A gyógyszer eliminációs állandó. farmakokinetikai paraméterek. A gyógyszerek behatolása a membránon keresztül. Lipofil nem poláris anyagok. Hidrofil poláris anyagok

Az eliminációs sebesség állandó(k el , min -1) - megmutatja, hogy a szer hány része ürül ki a szervezetből időegység alatt Þ Kel = A ex /A összesen, ahol A ex a felszabaduló gyógyszerek mennyisége egységekben. idő, Atot - a gyógyszerek teljes mennyisége a szervezetben.

A k el értékét általában a gyógyszer vérből történő eliminációjának folyamatát leíró farmakokinetikai egyenlet megoldásával találjuk meg, ezért a k el-t modellkinetikai indikátornak nevezzük. A K el közvetlenül nem kapcsolódik az adagolási rend megtervezéséhez, de értékét más farmakokinetikai paraméterek kiszámításához használják fel.

Az eliminációs állandó egyenesen arányos a clearance-szel és fordítottan arányos a megoszlási térfogattal (a clearance definíciójából): Kel=CL/Vd; = óra -1 /perc -1 = töredék óránként.

A gyógyszerek felezési ideje, lényege, dimenziója, kapcsolata más farmakokinetikai paraméterekkel.

Kiesési félidő(t ½, min) az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy a vérben a gyógyszerek koncentrációja pontosan a felére csökkenjen. Nem mindegy, hogy a koncentráció csökkenést hogyan érik el - biotranszformáció, kiválasztás, vagy a két folyamat kombinációja révén.

A felezési időt a következő képlet határozza meg:

A felezési idő a legfontosabb farmakokinetikai paraméter, amely lehetővé teszi:

b) meghatározza a gyógyszer teljes eliminációjának időpontját

c) bármikor előre jelezheti a gyógyszerkoncentrációt (elsőrendű kinetikával rendelkező gyógyszerek esetében)

A clearance, mint a farmakokinetikai fő paraméter az adagolási rend szabályozásához. Lényege, dimenziója és kapcsolata más farmakokinetikai mutatókkal.

Felmentés(Cl, ml/perc) - az időegység alatt a gyógyszerektől megtisztított vér mennyisége.

Mert A plazma (vér) az eloszlási térfogat „látható” része, majd a clearance az eloszlási térfogat azon része, amelyből a gyógyszer egységnyi idő alatt felszabadul. Ha a szervezetben lévő gyógyszer teljes mennyiségét úgy jelöljük Teljes, és a kiosztott összeg A vyd, akkor:

Másrészt a megoszlási térfogat definíciójából az következik, hogy a szervezetben lévő gyógyszer teljes mennyisége az Összesen \u003d V d ´C ter / plazma. Ha ezt az értéket behelyettesítjük a törlési képletbe, a következőt kapjuk:

.

Így a clearance a gyógyszer kiválasztódási sebességének és a vérplazmában lévő koncentrációjának aránya.

Ebben a formában a clearance képletet használják a gyógyszer fenntartó dózisának kiszámításához ( D o), azaz a gyógyszer azon dózisa, amely kompenzálja a gyógyszer elvesztését és állandó szinten tartsa annak szintjét:

Az infúzió sebessége = kiürülési sebesség = Cl´C ter (dózis/perc)

D p = befecskendezési sebesség´t (t a gyógyszer bevétele közötti intervallum)

A hasmagasság additív, azaz egy anyag kiürülése a szervezetből a vesében, tüdőben, májban és más szervekben lejátszódó folyamatok részvételével történhet: Cl szisztémás = Cl vese. + Cl máj + Cl egyéb.

Szabadság kötött a gyógyszerek felezési idejével és a megoszlási térfogattal: t 1/2 \u003d 0,7 * Vd / Cl.

Dózis. Dózistípusok. Adagolási egységek gyógyszerek. A gyógyszerek adagolásának céljai, a beadás módjai és lehetőségei, a beadási intervallum.

A gyógyszerek szervezetre gyakorolt ​​hatását nagymértékben az adagjuk határozza meg.

Dózis- az egyszerre szervezetbe juttatott anyag mennyisége; tömegben, térfogatban vagy feltételes (biológiai) egységekben kifejezve.

Dózistípusok:

a) egyszeri adag- az anyag mennyisége adagonként

b) napi adag - a gyógyszer napi egy vagy több adagban felírt mennyisége

c) kúra adag - a gyógyszer teljes mennyisége a kezelés során

d) terápiás dózisok - olyan dózisok, amelyekben a gyógyszert terápiás vagy profilaktikus célokra használják (küszöbérték vagy minimális hatásos, átlagos terápiás és legmagasabb terápiás dózisok).

e) mérgező és halálos adagok- a gyógyszeradagok, amelyeknél kezdenek kimondani mérgező hatások vagy a test halálát okozzák.

f) telítő (bevezető) dózis - a beadott gyógyszer mennyisége, amely az aktuális (terápiás) koncentrációban kitölti a szervezet teljes eloszlási térfogatát: VD = (Css * Vd) / F

g) fenntartó dózis - szisztematikusan beadott gyógyszermennyiség, amely kompenzálja a gyógyszerek elvesztését a clearance-szel: PD \u003d (Css * Cl * DT) / F

A gyógyszerek adagolási egységei:

1) a gyógyszerek grammjában vagy egy grammjának töredékében

2) a gyógyszerek száma 1-re kg testsúly (például 1 mg/kg) vagy a testfelület egységére (például 1 mg/m2)

A gyógyszeradagolás céljai:

1) meghatározza a szükséges gyógyszerek mennyiségét a kívánt terápiás hatás bizonyos időtartamra történő kiváltásához

2) a mérgezés jelenségeinek elkerülése és mellékhatások gyógyszerek bevezetésével

A gyógyszer beadásának módjai: 1) enterális 2) parenterális (lásd 5. vers)

A gyógyszerek bevezetésének lehetőségei:

a) folyamatos (tartós intravaszkuláris gyógyszerinfúzióval csepegtetve vagy automata adagolókon keresztül). A gyógyszerek folyamatos adagolásával koncentrációja a szervezetben zökkenőmentesen változik, és nem esik jelentős ingadozáson.

b) szakaszos beadás (injekciós vagy nem injekciós módszerek) - a gyógyszer bizonyos időközönkénti beadása (adagolási időközönként). A gyógyszerek időszakos adagolásával koncentrációja a szervezetben folyamatosan ingadozik. Egy bizonyos adag bevétele után először emelkedik, majd fokozatosan csökken, elérve a minimális értéket a gyógyszer következő beadása előtt. A koncentráció ingadozása annál jelentősebb, minél nagyobb a gyógyszer beadott dózisa és az injekciók közötti intervallum.

Injekciós intervallum- a beadott dózisok közötti intervallum, amely biztosítja az anyag terápiás koncentrációjának fenntartását a vérben.

16. A gyógyszerek állandó ütemű bevezetése. A gyógyszer koncentrációjának kinetikája a vérben. A gyógyszer stacioner koncentrációja a vérben (C ss), az elérési idő, kiszámítása és kezelése.

A gyógyszerek állandó sebességű bevezetésének jellemzője a vérkoncentráció zökkenőmentes változása a beadás során, miközben:

1) a gyógyszer stacioner koncentrációjának eléréséhez szükséges idő 4-5t ½, és nem függ az infúzió sebességétől (a beadott dózis értékétől)

2) az infúziós sebesség (beadott dózis) növekedésével a C SS értéke is arányosan növekszik

3) a gyógyszer kiürülése a szervezetből az infúzió leállítása után 4-5t ½.

Css - egyensúlyi állókoncentráció- a kiválasztás sebességével megegyező adagolási sebesség mellett elért gyógyszerkoncentráció, ezért:

(a vámkezelés definíciójából)

Minden további felezési időre a gyógyszerek koncentrációja a fennmaradó koncentráció felével nő. Minden olyan gyógyszer, amely betartja az elsőrendű elimináció törvényét, 4-5 felezési idő után éri el a Css-t.

A Css szintű menedzsment megközelítései: módosítsa a beadott gyógyszerek adagját vagy a beadási intervallumot

17. Gyógyszerek időszakos adagolása. A gyógyszer koncentrációjának kinetikája a vérben, terápiás és toxikus koncentrációtartomány. Stacionárius koncentráció (C ss) számítása, ingadozásának határai és szabályozása. Megfelelő időköz a diszkrét dózisok bevezetéséhez.

A gyógyszerek koncentrációjának ingadozása a vérplazmában: 1 - állandó intravénás csepegtetéssel; 2 - ugyanazon napi adag töredékes beadásával 8 órás időközönként; 3 - napi adag bevezetésével 24 órás időközönként.

A gyógyszerek időszakos beadása- bizonyos mennyiségű gyógyszer bevezetése bizonyos időközönként.

Az egyensúlyi stacionárius koncentráció 4-5 fél eliminációs periódus után jön létre, az eléréséhez szükséges idő nem függ a dózistól (kezdetben, amikor a gyógyszerkoncentráció szintje alacsony, az elimináció sebessége is alacsony; az anyag mennyiségének növekedésével a szervezetben a kiürülésének sebessége is növekszik, így előbb-utóbb eljön a pillanat, amikor a megnövekedett eliminációs sebesség egyensúlyba hozza a beadott gyógyszeradagot és megáll a koncentráció további növekedése)

A Css egyenesen arányos a gyógyszerek dózisával és fordítottan arányos a beadási intervallumtal és a gyógyszerek kiürülésével.

Css ingadozási határok: ; C ss min = C ss max × (1 – el. fr.). A gyógyszerkoncentráció ingadozása arányos T/t 1/2 -vel.

Terápiás tartomány (biztonsági folyosó, terápiás ablak)- ez a koncentrációtartomány a minimális terápiás értéktől a mellékhatások első jeleinek megjelenéséig.

Mérgező tartomány- koncentrációtartomány a legmagasabb terápiás hatástól a halálosig.

A diszkrét dózisok megfelelő adagolási módja: olyan adagolási mód, amelyben a gyógyszer vérbeli koncentrációjának ingadozása beleillik a terápiás tartományba. A megfelelő gyógyszeradagolási mód meghatározásához ki kell számítani. A Css max és a Css min közötti különbség nem haladhatja meg a 2 Css-t.

Css jitter vezérlés:

A Css ingadozásának tartománya egyenesen arányos a gyógyszer dózisával és fordítottan arányos a beadási intervallumával.

1. Változtassa meg a gyógyszerek adagját: a gyógyszerek adagjának emelésével arányosan nő a Css ingadozási tartománya

2. Módosítsa a gyógyszer beadásának intervallumát: a gyógyszer beadási intervallumának növekedésével a Css ingadozási tartománya arányosan csökken

Részletek

Általános farmakológia. Farmakokinetika

Farmakokinetika- a farmakológia egy része, amely az eloszlás kinetikai mintázatainak tanulmányozásával foglalkozik gyógyászati ​​anyagok. A gyógyászati ​​anyagok felszabadulását, felszívódását, eloszlását, lerakódását, átalakulását és felszabadulását vizsgálja.

A gyógyszer beadásának módjai

A hatás kialakulásának sebessége, súlyossága és időtartama az alkalmazás módjától függ. Egyes esetekben az adagolás módja határozza meg az anyagok hatásának természetét.

Megkülönböztetni:

1) enterális beadási módok (az emésztőrendszeren keresztül)

Ezekkel az adagolási módokkal az anyagok jól felszívódnak, főként a membránon keresztüli passzív diffúzióval. Ezért a lipofil nem poláris vegyületek jól, a hidrofil poláris vegyületek pedig gyengén szívódnak fel.

A nyelv alatt (nyelv alatti)

A felszívódás nagyon gyorsan megtörténik, az anyagok bejutnak a véráramba, megkerülve a májat. A szívófelület azonban kicsi, így csak kis dózisban adagolt, nagy aktivitású anyagok adhatók be.

Példa: 0,0005 g nitroglicerint tartalmazó nitroglicerin tabletta. A művelet 1-2 percen belül megtörténik.

A szájon keresztül (per os)

A gyógyászati ​​anyagokat egyszerűen lenyelik. A felszívódás részben a gyomorból, de többnyire a gyomorból történik vékonybél(ezt elősegíti a bél jelentős szívófelülete és intenzív vérellátása). A bélben történő felszívódás fő mechanizmusa a passzív diffúzió. kiszívás vékonybél viszonylag lassan történik. Függ a bélmotilitástól, a pH-tól, a béltartalom mennyiségétől és minőségétől.

A vékonybélből az anyag a máj portális véna rendszerén keresztül a májba jut, és csak ezután kerül az általános keringésbe.

Az anyagok felszívódását egy speciális membrántranszporter – a P-glikoprotein – is szabályozza. Elősegíti az anyagok kiválasztódását a bél lumenébe, és megakadályozza azok felszívódását. Ennek az anyagnak ismert inhibitorai a ciklosporin A, kinidin, verapamil, itraknazol stb.

Emlékeztetni kell arra, hogy egyes gyógyászati ​​anyagokat nem tanácsos szájon át beadni, mivel ezek a gyomor-bél traktusban elpusztulnak. gyomornedvés enzimek. Ebben az esetben (vagy ha a gyógyszer irritáló hatással van a gyomornyálkahártyára) kapszulákban vagy drazsékban írják fel, amelyek csak a vékonybélben oldódnak fel.

Rektálisan (per rectum)

Az anyag jelentős része (körülbelül 50%) belép a véráramba, megkerülve a májat. Ezenkívül ezzel az adagolási móddal az anyag nincs kitéve a gyomor-bélrendszeri enzimeknek. Az abszorpció egyszerű diffúzióval történik. A rektális anyagokat kúpok vagy beöntés formájában írják fel.

A fehérje-, zsír- és poliszacharid szerkezetű gyógyászati ​​anyagok nem szívódnak fel a vastagbélben.

Hasonló beadási módot alkalmaznak helyi expozíció esetén is.

2) parenterális beadási módok

Az emésztőrendszert megkerülő anyagok bevezetése.

Bőr alatti

Az anyagok passzív diffúzióval és sejtközi tereken keresztül történő szűréssel szívódnak fel. Ezzel az orbázissal lipofil nem poláris és hidrofil poláris anyagok is befecskendezhetők a bőr alá.

Általában a gyógyászati ​​anyagok oldatait szubkután adják be. Néha - olajos oldatok vagy szuszpenziók.

Intramuszkuláris

Az anyagok ugyanúgy felszívódnak, mint szubkután beadva, de gyorsabban, mivel az érrendszer vázizom kifejezettebb, mint a bőr alatti zsírban.

Hipertóniás oldatokat, irritáló anyagokat nem szabad az izmokba fecskendezni.

Ezzel egyidejűleg olajoldatokat, szuszpenziókat fecskendeznek az izmokba annak érdekében, hogy a gyógyszer raktárát hozzon létre, amelyben a gyógyszer hosszú ideig felszívódik a vérbe.

Intravénásan

A gyógyhatású anyag azonnal bejut a véráramba, így hatása nagyon gyorsan - 1-2 perc alatt - kialakul. Annak érdekében, hogy ne hozzon létre túl magas koncentrációjú anyagot a vérben, általában 10-20 ml izotóniás nátrium-klorid-oldattal hígítják, és lassan, több perc alatt befecskendezik.

Olajos oldatokat nem szabad vénába fecskendezni, szuszpenziókat az erek elzáródásának veszélye miatt!

Intraartériás

Lehetővé teszi az anyag magas koncentrációjának létrehozását azon a területen, amelyet ez az artéria vérrel lát el. Ilyen módon néha rákellenes gyógyszerek. Az általános mérgező hatás csökkentése érdekében érszorítóval mesterségesen akadályozható a vér kiáramlása.

intrasternális

Általában akkor használják, ha ez technikailag lehetetlen intravénás beadás. A gyógyszert a szegycsont szivacsos anyagába fecskendezik. A módszert gyermekeknél és időseknél alkalmazzák.

intraperitoneális

Ritkán használt, általában műveleteknél. A hatás nagyon gyorsan jelentkezik, mivel a legtöbb gyógyszer jól felszívódik a peritoneum lapjain keresztül.

Belélegzés

A gyógyszerek inhalációval történő beadása. Így kerülnek be a gáznemű anyagok, illékony folyadékok gőzei, aeroszolok.

A tüdő jól ellátott vérrel, így a felszívódás nagyon gyorsan megtörténik.

transzdermálisan

Ha hosszú távú hatásra van szüksége erősen lipofil gyógyszerekre, amelyek könnyen áthatolnak az ép bőrön.

intranazálisan

Csepp vagy spray formájában az orrüregbe történő bejuttatásra, helyi vagy reszorpciós hatás alapján.

A gyógyszerek behatolása a membránon keresztül. Lipofil nem poláris anyagok. Hidrofil poláris anyagok.

A behatolás fő módjai a passzív diffúzió, az aktív transzport, a könnyített diffúzió és a pinocitózis.

A plazmamembrán túlnyomórészt lipidekből áll, ami azt jelenti, hogy passzív diffúzióval csak lipofil, nem poláris anyagok tudnak áthatolni a membránon. Éppen ellenkezőleg, a hidrofil poláris anyagok (HPV) gyakorlatilag nem hatolnak át a membránon ilyen módon.

Sok gyógyászati ​​anyag gyenge elektrolit. Oldatban ezen anyagok egy része nem ionizált formában van, pl. nem poláris, részben pedig elektromos töltést hordozó ionok formájában.

Passzív diffúzióval a gyenge elektrolit nem ionizált része áthatol a membránon

Az ionizáció kiértékeléséhez a pK a értéket – az ionizációs állandó negatív logaritmusát – használjuk. Számszerűen a pKa egyenlő azzal a pH-val, amelynél a vegyület molekuláinak fele ionizálódik.

Az ionizáció mértékének meghatározásához a Henderson-Hasselbach képletet használják:

pH = pKa+ - bázisoknál

A bázisok ionizációja protonálódásukkal megy végbe

Az ionizáció mértékét a következőképpen határozzuk meg

pH \u003d pK a + - savak esetén

A savak ionizációja protonálódásukkal megy végbe.

BE \u003d H + + A -

Az acetilszalicilsavra pKa = 3,5. pH = 4,5 mellett:

Ezért pH = 4,5-nél az acetilszalicilsav szinte teljesen disszociál.

Felszívódási mechanizmusok

A kábítószerek a következőképpen juthatnak be a sejtbe:

passzív diffúzió

A membránban akvaporinok vannak, amelyeken keresztül a víz bejut a sejtbe, és passzív diffúzióval átjuthatnak a koncentrációgradiens mentén, vízben oldott, nagyon kis molekulaméretű hidrofil poláris anyagok (ezek az akvaporinok nagyon keskenyek). Azonban ez a fajta gyógyszer bejutása a sejtbe nagyon ritka, mivel a legtöbb gyógyszermolekula mérete meghaladja az akvaporinok átmérőjét.

Ezenkívül a lipofil nem poláris anyagok egyszerű diffúzióval hatolnak be.

aktiv szállitás

Hidrofil poláris gyógyszer transzportja a membránon koncentrációgradiens ellenében speciális hordozó segítségével. Az ilyen szállítás szelektív, telíthető és energiát igényel.

Ennek a transzporternek a kötőhelyeihez a membrán egyik oldalán egy transzportfehérjéhez affinitással rendelkező gyógyszer kötődik, majd a transzporter konformációs változása következik be, végül az anyag a membrán másik oldalán szabadul fel.

Könnyített diffúzió

Hidrofil poláris anyag transzportja a membránon keresztül speciális szállítórendszerrel koncentrációgradiens mentén, energiafogyasztás nélkül.

Pinocitózis

A sejtmembrán invaginációi, amelyek körülveszik egy anyag molekuláit, és vezikulákat képeznek, amelyek áthaladnak a sejt citoplazmáján, és felszabadítják az anyagot a sejt másik oldaláról.

Szűrés

a membránok pórusain keresztül.

Szintén számít a gyógyszerek szűrése az intercelluláris tereken keresztül.

A HPV szűrése az intercelluláris tereken keresztül fontos a felszívódás, eloszlás és kiválasztódás szempontjából, és a következőktől függ:

a) az intercelluláris terek mérete

b) az anyagok molekuláinak mérete

1) a vese glomerulusok kapillárisaiban az endothel sejtek közötti réseken keresztül a vérplazmában lévő gyógyszerek többsége könnyen átjut szűréssel, ha nem kapcsolódnak plazmafehérjékhez.

2) a bőr alatti zsír kapillárisaiban és venuláiban, a vázizmokban az endotélsejtek közötti hézagok elegendőek a legtöbb gyógyszer átjutásához. Ezért, ha bőr alá vagy izomba injektálják, mind a lipofil, nem poláris anyagok (passzív diffúzióval a lipidfázisban), mind a hidrofil poláris anyagok (szűréssel és passzív diffúzióval a vizes fázisban az endothelsejtek közötti réseken keresztül) jól felszívódnak. és behatolnak a vérbe.

3) amikor a HPV a vérbe kerül, az anyagok gyorsan behatolnak a legtöbb szövetbe a kapilláris endoteliociták közötti réseken keresztül. Ez alól kivételt képeznek azok az anyagok, amelyekhez aktív transzportrendszerek (a levadopa parkinson gyógyszer) és a vértől hisztohematológiai gátak által elválasztott szövetek tartoznak. A hidrofil poláris anyagok csak olyan helyeken tudnak áthatolni az ilyen korlátokon, ahol a gát gyengén expresszálódik (a medulla oblongata postrema területén a HPV behatol a hányásközpont trigger zónájába).

A lipofil nem poláris anyagok könnyen behatolnak a központi részbe idegrendszer passzív diffúzióval a vér-agy gáton keresztül.

4) A gyomor-bél traktus hámjában az intercelluláris terek kicsik, ezért a HPV rosszul szívódik fel benne. Így a hidrofil poláris anyagot, a neostigmint 0,0005 g-os dózisban a bőr alá írják fel, és hasonló hatás eléréséhez orális adagolás esetén 0,015 g-os adag szükséges.

A lipofil nem poláris anyagok passzív diffúzióval könnyen felszívódnak a gyomor-bél traktusban.

Biohasznosulás. Preszisztémás elimináció.

Tekintettel arra, hogy egy anyag szisztémás hatása csak akkor alakul ki, amikor bekerül a véráramba, ahonnan a szövetekbe jut, ezért javasolták a „biológiai hozzáférhetőség” kifejezést.

A májban sok anyag biotranszformáción megy keresztül. Részben az anyag az epével ürülhet ki a bélbe. Éppen ezért a befecskendezett anyagnak csak egy része kerülhet a vérbe, a többi kikerül eliminációja a májon való első áthaladás során.

Felszámolás– biotranszformáció + kiválasztás

Ezenkívül előfordulhat, hogy a gyógyszerek nem szívódnak fel teljesen a bélben, metabolizálódnak a bélfalban, és részben ürülnek ki onnan. Mindezt a májon való első áthaladás során történő eliminációval együtt ún első elimináció.

Biohasznosulás- az általános keringésbe került változatlan anyag mennyisége, a beadott mennyiség százalékában.

A referenciakönyvek általában feltüntetik a biológiai hozzáférhetőség értékeit orális adagolás esetén. Például a propranolol biohasznosulása 30%. Ez azt jelenti, hogy 0,01 (10 mg) adagban szájon át történő beadáskor csak 0,003 (3 mg) változatlan propranolol kerül a véráramba.

A biológiai hozzáférhetőség meghatározásához a gyógyszert vénába fecskendezik (intravénás beadási móddal az anyag biológiai hozzáférhetősége 100%). Bizonyos időközönként meghatározzák az anyag koncentrációját a vérplazmában, majd felrajzolják az anyag koncentrációjának időbeli változásának görbéjét. Ezután ugyanazt a dózist szájon át adjuk be, meghatározzuk az anyag koncentrációját a vérben, és görbét is építünk. Mérje meg a görbék alatti területet - AUC. A biohasznosulás - F - az orális beadás AUC és az intravénás beadás AUC aránya, és százalékban van megadva.

Bioekvivalencia

Két anyag azonos biológiai hozzáférhetősége mellett az általános keringésbe kerülésük sebessége eltérő lehet! Ennek megfelelően a következők eltérőek lesznek:

Ideje elérni a csúcskoncentrációt

Maximális plazmakoncentráció

A farmakológiai hatás nagysága

Ezért vezették be a bioekvivalencia fogalmát.

Bioekvivalencia – hasonló biológiai hozzáférhetőséget, csúcshatást, a farmakológiai hatás természetét és nagyságát jelenti.

Gyógyászati ​​anyagok forgalmazása.

A véráramba kerülve a lipofil anyagok általában viszonylag egyenletesen, míg a hidrofil poláris anyagok egyenetlenül oszlanak el.

Az anyagok eloszlásának jellegére jelentős hatást gyakorolnak a biológiai gátak, amelyekkel útjuk során találkoznak: kapillárisfalak, sejt- és plazmamembránok, vér-agy és placenta gátak (célszerű megnézni a "Szűrés sejtközi tereken keresztül" című részt. ").

Az agy kapillárisainak endotéliumában nincsenek pórusok, gyakorlatilag nincs pinocitózis. Az asztrogliák is szerepet játszanak, amelyek növelik a gát szilárdságát.

Hematooftalmikus gát

Megakadályozza a hidrofil poláris anyagok behatolását a vérből a szem szövetébe.

Placentális

Megakadályozza a hidrofil poláris anyagok bejutását az anya testéből a magzat testébe.

A gyógyszeranyag eloszlásának jellemzésére egy egykamrás farmakokinetikai modell rendszerében (a testet hagyományosan egyetlen folyadékkal töltött térként ábrázolják. Beadva a gyógyszeranyag azonnal és egyenletesen eloszlik) olyan indikátor segítségével, mint a látszólagos megoszlási térfogat - V d

Látszólagos eloszlási térfogat tükrözi annak a folyadéknak a becsült térfogatát, amelyben az anyag eloszlik.

Ha egy gyógyászati ​​anyag esetében V d \u003d 3 l (vérplazma térfogat), akkor ez azt jelenti, hogy az anyag a vérplazmában van, nem hatol be alakú elemek vér és nem hagyja el a véráramot. Talán ez egy nagy molekulatömegű anyag (V d heparin esetén = 4 l).

V d \u003d 15 l azt jelenti, hogy az anyag a vérplazmában (3 l), az intercelluláris folyadékban (12 l) van, és nem hatol be a szövetsejtekbe. Valószínűleg hidrofil poláris anyag.

V d \u003d 400 - 600 - 1000l azt jelenti, hogy az anyag a perifériás szövetekben rakódik le, és koncentrációja a vérben alacsony. Például az imipramin - triciklikus antidepresszáns - esetében - V d = 23 l / kg, azaz körülbelül 1600 l. Ez azt jelenti, hogy az imipramin koncentrációja a vérben nagyon alacsony, és imipramin-mérgezés esetén a hemodialízis hatástalan.

Letét

A gyógyhatású anyag szervezetben való eloszlása ​​során előfordulhat, hogy egy rész késik (lerakódik). különféle szövetek. A depóból az anyag a vérbe kerül, és farmakológiai hatást fejt ki.

1) A lipofil anyagok lerakódhatnak a zsírszövetben. A tiopentál-nátrium érzéstelenítő gyógyszer 15-20 percig tartó érzéstelenítést okoz, mivel a tiopentál-nátrium 90%-a a zsírszövetben rakódik le. Az érzéstelenítés megszűnése után a nátrium-tiopentál felszabadulása miatt 2-3 óráig altatás utáni alvás következik be.

2) Tetraciklinek bekapcsolva hosszú idő behelyezve csontszövet. Ezért 8 év alatti gyermekek számára nem írják fel, mert megzavarhatja a csontfejlődést.

3) Vérplazmával kapcsolatos lerakódás. A plazmafehérjékkel kombinálva az anyagok nem mutatnak farmakológiai aktivitást.

Biotranszformáció

Csak az erősen hidrofil ionizált vegyületek, az inhalációs érzéstelenítéshez használt szerek szabadulnak fel változatlan formában.

A legtöbb anyag biotranszformációja a májban történik, ahol általában nagy koncentrációjú anyagok jönnek létre. Ezenkívül biotranszformáció történhet a tüdőben, a vesében, a bélfalban, a bőrben stb.

Megkülönböztetni két fő típusa biotranszformációk:

1) metabolikus átalakulás

Anyagok átalakulása oxidációval, redukcióval és hidrolízissel. Az oxidáció főként a NADP, az oxigén és a citokróm P-450 részvételével kevert mikroszomális oxidázok miatt következik be. A helyreállítás a nitro- és azoreduktázok rendszerének stb. hatására történik. Általában hidrolizálják az észterázokat, karboxilészterázokat, amidázokat, foszfatázokat stb.

A metabolitok általában kevésbé aktívak, mint a kiindulási anyagok, de néha aktívabbak náluk. Például: az enalapril enapriláttá metabolizálódik, amelynek kifejezett vérnyomáscsökkentő hatása van. A gyomor-bélrendszerben azonban rosszul szívódik fel, ezért intravénásan próbálják beadni.

A metabolitok mérgezőbbek lehetnek, mint a kiindulási anyagok. A paracetamol metabolitja, az N-acetil-para-benzokinon-imin túladagolás esetén májnekrózist okoz.

2) ragozás

Bioszintetikus folyamat, amelyet számos endogén vegyület kémiai csoportjának vagy molekulájának adnak hozzá egy gyógyászati ​​anyaghoz vagy annak metabolitjaihoz.

A folyamatok vagy egymás után mennek, vagy külön-külön!

Vannak még:

-specifikus biotranszformáció

Egyetlen enzim egy vagy több vegyületre hat, miközben magas szubsztrátaktivitást mutat. Példa: A metil-alkoholt alkohol-dehidrogenáz oxidálja formaldehid és hangyasav képződésével. Etanol az aclogold-dehidrogenáz is oxidálja, de az etanol affinitása az enzimhez sokkal nagyobb, mint a metanolé. Ezért az etanol lelassíthatja a metanol biotranszformációját és csökkentheti toxicitását.

- nem specifikus biotranszformáció

Mikroszomális májenzimek (főleg vegyes funkciójú oxidázok) hatására a májsejtek endoplazmatikus retikulumának sima felületein lokalizálódnak.

A biotranszformáció eredményeként a lipofil töltetlen anyagok általában hidrofil töltésű anyagokká alakulnak, ezért könnyen kiürülnek a szervezetből.

Elvonás (kiválasztás)

A gyógyászati ​​anyagok, metabolitok és konjugátumok főként a vizelettel és az epével ürülnek ki.

- vizelettel

A vesékben a plazmában oldott (fehérjékhez nem kapcsolódó) kis molekulatömegű vegyületeket átszűrik a glomerulusok és a kapszulák kapillárisainak membránjain.

Szintén aktív szerepet játszik az anyagok aktív szekréciója a proximális tubulusban a transzportrendszerek részvételével. Ily módon megkülönböztetik őket szerves savak szalicilátok, penicillinek.

Az anyagok lelassíthatják egymás kiürülését.

A lipofil töltetlen anyagok passzív diffúzióval újra felszívódnak. A hidrofil polárisok nem szívódnak fel újra, és a vizelettel ürülnek ki.

A pH sokat számít. A savas vegyületek gyorsított eltávolításához a vizelet reakcióját lúgos oldalra, a bázisok eltávolításához pedig a savas oldalra kell változtatni.

- epével

Így ürülnek ki a tetraciklinek, penicillinek, kolhicin stb.. Ezek a gyógyszerek jelentős mértékben az epével választódnak ki, majd részben a széklettel ürülnek ki, vagy visszaszívódnak ( bél--máj újrahasznosítás).

- különböző mirigyek titkaival

Különös figyelmet kell fordítani arra a tényre, hogy a szoptatás alatt az emlőmirigyek sok olyan anyagot választanak ki, amelyet a szoptató anya kap.

Felszámolás

Biotranszformáció + kiválasztás

A folyamat számszerűsítésére számos paramétert használnak: eliminációs sebességi állandó (K elim), felezési idő (t 1/2), teljes clearance (Cl T).

Eliminációs sebesség állandó - K elim- egy anyag szervezetből való eltávolításának sebességét tükrözi.

Eliminációs felezési idő - t 1/2- tükrözi azt az időt, amely egy anyag plazmakoncentrációjának 50%-os csökkentéséhez szükséges

Példa: Az A anyagot vénába fecskendezik 10 mg-os dózisban. Eliminációs sebesség állandó = 0,1/h Egy óra múlva 9 mg marad a plazmában, két óra múlva - 8,1 mg.

Távolság - Cl T- az egységnyi idő alatt egy anyagtól megtisztított vérplazma mennyisége.

Van vese-, máj- és teljes clearance.

Egy anyag állandó koncentrációja esetén a vérplazmában a vese clearance - Cl r meghatározása a következőképpen történik:

Cl \u003d (V u x C u) / C p [ml / perc]

Ahol C u és C p az anyag koncentrációja a vizeletben és a vérplazmában.

V u - a vizelés sebessége.

Általános hasmagasság A Cl T-t a következő képlet határozza meg: Cl T = V d x K el

A teljes clearance azt mutatja meg, hogy az eloszlási térfogat mekkora része szabadul fel az anyagból egységnyi idő alatt.

A farmakokinetikai paramétereket meghatározó élettani folyamatok (6.6; 7.2.5. fejezetek; 9. fejezet) mérlegelésekor megadtuk azok jellemzőit. Az anyag jobb megértése érdekében a fenti paraméterek közül néhányat megismételünk, és néhányat először veszünk figyelembe.

Eliminációs sebességi állandó (megnevezés - Ke1, dimenzió - h-1, min-1) - a gyógyszernek a szervezetből való kiválasztódás és biotranszformáció útján történő eliminációjának sebességét jellemző paraméter. A többrészes modellekben a Ke1 érték általában a gyógyszer kiürülését jellemzi a központi kamrából, amely magában foglalja a vért és a gyógyszert gyorsan vérrel cserélő szöveteket. A gyógyszer szervezetből való eliminációját ebben az esetben a látszólagos eliminációs állandó jellemzi - egy összetett paraméter (jelölés P, méret - h-1, min-1), amely a modell egyéb állandóihoz kapcsolódik (Kіr lásd alább).

A felszívódási (abszorpciós) sebességi állandó (jelölése K01, dimenzió - h-1) egy olyan paraméter, amely az injekció beadásának helyéről a szisztémás keringésbe jutásának sebességét jellemzi extravaszkuláris beadási móddal.

A gyógyszer részek (kamrák) közötti átmenetének sebességi állandója többrészes (többkamrás) modellekben (Kf jelölés, a méret h-1, min-1) a gyógyszer kilépési sebességét jellemző paraméter. az i-edik kamrából az i-edikbe. Például egy kétrészes modellben két átmeneti sebességi állandó van – az egyik a központi (első kamra) a perifériába (második) való átmenet sebességét jellemzi, és ezt jelölik /C, 2; a másik a fordított folyamatot jellemzi és K2X-nek jelöljük.. Ezen állandók aránya határozza meg a gyógyszer egyensúlyi eloszlását Összességében a két kamra közötti eloszlási folyamat kinetikáját egy összetett paraméter jellemzi, amely attól függ a modell által figyelembe vett összes folyamat sebességi állandóján. A kétrészes modell keretében ezt a paramétert a-val jelöljük, mérete h-1, min-1.

A kiválasztási sebesség állandó (Ke vagy Keh jelölése, mértékegysége - h-1, min-1) egy olyan paraméter, amely a gyógyszer kiválasztódási sebességét jellemzi bármilyen kiválasztódás esetén: vizelettel, széklettel, nyállal, tejjel stb. egy lineáris modell, ennek az állandónak nagyságrendileg egybe kell esnie az eliminációs sebességi állandóval abban az esetben, ha a gyógyszer csak egy módon, változatlan formában, például vizelettel ürül ki a szervezetből. Más esetekben a Kex értéke egyenlő a Ke1- törtével

A gyógyszer eliminációjának felezési ideje (jelölése Tx / 2, dimenzió - h, perc) - a beadott és kapott gyógyszeradag felének a szervezetből történő eliminációjának ideje. Megfelel annak az időnek, amikor a gyógyszer koncentrációja a vérplazmában (szérumban) a felére csökken a gyógyszer plazma (szérum) szintjének monoexpozíciós csökkenése helyén, azaz a P-fázisban.

A T|/2 értékét összességében a gyógyszer kiválasztódása és biotranszformációja, azaz eliminációja határozza meg. Az eliminációs felezési idő egyértelműen az eliminációs sebességi állandótól függ: egyrészes modellnél - T1 / 2 = 0,693 / Keh többrészes modellnél - T1 / 2 - 0,693 / p.

A gyógyszer félfelszívódási ideje (félfelszívódás) (jelölése Tx / 2a, méret - h, perc) - az injekció beadásának helyéről a szisztémás keringésbe történő felszívódáshoz (felszívódáshoz) szükséges idő a beadott dózis felének. A paraméter a gyógyszer kinetikáját írja le extravaszkuláris beadása esetén, és egyértelműen függ a gyógyszer felszívódás sebességi állandójától.

A gyógyszer felezési ideje (jelölése Tx / 2a, dimenzió - h, min) egy feltételes paraméter, amely a központi kamra (beleértve a vérplazmát) és a perifériás kamra (szervek, szövetek) közötti eloszlást jellemzi a két részből. modell. A Tx / 2a értéke a vér és más szövetek közötti egyensúly elérésekor megfigyelt egyensúlyi koncentráció 50%-ának megfelelő gyógyszerszint eléréséhez szükséges időnek felel meg.

A gyógyszer látszólagos kezdeti koncentrációja (jelölése C0 vagy C °, a méret mmol / l, μg / l, ng / ml stb.) feltételes paraméter, amely megegyezik azzal a koncentrációval, amelyet a vérplazmában kapnánk, ha a A gyógyszert a vérbe injektálták, és azonnali eloszlását a szervekben és szövetekben (egyrészes modell elemzésekor) vagy a központi kamra térfogatában (két- és többrészes modellek elemzésekor). A gyógyszer lineáris kinetikájával rendelkező C értéke a szervezetben egyenesen arányos a gyógyszer dózisával.

A gyógyszer stacioner koncentrációja a vérplazmában (Css jelölés, méret - mmol / l, μg / l, ng / ml) az a koncentráció, amely a vérplazmában (szérumban) alakul ki, amikor a gyógyszer állandó sebességgel lép be a szervezetbe.

A gyógyszer azonos időközönkénti, azonos dózisokban történő szakaszos beadása (bevétele) esetén a maximális állókoncentráció (C™x) és a minimális állókoncentráció (C™p) fogalmát alkalmazzuk.

A gyógyszer eloszlási térfogata (Vd vagy V jelölés, dimenzió - l, ml) egy feltételes paraméter, amely jellemzi a gyógyszernek a vérplazmából (szérumból) történő szövetek általi befogásának mértékét. A Vd értéke az egyrészes modellen belül egy olyan feltételes folyadéktérfogattal egyenlő, amelyben a szervezetbe került gyógyszer teljes dózisa eloszlik úgy, hogy a látszólagos kezdeti koncentrációval (C0) megegyező koncentrációt kapjunk. Az eloszlási térfogatot gyakran a beteg testtömegének egységére (G, kg) utalják, és megkapják a fajlagos eloszlási térfogatot (Ad megnevezés, méret - l / kg, ml / g). A többrészes modellekben az i-edik kamrában való eloszlási térfogat fogalmát vezetik be (Vh jelölés, méret - l, ml). Például egy kétrészes modell elemzésekor kiszámítjuk az első, központi kamra térfogatát (1/), amely a vérplazmát is tartalmazza. Az ilyen modellekben a teljes vagy kinetikai megoszlási térfogat (jelölés V $, dimenzió - l, ml) jellemzi a gyógyszer eloszlását, miután elérte a kvázi-stacionárius egyensúlyi állapotot a gyógyszer vérbeli koncentrációja (központi kamra) és egyéb szövetek (perifériás kamrák). Kétrészes modell esetén az Кр = (kei/$)/Vu kifejezés érvényes, ennél a modellnél is javasolt a stacionárius eloszlási térfogat paraméter (jelölés Vss, dimenzió - l, ml) használata, amely a arányos az eloszlás térfogatával az első kamrában.

Az eloszlás mennyiségét gyakran "látszólagosnak" nevezik, ami csak megnehezíti a terminológiát, de nem vezet be további pontosításokat, mivel ennek a paraméternek a feltételessége a definíciójából következik.

A gyógyszer teljes clearance-e (szinonimák: test clearance, plazma (szérum) clearance, plazma (szérum) clearance; jelölés C1 vagy C1T, egység - ml / perc, l / h) - a teszt térfogatának megfelelő paraméter szövet időegység alatt szabadul fel a gyógyszerből. A legegyszerűbb esetben a gyógyszer clearance az összes elimináció sebességének aránya lehetséges módjai a gyógyszer koncentrációja a biológiai szövetekben.

A gyógyszer renális (vese) clearance-e (jelölés C / vese, Clr, ClR, méret - l / h, ml / perc) - olyan paraméter, amely meghatározza az elimináció sebességét gyógyszerkészítmény a szervezetből a vesén keresztül történő kiválasztódása révén. A C1G érték (feltételesen) az eloszlási térfogat azon részének felel meg, amelyből a gyógyszer egységnyi idő alatt a vizelettel ürül.

A gyógyszer extrarenális (extrarenális) clearance-e (jelölése C1en C/v/poch, C1m, dimenzió - l/h, ml/perc) olyan paraméter, amely a vizelettel történő kiválasztódáson kívül más módon is jellemzi a gyógyszer szervezetből történő eliminációjának sebességét. , elsősorban a gyógyszer biotranszformációja (metabolizmusa) és az epével történő kiválasztódása miatt. A C1er értéke (feltételesen) az eloszlási térfogat azon részének felel meg, amelyből a gyógyszer egységnyi idő alatt összesen minden eliminációs útvonalon eliminálódik, kivéve a vesén keresztül történő kiválasztódást.

A koncentráció-idő görbe alatti terület (szinonimája - a farmakokinetikai görbe alatti terület; AUC vagy S jelölés, mértékegység - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, μg-h-ml-1, μg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1 stb.) - a grafikonon koordinálja a gyógyszer koncentrációját a plazma (szérum) vérben, Cp - a gyógyszer beadása utáni idő, G, a a farmakokinetikai görbe és a koordinátatengelyek által határolt ábra. Az AUC egy másik farmakokinetikai paraméterhez kapcsolódik - az eloszlási térfogathoz; Az AUC fordítottan arányos a gyógyszer teljes clearance-ével. A szervezetben lévő gyógyszer kinetikájának linearitásával az AUC-érték arányos a szervezetbe került gyógyszer teljes mennyiségével (dózisával). Gyakran nem a teljes farmakokinetikai görbe alatti területet használjuk (nullától a végtelenig), hanem a görbe egy része alatti területet (nullától bizonyos időig t)\ ezt a paramétert AUC, jelöli.

A maximális koncentráció elérésének ideje (jelölése £max vagy /max, mértékegységek - h, min) - a gyógyszer koncentrációjának eléréséig eltelt idő a vérben.

Eliminációs állandó - a naponta kiürült anyag mennyiségének százalékos aránya a szervezetben a nap elején jelen lévő anyag mennyiségéhez viszonyítva.

A legtöbb valós klinikai helyzetben ez az arány nem állandó, ezért az eliminációs állandó helyett egy számított értéket használnak - a látszólagos eliminációs állandót.

Az eliminációs állandót százalékban mérjük.

Kiesési kvóta - a szervezetből naponta kiürülő anyag mennyisége (grammban vagy elfogadott egységekben).

Például az eliminációs állandó strofantin az 30%. Ez azt jelenti, hogy a nap folyamán a rendelkezésre álló gyógyszer 30%-a ürül ki a szervezetből. Ha intravénásan 0,5 mg strofantint ad be, akkor 24 óra elteltével annak mennyisége a szervezetben 30% -kal csökken, és 0,35 mg lesz. Az eliminációs kvóta ebben az esetben 0,15 mg (0,5 mg x 30%) lenne.

Felmentés

Az elimináció jellemzésére használt legreprezentatívabb és legszélesebb körben használt mérőszám a teljes gyógyszer-clearance.

Engedélyezés - feltételes térfogatú vérplazma, amely időegység alatt teljesen megtisztul a gyógyhatású anyagtól.

A gyógyszeranyag teljes kiürülése az összes olyan szervből és szövetből származó kiürülések összege, amelyek részt vesznek az anyag eliminációjában. Külön számítható a vese-, máj-, stb.

A farmakokinetikai számításokban a teljes clearance kiszámításának képletét széles körben használják: Cl total = Vd β, ahol a Cl total a teljes clearance, Vd a látszólagos eloszlási térfogat, és β az eliminációs állandó (látszólagos eliminációs állandó).

Kiesési félidő

Egy fontos jellemző, amely lehetővé teszi az orvos számára, hogy meghatározza az elimináció sebességét, a felezési idő is. Ezt T½-nek nevezik, és néha felezési időnek is nevezik.

A felezési idő az az az idő, amely alatt egy anyag koncentrációja a vérplazmában felére csökken.

Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a gyógyszer hatásának időtartama gyakran nem esik egybe az eliminációs felezési idővel. A terápiás koncentráció fenntartásának időtartama határozza meg, és a minimális terápiás koncentráció lehet lényegesen kisebb vagy több, mint a gyógyszer kezdeti koncentrációjának a fele.

A gyógyszerek adagolási rendje. Telítő és támogató terápia. Töltő adag

A gyógyszer adagolása és beadásának gyakorisága, valamint eliminációja meghatározza a gyógyszer tartalmát a szervezetben és koncentrációját a vérplazmában. Egyszeri beadás után az anyag koncentrációja a plazmában leggyakrabban a következőképpen csökken:

Ismételt adagolás esetén az adagolási rend befolyásolja a gyógyszer terápiás koncentrációjának elérését és fenntartását.

Adagolási rend - az a séma, amellyel a gyógyszert visszajuttatják a szervezetbe.

Dózisról adagra történő ismételt beadással az anyag koncentrációja a vérplazmában először fokozatosan növekszik, majd stabil szinten áll be.

Telítettség terápia

Támogató gondoskodás

Ebben az esetben a koncentráció növekedésének időszakát nevezhetjük telítési fázis (terhelés), az állandó koncentrációk periódusa pedig az karbantartási szakasz. A telítési fázisból a fenntartó fázisba való átmenetet abban a pillanatban hajtják végre, amikor az anyag plazmakoncentrációjának növekedésével növekvő eliminációs kvótát összehasonlítják a megfelelő időszakban beadott gyógyszer dózisával.

A terhelési és fenntartó adagok azonosak vagy eltérőek lehetnek. Ez függ a gyógyszer felezési idejétől, terápiás hatásának szélességétől, valamint a hatás eléréséhez szükséges sebességtől.

Egyes esetekben (például kemoterápia során) a telítési fázis jelenléte nem kívánatos. Ilyen esetekben a terápiát telítő adaggal célszerű elkezdeni.

Töltő adag - megnövelt dózis, amely lehetővé teszi a gyógyszer terápiás koncentrációjának elérését a vérben a szervezetbe való első bejuttatás után.

ELŐADÁS 3

A GYÓGYSZEREK KISZÜNTETÉSE

Kiesés (lat. elimimo, elimmatum - kivenni a küszöbből, eltávolítani) a gyógyszerek biotranszformáció és kiválasztódás eredményeként történő eltávolítása a szervezetből.

A gyógyszereket csak a központi kamrából távolítják el. A perifériás kamrában lévő gyógyszerek először a központi kamrába kerülnek, majd eltávolítják.

A gyógyszerek kiürülése a vérplazmából az elsőrendű exponenciális kinetika szerint történik - az egységnyi időre eső koncentráció állandó része származtatható. Amikor az eliminációs rendszerek telítési körülmények között működnek, nulladrendű kinetika lép fel - időegységenként állandó mennyiségű gyógyszer távozik.

A gyógyszerek eliminációját számos farmakokinetikai paraméter jellemzi:

Az eliminációs sebesség állandó - a vérben lévő koncentráció egy része, időegység alatt eltávolítva (%-ban számítva);

Kiesési félidő- az az idő, amely alatt a vér koncentrációja felére csökken (T 1/2);

Felmentés(Angol) engedély-tisztítás) - a gyógyszerekből felszabaduló testnedvek mennyisége biotranszformációjuk, epével és vizelettel történő kiválasztódása következtében (ml / perc "kg"-ban számítva).

Vannak máj (metabolikus, epeúti) és vese clearance-ei. Például a cimetidin, a kezelésre használt antihisztamin gyomorfekély, vese clearance 600 ml / perc, metabolikus - 200 ml / perc, epe - 10 ml / perc. A clearance a máj enzimrendszerének állapotától és a máj véráramlásának intenzitásától függ. A májban gyors metabolizmusú gyógyszer, a helyi érzéstelenítő lidokain eliminációjához a máj véráramlása, a fenotiazin csoportba tartozó antipszichotikumok eliminálásához a méregtelenítő enzimrendszerek aktivitása az elsődleges.

A citoreceptorok biofázisában a gyógyszerek ismételt alkalmazása esetén egyensúlyi állapot jön létre, amikor a beérkező gyógyszer mennyisége megegyezik az eliminált gyógyszer mennyiségével. Egyensúlyi állapotban a koncentráció kis határok között ingadozik, és a farmakológiai hatások teljes mértékben megnyilvánulnak. Minél rövidebb a felezési idő, annál hamarabb jön létre az egyensúlyi koncentráció, és annál nagyobb a különbség a maximális és a minimális koncentráció között. Az egyensúlyi állapot általában 3-5 eliminációs felezési idő után következik be.

A GYÓGYSZEREK BIOTRANZFORMÁCIÓJA

A biotranszformáció a gyógyszerek metabolikus átalakulása. A legtöbb reakció olyan metabolitokat termel, amelyek polárisabbak, mint a kiindulási gyógyszerek. A poláris metabolitok kevésbé oldódnak lipidekben, de jól oldódnak vízben, kevésbé vannak kitéve az enterohepatikus keringésnek (az epével történő kiválasztódás a bélbe és visszaszívódás a vérbe) és reabszorpció vesetubulusok. Biotranszformáció nélkül egy terápiás dózis altató etaminal 100 évig lehet a szervezetben.

Az endobiotikumok specifikus enzimek hatására átalakulnak, amelyek metabolizálják endogén társaikat. A xenobiotikumok alacsony szubsztrátspecifitású enzimeket használnak az anyagcseréhez, például a citokróm P-450 részvételével oxidálják őket, amely 3,5 milliárd évvel ezelőtt jött létre az evolúció során a szteroidok inaktiválására.

A xenobiotikumok biotranszformációja a májban (90-95%), a vékonybél nyálkahártyájában, a vesékben, a tüdőben, a bőrben és a vérben megy végbe. A legtöbbet tanulmányozott biotranszformációs folyamatok a máj sima endoplazmatikus retikulumának (ER) membránján. A sejthomogenizálás és az ultracentrifugálás során az ER tubulusok eltörnek és funkcionálisan aktív fragmentumokká - mikroszómákká - alakulnak. A biotranszformációs reakciók a sejtmagban, a citoszolban, a mitokondriumokban és a plazmamembránban is előfordulnak.

A biotranszformációs folyamatok 2 fázisra oszlanak. Az első fázis - metabolikus átalakulás - reakcióiban a gyógyszermolekulák oxidáción, redukción vagy hidrolízisen mennek keresztül. A legtöbb gyógyszer inaktív metabolitokká alakul, de megjelenhetnek aktív és toxikus származékok is (3.1. táblázat) A második fázisban, a konjugációs reakciókban a gyógyszerek kovalens kötéssel kapcsolják össze a poláris fragmentumokat, így inaktív termékeket képeznek. A konjugációs reakciók energiát igényelnek.

asztal 3. 1

Aktív gyógyszer-metabolitok

Gyógyszer	Aktív metabolit
Amitriptilin	Nortriptilin
Anaprilin (propranalol)	Hidroxipropranalol
Butadion	Hidroxifenilbutazon
Digitoxin	Digoxin
Imipramin	Desipramin
Acetilszalicilsav	Szalicil sav
kortizon	Hidrokortizon
Metildopa	Metilnoradernalin
Novokainamid	N-acetil-novokainamid
Sibazon (diazepam)	Nordazepam, oxazepam
Spironolakton	canrenon
Teofillin
Klózepide (klórdiazepoxid)	Demetil-lordiazepoxid, nordazepam, oxazepám

Metabolikus átalakulási reakciók

Oxidáció

Az ER-ben a NADP-H-függő légzési lánc működik. Terminális hordozója a citokróm R-450-membránhoz kötött lipofil enzim a többcélú monooxigenázok csoportjába (beleértve az oxigént a szubsztrátumokban). A citokróm P-450 mélyen bemerül az ER membrán lipid kettős rétegébe, és a NADP-H-függő citokróm P-450 reduktázzal együtt működik (a citokróm P-450 és a reduktáz molekulák aránya 10:1). A gyógyszer oxidációja A ciklus a citokróm P-450 részvételével a következő reakciókból áll (3.1. ábra):

Az oxidált citokróm P-450 köti a gyógyszert;

A citokróm-gyógyszer komplexet a citokróm P-450 reduktáz redukálja a NADP-H elektron segítségével;

A redukált citokróm P-450-gyógyszer komplex kötődik a molekuláris oxigénhez;

Az oxigént a NADP*H elektron aktiválja;

A végső szakaszban egy oxigénatomot tartalmaz az oxidált gyógyszer molekulája, a második felszabadul a víz összetételében;

A citokróm P-450 regenerálódik eredeti oxidált formájára.

A citokróm P-450 szupercsalád lenyűgözi szinte korlátlan anyagcsere-képességével. A citokróm P-450 több mint 300 klónozott változatát tartalmazza. mintegy 60 típusú enzimreakciót képes katalizálni több száz potenciális szubsztráttal. 12 citokrómcsalád található emberi sejtekben R-450. Egy családba tartozó izoenzimek molekuláiban az aminosavak több mint 55%-a azonos, a különböző családokhoz tartozó molekulákban az aminosavak 40%-a azonos.

A legtöbb reakciót citokróm izoenzimek katalizálják R-450 1., 2. és 3. család, amelyek közül a gyógyszerek oxidációjának fő izoenzime a citokróm R-450 ZA(3.2. ábra).

A xenobiotikumok oxidációs reakciója citokróm részvételével R-450 felhasad szabad oxigéngyökök és toxikus köztitermékek (epoxidok, N-, S-oxidok, aldehidek) képződésével. A membránlipidek peroxidációját beindító szabad gyökök és aktív intermedierek sejtnekrózist, neoantigének megjelenését, teratogén, embriotoxikus hatásokat, mutációkat, karcinogenezist és felgyorsult öregedést okoznak. Emiatt nem léteznek teljesen ártalmatlan xenobiotikumok.

A mérgező biotranszformációs termékeket csökkentett glutationnal való konjugáció és az albuminokhoz való kovalens kötődés teszi ártalmatlanná. Az albuminmolekula károsodása nem veszélyes a szervezetre, mivel ez a fehérje a májban szintetizálódik napi 10-16 g sebességgel, és nagy koncentrációban van jelen az ER-ben.

A xenobiotikumok az oxidációs folyamatban elpusztíthatják a citokrómot R-450. Az ilyen anyagokat "öngyilkos szubsztrátumoknak" nevezik.

Az "öngyilkos szubsztrátok" tulajdonságai szén-tetraklorid, halotán, paracetamol, amelyet citokróm alakít át R-450 hüvelyk szabad radikálisok. Hatásuk nemcsak toxikusnak, hanem védő hatásúnak is tekinthető - a citokróm molekulák kiürülnek R-450, reaktív metabolitokat termelnek.

Felépülés

A redukciós reakciók jellemzőek az aldehidekre, ketonokra és karbonsavakra. Egyes esetekben a redukciót és az oxidációt ugyanaz az enzim katalizálja, és reverzibilis (az alkohol-metabolizmus termékének, az etil-ecetsav-aldehidnek redukciós-oxidációja). Az oxidált gyógyszer metabolitok - ketonok és karbonsavak redukálódnak (a fenamin a fenil-aceton szakaszon keresztül fenil-izopropanollá alakul).

A nitrocsoportot tartalmazó aromás vegyületek nitro-redukción mennek keresztül. A reakció közbenső termékei a nitrozo- és hidroxil-amino-vegyületek. A mikroszómális és citoplazmatikus nitroreduktázok a májban, a bakteriális nitroreduktázok pedig a bélben működnek.

Az azocsoportot tartalmazó gyógyszerek primer aminokká redukálódnak a máj mikroszómáiban és a bél mikroflórájában, például a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére használt salazopiridazin azokötés hatására szulfapiridazin és 5-aminoszalicilsav szabadul fel.

Hidrolízis

A hidrolízis az észterek és szubsztituált amidok szerkezetével rendelkező gyógyszerek biotranszformációjához szükséges.

A bélhám és a májsejtek citoszoljában és ER-jében, valamint a ban ben vér észterázok és amidázok részvételével. A hidrolízis során a gyógyszermolekulák töredékekre bomlanak, amelyek közül az egyik, a sav vagy az alkohol, farmakológiai aktivitást mutathat.

Az orvostudományban testhidrolázok által aktivált prodrugokat használnak, például a kloramfenikol-sztearát, amely nem rendelkezik a kloramfenikol keserű ízével, aktív antibiotikumot szabadít fel a bélben. A levomicetin-szukcinát injekcióhoz való oldható készítménye levomicetint képez szöveti hidrolázok hatására.

Konjugáció

A legnagyobb jelentőségű az glükuronidáció - uridin-difoszfáttal (UDP) aktivált glükuronsav hozzáadása alifás, aromás alkoholokhoz, karbonsavak, aminocsoportot és szulfhidrilcsoportot tartalmazó anyagok. A glükuronációt az UDP-glükuronil-transzferáz katalizálja. Ez az enzim a máj, a vese, a belek és a bőr sejtjeinek ER-jében és citoszoljában működik. O-. N- és az S-glükuronidok jól oldódnak vízben, és kiválasztódnak a vizelettel és az epével. A bélben az epével egy bakteriális enzim hatására kiválasztódó glükuronidok (a 3-glükuronidázok az eredeti lipofil anyagokká alakulnak, és újra felszívódnak a vérbe, ami enterohepatikus keringést idéz elő (digitális szívglikozidok, kloramfenikol).

Szulfálás a szervetlen szulfát 3"-foszfoadenozil-5"-foszfoszulfátból alifás alkoholok és fenolok hidroxilcsoportjává történő átvitelét jelenti a -szulfotranszferáz citoszol enzim részvételével.

Egyes gyógyszerek kis dózisokban szulfonsav-konjugátumokat képeznek. nagy dózisban glükuronidok.

Nál nél zetiláció ecetsav acetil koenzim DE aminokhoz, hidrazinokhoz, szulfonamidokhoz kapcsolódik. A reakciót a sejt citoszol acetiltranszferáza katalizálja. Az acetilezett metabolitok vízben rosszul oldódnak és lassan ürülnek ki.

Metilezés - metil átvitele az S-adenozil-metioninán gyógyszerből metiltranszferáz hatására. Ez az egyetlen reakció, amelyet nem kísér poláris metabolitok képződése.

A xenobiotikumok biotranszformációs reakcióira példákat adunk meg a táblázatban. 3.2.

A biotranszformáció egyéni jellemzői

Az ember sajátossága, hogy az ontogenezisben viszonylag korán megjelennek a gyógyszerek metabolizmusát biztosító enzimrendszerek. A májenzimrendszer a terhességi időszakban (a fejlődés 6-8 hete) kezd működni. A biotranszformációt a placenta is végzi. A születés idejére számos kémiai vegyület oxidálódhat a májban. A biotranszformációs enzimek aktivitása azonban újszülötteknél csak 20-80%-a a felnőttek aktivitásának. Így az anilin hidroxilezésének és a morfin demetilációjának sebessége eléri a felnőtteknél regisztrált sebesség 30-40% -át. A glükuron- és kénsavval való konjugáció csak a gyermek életének első évének végére fejlődik ki teljesen.

Az újszülöttek minőségi különbségeket mutatnak a biotranszformáció természetében. Működő atipikus citokróm izoenzim R-450 ZA7, a metilációs reakciók dominálnak (a teofillin koffeinné alakul).

Idős korban a gyógyszerek (anaprilin, nyugtatók) biotranszformációja lelassul a máj tömegének csökkenése, szerkezetének átrendeződése, a lipofuscin hepatocitákban történő felhalmozódása, a máj véráramlásának romlása miatt. Időseknél minőségi változás lehetséges a biotranszformációs reakciókban. Ismeretes, hogy a fiataloknál az izoniazid acetilezése, az idősebbeknél az oxidáció dominál.

A hím állatoknál a máj citokróm tartalma magasabb R-450, ezért a biotranszformációs reakciók gyorsabban mennek végbe, mint a nőknél. A férfi nemi hormonok - az androgének anyagcsere-indukáló tulajdonságokkal rendelkeznek, a női nemi hormonok - az ösztrogének és a gesztagének gátló hatásúak. A hímek kasztrálása lelassítja a biotranszformációt, és ezeknek az állatoknak a tesztoszteron adása a metabolikus reakciók normális sebességének helyreállításához vezet.

Terhesség alatt számos gyógyszer (difenin, hidrokortizon) biotranszformációja lelassul, mivel a progeszteron és a pregnandiol hormonok gátolják a citokrómot. R-450és glükuronil-transzferáz (figyelembe kell venni a terhes nők vérének csökkent albumintartalmát, a gyógyszerek megoszlási térfogatának növekedését, a vesén keresztüli fokozott kiválasztódást).

Az éhezés során a gyógyszerek oxidációja gátolt, mivel citokróm hiány van R-450és a mikroszomális fehérjék, a máj EPR szerkezete megváltozik. Éppen ellenkezőleg, a glükuronidációs reakciók fokozódnak a fehérjementes étrenddel. Hiány az étrendben a lipotróp anyagok - metionin. kolin, cianokobalamin a zsírmáj miatti biotranszformáció gátlásával jár. telítetlen zsírsavak, vitaminok A, B 1 , TÓL TŐLés E serkenti a biotranszformációt. A szénhidrátok fokozzák a glükuronidációt, a kéntartalmú aminosavak - a szulfatálást.

Részeként dohányfüst anyagcsereindukálók a policiklusos szénhidrogének és a kadmium, gátlók a szén-monoxid, az akrolein és a hidrogén-cianid.

A máj patológiájában a biotranszformáció jelentős megsértése fordul elő. Hepatitisben és cirrhosisban szenvedő betegeknél a citokróm aktivitása csökken R-450és konjugációs rendszerek, a máj fehérjeszintetikus funkciója romlik, portocaval anasztomózisok alakulnak ki (a portál és az inferior vena cava között).

A biotranszformáció sebességének egyéni ingadozása az enzimek aktivitásának genetikai különbségei miatt lehetséges. A citokróm izoenzim mutációja R-450 2D6 gátolja a pszichotróp és antiarrhythmiás szerek méregtelenítését Jól ismertek azok a helyzetek, amikor az acetiltranszferáz aktivitásában eltérések jelentkeznek A tuberkulózis izoniaziddal (izonikotinsav-hidrazid) történő kezelésekor egyes betegeknél nem jelentkeznek mellékhatások, más betegeknél fejfájás, szédülés, hányinger, hányás, mellkasi fájdalom, ingerlékenység, álmatlanság, tachycardia, polyneuritis. Mellékhatás izoniazid, mivel adagját túlbecsülték a máj elégtelen acetilációja miatt.

Léteznek lassú, közepes és gyors izoniazid inaktivátorok. Az acetilezés sebessége kevéssé befolyásolja a tuberkulózis kezelésének eredményeit, de befolyásolja a mellékhatások súlyosságát. Lassú inaktivátorok esetén az izoniazidot csökkentett dózisban írják fel vitaminnal kombinálva NÁL NÉL 6 .

Összefüggést észleltek a lassú acetiláció és a rák között Hólyag, a gyors acetiláció és a végbélrák kialakulása között.

Az acetiláció sebességében különbségeket állapítottak meg a novokainamid antiarrhythmiás gyógyszer, az értágító apresszin esetében. Az eltérő acetiltranszferáz aktivitású emberek aránya nem azonos az etnikai populációkban. Az izoniazid lassú inaktivátora az eszkimók 5%-a, az amerikaiak 45%-a, Nyugat-Európa és India lakosainak 50%-a, a japánok 5-10%-a.

P a gyógyszer biotranszformációjának következményei

NÁL NÉL a biotranszformáció következtében nemcsak a gyógyszerek kémiai szerkezete és aktivitása változik meg, hanem maguk a gyógyszerek is jelentős hatással vannak az anyagcseréjük enzimjeinek működésére. Az induktorok felgyorsítják a biotranszformációt, míg az inhibitorok lassítják azt.

Jelenleg több mint 300 induktor tulajdonságú gyógyszer ismert, ezek általában hosszú felezési idejű lipofil anyagok - fenobarbitál, járványellenes szerek (benzonál, difenin, karbamazepin), nyugtatók, glükokortikoidok, anabolikus szteroidok, tesztoszteron, klotrimazol, antibiotikumok (griseofulvin, rifampicin). Az olyan induktorok, mint a fenobarbitál (epilepszia elleni szerek, nyugtatók) fokozzák a nukleinsavak, fehérjék, enzimek, membránfoszfolipidek szintézisét, az ER membránok proliferációját idézik elő, és stabilizálják a lizoszómákat. Az induktorok, például a policiklusos szénhidrogének (amelyek a cigarettafüstben találhatók, a túlsütött húsban képződnek) nem növelik az EPR-komponensek tartalmát.

Az induktorok stimulálják bizonyos citokróm P-450 izoenzimek, például antiepileptikumok, glükokortikoidok szintézisét. A klotrimazol és a rifampicin aktiválja az izoenzimet FOR4. A glükuronil-transzferáz és a glutation-5-transzferáz konjugációs enzimek szintén indukciónak vannak kitéve. A biotranszformáció sebessége az induktorok hatására 2-4-szeresére nő.

Az induktorokat a toxikus endogén anyagok és a biztonságos metabolitokat képező xenobiotikumok biotranszformációjának felgyorsítására használják. Az induktorok (fenobarbitál, benzonál) kezelésére és profilaktikus alkalmazására vonatkozó javallatok a következők:

Rhesus konfliktus (aktiválódik a glükuronil-transzferáz, amely növeli a bilirubin glükuronációját, amely a hemoglobin metabolizmus terméke);

Örökletes hiperbilirubinémia, amikor a központi idegrendszerre mérgező szabad lipofil bilirubin bejut a véráramba (a glükuronil-transzferáz aktiválására szolgáló induktorokat terhes nőknek, majd újszülötteknek írják fel);

D-hipervitaminózis, tirotoxikózis, hiperkortizolizmus (Cushing-szindróma), endogén mérgezések (égési betegség, sugárbetegség, trauma, veseelégtelenség, akut bélelzáródás, szepszis);

allergiás állapotok;

Krónikus xenobiotikus mérgezés, beleértve a kábítószer-függőséget;

Máj ischaemia sebészeti beavatkozásokban és szívelégtelenségben.

Az induktorok használatakor figyelembe kell venni azok mellékhatásait. A fenobarbitál csökkenti a magzatok és újszülöttek nemi hormontartalmát, késlelteti a szexuális fejlődést és megzavarja az agy képződését.

Az indukció negatív értéke az endogén anyagok metabolizmusának felgyorsulása (D-vitamin, NAK NEK, folsav, szteroid hormonok), függőség és inkompatibilitás metabolikus clearance-sel rendelkező gyógyszerekkel.

Leírják az angolkór tüneteit epilepsziás gyermekeknél és hosszan tartó fenobarbitállal vagy difenin kezelésben; példák a vérkoncentráció csökkenésére és az antikoaguláns warfarin véralvadásgátló hatásának gyengülésére olyan betegeknél, akik az antikoaguláns terápia ideje alatt fenobarbitált vagy rifampicin antibiotikumot kaptak. Az induktorok bevétele után a warfarin adagját jelentősen növelni kellett a terápiás koncentráció fenntartásához. Az induktorok eltörlése után a warfarin metabolizmusa lelassult, és a vérben lévő mennyisége súlyos vérzéses állapothoz vezető szintre emelkedett, ha nem igazították időben az adagot.

Citokróm induktorok R-450 serkentheti a toxikus metabolitok termelődését. Ez a hepatociták és más testsejtek membránjának károsodásával jár együtt a szabad gyökök és elektrofil intermedierek által, amelyek kovalens kötéseket hoznak létre fehérjékkel, nukleinsavakkal és lipidekkel. Ennek eredményeként aktiválódik a lipidperoxidáció, neoantigének jelennek meg, fokozódik a mutagenezis és a karcinogenezis.

Az inhibitorok reverzibilisen vagy irreverzibilisen csökkentik a metabolikus enzimek aktivitását. A citokróm inhibitorok tulajdonságai R-450és a glükuroniltranszferáz rendelkezik bizonyos antidepresszánsokkal, a kinidin antiaritmiás gyógyszerrel, a hisztamin cimetidin H 1 -receptorainak blokkolójával, női nemi hormonkészítményekkel, hormonális fogamzásgátlókkal, daganatellenes szerekkel, antibiotikumokkal, kloramfenikollal és eritromicinnel.

Antikolinészteráz szerek, csökkentik a pszeudokolinészteráz aktivitását. fokozza a helyi érzéstelenítők (novokain, dikain) és más észterek farmakológiai hatását. A teturam, egy aldehid-dehidrogenáz inhibitor, meghosszabbítja az acetaldehid toxikus hatását. Ezt a hatást a krónikus alkoholizmus érzékenyítő terápiájában használják.

A metabolikus enzimek gátlása súlyos szövődményeket okozhat a terápia során. A cimetidin, amely lassítja a közvetett antikoagulánsok inaktiválását, növeli a vérzés valószínűségét. A levomicetin fokozza a hipoglikémiát glibenklamidot kapó cukorbetegeknél. A xantin-oxidáz blokkoló, az allopurinol súlyos toxicitást okozhat az azatioprinnal és merkaptopurinnal.

Biotranszformáció és gyógyszerhatások enzimpátiákban

Különbséget kell tenni a nyílt és a rejtett enzimpátiák között . Nyilvánvaló enzimopátiák esetén megfigyelhető mind a farmakokinetika, mind a farmakodinamika változása, valamint a szervezetben a biokémiai folyamatok megsértése a gyógyszerek használatán kívül. A látens enzimpátiák esetén a jogsértések csak a gyógyszerek szedésének eredményeként jelentkeznek.

A terápiás dózisban alkalmazott gyógyszerekre adott atipikus reakciót idiosyncrasiának (görögül: idiosyncrasy) nevezik. idios - különös, syncYasis - keverés).

A nyilvánvaló örökletes rendellenességek közé tartozik a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiánya. Az enzimnek mintegy 150 atipikus változata ismert. Egy ilyen hiba hordozója 200 millió ember, a lakosság több mint 1% -a szenved Azerbajdzsánban. Tádzsikisztán, arab országok. Pakisztán. Törökország, Indokína. India. Dél Amerika.

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz katalizálja a pentóz-foszfát sönt, amely nagy jelentőséggel bír a vörösvértestek normál működésében. Ez a ciklus NADP*H-t termel. részt vesz a glutation (antiperoxid védőfaktor) és a methemoglobin helyreállításában.

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz elégtelensége esetén az eritrociták által szállított gyógyszerek-erős oxidálószerek bevitele masszív hemolízis és hemolitikus krízis kialakulásához vezet. A veszélyes gyógyszerek közé tartozik néhány helyi érzéstelenítő, az acetilszalicilsav. paracetamol, nitrofuránok. szulfonamidok, maláriaellenes szerek, kinin, klorokin és primakin. kloramfenikol, metilénkék, szintetikus vitamin Nak nek(vikasol).

A Vicin és a convicin, a fabab B-glikozidok hidrolízistermékei hasonlóan hatnak. (Vicia fava). Az oxidatív aktivitást tekintve ezek az anyagok 10-20-szor magasabbak, mint az aszkorbinsav. Azt a hemolitikus állapotot, amikor glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hibás emberek fogyasztanak fava babot, favizmusnak nevezzük. A betegség hirtelen kezdődik. Hidegrázás, súlyos gyengeség, álmosság, összeomlás jelentkezik, a vörösvértestek száma csökken, a bilirubin intenzív képződése következtében sárgaság alakul ki.

A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedőknek nem szabad erős oxidáló tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket szedniük. Ki kell zárniuk az étrendből a lóbabot, a ribizlit és az egrest, kerülni kell a naftalinnal való érintkezést.

Kataláz hiány esetén a peroxidok semlegesítése károsodik. Ez a látszólagos enzimpátia visszatérő fekélyesedésben és ínysorvadásban, gangrénában nyilvánul meg szájüregés nasopharynx, fogvesztés. Az acatalasiát először Takahara japán fül-orr-gégész írta le. Egy 11 éves kislánynál a szájüreg hidrogén-peroxid oldattal történő kezelése után nem keletkeztek molekuláris oxigénbuborékok, a vér színe barnásfekete lett. Acatalasiaban szenvedők. Az etil-alkohol oxidációs sebességének csökkenése miatt nagyon érzékenyek az alkoholtartalmú italokra. Éppen ellenkezőleg, metil-alkohollal történő mérgezés esetén a zavarok kevésbé kifejezettek, mivel a metanol formaldehiddé való átalakulása lelassul.

A látens enzimopátia a vér pszeudokolinészteráz hibája. Ez az enzim egy glikoprotein, és katalizálja az észterek hidrolízisét (izomrelaxáns ditilin, helyi érzéstelenítők kokain, novokain, dikain, anesztezin).

Az atipikus pszeudokolinészteráz lassan hidrolizálja a ditilint, ezért ennek az izomrelaxánsnak a hatására a légzőizmok bénulása és légzésleállása 6-8 percről 2-3 órára meghosszabbodik. Az atipikus pszeudokolinészterázt örökli recesszív típus. Az európai populációban a mutáns allélra heterozigóta emberek száma. 2-4%, a betegek száma 0,03-0,05%.Cseheknél és szlovákoknál azonban a heterozigóta hordozás gyakorisága eléri a 7%-ot.A homozigóta hordozás aránya 0,25%.Dél-Indiában a pszeudokolinészteráz hibával rendelkezők száma 7 fő. a lakosság %-a.

Az atipikus pszeudokolinészterázt sebészeti beavatkozások során mutatják ki ditilin alkalmazásával. Spontán légzés hiányában az izomrelaxáns szokásos hatásideje után a pszeudokolinészteráz aktivitását a vérben határozzák meg, folytatva a tüdő mesterséges szellőzését. A vénába vagy normál enzimaktivitású donorvért vagy pszeudokolinészteráz készítményt infundálnak.