Szívás (abszorpció). Általános farmakológiai fogalmak Lipofil és hidrofil gyógyszerek biohasznosulásának összehasonlító jellemzői

Az amfifil bázisok néha nagyon összetett kompozíciók, amelyek mind a lipofil, mind a hidrofil bázisok tulajdonságaival rendelkeznek. Jól felszívják a gyógyhatású anyagokat, jó konzisztenciatulajdonságokkal rendelkeznek, nem késleltetik a bőr földgáz- és hőcseréjét.

Így optimálisabb tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a lipofil és különösen a szénhidrogén bázisok. Hagyományosan abszorpcióra (amely jelentős mennyiségű vizet vagy vizes oldatot képesek felvenni) és emulzióra osztják.

Az abszorpciós kenőcs alapjainak összetétele lipofil komponenseket tartalmaz: vazelin, növényi olajok, vazelinolaj, cerezin és w / m típusú emulgeálószerek (vízmentes lanolin, emulgeálószer No. 1, emulgeálószer T-2, desztillált monogliceridek, gyapjúviasz-alkoholok, hidrolin, habok, pentód, cetil-alkoholok, sztearin).

Az abszorpciós bázisok közül a legszélesebb körben használják a vazelin és a vízmentes lanolin ötvözeteit: szemkenőcsök(9:1) és az antibiotikumokkal (6:4) tartalmazó kenőcsök készítésének alapja. Kenőcsök készítéséhez kén-, cink-oxid-, szalicil- és bórsavak, hidrokortizon, kátrány, kálium-jodid, ichtioloim, streptocid stb. 2 éves eltarthatósággal a következő összetételű abszorpciós alap használható: gyapjúviaszalkoholok 6 g, cerezin 24 g, vazelin 10 g, vazelinolaj 60 g Ha a cerezint paraffinnal helyettesítjük, abszorpciós alapot kapunk amelyet a Salipar kenőcs elkészítéséhez használnak ( szalicil sav 2%).

A w / m típusú emulzióbázisokat a jól ismert konzisztens víz-vazelin emulzió képviseli (összetételét lásd a 19.6 táblázatban). Ezt az alapot a sertészsír helyettesítésére javasolják. Ilyen kenőcsök készítéséhez használható: egyszerű kénsav, kálium-jodiddal, terpentinnel, Sunoref, stb. Könnyen felszívja a vizet és a glicerint (100%), az etil-alkoholt (25%), a dimexidot (35%), a vizet és alkoholos italok. Például a körömvirág kenőcs a következő összetételű: körömvirág tinktúrák 10 g, víz emulzió - vazelin 90 g.

A vízben nehezen oldódó és instabil antibiotikumokat tartalmazó kenőcsök készítéséhez az Esilon-1 bázisok javasoltak (Esilon-aerosil bázis - 45%, hidrolin - 5%, PEO-400 - 20%, tisztított víz - 30%) és Esilon-2” (esilon-aerosil bázis - 45%, hidrolin - 5%, tisztított víz - 50%). Előállításuk során az esilon-aerosil bázist 50-60°C hőmérsékleten (vízfürdőben) hidrolinnal keverik össze, és állandó keverés mellett hidrofil komponenseket adnak hozzá.

Említésre méltóak azok a bázisok, amelyek emulgeálószert tartalmaznak pentol: 2 g pentol, 38 g vazelin, 60 g tisztított víz, szorbitán oleát: szorbitán oleát 2,5 g, vazelin 47,5 g, tisztított víz 50 g A bázisokat az emulgeálószer vazelinnel, ill. keverés közben fokozatosan vizet adunk a félig lehűtött ötvözethez. Az alapok stabilak, ha tárolják szobaviszonyokés sűrű krémes állagúak, könnyen felvihetők a bőrre.

Az O/w típusú emulziós alapok könnyen felszabadítanak gyógyhatású anyagokat, keverednek anyagok vizes oldataival és sebváladékkal, hűsítő és hidratáló hatást biztosítanak. Az ezeken az alapokon készített kenőcsök a bőr nagy területeire kenhetők fel anélkül, hogy zavarná az izzadást (a bőr vízgőz- és gázkiválasztása), a gyógyászati anyagok könnyen felszívódnak belőlük.

Az olaj/víz emulzióbázisok leggyakrabban nem inogén (tweens) vagy ionos (1. számú emulgeálószer, emulziós viaszok, nátrium-lauril-szulfát, nátrium-tearil-szulfát) emulgeálószereket tartalmaznak. Az 1. számú emulgeálószer kenőcsök részeként használható, amelyek magukban foglalják aloe juice-t, növényi olajokat, vazelinolajat, vazelint, paraffint, glicerint, nátrium-CMC-t, alkoholt és vizes oldatokat gyógyászati anyagok.

Az N91 emulgeálószer egy része kilenc rész vizet képes emulgeálni. Az 1. számú emulgeálószert széles körben használják linimentek (aloe, synthomycin, streptocid, tezan stb.) és kenőcsök (Viprosal, Undecin, Tsinkundan stb.) előállításánál. A Tween-80-at sokkal ritkábban használják (amfotericin B, dekamin, propolisz kenőcsök).

Az érzéstelenítőkkel (anesztezin, lidokain, novokain, dikain stb.) tartalmazó kenőcsök készítéséhez emulziós viaszok alapú alapot használnak (19.6. táblázat).

Attól függően, hogy a gyógyászati anyagok mennyire képesek felszívódni a kenőcsökből a bőrön keresztül, az összes kenőcs alap a következő sorrendben helyezhető el: hidrofil gélek - m / w típusú emulziós alapok - w / m típusú emulziós alapok - felszívódás - hidrofób. A gyakorlat azonban azt mutatja, hogy lehetnek kivételek. Mindenekelőtt figyelembe kell venni a gyógyszer hatását, tulajdonságait, a kenőcs összetevőivel való lehetséges kölcsönhatást és egyéb tényezőket.

Így a gyógyszerészeti gyakorlatban a különféle tulajdonságokkal rendelkező kenőcs alapok jelentős választéka létezik. Az egyes kenőcskomponensek (oldószerek, felületaktív anyagok, sűrítőszerek, felszívódást aktiváló szerek stb.) hozzáadásával jelentősen javítható a minőségük és növelhető a kenőcs hatékonysága.

GYÓGYSZER FELSZÍVÓDÁS

Felszívódás - a sejtek lipoprotein plazmamembránjának és intercelluláris hézagainak leküzdése. A bélben a test külső és belső környezete közötti gát egyetlen hámrétegből áll, a bőr felszínéről felszívódva a gyógyszerek több sejtréteget is legyőznek. A transzmembrán transzportnak a következő változatai vannak: passzív diffúzió, aktív transzport és pinocitózis.

passzív diffúzió

A passzív diffúzió koncentráció gradiens mentén megy végbe gyógyszerek- nagyobb koncentrációjú zónából alacsonyabb koncentrációjú zónába, ezért nem igényel makroergek energiaráfordítását.

egyszerű diffúzió

Egyszerű diffúzió esetén a gyógyszerek feloldódnak a membránok lipid kettős rétegében. A lipidekben való oldhatóság, a környezeti feltételektől függetlenül, csak néhány anyag - inhalációs érzéstelenítők, etanol. A legtöbb gyógyszer gyenge sav vagy gyenge bázis, és lipidben oldódó semleges molekulákat és ionokat egyaránt képez. A disszociáció mértéke a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságaitól és a felszívódást előidéző közeg pH-értékétől függ.

Gyenge savban pKa 1=4,4, a gyomornedvben (pH=1,4) a semleges molekulák 1000-szerese a vérben (pH=7,4), és fordítva: az ionok száma 1000-szer nagyobb vér, mint a gyomornedvben.

Gyenge bázisban azonos pKa-val a semleges molekulák és ionok aránya a vérben 1000:1, a gyomornedvben 1:1000.

A gyógyszerek - gyenge savak és bázisok - felszívódásának feltételei eltérőek. Gyulladáscsökkentő szer acetilszalicilsav pKa = 3,6. NÁL NÉL savas környezet gyomornedv lipidoldható semleges molekulák formájában, a bél lúgos környezetében (pH=6,8-7,2) - ionok formájában van jelen. A pH = 7,4-es vérben az acetilszalicilsav ionizált formában van, ezért nem hatol be jól a szövetekbe. A gyulladás fókuszában, ahol lokális acidózis alakul ki, semleges molekulái dominálnak. A gyenge savak tulajdonságai is megvannak görcsoldók fenobarbitál, fenitoin; NSAID-ok fenilbutazon, indometacin, diklofenak; diuretikus furoszemid; antikoagulánsok közvetett cselekvés; szulfonamidok, penicillinek, cefalosporinok, tetraciklinek.

1 pKa a közeg pH-értéke, amelynél a molekulák fele semleges, a másik fele pedig ionokká disszociál.

Gyenge bázisú gyógyszerek találhatók beltéri környezetek test (a belekben, vérben, sejtekben) semleges molekulák formájában. A gyenge bázisok képviselői az alkaloidok (morfin, kodein, papaverin, koffein, atropin, kinin) és szintetikus nitrogéntartalmú szerek (lidokain, propranolol, difenhidramin, klorokin és még sokan mások).

A különböző fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek különböző közegekben való viselkedésének ismerete nagy orvosi jelentőséggel bír.

Barbitursav-származékokkal történő mérgezés esetén kényszerű diurézist hajtanak végre, hogy felgyorsítsák eliminációjukat: diuretikumokat és glükóz ♠ és nátrium-klorid izotóniás oldatait nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával öntik a vénába. Ez utóbbi lúgos környezetet hoz létre az elsődleges vizeletben, ami felgyorsítja a barbiturátok disszociációját olyan ionokká, amelyek nem szívódnak fel újra. vesetubulusok.

Morfinnal és néhány más, parenterálisan beadott alkaloiddal való mérgezés esetén a gyomrot gyenge savak - ecetsav vagy citromsav - oldatával mossák, mivel az alkaloidmolekulák körülbelül 10% -a egyszerű diffúzióval a koncentráció gradiens mentén behatol a vérből a lumenbe. a gyomor, ahol savas körülmények között ionokká disszociálnak. Az ionok bejuthatnak a bélbe, és újra felszívódó semleges molekulákat képezhetnek. A gyomormosás célja az alkaloidmolekulák disszociációjának és eltávolításának fokozása.

A semleges gyógyszermolekulák lipofil és hidrofil tulajdonságai a poláris csoportok szerkezetükben való jelenlététől függenek. A poláris gyógyszerek rosszul oldódnak lipidekben, és kevésbé képesek felszívódni egyszerű diffúzióval.

Szűrés

A gyógyszereket vízáramlással szűrik át a sejtmembrán pórusain hidrosztatikus és ozmotikus nyomás hatására. A szűrés csak a 100-200 Da-nál nem nagyobb tömegű semleges molekuláknál lehetséges. Ennek oka a pórusméret (0,35-0,4 nm) és a bennük lévő fix töltések. A karbamidot, a glükózt ♠ szűrjük.

aktiv szállitás

A gyógyszerek aktív transzportja koncentrációgradiens ellenében makroergek energiafelhasználásával és transzporter fehérjék részvételével történik.

Az aktív transzport endobiotikumokat szállít – a test metabolitjainak analógjai természetes transzportrendszerek segítségével. Ismeretes, hogy a jód bejut a tüszőkbe pajzsmirigyötvenszeres koncentrációgradienssel szemben a noradrenalin neuronális felvételen megy keresztül idegvégződések 200-szoros gradiens ellenében.

A gyógyszerek kötődhetnek transzporter fehérjékhez és megzavarhatják az aktív transzport enzimek működését (a szívglikozidok blokkolják a membrán Na+-t, K+-függő ATPázt).

pinocitózis

A pinocitózis során a sejtmembrán behatolása vakuólum képződésével történik. Ez a vakuólum a szemközti membránra vándorol. A pinocytosis abszorbeálja a polipeptideket és más makromolekuláris vegyületeket (B 12 vitamin glikoproteinnel kombinálva - a Castle belső faktora).

A gyógyszerek biológiai hozzáférhetősége

A legfontosabb mutató A farmakokinetika a biohasznosulás - a gyógyszer dózisának az a része, amely bizonyos sebességgel belép a vérbe és a citoreceptorok biofázisába. A biológiai hozzáférhetőség a gyógyszer lipidekben való oldhatóságától, az adagolási formától és az előállítás technológiájától, az adagolás módjától, a véráramlás intenzitásától, a szívófelület területétől (a legnagyobb a tüdő alveolusaiban) függ. és a bélnyálkahártya), valamint a hám permeabilitása. Nál nél intravénás injekció A gyógyszerek az endotéliumon, az alapmembránon és a tág intercelluláris pórusokon keresztül jutnak be a szövetekbe, így a biohasznosulás eléri a 100%-ot. Más adagolási módok esetén ez kevesebb. A gyógyszerek szájon át történő alkalmazása esetén az adagolási formák, a táplálék jelenléte, az emésztőrendszer állapota, ill. a szív-érrendszer, az anyagcsere intenzitása a bélnyálkahártyában és a májban.

Az új, szabályozott felszabadulású adagolási formák lehetővé teszik a hatás kezdeti sebességének, időtartamának, intenzitásának és lokalizációjának megváltoztatását. terápiás hatás gyógyszerek. Az ilyenek alkalmazásakor adagolási formák koncentrációcsúcsok nem jönnek létre, ami csökkenti a kialakulásának kockázatát mellékhatások csekély terápiás hatású gyógyszerek; növeli az emésztőrendszerben rosszul vagy lassan felszívódó gyógyszerek biohasznosulását.

A biológiai hozzáférhetőségre jelentős hatást gyakorol a fordított (efflux) felszabadulású fehérje - a glikoprotein P, amely katalizálja számos gyógyszer eltávolítását a sejtekből. Ez egy transzmembrán foszfoglikoprotein molekuláris tömeg 170 kDa. Az ATPáz tulajdonságaival rendelkezik, a bélhámban, a májsejtekben, a nefrocitákban, a hisztohematikus gátak endotéliumában működik (a legmagasabb aktivitás a BBB endotéliumban van). A glikoprotein P először felismeri a sejten belüli szubsztrátot, majd a koncentráció gradiens ellenében a bél lumenébe, epébe, vizeletbe dobja, vagy korlátozza az agyba, a szem környezetébe, a placentán keresztül történő behatolását. A P-glikoprotein iránti legnagyobb affinitással rendelkező lipofil gyógyszerek rendelkeznek nagy mennyiség hidrogénkötések. A P-glikoprotein túlzott expressziója több gyógyszerrezisztenciával jár. A glikoprotein P korlátozza a szívglikozidok (digoxin, digitoxin), kalciumcsatorna-blokkolók, sztatinok, H1-receptor blokkolók, makrolidok, fluorokinolonok, vírus- és daganatellenes szerek bélrendszeri felszívódását.

A gyógyszerek biológiai hozzáférhetősége az életkortól függ. A gyermekgyógyászati gyakorlatban figyelembe kell venni a gyermekek felszívódásának jellemzőit.

A gyomornedv semleges reakciójú (közvetlenül a születés után, pH = 6-8), és csak a gyermek második életévében válik ugyanolyan savasságra, mint a felnőtteknél.

Az újszülöttek körülbelül 8-19%-a szenved hipoklórhidriában.

A gyomor evakuálási tevékenysége az élet első 6 hónapjában rendszertelen (az anyatej fokozza motoros tevékenység gyomor).

A bélben a mikrobiális szennyeződés csökken, a mikroorganizmusok β-glükuronidáz aktivitása megnő.

Az epesavak szintézise és szekréciója csökken, ami megzavarja a zsírban oldódó anyagok, például a vitaminok felszívódását.

Az időseknél a gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségének változása a szervek és szövetek fiziológiás öregedésének, valamint a kísérő betegségek. Idős korban csökken a gyomornedv szekréciója és savassága, ami felgyorsítja a gyomor kiürülését és a szájon át bevitt gyógyszerek áramlását a fő felszívódási helyre - a vékonybélbe. Az idősek gyakori székrekedése hozzájárul a gyógyszerek felszívódásának teljességének növekedéséhez. A vékonybél nyálkahártyájának szívófelülete azonban 20%-kal csökken. Ennek eredményeként az időseknél a gyógyszer felszívódása változó és kiszámíthatatlan lehet.

Nőkben az ösztrogének gátolják a bélmozgást, a progeszteron kis koncentrációban serkenti, nagy koncentrációban pedig lenyomja. A gyomor és a vékonybél ürülése lassabb, mint a férfiaknál. Ugyanakkor felgyorsul az antihisztaminok, az acetilszalicilsav és a migrén elleni szer, a naratriptan felszívódása. A nők szervezetében a glikoprotein P-t kódoló gén expressziója lényegesen alacsonyabb. magas frekvencia digitálisz-mérgezés szívglikozidokkal nőknél.

Terhesség alatt a biohasznosulást jelentősen befolyásolja a gyomor motilitás csökkenése és a gyomorszekréció csökkenése, a megnagyobbodott méh nyomása a medencei vénákra és a vena cava inferiorára, valamint a bőr alatti zsír vastagságának növekedése.

Részletek

Általános farmakológia. Farmakokinetika

Farmakokinetika- a farmakológia szekciója, amely a gyógyászati anyagok eloszlásának kinetikai mintázatainak tanulmányozásával foglalkozik. A gyógyászati anyagok felszabadulását, felszívódását, eloszlását, lerakódását, átalakulását és felszabadulását vizsgálja.

A gyógyszer beadásának módjai

A hatás kialakulásának sebessége, súlyossága és időtartama az alkalmazás módjától függ. Egyes esetekben az adagolás módja határozza meg az anyagok hatásának természetét.

Megkülönböztetni:

1) enterális beadási módok (azon keresztül emésztőrendszer)

Ezekkel az adagolási módokkal az anyagok jól felszívódnak, főként a membránon keresztüli passzív diffúzióval. Ezért a lipofil nem poláris vegyületek jól, a hidrofil poláris vegyületek pedig gyengén szívódnak fel.

A nyelv alatt (nyelv alatti)

A felszívódás nagyon gyorsan megtörténik, az anyagok bejutnak a véráramba, megkerülve a májat. A szívófelület azonban kicsi, így csak kis dózisban adagolt, nagy aktivitású anyagok adhatók be.

Példa: 0,0005 g nitroglicerint tartalmazó nitroglicerin tabletta. A művelet 1-2 percen belül megtörténik.

A szájon keresztül (per os)

A gyógyászati anyagokat egyszerűen lenyelik. A felszívódás részben a gyomorból, de többnyire a gyomorból történik vékonybél(ezt elősegíti a bél jelentős szívófelülete és intenzív vérellátása). A bélben történő felszívódás fő mechanizmusa a passzív diffúzió. A vékonybélből való felszívódás viszonylag lassú. Függ a bélmotilitástól, a pH-tól, a béltartalom mennyiségétől és minőségétől.

A vékonybélből az anyag a máj portális véna rendszerén keresztül a májba jut, és csak ezután kerül az általános keringésbe.

Az anyagok felszívódását egy speciális membrántranszporter – a P-glikoprotein – is szabályozza. Elősegíti az anyagok kiválasztódását a bél lumenébe, és megakadályozza azok felszívódását. Ennek az anyagnak ismert inhibitorai a ciklosporin A, kinidin, verapamil, itraknazol stb.

Emlékeztetni kell arra, hogy egyes gyógyászati anyagokat nem tanácsos szájon át beadni, mivel a gyomornedv és az enzimek hatására a gyomor-bél traktusban elpusztulnak. Ebben az esetben (vagy ha a gyógyszer irritáló hatással van a gyomornyálkahártyára) kapszulákban vagy drazsékban írják fel, amelyek csak a vékonybélben oldódnak fel.

Rektálisan (per rectum)

Az anyag jelentős része (körülbelül 50%) belép a véráramba, megkerülve a májat. Ezenkívül ezzel az adagolási móddal az anyag nincs kitéve a gyomor-bélrendszeri enzimeknek. Az abszorpció egyszerű diffúzióval történik. A rektális anyagokat kúpok vagy beöntés formájában írják fel.

A fehérje-, zsír- és poliszacharid szerkezetű gyógyászati anyagok nem szívódnak fel a vastagbélben.

Hasonló beadási módot alkalmaznak helyi expozíció esetén is.

2) parenterális beadási módok

Az emésztőrendszert megkerülő anyagok bevezetése.

Bőr alatti

Az anyagok passzív diffúzióval és sejtközi tereken keresztül történő szűréssel szívódnak fel. Ezzel az orbázissal lipofil nem poláris és hidrofil poláris anyagok is befecskendezhetők a bőr alá.

Általában a gyógyászati anyagok oldatait szubkután adják be. Néha - olajos oldatok vagy szuszpenziók.

Intramuszkuláris

Az anyagok ugyanúgy felszívódnak, mint szubkután beadva, de gyorsabban, mivel az érrendszer vázizom kifejezettebb, mint a bőr alatti zsírban.

Hipertóniás oldatokat, irritáló anyagokat nem szabad az izmokba fecskendezni.

Ezzel egyidejűleg olajoldatokat, szuszpenziókat fecskendeznek az izmokba annak érdekében, hogy a gyógyszer raktárát hozzon létre, amelyben a gyógyszer hosszú ideig felszívódik a vérbe.

Intravénásan

A gyógyhatású anyag azonnal bejut a véráramba, így hatása nagyon gyorsan - 1-2 perc alatt - kialakul. Annak érdekében, hogy ne hozzon létre túl magas koncentrációt az anyagból a vérben, általában 10-20 ml izotóniás nátrium-klorid-oldattal hígítják, és lassan, több perc alatt befecskendezik.

Olajoldatokat nem szabad vénába fecskendezni, szuszpenziókat az erek elzáródásának veszélye miatt!

Intraartériás

Lehetővé teszi az anyag magas koncentrációjának létrehozását azon a területen, amelyet ez az artéria vérrel lát el. Ilyen módon néha rákellenes gyógyszerek. Az általános mérgező hatás csökkentése érdekében érszorítóval mesterségesen akadályozható a vér kiáramlása.

intrasternális

Általában akkor használják, ha ez technikailag lehetetlen intravénás beadás. A gyógyszert a szegycsont szivacsos anyagába fecskendezik. A módszert gyermekeknél és időseknél alkalmazzák.

intraperitoneális

Ritkán használt, általában műveleteknél. A hatás nagyon gyorsan jelentkezik, mivel a legtöbb gyógyszer jól felszívódik a peritoneum lapjain keresztül.

Belélegzés

A gyógyszerek inhalációval történő beadása. Így kerülnek be a gáznemű anyagok, illékony folyadékok gőzei, aeroszolok.

A tüdő jól ellátott vérrel, így a felszívódás nagyon gyorsan megtörténik.

transzdermálisan

Ha hosszú távú hatásra van szüksége erősen lipofil gyógyszerekre, amelyek könnyen áthatolnak az ép bőrön.

intranazálisan

Csepp vagy spray formájában az orrüregbe történő bejuttatásra, helyi vagy reszorpciós hatás alapján.

A gyógyszerek behatolása a membránon keresztül. Lipofil nem poláris anyagok. Hidrofil poláris anyagok.

A behatolás fő módjai a passzív diffúzió, az aktív transzport, a könnyített diffúzió és a pinocitózis.

A plazmamembrán túlnyomórészt lipidekből áll, ami azt jelenti, hogy passzív diffúzióval csak lipofil, nem poláris anyagok tudnak áthatolni a membránon. Éppen ellenkezőleg, a hidrofil poláris anyagok (HPV) gyakorlatilag nem hatolnak át a membránon ilyen módon.

Sok gyógyászati anyag gyenge elektrolit. Oldatban ezen anyagok egy része nem ionizált formában van, pl. nem poláris, részben pedig elektromos töltést hordozó ionok formájában.

Passzív diffúzióval a gyenge elektrolit nem ionizált része áthatol a membránon

Az ionizáció kiértékeléséhez a pK a értéket – az ionizációs állandó negatív logaritmusát – használjuk. Számszerűen a pKa egyenlő azzal a pH-val, amelynél a vegyület molekuláinak fele ionizálódik.

Az ionizáció mértékének meghatározásához a Henderson-Hasselbach képletet használják:

pH = pKa+ - bázisoknál

A bázisok ionizációja protonálódásukkal megy végbe

Az ionizáció mértékét a következőképpen határozzuk meg

pH \u003d pK a + - savak esetén

A savak ionizációja protonálódásukkal megy végbe.

BE \u003d H + + A -

Az acetilszalicilsavra pKa = 3,5. pH = 4,5 mellett:

Ezért pH = 4,5-nél az acetilszalicilsav szinte teljesen disszociál.

Felszívódási mechanizmusok

A kábítószerek a következőképpen juthatnak be a sejtbe:

passzív diffúzió

A membránban akvaporinok vannak, amelyeken keresztül a víz bejut a sejtbe, és passzív diffúzióval átjuthatnak a koncentrációgradiens mentén, vízben oldott, nagyon kis molekulaméretű hidrofil poláris anyagok (ezek az akvaporinok nagyon keskenyek). Azonban ez a fajta gyógyszer bejutása a sejtbe nagyon ritka, mivel a legtöbb gyógyszermolekula mérete meghaladja az akvaporinok átmérőjét.

Ezenkívül a lipofil nem poláris anyagok egyszerű diffúzióval hatolnak be.

aktiv szállitás

Hidrofil poláris gyógyszer transzportja a membránon koncentrációgradiens ellenében speciális hordozó segítségével. Az ilyen szállítás szelektív, telíthető és energiát igényel.

Ennek a transzporternek a kötőhelyeihez a membrán egyik oldalán egy transzportfehérjéhez affinitással rendelkező gyógyszer kötődik, majd a transzporter konformációs változása következik be, végül az anyag a membrán másik oldalán szabadul fel.

Könnyített diffúzió

Hidrofil poláris anyag transzportja a membránon keresztül speciális szállítórendszerrel koncentrációgradiens mentén, energiafogyasztás nélkül.

Pinocytosis

A sejtmembrán invaginációi, amelyek körülveszik egy anyag molekuláit, és vezikulákat képeznek, amelyek áthaladnak a sejt citoplazmáján, és felszabadítják az anyagot a sejt másik oldaláról.

Szűrés

a membránok pórusain keresztül.

Szintén számít a gyógyszerek szűrése az intercelluláris tereken keresztül.

A HPV szűrése az intercelluláris tereken keresztül fontos a felszívódás, eloszlás és kiválasztódás szempontjából, és a következőktől függ:

a) az intercelluláris terek mérete

b) az anyagok molekuláinak mérete

1) a vese glomerulusok kapillárisaiban az endothel sejtek közötti réseken keresztül a vérplazmában lévő gyógyszerek többsége könnyen átjut szűréssel, ha nem kapcsolódnak plazmafehérjékhez.

2) a bőr alatti zsír kapillárisaiban és venuláiban, a vázizmokban az endotélsejtek közötti hézagok elegendőek a legtöbb gyógyszer átjutásához. Ezért, ha bőr alá vagy izomba injektálják, mind a lipofil, nem poláris anyagok (passzív diffúzióval a lipidfázisban), mind a hidrofil poláris anyagok (szűréssel és passzív diffúzióval a vizes fázisban az endothelsejtek közötti réseken keresztül) jól felszívódnak. és behatolnak a vérbe.

3) amikor a HPV a vérbe kerül, az anyagok gyorsan behatolnak a legtöbb szövetbe a kapilláris endoteliociták közötti réseken keresztül. Ez alól kivételt képeznek azok az anyagok, amelyekhez aktív transzportrendszerek (a levadopa parkinson gyógyszer) és a vértől hisztohematológiai gátak által elválasztott szövetek tartoznak. A hidrofil poláris anyagok csak olyan helyeken tudnak áthatolni az ilyen korlátokon, ahol a gát gyengén expresszálódik (a medulla oblongata postrema területén a HPV behatol a hányásközpont trigger zónájába).

A lipofil nem poláris anyagok könnyen behatolnak a központi részbe idegrendszer passzív diffúzióval a vér-agy gáton keresztül.

4) A gyomor-bél traktus hámjában az intercelluláris terek kicsik, ezért a HPV rosszul szívódik fel benne. Így a hidrofil poláris anyagot, a neostigmint 0,0005 g-os dózisban a bőr alá írják fel, és hasonló hatás eléréséhez orális adagolás esetén 0,015 g-os adag szükséges.

A lipofil nem poláris anyagok passzív diffúzióval könnyen felszívódnak a gyomor-bél traktusban.

Biohasznosulás. Preszisztémás elimináció.

Tekintettel arra, hogy egy anyag szisztémás hatása csak akkor alakul ki, amikor bekerül a véráramba, ahonnan a szövetekbe jut, ezért javasolták a „biológiai hozzáférhetőség” kifejezést.

A májban sok anyag biotranszformáción megy keresztül. Részben az anyag az epével ürülhet ki a bélbe. Éppen ezért a befecskendezett anyagnak csak egy része kerülhet a vérbe, a többi kikerül eliminációja a májon való első áthaladás során.

Felszámolás– biotranszformáció + kiválasztás

Ezenkívül előfordulhat, hogy a gyógyszerek nem szívódnak fel teljesen a bélben, metabolizálódnak a bélfalban, és részben ürülnek ki onnan. Mindezt a májon való első áthaladás során történő eliminációval együtt ún első elimináció.

Biohasznosulás- az általános keringésbe került változatlan anyag mennyisége, a beadott mennyiség százalékában.

A referenciakönyvek általában feltüntetik a biológiai hozzáférhetőség értékeit orális adagolás esetén. Például a propranolol biohasznosulása 30%. Ez azt jelenti, hogy 0,01 (10 mg) adagban szájon át történő beadáskor csak 0,003 (3 mg) változatlan propranolol kerül a véráramba.

A biológiai hozzáférhetőség meghatározásához a gyógyszert vénába fecskendezik (intravénás beadási móddal az anyag biológiai hozzáférhetősége 100%). Bizonyos időközönként meghatározzák az anyag koncentrációját a vérplazmában, majd felrajzolják az anyag koncentrációjának időbeli változásának görbéjét. Ezután ugyanazt a dózist szájon át adjuk be, meghatározzuk az anyag koncentrációját a vérben, és görbét is építünk. Mérje meg a görbék alatti területet - AUC. A biohasznosulás - F - az orális beadás AUC és az intravénás beadás AUC aránya, és százalékban van megadva.

Bioekvivalencia

Két anyag azonos biológiai hozzáférhetősége mellett az általános keringésbe kerülésük sebessége eltérő lehet! Ennek megfelelően a következők eltérőek lesznek:

Ideje elérni a csúcskoncentrációt

Maximális plazmakoncentráció

A farmakológiai hatás nagysága

Ezért vezették be a bioekvivalencia fogalmát.

Bioekvivalencia – hasonló biológiai hozzáférhetőséget, csúcshatást, a farmakológiai hatás természetét és nagyságát jelenti.

Gyógyászati anyagok forgalmazása.

A véráramba kerülve a lipofil anyagok általában viszonylag egyenletesen, míg a hidrofil poláris anyagok egyenetlenül oszlanak el.

Az anyagok eloszlásának jellegére jelentős hatást gyakorolnak a biológiai gátak, amelyekkel útjuk során találkoznak: kapillárisfalak, sejt- és plazmamembránok, vér-agy és placenta gátak (célszerű megnézni a "Szűrés sejtközi tereken keresztül" című részt. ").

Az agy kapillárisainak endotéliumában nincsenek pórusok, gyakorlatilag nincs pinocitózis. Az asztrogliák is szerepet játszanak, amelyek növelik a gát szilárdságát.

Hematooftalmikus gát

Megakadályozza a hidrofil anyagok behatolását poláris anyagok a vérből a szem szövetébe.

Placentális

Megakadályozza a hidrofil poláris anyagok bejutását az anya testéből a magzat testébe.

A gyógyszeranyag eloszlásának jellemzésére egy egykamrás farmakokinetikai modell rendszerében (a testet hagyományosan egyetlen folyadékkal töltött térként ábrázolják. Beadva a gyógyszeranyag azonnal és egyenletesen eloszlik) olyan indikátor segítségével, mint a látszólagos megoszlási térfogat - V d

Látszólagos eloszlási térfogat tükrözi annak a folyadéknak a becsült térfogatát, amelyben az anyag eloszlik.

Ha egy gyógyászati anyag esetében V d \u003d 3 l (vérplazma térfogat), akkor ez azt jelenti, hogy az anyag a vérplazmában van, nem hatol be alakú elemek vér és nem hagyja el a véráramot. Talán ez egy nagy molekulatömegű anyag (V d heparin esetén = 4 l).

V d \u003d 15 l azt jelenti, hogy az anyag a vérplazmában (3 l), az intercelluláris folyadékban (12 l) van, és nem hatol be a szövetsejtekbe. Valószínűleg hidrofil poláris anyag.

V d \u003d 400 - 600 - 1000l azt jelenti, hogy az anyag a perifériás szövetekben rakódik le, és koncentrációja a vérben alacsony. Például az imipramin - triciklikus antidepresszáns - esetében - V d = 23 l / kg, azaz körülbelül 1600 liter. Ez azt jelenti, hogy az imipramin koncentrációja a vérben nagyon alacsony, és imipramin-mérgezés esetén a hemodialízis hatástalan.

Letét

A gyógyhatású anyag szervezetben való eloszlása során előfordulhat, hogy egy rész késik (lerakódik). különféle szövetek. A raktárból az anyag a vérbe kerül, és van farmakológiai hatás.

1) A lipofil anyagok lerakódhatnak a zsírszövetben. A tiopentál-nátrium érzéstelenítő gyógyszer 15-20 percig tartó érzéstelenítést okoz, mivel a tiopentál-nátrium 90%-a a zsírszövetben rakódik le. Az érzéstelenítés megszűnése után a nátrium-tiopentál felszabadulása miatt 2-3 óráig altatás utáni alvás következik be.

2) Tetraciklinek bekapcsolva hosszú idő behelyezve csontszövet. Ezért 8 év alatti gyermekek számára nem írják fel, mert megzavarhatja a csontfejlődést.

3) Vérplazmával kapcsolatos lerakódás. A plazmafehérjékkel kombinálva az anyagok nem mutatnak farmakológiai aktivitást.

Biotranszformáció

Csak az erősen hidrofil ionizált vegyületek, az inhalációs érzéstelenítéshez használt szerek szabadulnak fel változatlan formában.

A legtöbb anyag biotranszformációja a májban történik, ahol általában nagy koncentrációjú anyagok jönnek létre. Ezenkívül biotranszformáció történhet a tüdőben, a vesében, a bélfalban, a bőrben stb.

Megkülönböztetni két fő típusa biotranszformációk:

1) metabolikus átalakulás

Anyagok átalakulása oxidációval, redukcióval és hidrolízissel. Az oxidáció főként a NADP, az oxigén és a citokróm P-450 részvételével kevert mikroszomális oxidázok miatt következik be. A helyreállítás a nitro- és azoreduktázok rendszerének stb. hatására történik. Általában hidrolizálják az észterázokat, karboxilészterázokat, amidázokat, foszfatázokat stb.

A metabolitok általában kevésbé aktívak, mint a kiindulási anyagok, de néha aktívabbak náluk. Például: az enalapril enapriláttá metabolizálódik, amelynek kifejezett vérnyomáscsökkentő hatása van. A gyomor-bélrendszerben azonban rosszul szívódik fel, ezért intravénásan próbálják beadni.

A metabolitok mérgezőbbek lehetnek, mint a kiindulási anyagok. A paracetamol metabolitja, az N-acetil-para-benzokinon-imin túladagolás esetén májnekrózist okoz.

2) ragozás

Bioszintetikus folyamat, amelyet számos endogén vegyület kémiai csoportjának vagy molekulájának adnak hozzá egy gyógyászati anyaghoz vagy annak metabolitjaihoz.

A folyamatok vagy egymás után mennek, vagy külön-külön!

Vannak még:

-specifikus biotranszformáció

Egyetlen enzim egy vagy több vegyületre hat, miközben magas szubsztrátaktivitást mutat. Példa: A metil-alkoholt alkohol-dehidrogenáz oxidálja formaldehid és hangyasav képződésével. Etanol az aclogold-dehidrogenáz is oxidálja, de az etanol affinitása az enzimhez sokkal nagyobb, mint a metanolé. Ezért az etanol lelassíthatja a metanol biotranszformációját és csökkentheti toxicitását.

- nem specifikus biotranszformáció

Mikroszomális májenzimek (főleg vegyes funkciójú oxidázok) hatására a májsejtek endoplazmatikus retikulumának sima felületein lokalizálódnak.

A biotranszformáció eredményeként a lipofil töltetlen anyagok általában hidrofil töltésű anyagokká alakulnak, ezért könnyen kiürülnek a szervezetből.

Elvonás (kiválasztás)

A gyógyászati anyagok, metabolitok és konjugátumok főként a vizelettel és az epével ürülnek ki.

- vizelettel

A vesékben a plazmában oldott (fehérjékhez nem kapcsolódó) kis molekulatömegű vegyületeket átszűrik a glomerulusok és a kapszulák kapillárisainak membránjain.

Szintén aktív szerepet játszik az anyagok aktív szekréciója a proximális tubulusban a transzportrendszerek részvételével. Ily módon megkülönböztetik őket szerves savak szalicilátok, penicillinek.

Az anyagok lelassíthatják egymás kiürülését.

A lipofil töltetlen anyagok passzív diffúzióval újra felszívódnak. A hidrofil polárisok nem szívódnak fel újra, és a vizelettel ürülnek ki.

A pH sokat számít. A savas vegyületek gyorsított eltávolításához a vizelet reakcióját lúgos oldalra, a bázisok eltávolításához pedig a savas oldalra kell változtatni.

- epével

Így ürülnek ki a tetraciklinek, penicillinek, kolhicin stb.. Ezek a gyógyszerek jelentős mértékben az epével választódnak ki, majd részben a széklettel ürülnek ki, vagy visszaszívódnak ( bél--máj újrahasznosítás).

- különböző mirigyek titkaival

Különös figyelmet kell fordítani arra a tényre, hogy a szoptatás alatt az emlőmirigyek sok olyan anyagot választanak ki, amelyet a szoptató anya kap.

Felszámolás

Biotranszformáció + kiválasztás

A folyamat számszerűsítésére számos paramétert használnak: eliminációs sebességi állandó (K elim), felezési idő (t 1/2), teljes clearance (Cl T).

Eliminációs sebesség állandó - K elim- egy anyag szervezetből való eltávolításának sebességét tükrözi.

Eliminációs felezési idő - t 1/2- tükrözi azt az időt, amely egy anyag plazmakoncentrációjának 50%-os csökkentéséhez szükséges

Példa: Az A anyagot vénába fecskendezik 10 mg-os dózisban. Eliminációs sebesség állandó = 0,1/h Egy óra múlva 9 mg marad a plazmában, két óra múlva - 8,1 mg.

Távolság - Cl T- az egységnyi idő alatt egy anyagtól megtisztított vérplazma mennyisége.

Van vese-, máj- és teljes clearance.

Egy anyag állandó koncentrációja esetén a vérplazmában a vese clearance - Cl r meghatározása a következőképpen történik:

Cl \u003d (V u x C u) / C p [ml / perc]

Ahol C u és C p az anyag koncentrációja a vizeletben és a vérplazmában.

V u - a vizelés sebessége.

Általános hasmagasság A Cl T-t a következő képlet határozza meg: Cl T = V d x K el

A teljes clearance azt mutatja meg, hogy az eloszlási térfogat mekkora része szabadul fel az anyagból egységnyi idő alatt.

Általános farmakológia

A. Farmakokinetika

Farmakokinetika - gyógyászati anyagok felszívódása, eloszlása, lerakódása, átalakulása és kiválasztódása.

Mindezek a folyamatok a gyógyszerek sejtmembránon (citoplazmatikus) membránon keresztül történő behatolásával kapcsolatosak. Az anyagok sejtmembránon keresztüli behatolásának fő módjai: passzív diffúzió, szűrés, aktív transzport, elősegített diffúzió, pinocitózis.

Passzív diffúzió - anyagok behatolása a membránon annak bármely pontján a koncentráció gradiens mentén (ha az anyag koncentrációja a membrán egyik oldalán magasabb, mint a másik oldalán, az anyag a membránon áthatol a alacsonyabb koncentráció). Mivel a membránok főként lipidekből állnak, a lipofil, nem poláris anyagok passzív diffúzióval könnyen áthatolnak a sejtmembránon, pl. olyan anyagok, amelyek jól oldódnak lipidekben és nem hordoznak elektromos töltést. Éppen ellenkezőleg, a hidrofil poláris anyagok (olyan anyagok, amelyek vízben jól oldódnak és elektromos töltéssel rendelkeznek) gyakorlatilag nem hatolnak át a membránon passzív diffúzióval.

Sok gyógyászati anyag gyenge elektrolit - gyengén savas vegyületek vagy gyenge bázisok. Oldatban ezeknek az anyagoknak egy része nem ionizált (nem poláris) formában van, más része pedig elektromos töltést hordozó ionok formájában van. A savas vegyületek ionizációja disszociációjuk révén megy végbe.

A bázisokat protonálódásuk ionizálja.

Passzív diffúzióval a gyenge elektrolit nem ionizált (nem poláris) része áthatol a membránokon. Így a gyenge elektrolitok passzív diffúziója fordítottan arányos ionizációjuk mértékével.

Savas környezetben a bázisok ionizációja fokozódik, lúgos környezetben pedig a savas vegyületek ionizációja. Ennek azonban figyelembe kell vennie a pK a mutatót - az ionizációs állandó negatív logaritmusát. Számszerűen a pKa egyenlő azzal a pH-val, amelynél a vegyület molekuláinak fele ionizálódik.

A különböző savak és bázisok pKa értékei jelentősen eltérhetnek. Feltételezhető például, hogy az acetilszalicilsav (aszpirin) 4,5 pH-értéken alig disszociál. Az acetilszalicilsav esetében azonban pKa = 3,5, és az eredmény váratlan.

Az ionizáció mértékének meghatározásához a Henderson-Hasselbalch képletet használják:

Ezért pH 4,5-nél az acetilszalicilsav szinte teljesen disszociált.

Szűrés. A sejtmembránon vízcsatornák (vízpórusok) vannak, amelyeken a víz áthalad, és a vízben oldott hidrofil poláris anyagok is átjuthatnak, ha molekuláik mérete nem haladja meg a csatornák átmérőjét. Ezt a folyamatot szűrésnek nevezik.

Mivel a víznek nincs állandó egyirányú mozgása a citoplazma membrán vízcsatornáin keresztül, számos szerző úgy véli, hogy a hidrofil poláris anyagok áthaladnak a vízcsatornákon.

passzív diffúzióval hatolnak be a koncentrációgradiens mentén (passzív diffúzió a vizes fázisban).

A citoplazma membrán vízcsatornáinak átmérője azonban nagyon kicsi - 0,4 nm, ezért a legtöbb gyógyszer nem jut át ezeken a csatornákon.

Szűrésnek is nevezik a víz és a benne oldott anyagok áthaladását. sejtközi tereken keresztül. Szűréssel a hidrofil poláris anyagok áthaladnak az intercelluláris tereken. Szűrésük mértéke az intercelluláris terek méretétől függ.

Az agyi erek endotéliumában nincsenek intercelluláris rések, és a legtöbb gyógyászati anyag szűrése lehetetlen. Az agyi erek endotéliuma gátat képez, amely megakadályozza a hidrofil poláris anyagok behatolását a vérből az agyba, - vér-agy gát.

Az agy egyes területein a vér-agy gát „hibái” vannak, amelyeken keresztül lehetséges a hidrofil poláris anyagok átjutása. Így a medulla oblongata postrema területén a hidrofil poláris anyagok behatolhatnak a hányásközpont kiváltó zónájába.

Egyes hidrofil poláris anyagok aktív szállítással átjutnak a vér-agy gáton (pl. levodopa).

A lipofil nem poláris anyagok passzív diffúzióval könnyen átjutnak a vér-agy gáton.

A perifériás szövetek vaszkuláris endotéliumában (izmok, bőr alatti szövetek, belső szervek) az intercelluláris terek elég nagyok, és a legtöbb hidrofil poláris gyógyszer könnyen átjut rajtuk szűréssel. Intravénásan beadva ezek az anyagok gyorsan behatolnak a szövetekbe. Subcutan, intramuszkulárisan beadva az anyagok a szövetekből behatolnak a vérbe, és szétterjednek az egész szervezetben.

NÁL NÉL gyomor-bél traktus a nyálkahártya hám sejtjei közötti hézagok kicsik és az anyagok szűrése korlátozott, ezért a hidrofil poláris vegyületek rosszul szívódnak fel a gyomor-bél traktusban. Így a hidrofil poláris vegyületet, a neostigmint (prozerint) 0,0005 g-os dózisban injektálják a bőr alá, és szájon át szedve hasonló hatás eléréséhez 0,015 g-os dózis szükséges.

A gasztrointesztinális traktusban található lipofil nem poláris anyagok jól felszívódnak a passzív diffúzióval.

Az aktív transzport a gyógyszerek membránokon keresztül történő szállítása speciális szállítórendszerek segítségével. Az ilyen transzportrendszerek általában funkcionálisan aktív fehérjemolekulák, amelyek a citoplazma membránjába vannak ágyazva. A transzportrendszerhez affinitással rendelkező gyógyszer ennek a rendszernek a kötőhelyeihez kötődik a membrán egyik oldalán; akkor megtörténik a fehérjemolekula konformációja és a membrán másik oldaláról szabadul fel az anyag.

Az aktív transzport szelektív, telíthető, energiát igényel, és koncentrációgradiens ellenében is megtörténhet.

A könnyített diffúzió egy anyag membránokon keresztül történő, speciális szállítórendszerekkel történő átvitele koncentrációgradiens mentén energiafogyasztás nélkül.

A pinocitózis a sejtmembrán invaginációja, amely körülveszi az anyag molekuláit, és vakuolákat képez, amelyek behatolnak a sejtbe, és felszabadítják az anyagot a sejt másik oldaláról.

Szívás (abszorpció)

A legtöbb beadási módnál a gyógyszerek felszívódási folyamaton mennek keresztül, mielőtt a véráramba kerülnének.

A gyógyszer beadásának létezik enterális (emésztőrendszeren keresztül) és parenterális (az emésztőrendszeren kívül) módja is.

Enterális beadási módok- anyagok bejuttatása a nyelv alá, belülre, rektálisan. Ezekkel az adagolási módokkal az anyagok főként passzív diffúzióval szívódnak fel. Ezért a lipofil nem poláris anyagok jól, a hidrofil poláris vegyületek pedig gyengén szívódnak fel.

Az anyagok nyelv alá történő bejuttatásával (sublinguálisan) a felszívódás gyorsan megtörténik, és az anyagok a máj megkerülésével a véráramba kerülnek. A szívófelület azonban kicsi, így csak kis dózisban adagolt, erősen aktív anyagok adhatók be. Például a 0,0005 g nitroglicerint tartalmazó nitroglicerin tablettákat szublingválisan alkalmazzák; a hatás 1-2 percen belül megtörténik.

A belső (per os) anyagok felírásakor a gyógyszereket (tabletták, drazsék, főzetek stb.) lenyelik; Az anyagok felszívódása főként a vékonybélben történik.

A vékonybélből az anyagok a portális vénarendszeren keresztül jutnak el a májba, majd csak azután az általános keringésbe. A májban sok anyag átalakul (biotranszformáció) megy keresztül; egyes anyagok az epével ürülnek ki a májból. Ebben a tekintetben a beadott anyagnak csak egy része kerülhet a vérbe; a többire vonatkozik elimináció a májon való első áthaladás (áthaladás) során.

A gyógyhatású anyagok hiányosan szívódnak fel a bélben, metabolizálódhatnak a bélfalban. Ezért gyakran használják az általánosabb kifejezést - "preszisztémás elimináció".

Az általános keringésbe bekerült változatlan anyag mennyiségét a beadott mennyiség százalékában a kifejezéssel jelöljük. "biológiai hozzáférhetőség". Például a propranolol biohasznosulása 30%. Ez azt jelenti, hogy szájon át 0,01 g-os (10 mg-os) adagban csak 0,003 g (3 mg) változatlan propranolol kerül a véráramba.

A biohasznosulás meghatározásához a hatóanyagot vénába fecskendezik (intravénás beadással az anyag biohasznosulása 100%). Bizonyos időközönként meghatározzák az anyag koncentrációját a vérplazmában, és felrajzolják az anyag koncentrációjának időbeli változásának görbéjét. Ezután ugyanazt a dózist szájon át adjuk be, meghatározzuk az anyag koncentrációját a vérben, és felállítunk egy koncentráció-idő görbét (1. ábra).

A görbék alatti területet mérjük – AUC (Area Under the Curve). Biohasznosulás – F (frakció) az orális beadás AUC és az intravénás beadás AUC aránya, és százalékban van megadva.

Két anyag azonos biológiai hozzáférhetősége esetén az általános keringésbe kerülésük sebessége eltérő lehet. Ennek megfelelően a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő, a maximális vérplazmakoncentráció és a farmakológiai hatás mértéke eltérő lesz. E tekintetben bevezetik a „bioekvivalencia” fogalmát. Két anyag bioekvivalenciája hasonló biológiai hozzáférhetőséget, hatáscsúcsot, a farmakológiai hatás természetét és nagyságát jelenti.

Egyes gyógyszereket rektálisan (a végbélbe) adják be rektális kúpok (kúpok) vagy gyógyászati beöntés formájában. Ugyanakkor a felszívódás után az anyag 50% -a belép a véráramba, megkerülve a májat.

Rizs. 1. A gyógyászati anyag biológiai hozzáférhetősége

A biohasznosulás (F – Frakció) a görbék alatti területek aránya

koncentráció – idő(AUC) orálisan és intravénásan beadva.

Parenterális beadási módok- anyagok bevezetése, az emésztőrendszer megkerülésével. A legáltalánosabb parenterális adagolási módok a vénába, a bőr alá, az izomba történő beadás.

Intravénás beadás esetén a gyógyszer azonnal belép a véráramba; az anyag hatása nagyon gyorsan, általában 1-2 percen belül kialakul. Annak érdekében, hogy ne hozzon létre túl magas koncentrációt a vérben, a legtöbb gyógyszert 10-20 ml izotóniás (0,9%) nátrium-klorid-oldattal vagy izotóniás (5%) glükózoldattal hígítják intravénás beadás előtt, és lassan adják be. pár perc. Gyakran 250-500 ml izotóniás oldatban lévő gyógyászati anyagokat csepegtetve fecskendeznek be a vénába, néha több órán keresztül.

Olajos oldatok és szuszpenziók (szuszpenziók) nem adhatók vénába az érelzáródás (embólia) veszélye miatt. Azonban kis mennyiségű hipertóniás oldatot (például 10-20 ml 40%-os glükózoldatot) néha intravénásan adnak be, amelyeket gyorsan vérrel hígítanak.

Intramuszkulárisan (leggyakrabban a fenék izomzatába) beadva az anyagok passzív diffúzióval és szűréssel (az erek endotéliumában lévő intercelluláris tereken keresztül) szívódnak fel. így mind a lipofil nem poláris, mind a hidrofil poláris vegyületek beadhatók intramuszkulárisan.

Hipertóniás oldatokat és irritáló anyagokat nem szabad az izmokba fecskendezni. Ezzel egyidejűleg olajoldatokat és szuszpenziókat (szuszpenziókat) fecskendeznek az izmokba. A szuszpenzió izomba való bejuttatásával a gyógyszer depója jön létre, amelyből a gyógyszer lassan és hosszú ideig felszívódik a vérbe.

Subcutan (a bőr alatti zsírszövetbe) beadva az anyagok ugyanúgy felszívódnak, mint az intramuszkuláris beadásnál, de lassabban, mivel a bőr alatti szövet vérellátása kisebb, mint a vázizmok vérellátása. Az olajos oldatokat és szuszpenziókat néha a bőr alá fecskendezik. Az izomba való bejuttatáshoz képest azonban az olajos oldatok és szuszpenziók lassabban szívódnak fel, és infiltrátumokat képezhetnek.

A gyógyszer egyéb beadási módjaitól a klinikai gyakorlat inhalációs beadás alkalmazása (gáznemű anyagok, illékony folyadékok gőzei, aeroszolok belélegzése), anyagok bejuttatása az agy membránjai alá, intraartériás beadás és néhány más.

terjesztés

Az általános keringésbe kerülve a lipofil nem poláris anyagok viszonylag egyenletesen, a hidrofil poláris anyagok pedig egyenetlenül oszlanak el a szervezetben.A hidrofil poláris anyagok eloszlásának akadályai különösen hiszto-hemagpikus akadályok, azok. gátakat, amelyek elválasztanak bizonyos szöveteket a vértől. Ezek a gátak közé tartoznak a vér-agy, a vér-szemészeti és a placenta gátak.

A vér-agy gátat az agy kapillárisainak endothel sejtjeiből álló réteg alkotja, amelyben nincsenek intercelluláris terek. A vér-agy gát megakadályozza a hidrofil poláris anyagok behatolását a vérből az agyszövetbe. Az agyhártya gyulladásával a vér-agy gát permeabilitása nő.

A hematooftalmikus gát megakadályozza a hidrofil poláris anyagok behatolását a vérből a szem szöveteibe.

A placenta gát a terhesség alatt megakadályozza számos anyag bejutását az anya testéből a magzat testébe.

egy kábítószer elterjedésének jellemzésére szolgál. látszólagos eloszlási térfogat- V d (Elosztási mennyiség).

Az egykamrás farmakokinetikai modellrendszerben

ahol D a dózis, C o a kezdeti koncentráció. Ezért a látszólagos eloszlási térfogat a testfolyadékok hipotetikus térfogataként definiálható, amelyben intravénás beadás után, azonnali és egyenletes eloszlás mellett, egy anyag koncentrációja megegyezik a vérplazmában lévő koncentrációjával. V d literben vagy l/kg-ban van meghatározva.

Ha egy feltételes személy testsúlya 70 kg Vd = 3 l (vérplazma térfogat), ez azt jelenti, hogy az anyag a vérplazmában van, nem hatol be a vérsejtekbe, és nem lépi túl a vérplazma mennyiségét. véráram.

V d \u003d 15 l azt jelenti, hogy az anyag a vérplazmában (3 l), az intercelluláris folyadékban (12 l) van, és nem hatol be a szövetsejtekbe.

V d \u003d 40 l (teljes folyadékmennyiség a szervezetben) azt jelenti, hogy az anyag eloszlik az extracelluláris és intracelluláris folyadékban.

V d \u003d 400 - 600 -1000 l azt jelenti, hogy az anyag a perifériás szövetekben rakódik le, és koncentrációja a vérben alacsony. Például az imipramin (triciklusos antidepresszáns) esetében V d = 23 l/kg, azaz. körülbelül 1600 l. Ebben a tekintetben az imipramin koncentrációja a vérben nagyon alacsony, és imipramin-mérgezés esetén a hemodialízis nem hatékony.

Letét

A gyógyhatású anyag szervezetben való eloszlása során az anyag egy része különböző szövetekben megmaradhat (lerakódhat). A "raktárból" az anyag a vérbe kerül, és farmakológiai hatást fejt ki. A lipofil anyagok lerakódhatnak a zsírszövetben. Így az intravénás érzéstelenítő tiopentál-nátrium érzéstelenítést okoz, amely 15-20 percig tart. A hatás rövidsége annak a ténynek köszönhető, hogy a nátrium-tiopentál 90%-a lerakódik a zsírszövetben. Az érzéstelenítés megszűnése után érzéstelenítés utáni alvás következik be, amely 2-3 óráig tart, és a zsírraktárból felszabaduló gyógyszer hatásához kapcsolódik.

A tetraciklin csoportból származó antibiotikumok hosszú ideig lerakódnak a csontszövetben. A tetraciklinek nem ajánlott 8 év alatti gyermekek számára, mivel a csontszövetben lerakódva megzavarhatják a csontváz fejlődését.

Számos anyag rakódik le a vérben a plazmafehérjékhez való kötődés révén. A plazmafehérjékkel kombinálva az anyagok nem mutatnak farmakológiai aktivitást. Az anyag egy része azonban felszabadul a fehérjékkel való kapcsolatából, és farmakológiai hatást fejt ki. A fehérjékhez erősebben kötődő anyagok kiszoríthatják a kisebb kötőerővel rendelkező anyagokat. A kiszorított anyag hatása ebben az esetben fokozódik, mivel szabad (aktív) formájának koncentrációja a vérplazmában nő. Így például a szulfonamidok, szalicilátok fokozhatják az egyidejűleg alkalmazott hatást indirekt antikoagulánsok. Ebben az esetben a véralvadás túlzott mértékben csökkenhet, ami vérzéshez vezet.

Biotranszformáció

A legtöbb gyógyászati anyag a szervezetben átalakul (biotranszformáció) megy keresztül. Megkülönböztetni metabolikus átalakulás(oxidáció, redukció, hidrolízis) és konjugáció(acetilezés, metilezés, vegyületek képződése glükuronsavval stb.). Ennek megfelelően az átalakulási termékeket metabolitoknak és konjugátumoknak nevezik. Általában az anyag először metabolikus átalakuláson, majd konjugáción megy keresztül. A metabolitok általában kevésbé aktívak, mint az alapvegyületek, de néha aktívabbak (toxikusabbak), mint az alapanyagok. A konjugátumok általában inaktívak.

A legtöbb gyógyászati anyag biotranszformáción megy keresztül a májban a májsejtek endoplazmatikus retikulumában lokalizált enzimek hatására, és az ún. mikroszomális enzimek(főleg citokróm P-450 izoenzimek).

Ezek az enzimek lipofil, nem poláris anyagokra hatnak, hidrofil poláris vegyületekké alakítva azokat, amelyek könnyebben ürülnek ki a szervezetből. A mikroszomális enzimek aktivitása függ a nemtől, életkortól, májbetegségektől és bizonyos gyógyszerek hatásától.

Tehát a férfiaknál a mikroszomális enzimek aktivitása valamivel magasabb, mint a nőknél (az enzimek szintézisét a férfi nemi hormonok stimulálják). Ezért a férfiak ellenállóbbak számos farmakológiai anyag hatásával szemben.

Újszülötteknél a mikroszomális enzimrendszer tökéletlen, ezért számos gyógyszer (például kloramfenikol) nem javasolt az élet első heteiben, kifejezett toxikus hatása miatt.

A mikroszomális májenzimek aktivitása idős korban csökken, így sok gyógyszereket a 60 év felettieket kisebb adagban írják fel, mint a középkorúaknak.

Májbetegségekben a mikroszomális enzimek aktivitása csökkenhet, a gyógyszerek biotranszformációja lelassul, hatásuk fokozódik, meghosszabbodik.

Ismert gyógyszerek, amelyek mikroszomális májenzimek szintézisét indukálják, például fenobarbitál, grizeofulvin, rifampicin. A mikroszomális enzimek szintézisének indukciója ezen gyógyászati anyagok alkalmazásával fokozatosan (körülbelül 2 héten belül) fejlődik ki. Más gyógyszerek egyidejű kinevezése esetén (például glükokortikoidok, fogamzásgátlók szájon át történő beadásra), az utóbbi hatása gyengülhet.

Egyes gyógyászati anyagok (cimetidin, kloramfenikol stb.) csökkentik a mikroszomális májenzimek aktivitását, ezért fokozhatják más gyógyszerek hatását.

Farmakológiai számítógépes tesztek kérdései a téma 4. leckében

"Farmakokinetika" - 2008 év

A "farmakokinetika" fogalma magában foglalja:

farmakológiai hatások.

$ Gyógyanyagok felszívódása (PM).

$ A gyógyszerek eloszlása a szervekben és szövetekben.

A gyógyszerek kölcsönhatása specifikus receptorokkal.

$ Gyógyszerek lerakódása a szervezetben.

$A gyógyszerek biotranszformációja.

$A gyógyszerek eltávolítása a szervezetből.

A gyógyszerek emésztőrendszeren keresztül történő bevezetését a következő kifejezés jelöli:

$ Enterális beadás.

parenterális adagolás.

Az emésztőrendszert megkerülő gyógyszerek bevezetését a következő kifejezés jelöli:

Enterális beadás.

$ Parenterális beadás.

A gyógyszer enterális beadási módjai:

$nyelv alatti.

Szubkután.

$Buccal.

$ A nyombélbe.

$rektálisan.

Intramuszkulárisan.

A gyógyszer parenterális beadási módjai:

$szubkután.

$ Intramuszkulárisan.

$Intraarteriálisan.

$intravénásan.

Bukkális.

$Transdermális.

Rektálisan.

A gyógyászati anyagok bejuttatására jellemzőek:

$A gyenge elektrolitok abszorpciójának függősége a közeg pH-jától.

$ Az anyagok felszívódásának függősége a gyomor-bél traktus tartalmától és mozgékonyságától.

$ Gyógyszerek felszívódása a portális vénába.

A gyógyszerek felszívódása a szisztémás keringésbe, a máj megkerülésével.

$ Kiürülés az első áthaladáskor a májon.

Intramuszkulárisan beléphet:

$ Izotóniás megoldások.

hipertóniás oldatok.

$Olaj megoldások.

Felfüggesztett anyagok nem vihetők be:

$intravénásan.

Szubkután.

Intramuszkulárisan.

$Intraarteriálisan.

Az agy membránjai alatt.

A gyógyászati anyagok közvetlenül a szisztémás keringésbe szívódnak fel, amikor beadják:

$nyelv alatti.

$Buccal.

A nyombélbe.

Ne adja be a vénába:

hipertóniás oldatok.

$felfüggesztések.

$Olaj megoldások.

A gyógyszereknek sterilnek kell lenniük, amikor beadják:

$szubkután.

Nyelv alatti.

$ Intramuszkulárisan.

$intravénásan.

Intranazálisan.

$Az agy héja alatt.

Belélegzés.

Gyógyszerek szublingvális és bukkális adagolásával:

Nagyobb felületről szívódik fel, mint szájon át alkalmazva.

$Hamarabb kezdjen el hatni, mint orálisan beadva.

$ A máj megkerülésével bekerül a szisztémás keringésbe.

$Passzív diffúzióval szívódik fel.

Jobban szívódnak fel, ha hidrofilek.

A gyógyászati anyagok szájüregből történő felszívódása a következők miatt korlátozott lehet:

$Kis szívófelület.

A szájnyálkahártya nem megfelelő vérellátása.

$Vegyületek hidrofilitása.

Magas lipofil vegyületek.

A gyógyszerek emésztőrendszerben történő felszívódásának fő mechanizmusa:

Szűrés.

Pinocitózis.

$Passzív diffúzió.

aktiv szállitás.

Könnyített diffúzió.

A lipofil anyagok passzív diffúzióját a sejtmembránokon a következők határozzák meg:

$ Egy anyag lipofilségének mértéke.

A membrán pórusátmérője.

$Egy anyag transzmembrán koncentráció gradiense.

$ A szívófelület mérete.

$membrán vastagság

A gyógyászati anyagoknak a bélből történő felszívódását koncentrációgradiens ellenében a következők biztosítják:

Szűrés.

passzív diffúzió.

$Aktív közlekedés.

Könnyített diffúzió.

A gyógyszerek aktív transzportja a membránokon keresztül:

$Az energia költségét igényli.

A koncentráció gradiens mentén hajtják végre.

$Fontos bizonyos anyagokkal kapcsolatban.

$Szaturálható folyamat.

*1 8

A gyógyszerek felszívódásának fő mechanizmusai szubkután és intramuszkuláris beadás esetén:

$Passzív diffúzió.

aktiv szállitás.

Könnyített diffúzió.

$Szűrés intercelluláris tereken keresztül.

* 19

#1 A gyógyszerek felszívódása szűréssel:

Nem függ a gyógyszermolekulák méretétől.

Jellemző a lipofil gyógyszerekre.

$Hidrofil anyagokra jellemző.

$Az intercelluláris terek méretétől függ.

A gyenge elektrolitok felszívódása a gyomor-bél traktusból ionizációs fokuk növekedésével:

Fokozódik.

$gyengül.

Nem változik.

*2 1

A gyenge savak felszívódása a gyomor-bél traktusból a tápközeg pH-jának változásával növekszik:

$A savanyú oldalra.

A lúgos oldalra.

A gyenge bázisok felszívódása a gyomor-bél traktusból a tápközeg pH-jának változásával nő:

A savanyú oldalra.

$ A lúgos oldalra.

*2 3

Intramuszkulárisan beadva jól felszívódnak:

Csak nem poláris lipofil vegyületek.

Csak poláris hidrofil vegyületek.

$ Lipofil és hidrofil vegyületek egyaránt.

Intramuszkulárisan beadva hidrofil poláris vegyületek:

$ Jól felszívódik a vérbe.

Nem szívódnak fel.

Csak ionizált állapotban szívódik fel.

*2 5

Szubkután és intramuszkuláris beadással a gyógyászati anyagok főként:

$passzív diffúzió.

aktiv szállitás.

megkönnyített diffúzió.

$Szűrés intercelluláris tereken keresztül.

*2 6

Az intercelluláris tereken keresztül történő szűréssel felszívódnak:

lipofil vegyületek.

Lipofil és hidrofil vegyületek egyaránt.

$Hidrofil vegyületek.

*2 7

Inhalációval történő beadás esetén a gyógyászati anyagok:

$passzív diffúzióval szívódik fel.

Jól felszívódik, ha hidrofilek.

A májgáton keresztül jutnak be a szisztémás keringésbe.

$ közvetlenül felszívódik a szisztémás keringésbe.

* 28

A hisztohematikus gáton keresztül a vérből a szövetekbe könnyebben behatolnak:

$A gyenge elektrolitok egyesített molekulái.

Egyenletesebben oszlik el a szervezetben:

$lipofil vegyületek.

hidrofil vegyületek.

A gyógyszerek plazmafehérjékhez való kötődése:

$ A gyógyszerlerakási folyamatra utal.

Szigorúan specifikus (bizonyos anyagokkal kapcsolatban szelektív).

$ Versengő folyamat (egy anyag kiszoríthat egy másikat a fehérjével való kapcsolatából).

$ Meghosszabbítja a gyógyszerek hatását.

A plazmafehérjékhez kötődő gyógyszerek:

$ Ne hatoljon át a vaszkuláris endotéliumon.

Farmakológiai aktivitásuk van.

$ Felszabadul a fehérjekötésből a vérben lévő szabad anyag koncentrációjának csökkenésével.

$ Ennek a gyógyászati anyagnak a depója a vérben.

Szűrve a glomerulusokban.

*3 2

A plazmafehérjékhez erősen kötődő gyógyszerek:

Gyorsabban metabolizálódik.

Gyorsabban eltávolítják a testből.

$ Tovább tart.

*3 3

Hogyan befolyásolja a plazmafehérje-kötés a vesén keresztüli gyógyszerkiválasztást?

Felgyorsít.

$Lelassul.

Nem változik.

*3 4

A metabolikus átalakulási folyamatok a következők:

$Hidrolízis.

Vegyületek képződése glükuronsavval.

$Recovery.

Metilezés.

$Oxidáció.

*3 5

A konjugációs folyamatok a következők:

Hidrolízis.

$acetilezés.

$ Vegyületek képződése glükuronsavval.

$Metiláció.

Oxidáció.

*3 6

A gyógyászati anyagok biotranszformációjának folyamatának domináns iránya mikroszomális enzimek hatására:

$Megnövelt polaritás.

a lipofilitás növekedése.

$ Fokozott hidrofilitás.

Fokozott toxicitás.

*3 7

A mikroszómális májenzimek főként a következőkre hatnak:

$lipofil vegyületek.

hidrofil vegyületek.

* 38

A máj mikroszomális enzimei a lipofil vegyületekre hatnak, mivel:

$ A lipofil anyagok könnyen behatolnak a hepatociták membránjain.

A mikroszómális enzimek szubsztrát-specifitást mutatnak a lipofil anyagokra.

A lipofil anyagok kölcsönhatásba lépnek specifikus hepatocita receptorokkal.

* 39

$ Aktív metabolitok képződhetnek.

Az anyagok aktivitása mindig csökken.

*4 0

A gyógyászati anyagok biotranszformációja során:

$Toxább mérgező anyagok képződhetnek.

Az anyagok toxicitása mindig csökken.

*4 1

A gyógyászati anyagok metabolitjai és konjugátumai, összehasonlítva a kiindulási anyagokkal, általában:

$Inkább hidrofil.

Lipofilebb.

$ Kevésbé mérgező.

*4 2

A gyógyászati anyagok biotranszformációja általában metabolitok és konjugátumok képződéséhez vezet, amelyek:

$Worse újra felszívódik a vesetubulusokban.

Jobban felszívódik a vesetubulusokban.

$Gyorsabban ürül ki a szervezetből.

Lassabban ürül ki a szervezetből.

*4 3

A gyógyászati anyagok biotranszformációjának sebessége csökken:

$ Gyermekeknél az élet első hónapjaiban.

$Az időseknél.

$ Májbetegségekben.

Mikroszomális májenzimek induktorainak alkalmazásakor.

$ Mikroszomális májenzim-gátlók alkalmazásakor.

*4 4

A legtöbb gyógyászati anyag biotranszformációjának sebessége nő:

$Mikroszomális májenzimek indukálásakor.

A mikroszomális májenzimek gátlásával.

Amikor anyagokat köt a vérplazmafehérjékhez.

Májbetegségekkel.

$ A máj véráramlási sebességének növekedésével.

*4 5

A legtöbb gyógyászati anyag és biotranszformációs termékeik kiválasztódása a szervezetből elsősorban:

$A vesén keresztül.

$ Epével a bél lumenébe.

A tüdőn keresztül.

*4 6

Gyógyhatású anyagok szabadulhatnak fel:

$ Verejtékmirigyek.

$Könymirigyek.

$ nyálmirigyek.

$emlőmirigyek.

$ Hörgőmirigyek.

A fentiek közül egyik sem.

Főleg gáznemű gyógyászati anyagok szabadulnak fel:

Vese.

$A tüdőn keresztül.

A bőrön keresztül.

A vesetubulusokban jól felszívódnak:

Poláris hidrofil vegyületek.

$Nem poláros lipofil vegyületek.

* 49

A vesék hatékonyabban választják ki:

$Polar hidrofil vegyületek.

Nem poláris lipofil vegyületek.

A passzív reabszorpció a vesetubulusokban jellemző:

poláris hidrofil vegyületek.

$Nem poláros lipofil vegyületek.

A gyenge elektrolitok vesén keresztül történő kiválasztódása ionizációjuk növekedésével:

$Növekszik.

Csökken.

Nem változik.

A gyengén savas vegyületek vesék általi kiválasztásának felgyorsítása érdekében az elsődleges vizeletreakciót meg kell változtatni:

A savanyú oldalra.

$ A lúgos oldalra.

A gyenge bázisok vesék általi kiválasztásának felgyorsítása érdekében az elsődleges vizeletreakciót meg kell változtatni:

A lúgos oldalra.

$A savanyú oldalra.

A szűrés korlátozott a vesékben:

lipofil anyagok.

hidrofil anyagok.

Gyenge savak.

Gyenge okok.

$A vérplazmafehérjékhez kapcsolódó anyagok.

Lipofil versus hidrofil:

$ Enterálisan beadva jól felszívódik.

$Egyenletesebben oszlik el a szervekben és szövetekben.

Főleg változatlan formában készülnek.

$ Könnyen felszívódik a vesékben.

Ne hatoljon át hisztohematikus korlátokon.

Poláris gyógyszerek:

Passzív diffúzióval enterálisan beadva jól felszívódik.

$ Gyengén halad át a hisztohematikus akadályokon.

Főleg metabolitok és konjugátumok formájában ürülnek ki.

Könnyen felszívódik a vesékben.

$Változatlan formában gyorsan kiválasztódik a vesén keresztül.

A biológiai hozzáférhetőség fogalmát a következőképpen határozzák meg:

A gyógyászati anyag felszívódásának mértéke szájon át történő beadás esetén.

$A beadott gyógyszeradag azon része, amely eléri a szisztémás keringést.

A befecskendezett anyag mennyisége, amely eléri a hatás helyét.

Orális beadás esetén a gyógyszer biológiai hozzáférhetősége főként a következőktől függ:

$ Egy anyag felszívódásának mértéke a gyomor-bél traktusban.

A plazmafehérjékhez való kötődés.

Az anyag eltávolítása a májon való első áthaladás során

Az eliminációs felezési idő (felezési idő) a következőképpen definiálható:

$Az az idő, amely alatt egy anyag koncentrációja a vérplazmában 50%-kal csökken.

Idő, amely megegyezik az anyag teljes eliminációjának időtartamának felével.

Az az idő, amely alatt egy anyag mennyisége a szervezetben 50%-kal csökken.

$A nem poláris lipofil anyagok jól felszívódnak a gyomor-bél traktusból.

$A gyógyászati anyagok gyomor-bél traktusból történő felszívódásának fő mechanizmusa a passzív diffúzió.

A hidrofil anyagok jobban felszívódnak a gyomor-bélrendszerből, mint a lipofilek.

Az aktív transzport az anyagok gyomor-bél traktusból történő felszívódásának fő mechanizmusa.