brzinom. Kinetika koncentracije lijeka u krvi. Stacionarna koncentracija lijeka u krvi (C ss), vrijeme njenog postizanja, njezino izračunavanje i upravljanje.

Značajka uvođenja lijekova konstantnom brzinom je glatka promjena njegove koncentracije u krvi tijekom primjene, dok:

1) vrijeme postizanja stacionarne koncentracije lijeka je 4-5t½ i ne ovisi o brzini infuzije (vrijednosti primijenjene doze)

2) s povećanjem brzine infuzije (primijenjene doze) proporcionalno se povećava i vrijednost C SS

3) eliminacija lijeka iz tijela nakon prekida infuzije traje 4-5 t ½.

Css - ravnotežna stacionarna koncentracija- koncentracija lijeka postignuta brzinom primjene jednakom brzini izlučivanja, dakle:

(iz definicije klirensa)

Za svako sljedeće vrijeme poluraspada koncentracija lijekova se povećava za polovicu preostale koncentracije. Svi lijekovi koji se pokoravaju zakonu eliminacije prvog reda, dostići će Css nakon 4-5 poluživota.

Pristupi upravljanju CSS razinom: promijeniti primijenjenu dozu lijekova ili interval primjene

17. Intermitentna primjena lijekova. Kinetika koncentracije lijeka u krvi, terapijski i toksični raspon koncentracija. Proračun stacionarne koncentracije (C ss), granica njezinih fluktuacija i njezina kontrola. Adekvatan interval za uvođenje diskretnih doza.

Fluktuacije u koncentraciji lijekova u krvnoj plazmi: 1 - s konstantnim intravenskim kapanjem; 2 - s frakcijskom primjenom iste dnevne doze s intervalom od 8 sati; 3 - s uvođenjem dnevne doze s intervalom od 24 sata.

Intermitentna primjena lijekova- uvođenje određene količine lijekova u određenim intervalima.

Ravnotežna stacionarna koncentracija postiže se nakon 4-5 razdoblja polueliminacije, vrijeme za njezino postizanje ne ovisi o dozi (na početku, kada je razina koncentracije lijeka niska, brzina njegove eliminacije je također mala; kako se količina tvari u tijelu povećava, tako se povećava i brzina njezine eliminacije, pa će prije ili kasno doći trenutak kada će povećana brzina eliminacije uravnotežiti primijenjenu dozu lijekova i prestati daljnje povećanje koncentracije)

Css je izravno proporcionalan dozi lijekova i obrnuto proporcionalan intervalu primjene i klirensu lijekova.

Granice fluktuacije CSS-a: ; C ss min = C ss max × (1 – el. fr.). Fluktuacije u koncentraciji lijeka proporcionalne su T/t 1/2.

Terapeutski raspon (sigurnosni hodnik, terapeutski prozor)- ovo je raspon koncentracija od minimalnih terapeutskih do izazivanja pojave prvih znakova nuspojava.

Otrovni raspon- raspon koncentracija od najviše terapeutske do smrtonosne.

Adekvatan način primjene diskretnih doza: takav način primjene u kojem se kolebanje koncentracije lijeka u krvi uklapa u terapijski raspon. Za određivanje adekvatnog načina primjene lijeka potrebno je izračunati. Razlika između Css max i Css min ne smije prelaziti 2Css.

Kontrola podrhtavanja CSS-a:

Raspon fluktuacija Css izravno je proporcionalan dozi lijeka i obrnuto proporcionalan intervalu njegove primjene.

1. Promijenite dozu lijekova: s povećanjem doze lijekova, raspon fluktuacija njegovog Css proporcionalno raste

2. Promijenite interval primjene lijeka: s povećanjem intervala primjene lijeka, raspon fluktuacija njegovog Css proporcionalno se smanjuje

pojedinosti

Opća farmakologija. Farmakokinetika

Farmakokinetika- odjeljak farmakologije posvećen proučavanju kinetičkih obrazaca distribucije ljekovite tvari. Proučava otpuštanje ljekovitih tvari, apsorpciju, distribuciju, taloženje, transformaciju i otpuštanje ljekovitih tvari.

Putevi primjene lijeka

Brzina razvoja učinka, njegova težina i trajanje ovise o načinu primjene. U nekim slučajevima način primjene određuje prirodu djelovanja tvari.

razlikovati:

1) enteralni putevi primjene (kroz probavni trakt)

Ovim načinima primjene tvari se dobro apsorbiraju, uglavnom pasivnom difuzijom kroz membranu. Stoga se lipofilni nepolarni spojevi dobro apsorbiraju, a hidrofilni polarni spojevi slabo.

Ispod jezika (sublingvalno)

Apsorpcija se događa vrlo brzo, tvari ulaze u krvotok, zaobilazeći jetru. Međutim, usisna površina je mala, pa se na ovaj način mogu primijeniti samo visokoaktivne tvari koje se daju u malim dozama.

Primjer: Tablete nitroglicerina koje sadrže 0,0005 g nitroglicerina. Djelovanje nastupa za 1-2 minute.

Kroz usta (per os)

Ljekovite tvari jednostavno se gutaju. Apsorpcija se djelomično događa iz želuca, ali uglavnom iz tanko crijevo(ovo je olakšano značajnom usisnom površinom crijeva i njegovom intenzivnom opskrbom krvlju). Glavni mehanizam apsorpcije u crijevima je pasivna difuzija. usisavanje tanko crijevo događa relativno sporo. Ovisi o motilitetu crijeva, pH, količini i kvaliteti crijevnog sadržaja.

Iz tankog crijeva tvar kroz sustav portalne vene jetre ulazi u jetru i tek potom u opću cirkulaciju.

Apsorpciju tvari također regulira poseban membranski transporter - P-glikoprotein. Pospješuje izlučivanje tvari u lumen crijeva i sprječava njihovu apsorpciju. Poznati inhibitori ove tvari su ciklosporin A, kinidin, verapamil, itraknazol itd.

Treba imati na umu da neke ljekovite tvari nije preporučljivo davati oralno, jer se uništavaju u gastrointestinalnom traktu pod djelovanjem želučana kiselina i enzima. U tom slučaju (ili ako lijek ima iritantan učinak na želučanu sluznicu), propisuje se u kapsulama ili dražejama, koje se otapaju samo u tankom crijevu.

Rektalno (per rektum)

Značajan dio tvari (oko 50%) ulazi u krvotok, zaobilazeći jetru. Osim toga, s ovim načinom primjene, tvar nije izložena gastrointestinalnim enzimima. Apsorpcija se odvija jednostavnom difuzijom. Rektalne tvari propisuju se u obliku čepića ili klistira.

Ljekovite tvari koje imaju strukturu proteina, masti i polisaharida ne apsorbiraju se u debelom crijevu.

Sličan način primjene također se koristi za lokalnu izloženost.

2) parenteralni putevi primjene

Uvođenje tvari zaobilazeći probavni trakt.

Potkožno

Tvari se mogu apsorbirati pasivnom difuzijom i filtracijom kroz međustanične prostore. S ovom orbazom, i lipofilne nepolarne i hidrofilne polarne tvari mogu se ubrizgati pod kožu.

Obično se otopine ljekovitih tvari daju supkutano. Ponekad - uljne otopine ili suspenzije.

Intramuskularno

Tvari se apsorbiraju na isti način kao kada se daju supkutano, ali brže, od vaskularizacije skeletni mišić izraženiji nego u potkožnom masnom tkivu.

Hipertonične otopine, iritantne tvari ne smiju se ubrizgavati u mišiće.

Istodobno se u mišiće ubrizgavaju uljne otopine, suspenzije kako bi se stvorio depo lijeka, u kojem se lijek može dugo apsorbirati u krv.

Intravenozno

Ljekovita tvar odmah ulazi u krvotok, pa se njezino djelovanje razvija vrlo brzo - za 1-2 minute. Kako se ne bi stvorila previsoka koncentracija tvari u krvi, obično se razrijedi u 10-20 ml izotonične otopine natrijevog klorida i ubrizgava polako tijekom nekoliko minuta.

Uljne otopine ne smiju se ubrizgavati u venu, suspenzije zbog opasnosti od začepljenja krvnih žila!

Intraarterijski

Omogućuje vam stvaranje visoke koncentracije tvari u području koje ova arterija opskrbljuje krvlju. Na ovaj način ponekad lijekovi protiv raka. Kako bi se smanjio opći toksični učinak, odljev krvi može se umjetno spriječiti primjenom steza.

intrasternalni

Obično se koristi kada je to tehnički nemoguće intravenska primjena. Lijek se ubrizgava u spužvastu tvar prsne kosti. Metoda se koristi za djecu i starije osobe.

intraperitonealni

Rijetko se koristi, obično u operacijama. Djelovanje dolazi vrlo brzo, budući da se većina lijekova dobro apsorbira kroz listove peritoneuma.

Udisanje

Primjena lijekova inhalacijom. Tako se unose plinovite tvari, pare hlapljivih tekućina, aerosoli.

Pluća su dobro opskrbljena krvlju pa se apsorpcija odvija vrlo brzo.

transdermalno

Ako je potrebno dugotrajno djelovanje visokolipofilnih lijekova koji lako prodiru kroz netaknutu kožu.

intranazalno

Za uvođenje u nosnu šupljinu u obliku kapi ili spreja, na temelju lokalnog ili resorptivnog djelovanja.

Prodiranje lijekova kroz membranu. Lipofilne nepolarne tvari. Hidrofilne polarne tvari.

Glavni načini prodiranja su pasivna difuzija, aktivni transport, olakšana difuzija i pinocitoza.

Plazmatska membrana sastoji se uglavnom od lipida, što znači da samo lipofilne nepolarne tvari mogu prodrijeti kroz membranu pasivnom difuzijom. Naprotiv, hidrofilne polarne tvari (HPV) praktički ne prodiru kroz membranu na ovaj način.

Mnoge ljekovite tvari su slabi elektroliti. U otopini su neke od tih tvari u neioniziranom obliku, tj. u nepolarnim, a dijelom - u obliku iona koji nose električne naboje.

Pasivnom difuzijom neionizirani dio slabog elektrolita prodire kroz membranu

Za procjenu ionizacije koristi se vrijednost pK a - negativni logaritam konstante ionizacije. Brojčano, pK a je jednak pH pri kojem je polovica molekula spoja ionizirana.

Za određivanje stupnja ionizacije koristi se Henderson-Hasselbachova formula:

pH = pKa+ - za baze

Ionizacija baza nastaje njihovim protoniranjem

Stupanj ionizacije određuje se na sljedeći način

pH \u003d pK a + - za kiseline

Ionizacija kiselina nastaje njihovim protoniranjem.

UKLJUČENO \u003d H + + A -

Za acetilsalicilnu kiselinu pKa = 3,5. Pri pH = 4,5:

Stoga će pri pH = 4,5 acetilsalicilna kiselina biti gotovo potpuno disocirana.

Mehanizmi apsorpcije

Lijekovi mogu ući u stanicu:

pasivna difuzija

U membrani se nalaze akvaporini kroz koje voda ulazi u stanicu i mogu prolaziti pasivnom difuzijom uz gradijent koncentracije hidrofilne polarne tvari vrlo male veličine molekula otopljene u vodi (ovi akvaporini su vrlo uski). Međutim, ovakav način ulaska lijeka u stanicu vrlo je rijedak, jer veličina većine molekula lijeka premašuje promjer akvaporina.

Također, lipofilne nepolarne tvari prodiru jednostavnom difuzijom.

aktivni transport

Prijenos hidrofilnog polarnog lijeka kroz membranu protiv koncentracijskog gradijenta pomoću posebnog nosača. Takav transport je selektivan, zasićen i zahtijeva energiju.

Lijek koji ima afinitet prema transportnom proteinu veže se na vezna mjesta ovog transportera s jedne strane membrane, potom dolazi do konformacijske promjene transportera i na kraju se tvar oslobađa s druge strane membrane.

Olakšana difuzija

Transport hidrofilne polarne tvari kroz membranu posebnim transportnim sustavom po koncentracijskom gradijentu, bez utroška energije.

Pinocitoza

Invaginacije stanične membrane koje okružuju molekule tvari i tvore vezikule koje prolaze kroz citoplazmu stanice i oslobađaju tvar s druge strane stanice.

Filtriranje

kroz pore membrana.

Također je bitno filtracija lijekova kroz međustanične prostore.

Filtracija HPV-a kroz međustanične prostore važna je za apsorpciju, distribuciju i izlučivanje i ovisi o:

a) veličina međustaničnih prostora

b) veličina molekula tvari

1) kroz praznine između endotelnih stanica u kapilarama bubrežnih glomerula, većina lijekova u krvnoj plazmi lako prolazi filtracijom, ako nisu povezani s proteinima plazme.

2) u kapilarama i venulama potkožnog masnog tkiva, skeletnih mišića, praznine između endotelnih stanica dovoljne su za prolaz većine lijekova. Stoga, kada se ubrizgavaju pod kožu ili u mišiće, i lipofilne nepolarne tvari (pasivnom difuzijom u lipidnoj fazi) i hidrofilne polarne tvari (filtracijom i pasivnom difuzijom u vodenoj fazi kroz praznine između endotelnih stanica) dobro se apsorbiraju i prodiru u krv.

3) kada se HPV unese u krv, tvari brzo prodiru u većinu tkiva kroz praznine između endoteliocita kapilara. Izuzetak su tvari za koje postoje aktivni transportni sustavi (antiparkinsonik levadopa) i tkiva odvojena od krvi histohematološkim barijerama. Hidrofilne polarne tvari mogu probiti takve barijere samo na mjestima gdje je barijera slabo izražena (u area postrema medule oblongate HPV prodire u triger zonu centra za povraćanje).

Lipofilne nepolarne tvari lako prodiru u središnju živčani sustav kroz krvno-moždanu barijeru pasivnom difuzijom.

4) U epitelu gastrointestinalnog trakta međustanični prostori su mali, pa se HPV u njemu slabo apsorbira. Tako se hidrofilna polarna tvar neostigmin propisuje ispod kože u dozi od 0,0005 g, a za postizanje sličnog učinka pri oralnoj primjeni potrebna je doza od 0,015 g.

Lipofilne nepolarne tvari lako se apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu pasivnom difuzijom.

Bioraspoloživost. Presistemska eliminacija.

Zbog činjenice da se sustavno djelovanje tvari razvija tek kada uđe u krvotok, odakle ulazi u tkiva, predložen je termin "bioraspoloživost".

U jetri se mnoge tvari podvrgavaju biotransformaciji. Djelomično, tvar se može izlučiti u crijevo sa žučom. Zbog toga samo dio ubrizgane tvari može ući u krv, ostatak je izložen eliminacija tijekom prvog prolaska kroz jetru.

Eliminacija– biotransformacija + izlučivanje

Osim toga, lijekovi se možda neće potpuno apsorbirati u crijevu, metabolizirati u crijevnoj stijenci i djelomično izlučiti iz nje. Sve to, zajedno s eliminacijom tijekom prvog prolaska kroz jetru, tzv prva eliminacija.

Bioraspoloživost- količina nepromijenjene tvari koja je ušla u opću cirkulaciju, kao postotak primijenjene količine.

U pravilu, referentne knjige pokazuju vrijednosti bioraspoloživosti kada se primjenjuju oralno. Na primjer, bioraspoloživost propranolola je 30%. To znači da kada se primjenjuje oralno u dozi od 0,01 (10 mg), samo 0,003 (3 mg) nepromijenjenog propranolola ulazi u krvotok.

Da bi se odredila bioraspoloživost, lijek se ubrizgava u venu (s intravenskim načinom primjene, bioraspoloživost tvari je 100%). U određenim vremenskim intervalima određuju se koncentracije tvari u krvnoj plazmi, zatim se crta krivulja promjene koncentracije tvari u vremenu. Zatim se ista doza tvari daje oralno, određuje se koncentracija tvari u krvi i također se gradi krivulja. Izmjerite površinu ispod krivulja - AUC. Bioraspoloživost - F - definirana je kao omjer AUC kada se daje oralno i AUC kada se daje intravenozno i ​​pokazuje se kao postotak.

Bioekvivalencija

Uz istu bioraspoloživost dviju tvari, brzina njihovog ulaska u opću cirkulaciju može biti različita! Sukladno tome, sljedeće će biti drugačije:

Vrijeme za postizanje vrhunske koncentracije

Maksimalna koncentracija u plazmi

Veličina farmakološkog učinka

Zato se uvodi pojam bioekvivalencije.

Bioekvivalencija - znači sličnu bioraspoloživost, vršno djelovanje, prirodu i veličinu farmakološkog učinka.

Distribucija ljekovitih tvari.

Kada dospiju u krvotok, lipofilne tvari se u pravilu relativno ravnomjerno raspoređuju u tijelu, dok su hidrofilne polarne tvari neravnomjerno raspoređene.

Značajan utjecaj na prirodu distribucije tvari imaju biološke barijere na koje nailaze na svom putu: stijenke kapilara, stanične i plazma membrane, krvno-moždane i placentne barijere (prikladno je vidjeti odjeljak "Filtracija kroz međustanične prostore" ").

Endotel kapilara mozga nema pore, praktički nema pinocitoze. Astroglia također igra ulogu, što povećava snagu barijere.

Hematooftalmološka barijera

Sprječava prodor hidrofilnih polarnih tvari iz krvi u tkivo oka.

Placentalni

Sprječava prodor hidrofilnih polarnih tvari iz tijela majke u tijelo fetusa.

Za karakterizaciju raspodjele ljekovite tvari u sustavu jednokomornog farmakokinetičkog modela (tijelo je konvencionalno predstavljeno kao jedan prostor ispunjen tekućinom. Kada se primjenjuje, ljekovita tvar se trenutačno i ravnomjerno raspoređuje) pomoću takvog pokazatelja kao što je prividni volumen distribucije - V d

Prividni volumen distribucije odražava procijenjeni volumen tekućine u kojoj je tvar raspoređena.

Ako je za ljekovitu tvar V d \u003d 3 l (volumen krvne plazme), to znači da je tvar u krvnoj plazmi, ne prodire u oblikovani elementi krvi i ne napušta krvotok. Možda se radi o tvari visoke molekularne težine (V d za heparin = 4 l).

V d \u003d 15 l znači da je tvar u krvnoj plazmi (3 l), u međustaničnoj tekućini (12 l) i ne prodire u stanice tkiva. Vjerojatno je riječ o hidrofilnoj polarnoj tvari.

V d \u003d 400 - 600 - 1000l znači da je tvar taložena u perifernim tkivima i da je njezina koncentracija u krvi niska. Na primjer, za imipramin - triciklički antidepresiv - V d \u003d 23 l / kg, odnosno približno 1600 litara. To znači da je koncentracija imipramina u krvi vrlo niska i u slučaju trovanja imipraminom hemodijaliza je neučinkovita.

Polog

Tijekom distribucije ljekovite tvari u tijelu, dio se može odložiti (taložiti) u razne tkanine. Iz depoa se tvar otpušta u krv i ima farmakološki učinak.

1) Lipofilne tvari mogu se taložiti u masnom tkivu. Anestetik tiopental-natrij uzrokuje anesteziju u trajanju od 15-20 minuta, budući da se 90% tiopental-natrija taloži u masnom tkivu. Nakon prestanka anestezije dolazi do postanestetičkog sna u trajanju od 2-3 sata zbog oslobađanja natrijevog tiopentala.

2) Tetraciklini na Dugo vrijeme pohranjen u koštano tkivo. Stoga se ne propisuje djeci mlađoj od 8 godina, jer može poremetiti razvoj kostiju.

3) Taloženje povezano s krvnom plazmom. U kombinaciji s proteinima plazme, tvari ne pokazuju farmakološku aktivnost.

Biotransformacija

Nepromijenjeni se oslobađaju samo visoko hidrofilni ionizirani spojevi, sredstva za inhalacionu anesteziju.

Biotransformacija većine tvari događa se u jetri, gdje se obično stvaraju visoke koncentracije tvari. Osim toga, biotransformacija se može dogoditi u plućima, bubrezima, stijenci crijeva, koži itd.

razlikovati dvije glavne vrste biotransformacije:

1) metabolička transformacija

Pretvorba tvari oksidacijom, redukcijom i hidrolizom. Oksidacija se događa uglavnom zbog mikrosomalnih oksidaza mješovitog djelovanja uz sudjelovanje NADP, kisika i citokroma P-450. Obnova se odvija pod utjecajem sustava nitro- i azoreduktaza itd. Obično hidroliziraju esteraze, karboksilesteraze, amidaze, fosfataze itd.

Metaboliti su obično manje aktivni od matičnih tvari, ali ponekad i aktivniji od njih. Na primjer: enalapril se metabolizira u enaprilat koji ima izražen hipotenzivni učinak. Međutim, slabo se apsorbira u gastrointestinalnom traktu, pa se pokušava davati intravenozno.

Metaboliti mogu biti toksičniji od ishodišnih tvari. Metabolit paracetamola, N-acetil-para-benzokinonimin, u slučaju predoziranja uzrokuje nekrozu jetre.

2) konjugacija

Biosintetski proces popraćen dodatkom određenog broja kemijskih skupina ili molekula endogenih spojeva ljekovitoj tvari ili njezinim metabolitima.

Procesi idu jedan za drugim ili se odvijaju odvojeno!

Postoje također:

-specifična biotransformacija

Jedan enzim djeluje na jedan ili više spojeva, pokazujući visoku supstratnu aktivnost. Primjer: metilni alkohol se oksidira alkohol dehidrogenazom uz stvaranje formaldehida i mravlje kiseline. Etanol također se oksidira pomoću aclogold dehidrogenaze, ali je afinitet etanola prema enzimu puno veći od afiniteta metanola. Stoga etanol može usporiti biotransformaciju metanola i smanjiti njegovu toksičnost.

- nespecifična biotransformacija

Pod utjecajem mikrosomalnih jetrenih enzima (uglavnom oksidaza miješane funkcije) lokaliziranih u područjima glatke površine endoplazmatskog retikuluma jetrenih stanica.

Kao rezultat biotransformacije, lipofilne nenabijene tvari obično se pretvaraju u hidrofilne nabijene tvari, stoga se lako izlučuju iz tijela.

Povlačenje (izlučivanje)

Ljekovite tvari, metaboliti i konjugati, uglavnom se izlučuju putem mokraće i žuči.

- s urinom

U bubrezima se spojevi niske molekularne težine otopljeni u plazmi (nepovezani s proteinima) filtriraju kroz membrane kapilara glomerula i kapsula.

Također aktivnu ulogu igra aktivno izlučivanje tvari u proksimalnom tubulu uz sudjelovanje transportnih sustava. Na taj način se izdvajaju organske kiseline salicilati, penicilini.

Tvari mogu usporiti međusobno izlučivanje.

Lipofilne nenabijene tvari ponovno se apsorbiraju pasivnom difuzijom. Hidrofilni polari se ne reapsorbiraju i izlučuju urinom.

pH je jako bitan. Za ubrzano uklanjanje kiselih spojeva potrebno je promijeniti reakciju urina na alkalnu stranu, a za uklanjanje baza - na kiselu stranu.

- sa žuči

Tako se izlučuju tetraciklini, penicilini, kolhicin i dr. Ovi lijekovi se značajno izlučuju u žuč, zatim djelomično izlučuju u feces, ili se reapsorbiraju ( crijevni-jetreno recikliranje).

- s tajnama različitih žlijezda

Posebnu pozornost treba obratiti na činjenicu da tijekom dojenja mliječne žlijezde izlučuju mnoge tvari koje prima majka koja doji.

Eliminacija

Biotransformacija + izlučivanje

Za kvantificiranje procesa koristi se niz parametara: konstanta brzine eliminacije (K elim), poluživot (t 1/2), ukupni klirens (Cl T).

Konstanta brzine eliminacije - K elim- odražava brzinu uklanjanja tvari iz tijela.

Poluvrijeme eliminacije - t 1/2- odražava vrijeme potrebno za smanjenje koncentracije tvari u plazmi za 50%

Primjer: tvar A ubrizgana je u venu u dozi od 10 mg. Konstanta brzine eliminacije = 0,1 / h Nakon sat vremena u plazmi će ostati 9 mg, nakon dva sata - 8,1 mg.

Zazor - Cl T- količina krvne plazme očišćena od tvari u jedinici vremena.

Postoji bubrežni, jetreni i totalni klirens.

Pri konstantnoj koncentraciji tvari u krvnoj plazmi, bubrežni klirens - Cl r određuje se na sljedeći način:

Cl \u003d (V u x C u) / C p [ml/min]

Gdje su C u i C p koncentracija tvari u urinu, odnosno krvnoj plazmi.

V u - brzina mokrenja.

Opći razmak od tla Cl T se određuje formulom: Cl T = V d x K el

Ukupni klirens pokazuje koji se dio volumena distribucije oslobađa iz tvari po jedinici vremena.

Pri razmatranju fizioloških procesa (odjeljci 6.6; 7.2.5; Poglavlje 9) koji određuju farmakokinetičke parametre, dali smo njihove karakteristike. Radi boljeg razumijevanja gradiva ponavljamo neke od navedenih parametara, a neke razmatramo prvi put.

Konstanta brzine eliminacije (oznaka - Ke1, dimenzija - h-1, min-1) - parametar koji karakterizira brzinu eliminacije lijeka iz tijela izlučivanjem i biotransformacijom. U modelima s više dijelova, vrijednost Ke1 obično karakterizira eliminaciju lijeka iz središnje komore, što uključuje krv i tkiva koja brzo izmjenjuju lijek s krvlju. Eliminaciju lijeka iz tijela u ovom slučaju karakterizira prividna konstanta eliminacije - složeni parametar (oznaka P, dimenzija - h-1, min-1) povezan s drugim konstantama modela (Kír vidi dolje).

Konstanta brzine apsorpcije (oznaka K01, dimenzija - h-1) je parametar koji karakterizira brzinu ulaska lijeka s mjesta injiciranja u sustavnu cirkulaciju ekstravaskularnim putem primjene.

Konstanta brzine prijelaza lijeka između dijelova (komora) u višedijelnim (višekomornim) modelima (oznaka Kf, dimenzija je h-1, min-1) je parametar koji karakterizira brzinu izlaska lijeka. od i "te komore do i-te. Na primjer, u modelu od dva dijela postoje dvije konstante brzine prijelaza - jedna karakterizira brzinu prijelaza iz središnje (prve komore) u perifernu (drugu) i označena je /C, 2; drugi karakterizira obrnuti proces i označava se K2X. Omjer ovih konstanti određuje ravnotežnu distribuciju lijeka. Sveukupno, kinetika procesa distribucije između dviju komora karakterizirana je složenim parametrom koji ovisi o konstanti brzine svih procesa koje model uzima u obzir. U okviru dvodijelnog modela ovaj parametar je označen a, njegova dimenzija je h-1, min-1.

Konstanta brzine izlučivanja (oznaka Ke ili Keh, jedinica - h-1, min-1) je parametar koji karakterizira brzinu izlučivanja lijeka bilo kojim izlučivanjem: urinom, izmetom, slinom, mlijekom itd. U okviru linearnom modelu, ova bi se konstanta trebala podudarati po veličini s konstantom brzine eliminacije u slučaju da se lijek izlučuje iz tijela nepromijenjen samo na jedan način, na primjer, urinom. U drugim slučajevima, vrijednost Kex jednaka je udjelu Ke1-

Poluvrijeme eliminacije lijeka (oznaka Tx / 2, dimenzija - h, min) - vrijeme eliminacije iz tijela polovice primijenjene i primljene doze lijeka. Odgovara vremenu prepolovljenja koncentracije lijeka u plazmi (serumu) krvi na mjestu monoekspozicije smanjenja razine lijeka u plazmi (serumu), tj. u P-fazi.

Vrijednost T|/2 je ukupno određena izlučivanjem i biotransformacijom lijeka, odnosno njegovom eliminacijom. Poluvrijeme eliminacije jedinstveno ovisi o konstanti brzine eliminacije: za model s jednim dijelom - T1 / 2 = 0,693 / Keh za model s više dijelova - T1 / 2 - 0,693 / p.

Razdoblje poluapsorpcije (poluapsorpcija) lijeka (oznaka Tx / 2a, dimenzija - h, min) - vrijeme potrebno za apsorpciju (apsorpciju) s mjesta injiciranja u sustavnu cirkulaciju polovice primijenjene doze. Parametar se koristi za opisivanje kinetike lijeka u slučaju njegove ekstravaskularne primjene i jedinstveno ovisi o konstanti brzine apsorpcije lijeka.

Poluživot lijeka (oznaka Tx / 2a, dimenzija - h, min) je uvjetni parametar koji karakterizira raspodjelu između središnje komore, uključujući krvnu plazmu, i periferne komore (organi, tkiva) unutar dvodijelnog tijela. model. Vrijednost Tx/2a odgovara vremenu za postizanje razine lijeka jednake 50% ravnotežnih koncentracija koje se opažaju kada se postigne ravnoteža između krvi i drugih tkiva.

Prividna početna koncentracija lijeka (oznaka C0 ili C°, dimenzija je mmol/l, μg/l, ng/ml itd.) je uvjetni parametar jednak koncentraciji koja bi se dobila u krvnoj plazmi da je lijek ubrizgan u krv i trenutna njegova raspodjela po organima i tkivima (pri analizi jednodijelnog modela) ili u volumenu središnje komore (pri analizi dvodijelnih i višedijelnih modela). Vrijednost C uz linearnu kinetiku lijeka u tijelu izravno je proporcionalna dozi lijeka.

Stacionarna koncentracija lijeka u krvnoj plazmi (oznaka Css, dimenzija - mmol/l, μg/l, ng/ml) je koncentracija koja se uspostavlja u krvnoj plazmi (serumu) kada lijek uđe u organizam konstantnom brzinom.

U slučaju intermitentne primjene (primanja) lijeka u istim vremenskim intervalima u istim dozama koriste se pojmovi maksimalne stacionarne koncentracije (C™x) i minimalne stacionarne koncentracije (C™p).

Volumen distribucije lijeka (oznaka Vd ili V, dimenzija - l, ml) je uvjetni parametar koji karakterizira stupanj hvatanja lijeka tkivima iz krvne plazme (seruma). Vrijednost Vd unutar jednodijelnog modela jednaka je takvom uvjetnom volumenu tekućine u kojem je raspoređena cjelokupna doza lijeka koja je ušla u tijelo tako da se dobije koncentracija jednaka prividnoj početnoj koncentraciji (C0). Često se volumen distribucije odnosi na jedinicu tjelesne težine bolesnika (G, kg) i dobiva se specifični volumen distribucije (oznaka Ad, dimenzija - l/kg, ml/g). U modelima s više dijelova uvodi se koncept volumena raspodjele u i-toj komori (oznaka Vh, dimenzija - l, ml). Na primjer, pri analizi dvodijelnog modela izračunava se volumen prve, središnje komore (1/), u kojoj se nalazi i krvna plazma. Ukupni ili kinetički volumen distribucije u takvim modelima (oznaka V $, dimenzija - l, ml) karakterizira distribuciju lijeka nakon postizanja stanja kvazistacionarne ravnoteže između koncentracije lijeka u krvi (središnja komora) i ostala tkiva (periferne komore). Za dvodijelni model vrijedi izraz Kr = (kei/$)/Vu Za ovaj model također se predlaže korištenje parametra stacionarnog volumena distribucije (oznaka Vss, dimenzija - l, ml), koji je proporcionalan volumenu raspodjele u prvoj komori.

Često se volumen distribucije naziva "prividnim", što samo otežava terminologiju, ali ne unosi dodatna pojašnjenja, budući da uvjetnost ovog parametra proizlazi iz njegove definicije.

Ukupni klirens lijeka (sinonimi: klirens iz tijela, klirens plazme (seruma), klirens plazme (seruma); oznaka C1 ili C1T, jedinica - ml / min, l / h) - parametar koji odgovara volumenu testa tkivo oslobođeno od lijeka za jedinicu vremena. U najjednostavnijem slučaju, klirens lijeka je omjer stope eliminacije svih moguće načine koncentracija lijeka u biološkim tkivima.

Bubrežni (renalni) klirens lijeka (oznaka C / bubreg, Clr, ClR, dimenzija - l / h, ml / min) - parametar koji određuje brzinu eliminacije medicinski proizvod iz tijela izlučivanjem putem bubrega. Vrijednost C1G odgovara (uvjetno) onom dijelu volumena distribucije iz kojeg se lijek eliminira urinom po jedinici vremena.

Ekstrarenalni (ekstrarenalni) klirens lijeka (oznaka C1en C/v/poch, C1m, dimenzija - l/h, ml/min) je parametar koji karakterizira brzinu eliminacije lijeka iz organizma i na druge načine osim izlučivanja mokraćom. , uglavnom zbog biotransformacije (metabolizma) lijeka i njegovog izlučivanja u žuč. Vrijednost C1er odgovara (uvjetno) onom dijelu volumena distribucije iz kojeg se lijek eliminira u jedinici vremena ukupno svim putovima eliminacije, osim izlučivanja putem bubrega.

Površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (sinonim - površina ispod farmakokinetičke krivulje; oznaka AUC ili S, jedinica - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, μg-h-ml-1, μg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1, itd.) - na grafikonu u koordinira koncentraciju lijeka u plazmi (serum) krvi, Cp - vrijeme nakon primjene lijeka, G, površina brojka ograničena farmakokinetičkom krivuljom i koordinatnim osima. AUC je povezan s drugim farmakokinetičkim parametrom - volumenom distribucije; AUC je obrnuto proporcionalan ukupnom klirensu lijeka. Uz linearnost kinetike lijeka u tijelu, vrijednost AUC proporcionalna je ukupnoj količini (dozi) lijeka koji je ušao u tijelo. Često se ne koristi površina ispod cijele farmakokinetičke krivulje (od nule do beskonačnosti u vremenu), već površina ispod dijela ove krivulje (od nule do nekog vremena t)\ ovaj parametar se označava s AUC,.

Vrijeme postizanja maksimalne koncentracije (oznaka £max ili /max, jedinice - h, min) - vrijeme postizanja koncentracije lijeka u krvi.

Konstanta eliminacije - postotni omjer količine tvari eliminirane po danu i količine tvari prisutne u tijelu na početku dana.

U većini stvarnih kliničkih situacija ovaj omjer nije konstanta, stoga se umjesto konstante eliminacije koristi izračunata vrijednost - prividna konstanta eliminacije.

Konstanta eliminacije se mjeri kao postotak.

Eliminacijska kvota - količina tvari (u gramima ili prihvaćenim jedinicama) koja se dnevno izluči iz tijela.

Na primjer, konstanta eliminacije strofantin iznosi 30%. To znači da se tijekom dana iz tijela izluči 30% raspoloživih lijekova. Ako intravenozno unesete 0,5 mg strophantina, tada će nakon 24 sata njegova količina u tijelu biti 30% manja i bit će 0,35 mg. Kvota eliminacije u ovom bi slučaju bila 0,15 mg (0,5 mg x 30%).

Klirens

Najreprezentativnija i najčešće korištena mjera koja se koristi za karakterizaciju eliminacije je ukupni klirens lijeka.

odobrenje - uvjetni volumen krvne plazme, koji je potpuno očišćen od ljekovite tvari po jedinici vremena.

Ukupni klirens ljekovite tvari je zbroj klirensa u svim organima i tkivima koji sudjeluju u eliminaciji te tvari. Bubrežni klirens, jetreni klirens itd. mogu se izračunati zasebno.

U farmakokinetičkim izračunima široko se koristi formula za izračunavanje ukupnog klirensa: Cl total \u003d Vd β, gdje je Cl total ukupni klirens, Vd je prividni volumen distribucije, a β je konstanta eliminacije (prividna konstanta eliminacije).

Eliminacijsko poluvrijeme

Važna karakteristika koja liječniku omogućuje određivanje brzine eliminacije također je poluživot. Označava se kao T½, a ponekad se naziva i poluvrijeme raspada.

Vrijeme poluraspada je vrijeme koje je potrebno da se koncentracija tvari u krvnoj plazmi smanji za polovinu.

Treba imati na umu da se trajanje djelovanja lijeka često ne podudara s poluvijekom eliminacije. Određena je trajanjem održavanja terapijske koncentracije, a minimalna terapijska koncentracija može biti znatno manja ili veća od polovine početne koncentracije lijeka.

Režimi doziranja lijekova. Zasićujuća i potporna terapija. Udarna doza

Doze i učestalost primjene lijeka, kao i njegovo izlučivanje određuju sadržaj lijeka u tijelu i njegovu koncentraciju u krvnoj plazmi. Nakon jednokratne primjene koncentracija tvari u plazmi najčešće se smanjuje na sljedeći način:

Kod ponovljene primjene, režim doziranja utječe na postizanje i održavanje terapijske koncentracije lijeka.

Režim doziranja - shema po kojoj se lijek ponovno unosi u tijelo.

Ponovljenom primjenom od doze do doze, koncentracija tvari u krvnoj plazmi prvo se postupno povećava, a zatim se uspostavlja na stabilnoj razini.

Terapija zasićenja

Potporna njega

U ovom slučaju može se nazvati razdoblje rasta koncentracije faza zasićenja (opterećenje), a period konstantnih koncentracija je faza održavanja. Prijelaz iz faze zasićenja u fazu održavanja provodi se u trenutku kada se kvota eliminacije, koja raste s porastom koncentracije tvari u plazmi, uspoređuje s dozom lijeka primijenjenom u odgovarajućem razdoblju.

Udarna doza i doza održavanja mogu biti iste ili različite. Ovisi o poluživotu lijeka, širini njegovog terapijskog djelovanja, kao i potrebnoj brzini postizanja učinka.

U nekim slučajevima (na primjer, tijekom kemoterapije), prisutnost faze zasićenja je nepoželjna. U takvim slučajevima preporučljivo je započeti terapiju s udarnom dozom.

Udarna doza - povećana doza koja omogućuje postizanje terapijske koncentracije lijeka u krvi nakon prvog unošenja u tijelo.

PREDAVANJE 3

UKLANJANJE LIJEKOVA

Eliminacija (lat. elimimo, elimmatum - izvaditi iz praga, ukloniti) je uklanjanje lijekova iz tijela kao rezultat biotransformacije i izlučivanja.

Lijekovi se eliminiraju samo iz središnje komore. Lijekovi u perifernoj komori prvo se transportiraju u središnju komoru i zatim eliminiraju.

Eliminacija lijekova iz krvne plazme odvija se prema eksponencijalnoj kinetici prvog reda – dobiva se konstantan dio koncentracije u jedinici vremena. Kada sustavi eliminacije rade u uvjetima zasićenja, javlja se kinetika nultog reda - konstantna količina lijeka uklanja se po jedinici vremena.

Eliminaciju lijekova karakterizira niz farmakokinetičkih parametara:

Konstanta brzine eliminacije - dio koncentracije u krvi, uklonjen po jedinici vremena (izračunato u%);

Eliminacijsko poluvrijeme- vrijeme tijekom kojeg se koncentracija u krvi smanji za polovinu (T 1/2);

Klirens(Engleski) klirens-čišćenje) - volumen tjelesnih tekućina oslobođenih iz lijekova kao rezultat njihove biotransformacije, izlučivanja sa žuči i urinom (izračunato u ml / min "kg).

Postoje jetreni (metabolički, žučni) i bubrežni klirensi. Na primjer, cimetidin, antihistaminik koji se koristi za liječenje peptički ulkus, bubrežni klirens je 600 ml / min, metabolički - 200 ml / min, žučni - 10 ml / min. Klirens ovisi o stanju enzimskog sustava jetre i intenzitetu jetrenog krvotoka. Za eliminaciju lijeka s brzim metabolizmom u jetri, lokalnog anestetika lidokaina, od primarne je važnosti jetreni protok krvi, za eliminaciju antipsihotika fenotiazinske skupine aktivnost enzimskih sustava detoksikacije.

Ponovljenom primjenom lijekova u biofazi citoreceptora stvara se ravnotežno stanje kada je količina unesenog lijeka jednaka količini eliminiranog. U ravnoteži, koncentracija fluktuira u malim granicama, a farmakološki učinci se u potpunosti očituju. Što je vrijeme poluraspada kraće, to se prije postiže ravnotežna koncentracija i veća je razlika između maksimalne i minimalne koncentracije. Obično se stanje ravnoteže javlja nakon 3-5 razdoblja poluvremena eliminacije.

BIOTRANSFORMACIJA LIJEKOVA

Biotransformacija je metabolička transformacija lijekova. Većina reakcija proizvodi metabolite koji su polarniji od matičnih lijekova. Polarni metaboliti manje su topljivi u lipidima, ali imaju visoku topljivost u vodi, manje su podložni enterohepatičkoj cirkulaciji (izlučivanje žuči u crijevo i reapsorpcija u krv) i reapsorpciji u bubrežnih tubula. Bez biotransformacije jedna terapijska doza tablete za spavanje etaminal bi mogao biti u tijelu 100 godina.

Endobiotici prolaze kroz transformacije pod utjecajem specifičnih enzima koji metaboliziraju njihove endogene dvojnike. Ksenobiotici za metabolizam koriste enzime s niskom supstratnom specifičnošću, npr. oksidiraju se uz sudjelovanje citokroma P-450, koji je nastao evolucijom prije 3,5 milijardi godina da deaktivira steroide.

Biotransformacija ksenobiotika odvija se u jetri (90-95%), sluznici tankog crijeva, bubrezima, plućima, koži i krvi. Najviše su proučavani procesi biotransformacije na membranama glatkog endoplazmatskog retikuluma (ER) jetre. Tijekom stanične homogenizacije i ultracentrifugiranja, ER tubuli pucaju i pretvaraju se u funkcionalno aktivne fragmente - mikrosome. Reakcije biotransformacije također se događaju u jezgri, citosolu, mitohondrijima i plazma membrani.

Procesi biotransformacije dijele se u 2 faze. U reakcijama prve faze - metaboličke transformacije, molekule lijeka podliježu oksidaciji, redukciji ili hidrolizi. Većina lijekova se pretvara u neaktivne metabolite, ali mogu se pojaviti i aktivni i toksični derivati ​​(Tablica 3.1.) U drugoj fazi, reakcijama konjugacije, lijekovi se kovalentnom vezom vežu za polarne fragmente i tvore neaktivne produkte. Reakcije konjugacije zahtijevaju energiju.

Stol 3. 1

Aktivni metaboliti lijeka

Lijek	Aktivni metabolit
amitriptilin	nortriptilin
Anaprilin (propranalol)	Hidroksipropranalol
Butadion	Hidroksifenilbutazon
Digitoksin	Digoksin
Imipramin	Desipramin
Acetilsalicilna kiselina	Salicilna kiselina
Kortizon	Hidrokortizon
metildopa	Metilnoradernalin
Novokainamid	N-acetil novokainamid
Sibazon (diazepam)	Nordazepam, oksazepam
Spironolakton	canrenon
teofilin
klosepid (klordiazepoksid)	Demetil lordiazepoksid, nordazepam, oksazepam

Reakcije metaboličke transformacije

Oksidacija

U hitnoj pomoći funkcionira dišni lanac ovisan o NADP-H. Njegov terminalni nosač je citokrom R-450-membranski lipofilni enzim iz skupine višenamjenskih monooksigenaza (uključuju kisik u supstrate). Citokrom P-450 duboko je uronjen u lipidni dvosloj ER membrane i djeluje zajedno s citokromom P-450 reduktazom ovisnom o NADP-H (omjer molekula citokroma P-450 i reduktaze je 10:1). Oksidacija lijeka ciklus uz sudjelovanje citokroma P-450 sastoji se od sljedećih reakcija (slika 3.1):

Oksidirani citokrom P-450 veže lijek;

Kompleks citokrom-lijek reducira citokrom P-450 reduktaza pomoću NADP-H elektrona;

Reducirani kompleks citokroma P-450-lijek veže se na molekularni kisik;

Kisik se aktivira NADP*H elektronom;

U završnoj fazi, jedan atom kisika uključen je u molekulu oksidiranog lijeka, drugi se oslobađa u sastavu vode;

Citokrom P-450 se regenerira u svoj izvorni oksidirani oblik.

Superobitelj citokroma P-450 impresionira svojim gotovo neograničenim metaboličkim sposobnostima. Uključuje više od 300 kloniranih varijanti citokroma P-450. sposobni katalizirati oko 60 tipova enzimskih reakcija sa stotinama potencijalnih supstrata. 12 obitelji citokroma pronađenih u ljudskim stanicama R-450. U molekulama izoenzima jedne porodice, više od 55% aminokiselina je identično, u molekulama koje pripadaju različitim porodicama, 40% aminokiselina je identično.

Većinu reakcija kataliziraju izoenzimi citokroma R-450 obitelji 1, 2 i 3, od kojih je glavni izoenzim za oksidaciju lijekova citokrom R-450 ZA(Slika 3.2).

Reakcija oksidacije ksenobiotika uz sudjelovanje citokroma R-450 cijepa se uz stvaranje slobodnih kisikovih radikala i toksičnih intermedijera (epoksidi, N-, S-oksidi, aldehidi). Slobodni radikali i aktivni intermedijeri, pokrećući peroksidaciju membranskih lipida, uzrokuju nekrozu stanica, pojavu neoantigena, teratogene, embriotoksične učinke, mutacije, karcinogenezu i ubrzano starenje. Iz tog razloga ne postoje apsolutno bezopasni ksenobiotici.

Toksični proizvodi biotransformacije postaju bezopasni konjugacijom s reduciranim glutationom i kovalentnim vezanjem na albumine. Oštećenje molekule albumina nije opasno za tijelo, budući da se ovaj protein sintetizira u jetri brzinom od 10-16 g dnevno i prisutan je u visokim koncentracijama u ER-u.

Ksenobiotici u procesu oksidacije mogu uništiti citokrom R-450. Takve tvari nazivaju se "suicidalnim supstratima".

Svojstva "suicidalnih supstrata" imaju ugljikov tetraklorid, halotan, paracetamol, pretvoreni citokromom R-450 in slobodni radikali. Njihov se učinak može smatrati ne samo toksičnim, već i zaštitnim - molekule citokroma se eliminiraju R-450, stvarajući reaktivne metabolite.

Oporavak

Reakcije redukcije tipične su za aldehide, ketone i karboksilne kiseline. U nekim slučajevima redukciju i oksidaciju katalizira isti enzim i reverzibilne su (redukcija-oksidacija produkta metabolizma alkohola, etil-octeni aldehid). Oksidirani metaboliti lijeka - ketoni i karboksilne kiseline se reduciraju (fenamin se pretvara u fenilizopropanol kroz fazu fenilacetona).

Aromatični spojevi koji sadrže nitro skupinu podliježu nitro redukciji. Međuprodukti ove reakcije su nitrozo- i hidroksilamino spojevi. Mikrosomalne i citoplazmatske nitroreduktaze djeluju u jetri, a bakterijske nitroreduktaze djeluju u crijevima.

Lijekovi s azo skupinom reduciraju se u primarne amine u jetrenim mikrosomima i crijevnoj mikroflori, na primjer, salazopiridazin, koji se koristi za liječenje ulceroznog kolitisa, cijepa se azo vezom i oslobađa sulfapiridazin i 5-aminosalicilnu kiselinu.

Hidroliza

Hidroliza je neophodna za biotransformaciju lijekova koji imaju strukturu estera i supstituiranih amida.

Javlja se u citosolu i ER intestinalnog epitela i hepatocita, kao i u krvi uz sudjelovanje esteraza i amidaza. Tijekom hidrolize, molekule lijeka se razgrađuju na fragmente, od kojih jedan, kiselina ili alkohol, može pokazati farmakološku aktivnost.

U medicini se koriste prolijekovi aktivirani tjelesnim hidrolazama, npr. kloramfenikol stearat, koji nema gorak okus kloramfenikola, oslobađa aktivni antibiotik u crijevima. Topljivi pripravak za injekciju levomicetin sukcinata formira levomicetin pod utjecajem tkivnih hidrolaza.

Konjugacija

Od najveće važnosti je glukuronidacija - dodatak glukuronske kiseline aktivirane uridin difosfatom (UDP) alifatskim, aromatskim alkoholima, karboksilne kiseline, tvari s amino skupinom i sulfhidrilnom skupinom. Glukuronaciju katalizira UDP-glukuronil transferaza. Ovaj enzim djeluje u ER i citosolu stanica jetre, bubrega, crijeva i kože. O-. N- a S-glukuronidi su vrlo topljivi u vodi i izlučuju se mokraćom i žuči. Glukuronidi se pod utjecajem bakterijskog enzima izlučuju žučom u crijevu (3-glukuronidaze se pretvaraju u izvorne lipofilne tvari i reapsorbiraju u krv, što dovodi do enterohepatičke cirkulacije (digitalni srčani glikozidi, kloramfenikol).

Sulfacija predstavlja prijenos anorganskog sulfata sa 3"-fosfoadenozil-5"-fosfosulfata na hidroksil alifatskih alkohola i fenola uz sudjelovanje citosolnog enzima -sulfotransferaze.

Neki lijekovi u malim dozama tvore sulfonske konjugate. u visokim dozama glukuronidi.

Na zetilacija octena kiselina acetil koenzim ALI spaja amine, hidrazine, sulfonamide. Reakciju katalizira acetiltransferaza staničnog citosola. Acetilirani metaboliti su slabo topljivi u vodi i sporo se eliminiraju.

Metilacija - prijenos metila iz S-adenozilmetioninana lijeka pod utjecajem metiltransferaze. Ovo je jedina reakcija koja nije popraćena stvaranjem polarnih metabolita.

Primjeri reakcija biotransformacije ksenobiotika dati su u tablici. 3.2.

Individualne značajke biotransformacije

Značajka čovjeka je relativno rana pojava u ontogenezi enzimskih sustava koji osiguravaju metabolizam lijekova. Sustav jetrenih enzima počinje funkcionirati u gestacijskom razdoblju (6-8 tjedana razvoja). Biotransformaciju također provodi placenta. Do trenutka rođenja mnogi kemijski spojevi mogu se oksidirati u jetri. Međutim, aktivnost enzima biotransformacije u novorođenčadi je samo 20-80% aktivnosti u odraslih. Tako brzina hidroksilacije anilina i demetilacije morfija doseže 30-40% stope zabilježene u odraslih osoba. Konjugacija s glukuronskom i sumpornom kiselinom u potpunosti se razvija tek do kraja prve godine djetetova života.

Novorođenčad pokazuje kvalitativne razlike u prirodi biotransformacije. Djelovanje atipičnog izoenzima citokroma R-450 ZA7, prevladavaju reakcije metilacije (teofilin prelazi u kofein).

U starijoj dobi, biotransformacija lijekova (anaprilin, trankvilizatori) usporava se zbog smanjenja težine jetre, restrukturiranja njezine strukture, nakupljanja lipofuscina u hepatocitima, pogoršanja jetrenog protoka krvi. Moguća je kvalitativna promjena u reakcijama biotransformacije u starijih osoba. Poznato je da kod mladih prevladava acetilacija izoniazida, a kod starijih oksidacija.

U muških životinja sadržaj citokroma u jetri je veći R-450, stoga se reakcije biotransformacije odvijaju brže nego u žena. Muški spolni hormoni - androgeni imaju svojstva induktora metabolizma, ženski spolni hormoni - estrogeni i gestageni djeluju kao inhibitori. Kastracija mužjaka usporava biotransformaciju, a davanje testosterona tim životinjama dovodi do uspostavljanja normalne brzine metaboličkih reakcija.

Tijekom trudnoće usporava se biotransformacija niza lijekova (difenin, hidrokortizon), budući da hormoni progesteron i pregnandiol inhibiraju citokrom R-450 i glukuroniltransferaza (treba uzeti u obzir smanjeni sadržaj albumina u krvi trudnica, povećanje njihovog volumena distribucije lijekova, povećano izlučivanje putem bubrega).

Tijekom gladovanja, oksidacija lijekova je inhibirana, jer postoji nedostatak citokroma R-450 i mikrosomalnih proteina mijenja se struktura EPR jetre. Naprotiv, reakcije glukuronidacije se pojačavaju bezproteinskom prehranom. Nedostatak u prehrani lipotropnih tvari - metionina. kolina, cijanokobalamina prati inhibicija biotransformacije zbog masne jetre. nezasićene masne kiseline, vitamini A, B 1 , OD i E stimulirati biotransformaciju. Ugljikohidrati povećavaju glukuronidaciju, aminokiseline koje sadrže sumpor - sulfatizaciju.

Kao dio duhanski dim induktori metabolizma su policiklički ugljikovodici i kadmij, inhibitori ugljični monoksid, akrolein i cijanovodična kiselina.

Značajna kršenja biotransformacije javljaju se u patologiji jetre. U bolesnika s hepatitisom i cirozom smanjuje se aktivnost citokroma R-450 i konjugacijskih sustava, pogoršava se proteinsko-sintetička funkcija jetre, stvaraju se portokavalne anastomoze (između portalne i donje šuplje vene).

Individualne fluktuacije u brzini biotransformacije moguće su zbog genetskih razlika u aktivnosti enzima. Mutacija izoenzima citokroma R-450 2D6 inhibira detoksikaciju psihotropnih i antiaritmika.Dobro su poznate situacije kada se pojave razlike u aktivnosti acetiltransferaze.Pri liječenju tuberkuloze izoniazidom (hidrazid izonikotinske kiseline) neki bolesnici nemaju nuspojava, drugi glavobolja, vrtoglavica, mučnina, povraćanje, bol u prsima, razdražljivost, nesanica, tahikardija, polineuritis. Nuspojava izoniazid zbog činjenice da je njegova doza precijenjena zbog nedovoljne acetilacije u jetri.

Postoje spori, srednji i brzi inaktivatori izoniazida. Brzina acetilacije malo utječe na rezultate liječenja tuberkuloze, ali utječe na težinu nuspojava. Za spore inaktivatore propisuje se izoniazid u smanjenoj dozi, u kombinaciji s vitaminom NA 6 .

Registrirana je korelacija između spore acetilacije i raka Mjehur, između brze acetilacije i razvoja raka rektuma.

Razlike u brzini acetilacije utvrđene su za antiaritmik novokainamid, vazodilatator apresin. Udio ljudi s različitom aktivnošću acetiltransferaze nije isti u etničkim populacijama. Spori inaktivatori izoniazida su 5% Eskima, 45% Amerikanaca, 50% stanovnika zapadne Europe i Indije, 5-10% Japanaca.

P posljedice biotransformacije lijeka

NA kao rezultat biotransformacije mijenja se ne samo kemijska struktura i aktivnost lijekova, već i sami lijekovi značajno utječu na funkciju enzima svog metabolizma. Induktori ubrzavaju biotransformaciju, dok je inhibitori usporavaju.

Trenutno je poznato više od 300 lijekova sa svojstvima induktora, u pravilu su to lipofilne tvari s dugim poluvijekom - fenobarbital, lijekovi protiv epidemije (benzonal, difenin, karbamazepin), sredstva za smirenje, glukokortikoidi, anabolički steroidi, testosteron, klotrimazol, antibiotici (griseofulvin, rifampicin). Induktori poput fenobarbitala (antiepileptici, trankvilizatori) povećavaju sintezu nukleinskih kiselina, proteina, enzima, membranskih fosfolipida, uzrokuju proliferaciju ER membrana i stabiliziraju lizosome. Induktori kao što su policiklički ugljikovodici (uključeni u dim cigarete, nastali u prepečenom mesu) ne povećavaju sadržaj EPR komponenti.

Induktori stimuliraju sintezu određenih izoenzima citokroma P-450, na primjer, antiepileptika, glukokortikoida. klotrimazol i rifampicin aktiviraju izoenzim ZA4. Enzimi konjugacije -glukuronil transferaza i glutation-5-transferaza također su podložni indukciji. Brzina biotransformacije pod djelovanjem induktora povećava se 2-4 puta.

Induktori se koriste za ubrzavanje biotransformacije toksičnih endogenih tvari i ksenobiotika koji tvore sigurne metabolite. Indikacije za liječenje i profilaktičku primjenu induktora (fenobarbital, benzonal) su sljedeće:

Rhesus sukob (aktivira se glukuronil transferaza, što povećava glukuronaciju bilirubina, produkta metabolizma hemoglobina);

Nasljedna hiperbilirubinemija, kada slobodni lipofilni bilirubin, koji je toksičan za središnji živčani sustav, ulazi u krvotok (induktori za aktivaciju glukuronil transferaze propisuju se trudnici, a zatim novorođenčetu);

Hipervitaminoza D, tireotoksikoza, hiperkortizolizam (Cushingov sindrom), endogene intoksikacije (opekline, radijacijska bolest, trauma, zatajenje bubrega, akutna intestinalna opstrukcija, sepsa);

alergijska stanja;

Kronično trovanje ksenobioticima, uključujući ovisnost o drogama;

Ishemija jetre u kirurškim zahvatima i zatajenje srca.

Pri korištenju induktora potrebno je voditi računa o njihovim nuspojavama. Fenobarbital smanjuje sadržaj spolnih hormona u fetusa i novorođenčadi, uzrokuje kašnjenje u spolnom razvoju i remeti formiranje mozga.

Negativna vrijednost indukcije je ubrzanje metabolizma endogenih tvari (vitamina D, DO, folna kiselina, steroidni hormoni), ovisnost i nekompatibilnost s lijekovima s metaboličkim klirensom.

Opisani su simptomi rahitisa u djece s epilepsijom i dugotrajnim liječenjem fenobarbitalom ili difeninom; primjeri smanjenja koncentracije u krvi i slabljenja antikoagulantnog učinka antikoagulansa varfarina u bolesnika koji su tijekom trajanja antikoagulantne terapije primali fenobarbital ili antibiotik rifampicin. Nakon uzimanja induktora, doza varfarina morala se značajno povećati kako bi se održala terapijska koncentracija. Nakon ukidanja induktora, metabolizam varfarina se usporava, a njegov sadržaj u krvi raste do razine koja dovodi do teškog hemoragijskog stanja ako se doza ne prilagodi na vrijeme.

Induktori citokroma R-450 može potaknuti stvaranje toksičnih metabolita. To je popraćeno oštećenjem membrana hepatocita i drugih tjelesnih stanica slobodnim radikalima i elektrofilnim intermedijerima koji stvaraju kovalentne veze s proteinima, nukleinskim kiselinama i lipidima. Kao rezultat toga, aktivira se peroksidacija lipida, pojavljuju se neoantigeni, pojačava se mutageneza i karcinogeneza.

Inhibitori reverzibilno ili ireverzibilno smanjuju aktivnost metaboličkih enzima. Svojstva inhibitora citokroma R-450 i glukuroniltransferaze posjeduju neki antidepresivi, antiaritmik kinidin, blokator H 1 -receptora histamina cimetidin, pripravci ženskih spolnih hormona, hormonska kontracepcija, antitumorski lijekovi, antibiotici kloramfenikol i eritromicin.

Antikolinesterazni agensi, smanjujući aktivnost pseudokolinesteraze. pojačavaju farmakološke učinke lokalnih anestetika (novokain, dikain) i drugih estera. Teturam, inhibitor aldehid dehidrogenaze, produljuje toksični učinak acetaldehida. Ovaj se učinak koristi za senzibilizirajuću terapiju kroničnog alkoholizma.

Inhibicija metaboličkih enzima može uzrokovati ozbiljne komplikacije terapije. Cimetidin, usporavajući inaktivaciju neizravnih antikoagulansa, povećava vjerojatnost krvarenja. Levomicetin potencira hipoglikemiju u dijabetičara koji primaju glibenklamid. Blokator ksantin oksidaze alopurinol može uzrokovati ozbiljnu toksičnost s azatioprinom i merkaptopurinom.

Biotransformacija i učinci lijekova kod enzimopatija

Razlikovati očite i prikrivene enzimopatije . Uz očite enzimopatije, promatraju se i promjene u farmakokinetici i farmakodinamici, kao i kršenja biokemijskih procesa u tijelu izvan uporabe lijekova. Kod latentnih enzimopatija, kršenja se javljaju samo kao posljedica uzimanja lijekova.

Netipična reakcija na lijekove koji se koriste u terapijskim dozama naziva se idiosinkrazija (grč. idiosinkrazija). idiosi - svojstven, syncYasis - miješanje).

Očigledni nasljedni defekti uključuju nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Poznato je oko 150 atipičnih varijanti enzima. Nositelji takvog kvara su 200 milijuna ljudi, više od 1% stanovništva pati u Azerbajdžanu. Tadžikistan, arapske zemlje. Pakistan. Turska, Indokina. Indija. Južna Amerika.

Glukoza-6-fosfat dehidrogenaza katalizira pentozo fosfat shunt, koji je od velike važnosti za normalnu funkciju crvenih krvnih stanica. Ovaj ciklus proizvodi NADP*H. uključeni u obnovu glutationa (zaštitnog faktora protiv peroksida) i methemoglobina.

U slučaju insuficijencije glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, uzimanje lijekova - jakih oksidansa koje prenose eritrociti dovodi do razvoja masivne hemolize i hemolitičke krize. U opasne lijekove spadaju neki lokalni anestetici, acetilsalicilna kiselina. paracetamol, nitrofurani. sulfonamidi, antimalarici kinin, klorokin i primakin. kloramfenikol, metilensko plavo, sintetski vitamin Do(vikasol).

Vicin i konvicin, produkti hidrolize B-glikozida boba, djeluju slično. (Vicia fava). Što se tiče oksidativne aktivnosti, ove tvari su 10-20 puta veće od askorbinske kiseline. Hemolitičko stanje kada fava grah konzumiraju osobe s defektom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze naziva se favizam. Bolest počinje iznenada. Pojavljuju se zimica, teška slabost, pospanost, kolaps, smanjuje se broj crvenih krvnih stanica, razvija se žutica kao posljedica intenzivnog stvaranja bilirubina.

Osobe s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze ne bi trebale uzimati lijekove s jakim oksidirajućim svojstvima. Iz prehrane trebaju isključiti konjski grah, crveni ribiz i ogrozd, izbjegavati kontakt s naftalinom.

S nedostatkom katalaze, neutralizacija peroksida je poremećena. Ova očita enzimopatija očituje se rekurentnim ulceracijama i atrofijom gingive, gangrenom usne šupljine i nazofarinksa, gubitak zuba. Prvi put je akatalaziju opisao japanski otorinolaringolog Takahara. U 11-godišnje djevojčice, nakon tretiranja usne šupljine otopinom vodikovog peroksida, nisu nastali mjehurići molekularnog kisika, a boja krvi postala je smeđe-crna. Ljudi koji pate od akatalazije. imaju visoku osjetljivost na alkoholna pića zbog smanjenja brzine oksidacije etilnog alkohola. Naprotiv, kod trovanja metilnim alkoholom njihove smetnje su manje izražene, jer se usporava pretvaranje metanola u formaldehid.

Latentna enzimopatija je defekt pseudokolinesteraze u krvi. Ovaj enzim je glikoprotein i katalizira hidrolizu estera (mišićni relaksant ditilin, lokalni anestetici kokain, novokain, dikain, anestezin).

Atipična pseudokolinesteraza polako hidrolizira ditilin, stoga se paraliza respiratornih mišića i respiratorni zastoj pod djelovanjem ovog mišićnog relaksanta produljuju sa 6-8 minuta na 2-3 sata. Atipična pseudokolinesteraza nasljeđuje se od recesivni tip. U europskoj populaciji, broj ljudi heterozigotnih za mutirani alel. je 2-4%, broj pacijenata je 0,03-0,05%.Međutim, u Čeha i Slovaka, učestalost heterozigotnog nosioca doseže 7%.Homozigotnog nosioca je 0,25%.U južnoj Indiji ljudi s defektom pseudokolinesteraze čine 7% % stanovništva.

Atipična pseudokolinesteraza otkriva se tijekom kirurških operacija s ditilinom. U nedostatku spontanog disanja nakon uobičajenog razdoblja djelovanja mišićnog relaksanta, određuje se aktivnost pseudokolinesteraze u krvi, nastavljajući umjetnu ventilaciju pluća. U venu se ubrizga krv davatelja s normalnom enzimskom aktivnošću ili pripravak pseudokolinesteraze.