Σταθερή αποβολής φαρμάκων. φαρμακοκινητικές παραμέτρους. Η διείσδυση φαρμάκων μέσω της μεμβράνης. Λιπόφιλες μη πολικές ουσίες. Υδρόφιλες πολικές ουσίες

Σταθερά ρυθμού αποβολής(k el , min -1) - δείχνει ποιο μέρος του φαρμάκου αποβάλλεται από το σώμα ανά μονάδα χρόνου Þ Kel = A ex /A σύνολο, όπου A ex είναι η ποσότητα φαρμάκων που απελευθερώνεται σε μονάδες. χρόνος, Atot - η συνολική ποσότητα φαρμάκων στο σώμα.

Η τιμή του k el συνήθως βρίσκεται λύνοντας τη φαρμακοκινητική εξίσωση που περιγράφει τη διαδικασία αποβολής του φαρμάκου από το αίμα, επομένως το k el ονομάζεται μοντέλο κινητικός δείκτης. Το Kel δεν σχετίζεται άμεσα με τον προγραμματισμό του δοσολογικού σχήματος, αλλά η τιμή του χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό άλλων φαρμακοκινητικών παραμέτρων.

Η σταθερά απομάκρυνσης είναι ευθέως ανάλογη με την κάθαρση και αντιστρόφως ανάλογη με τον όγκο κατανομής (από τον ορισμό της κάθαρσης): Kel=CL/Vd; = ώρα -1 /min -1 = κλάσμα ανά ώρα.

Χρόνος ημιζωής φαρμάκων, ουσία, διάσταση, σχέση με άλλες φαρμακοκινητικές παραμέτρους.

Ημίχρονο αποβολής(t ½, min) είναι ο χρόνος που απαιτείται για τη μείωση της συγκέντρωσης των φαρμάκων στο αίμα ακριβώς στο μισό. Δεν έχει σημασία πώς επιτυγχάνεται η μείωση της συγκέντρωσης - με τη βοήθεια βιομετατροπής, απέκκρισης ή λόγω συνδυασμού και των δύο διεργασιών.

Ο χρόνος ημιζωής καθορίζεται από τον τύπο:

Ο χρόνος ημιζωής είναι η πιο σημαντική φαρμακοκινητική παράμετρος που επιτρέπει:

β) να καθορίσει το χρόνο πλήρους αποβολής του φαρμάκου

γ) πρόβλεψη συγκέντρωσης φαρμάκου ανά πάσα στιγμή (για φάρμακα με κινητική πρώτης τάξης)

Η κάθαρση ως η κύρια παράμετρος της φαρμακοκινητικής για τον έλεγχο του δοσολογικού σχήματος. Η ουσία, η διάσταση και η σχέση του με άλλους φαρμακοκινητικούς δείκτες.

Εκτελωνισμός(Cl, ml/min) - ο όγκος του αίματος που καθαρίζεται από φάρμακα ανά μονάδα χρόνου.

Επειδή Το πλάσμα (αίμα) είναι το «ορατό» μέρος του όγκου κατανομής, τότε η κάθαρση είναι το κλάσμα του όγκου κατανομής από τον οποίο απελευθερώνεται το φάρμακο ανά μονάδα χρόνου. Αν συμβολίσουμε τη συνολική ποσότητα του φαρμάκου στον οργανισμό ως Συνολικά, και το ποσό που διατέθηκε μέσω Ένα vyd, έπειτα:

Από την άλλη πλευρά, από τον ορισμό του όγκου κατανομής προκύπτει ότι η συνολική ποσότητα του φαρμάκου στον οργανισμό είναι Συνολικό \u003d V d´C ter / πλάσμα. Αντικαθιστώντας αυτήν την τιμή στον τύπο εκκαθάρισης, παίρνουμε:

.

Έτσι, η κάθαρση είναι η αναλογία του ρυθμού απέκκρισης ενός φαρμάκου προς τη συγκέντρωσή του στο πλάσμα του αίματος.

Σε αυτή τη μορφή, ο τύπος κάθαρσης χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό της δόσης συντήρησης του φαρμάκου ( Δ σελ), δηλαδή η δόση του φαρμάκου που θα πρέπει να αντισταθμίσει την απώλεια του φαρμάκου και να διατηρήσει το επίπεδό του σε σταθερό επίπεδο:

Ρυθμός έγχυσης = ρυθμός απέκκρισης = Cl´C ter (δόση/λεπτό)

D p \u003d ρυθμός ένεσης't (t είναι το διάστημα μεταξύ της λήψης του φαρμάκου)

Η απόσταση από το έδαφος είναι προσθετική, δηλ. Η αποβολή μιας ουσίας από το σώμα μπορεί να συμβεί με τη συμμετοχή διεργασιών που συμβαίνουν στους νεφρούς, τους πνεύμονες, το ήπαρ και άλλα όργανα: Cl systemic = Cl νεφρική. + Cl ήπαρ + Cl άλλα.

Ελεύθερο δεσμευμένο με τον χρόνο ημιζωής των φαρμάκων και τον όγκο διανομής: t 1/2 \u003d 0,7 * Vd / Cl.

Δόση. Τύποι δόσεων. Δοσολογικές μονάδες φάρμακα. Στόχοι δοσολογίας φαρμάκων, μέθοδοι και επιλογές χορήγησης, διάστημα χορήγησης.

Η επίδραση των φαρμάκων στον οργανισμό καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τη δόση τους.

Δόση- την ποσότητα της ουσίας που εισάγεται στο σώμα ταυτόχρονα. εκφράζεται σε βάρος, όγκο ή υπό όρους (βιολογικές) μονάδες.

Τύποι δόσεων:

ένα) μονή δόση- την ποσότητα της ουσίας ανά δόση

β) ημερήσια δόση - η ποσότητα του φαρμάκου που συνταγογραφείται ανά ημέρα σε μία ή περισσότερες δόσεις

γ) δόση πορείας - η συνολική ποσότητα του φαρμάκου για την πορεία της θεραπείας

δ) θεραπευτικές δόσεις - δόσεις στις οποίες το φάρμακο χρησιμοποιείται για θεραπευτικούς ή προφυλακτικούς σκοπούς (κατώφλι ή ελάχιστη αποτελεσματική, μέση θεραπευτική και υψηλότερες θεραπευτικές δόσεις).

ε) τοξικό και θανατηφόρες δόσεις- δόσεις φαρμάκων στις οποίες αρχίζουν να εκφράζονται τοξικές επιδράσειςή να προκαλέσει το θάνατο του σώματος.

στ) δόση φόρτωσης (εισαγωγική) - η ποσότητα του φαρμάκου που χορηγείται, η οποία καλύπτει ολόκληρο τον όγκο κατανομής του σώματος στην τρέχουσα (θεραπευτική) συγκέντρωση: VD = (Css * Vd) / F

ζ) δόση συντήρησης - συστηματικά χορηγούμενη ποσότητα φαρμάκων που αντισταθμίζει την απώλεια φαρμάκων με κάθαρση: PD \u003d (Css * Cl * DT) / F

Δοσολογικές μονάδες φαρμάκων:

1) σε γραμμάρια ή κλάσματα του γραμμαρίου φαρμάκων

2) τον αριθμό των φαρμάκων ανά 1 κιλόσωματικό βάρος (για παράδειγμα, 1 mg/kg) ή ανά μονάδα επιφάνειας σώματος (για παράδειγμα, 1 mg/m2)

Οι στόχοι της δοσολογίας φαρμάκων:

1) προσδιορίστε την ποσότητα φαρμάκων που απαιτείται για να προκληθεί το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα με μια ορισμένη διάρκεια

2) για την αποφυγή των φαινομένων μέθης και παρενέργειεςμε την εισαγωγή φαρμάκων

Μέθοδοι χορήγησης φαρμάκων: 1) εντερική 2) παρεντερική (βλ. στ. 5)

Επιλογές για την εισαγωγή φαρμάκων:

α) συνεχής (με μακροχρόνιες ενδαγγειακές εγχύσεις φαρμάκων στάγδην ή μέσω αυτόματων διανομέων). Με τη συνεχή χορήγηση φαρμάκων, η συγκέντρωσή του στον οργανισμό αλλάζει ομαλά και δεν υφίσταται σημαντικές διακυμάνσεις.

β) διαλείπουσα χορήγηση (μέθοδοι ένεσης ή μη) - χορήγηση του φαρμάκου σε συγκεκριμένα διαστήματα (διαστήματα δόσης). Με τη διαλείπουσα χορήγηση φαρμάκων, η συγκέντρωσή του στον οργανισμό κυμαίνεται συνεχώς. Μετά τη λήψη μιας ορισμένης δόσης, πρώτα αυξάνεται και στη συνέχεια μειώνεται σταδιακά, φτάνοντας σε μια ελάχιστη τιμή πριν από την επόμενη χορήγηση του φαρμάκου. Όσο πιο σημαντικές είναι οι διακυμάνσεις στη συγκέντρωση, τόσο μεγαλύτερη είναι η χορηγούμενη δόση του φαρμάκου και το διάστημα μεταξύ των ενέσεων.

Μεσοδιάστημα ένεσης- το διάστημα μεταξύ των χορηγούμενων δόσεων, το οποίο διασφαλίζει τη διατήρηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης της ουσίας στο αίμα.

16. Η εισαγωγή φαρμάκων με σταθερό ρυθμό. Κινητική της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα. Στατική συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα (C ss), ο χρόνος επίτευξης του, ο υπολογισμός και η διαχείρισή του.

Ένα χαρακτηριστικό της εισαγωγής φαρμάκων με σταθερό ρυθμό είναι η ομαλή μεταβολή της συγκέντρωσής του στο αίμα κατά τη χορήγηση, ενώ:

1) ο χρόνος για να επιτευχθεί η σταθερή συγκέντρωση του φαρμάκου είναι 4-5 t ½ και δεν εξαρτάται από τον ρυθμό έγχυσης (την τιμή της χορηγούμενης δόσης)

2) με αύξηση του ρυθμού έγχυσης (χορηγούμενη δόση), η τιμή του C SS αυξάνεται επίσης σε αναλογικό αριθμό φορών

3) Η αποβολή του φαρμάκου από τον οργανισμό μετά τη διακοπή της έγχυσης διαρκεί 4-5 τόνους ½.

Css - σταθερή συγκέντρωση ισορροπίας- συγκέντρωση φαρμάκου που επιτυγχάνεται με ρυθμό χορήγησης ίσο με το ρυθμό απέκκρισης, επομένως:

(από τον ορισμό της εκκαθάρισης)

Για κάθε επόμενο χρόνο ημιζωής, η συγκέντρωση των φαρμάκων αυξάνεται κατά το ήμισυ της υπόλοιπης συγκέντρωσης. Όλα τα φάρμακα που υπακούουν στο νόμο της αποβολής πρώτης τάξης, θα φτάσει στο Css μετά από 4-5 ημιζωές.

Προσεγγίσεις για τη διαχείριση επιπέδου Css: αλλαγή της χορηγούμενης δόσης των φαρμάκων ή του μεσοδιαστήματος χορήγησης

17. Διαλείπουσα χορήγηση φαρμάκων. Κινητική συγκέντρωσης φαρμάκου στο αίμα, θεραπευτικό και τοξικό εύρος συγκεντρώσεων. Υπολογισμός σταθερής συγκέντρωσης (C ss), όρια διακυμάνσεων και έλεγχος αυτής. Επαρκές διάστημα για την εισαγωγή διακριτών δόσεων.

Διακυμάνσεις στη συγκέντρωση των φαρμάκων στο πλάσμα του αίματος: 1 - με συνεχή ενδοφλέβια ενστάλαξη. 2 - με κλασματική χορήγηση της ίδιας ημερήσιας δόσης με μεσοδιάστημα 8 ωρών, 3 - με την εισαγωγή μιας ημερήσιας δόσης με μεσοδιάστημα 24 ωρών.

Διαλείπουσα χορήγηση φαρμάκων- την εισαγωγή ορισμένης ποσότητας φαρμάκων σε συγκεκριμένα χρονικά διαστήματα.

Η σταθερή συγκέντρωση ισορροπίας επιτυγχάνεται μετά από 4-5 περιόδους μισής αποβολής, ο χρόνος για να επιτευχθεί δεν εξαρτάται από τη δόση (στην αρχή, όταν το επίπεδο συγκέντρωσης του φαρμάκου είναι χαμηλό, ο ρυθμός αποβολής του είναι επίσης χαμηλός. καθώς αυξάνεται η ποσότητα της ουσίας στον οργανισμό, αυξάνεται και ο ρυθμός αποβολής της, οπότε αργά ή μια στιγμή θα έρθει αργά που ο αυξημένος ρυθμός αποβολής θα εξισορροπήσει τη χορηγούμενη δόση των φαρμάκων και θα σταματήσει μια περαιτέρω αύξηση της συγκέντρωσης)

Το Css είναι ευθέως ανάλογο με τη δόση των φαρμάκων και αντιστρόφως ανάλογο με το διάστημα χορήγησης και κάθαρσης των φαρμάκων.

Όρια διακύμανσης Css: ; C ss min = C ss max × (1 – el. fr.). Οι διακυμάνσεις στη συγκέντρωση του φαρμάκου είναι ανάλογες του T/t 1/2.

Θεραπευτικό εύρος (διάδρομος ασφαλείας, θεραπευτικό παράθυρο)- αυτό είναι το εύρος των συγκεντρώσεων από την ελάχιστη θεραπευτική έως την πρόκληση της εμφάνισης των πρώτων σημείων ανεπιθύμητων ενεργειών.

Τοξικό εύρος- εύρος συγκέντρωσης από το υψηλότερο θεραπευτικό έως θανατηφόρο.

Επαρκής τρόπος χορήγησης διακριτών δόσεων: τέτοιος τρόπος χορήγησης στον οποίο η διακύμανση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα εντάσσεται στο θεραπευτικό εύρος. Για να προσδιοριστεί ο επαρκής τρόπος χορήγησης του φαρμάκου, είναι απαραίτητος ο υπολογισμός. Η διαφορά μεταξύ Css max και Css min δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 2Css.

Έλεγχος jitter Css:

Το εύρος των διακυμάνσεων του Css είναι ευθέως ανάλογο με τη δόση του φαρμάκου και αντιστρόφως ανάλογο με το διάστημα χορήγησής του.

1. Αλλάξτε τη δόση των φαρμάκων: με αύξηση της δόσης των φαρμάκων, το εύρος των διακυμάνσεων του Css του αυξάνεται αναλογικά

2. Αλλάξτε το διάστημα χορήγησης του φαρμάκου: με την αύξηση του μεσοδιαστήματος χορήγησης του φαρμάκου, το εύρος των διακυμάνσεων του Css του μειώνεται αναλογικά

Λεπτομέριες

Γενική Φαρμακολογία. Φαρμακοκινητική

Φαρμακοκινητική- ένα τμήμα της φαρμακολογίας αφιερωμένο στη μελέτη των κινητικών προτύπων κατανομής φαρμακευτικές ουσίες. Μελετά την απελευθέρωση φαρμακευτικών ουσιών, την απορρόφηση, την κατανομή, την εναπόθεση, τον μετασχηματισμό και την απελευθέρωση φαρμακευτικών ουσιών.

Οδοί χορήγησης φαρμάκων

Ο ρυθμός ανάπτυξης του αποτελέσματος, η σοβαρότητα και η διάρκειά του εξαρτώνται από την οδό χορήγησης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η οδός χορήγησης καθορίζει τη φύση της δράσης των ουσιών.

Διακρίνω:

1) εντερικές οδοί χορήγησης (μέσω της πεπτικής οδού)

Με αυτές τις οδούς χορήγησης, οι ουσίες απορροφώνται καλά, κυρίως με παθητική διάχυση μέσω της μεμβράνης. Επομένως, οι λιπόφιλες μη πολικές ενώσεις απορροφώνται καλά και οι υδρόφιλες πολικές ενώσεις απορροφώνται ελάχιστα.

Κάτω από τη γλώσσα (υπογλώσσιο)

Η απορρόφηση γίνεται πολύ γρήγορα, οι ουσίες εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος, παρακάμπτοντας το ήπαρ. Ωστόσο, η επιφάνεια αναρρόφησης είναι μικρή και μόνο οι εξαιρετικά δραστικές ουσίες που χορηγούνται σε μικρές δόσεις μπορούν να χορηγηθούν με αυτόν τον τρόπο.

Παράδειγμα: Δισκία νιτρογλυκερίνης που περιέχουν 0,0005 g νιτρογλυκερίνης. Η δράση γίνεται σε 1-2 λεπτά.

Από το στόμα (per os)

Οι φαρμακευτικές ουσίες απλά καταπίνονται. Η απορρόφηση γίνεται εν μέρει από το στομάχι, αλλά κυρίως από το λεπτό έντερο(αυτό διευκολύνεται από μια σημαντική επιφάνεια αναρρόφησης του εντέρου και την εντατική παροχή αίματος). Ο κύριος μηχανισμός απορρόφησης στο έντερο είναι η παθητική διάχυση. αναρρόφηση το λεπτό έντεροσυμβαίνει σχετικά αργά. Εξαρτάται από την εντερική κινητικότητα, το pH, την ποσότητα και την ποιότητα του εντερικού περιεχομένου.

Από το λεπτό έντερο, η ουσία εισέρχεται στο ήπαρ μέσω του συστήματος της πυλαίας φλέβας του ήπατος και μόνο στη συνέχεια στη γενική κυκλοφορία.

Η απορρόφηση των ουσιών ρυθμίζεται επίσης από έναν ειδικό μεταφορέα μεμβράνης - την P-γλυκοπρωτεΐνη. Προωθεί την απέκκριση ουσιών στον αυλό του εντέρου και εμποδίζει την απορρόφησή τους. Γνωστοί αναστολείς αυτής της ουσίας είναι η κυκλοσπορίνη Α, η κινιδίνη, η βεραπαμίλη, η ιτραναζόλη κ.λπ.

Θα πρέπει να θυμόμαστε ότι ορισμένες φαρμακευτικές ουσίες δεν συνιστάται να χορηγούνται από το στόμα, καθώς καταστρέφονται στο γαστρεντερικό σωλήνα υπό τη δράση γαστρικό υγρόκαι ένζυμα. Σε αυτή την περίπτωση (ή εάν το φάρμακο έχει ερεθιστική δράση στον γαστρικό βλεννογόνο), συνταγογραφείται σε κάψουλες ή κουφέτα, τα οποία διαλύονται μόνο στο λεπτό έντερο.

Πρωκτικά (ανά ορθό)

Ένα σημαντικό μέρος της ουσίας (περίπου 50%) εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος, παρακάμπτοντας το ήπαρ. Επιπλέον, με αυτήν την οδό χορήγησης, η ουσία δεν εκτίθεται σε γαστρεντερικά ένζυμα. Η απορρόφηση γίνεται με απλή διάχυση. Οι ουσίες του ορθού συνταγογραφούνται με τη μορφή υπόθετων ή κλύσματος.

Οι φαρμακευτικές ουσίες που έχουν τη δομή πρωτεϊνών, λιπών και πολυσακχαριτών δεν απορροφώνται στο παχύ έντερο.

Μια παρόμοια οδός χορήγησης χρησιμοποιείται επίσης για τοπική έκθεση.

2) παρεντερικές οδοί χορήγησης

Η εισαγωγή ουσιών που παρακάμπτουν τον πεπτικό σωλήνα.

Υποδόριος

Οι ουσίες μπορούν να απορροφηθούν με παθητική διάχυση και διήθηση μέσω των μεσοκυττάριων χώρων. Με αυτή τη βάση, τόσο λιπόφιλες μη πολικές όσο και υδρόφιλες πολικές ουσίες μπορούν να εγχυθούν κάτω από το δέρμα.

Συνήθως διαλύματα φαρμακευτικών ουσιών χορηγούνται υποδόρια. Μερικές φορές - διαλύματα λαδιού ή εναιωρήματα.

Ενδομυϊκή

Οι ουσίες απορροφώνται με τον ίδιο τρόπο όπως όταν χορηγούνται υποδόρια, αλλά πιο γρήγορα, αφού η αγγείωση σκελετικός μυςπιο έντονο από ότι στο υποδόριο λίπος.

Υπερτονικά διαλύματα, ερεθιστικές ουσίες δεν πρέπει να ενίονται στους μύες.

Ταυτόχρονα, διαλύματα λαδιού, εναιωρήματα εγχέονται στους μύες προκειμένου να δημιουργηθεί μια αποθήκη του φαρμάκου, στην οποία το φάρμακο μπορεί να απορροφηθεί στο αίμα για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Ενδοφλεβίως

Η φαρμακευτική ουσία εισέρχεται αμέσως στην κυκλοφορία του αίματος, επομένως η δράση της αναπτύσσεται πολύ γρήγορα - σε 1-2 λεπτά. Για να μην δημιουργηθεί πολύ υψηλή συγκέντρωση της ουσίας στο αίμα, συνήθως αραιώνεται σε 10-20 ml ισοτονικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου και εγχέεται αργά για αρκετά λεπτά.

Τα διαλύματα λαδιού δεν πρέπει να ενίονται σε φλέβα, τα εναιωρήματα λόγω του κινδύνου απόφραξης των αιμοφόρων αγγείων!

Ενδοαρτηριακό

Σας επιτρέπει να δημιουργήσετε στην περιοχή που τροφοδοτείται με αίμα από αυτή την αρτηρία, υψηλή συγκέντρωση της ουσίας. Με αυτόν τον τρόπο, μερικές φορές αντικαρκινικά φάρμακα. Για να μειωθεί η γενική τοξική επίδραση, η εκροή αίματος μπορεί να παρεμποδιστεί τεχνητά με την εφαρμογή ενός τουρνικέ.

ενδοστερνικό

Συνήθως χρησιμοποιείται όταν είναι τεχνικά αδύνατο ενδοφλέβια χορήγηση. Το φάρμακο εγχέεται στη σπογγώδη ουσία του στέρνου. Η μέθοδος χρησιμοποιείται για παιδιά και ηλικιωμένους.

ενδοπεριτοναϊκής

Χρησιμοποιείται σπάνια, συνήθως σε επεμβάσεις. Η δράση έρχεται πολύ γρήγορα, αφού τα περισσότερα φάρμακα απορροφώνται καλά μέσω των φύλλων του περιτοναίου.

Εισπνοή

Χορήγηση φαρμάκων με εισπνοή. Έτσι εισάγονται αέριες ουσίες, ατμοί πτητικών υγρών, αερολύματα.

Οι πνεύμονες τροφοδοτούνται καλά με αίμα, επομένως η απορρόφηση γίνεται πολύ γρήγορα.

διαδερμικά

Εάν χρειάζεστε μακροχρόνια δράση υψηλά λιπόφιλων φαρμάκων που διεισδύουν εύκολα μέσω του ανέπαφου δέρματος.

ενδορινικά

Για εισαγωγή στη ρινική κοιλότητα με τη μορφή σταγόνων ή σπρέι, με βάση τοπική ή απορροφητική δράση.

Η διείσδυση φαρμάκων μέσω της μεμβράνης. Λιπόφιλες μη πολικές ουσίες. Υδρόφιλες πολικές ουσίες.

Οι κύριοι τρόποι διείσδυσης είναι η παθητική διάχυση, η ενεργητική μεταφορά, η διευκολυνόμενη διάχυση και η πινοκυττάρωση.

Η πλασματική μεμβράνη αποτελείται κυρίως από λιπίδια, πράγμα που σημαίνει ότι μόνο λιπόφιλες μη πολικές ουσίες μπορούν να διεισδύσουν μέσω της μεμβράνης με παθητική διάχυση. Αντίθετα, οι υδρόφιλες πολικές ουσίες (HPV) πρακτικά δεν διεισδύουν στη μεμβράνη με αυτόν τον τρόπο.

Πολλές φαρμακευτικές ουσίες είναι ασθενείς ηλεκτρολύτες. Σε διάλυμα, μερικές από αυτές τις ουσίες είναι σε μη ιονισμένη μορφή, δηλ. σε μη πολικά, και εν μέρει - με τη μορφή ιόντων που φέρουν ηλεκτρικά φορτία.

Με παθητική διάχυση, το μη ιονισμένο μέρος του αδύναμου ηλεκτρολύτη διεισδύει στη μεμβράνη

Για την αξιολόγηση του ιονισμού, χρησιμοποιείται η τιμή pK a - ο αρνητικός λογάριθμος της σταθεράς ιοντισμού. Αριθμητικά, το pKa είναι ίσο με το pH στο οποίο ιονίζονται τα μισά μόρια της ένωσης.

Για τον προσδιορισμό του βαθμού ιοντισμού, χρησιμοποιείται ο τύπος Henderson-Hasselbach:

pH = pKa+ - για βάσεις

Ο ιονισμός των βάσεων γίνεται με την πρωτονίωση τους

Ο βαθμός ιοντισμού προσδιορίζεται ως εξής

pH \u003d pK a + - για οξέα

Ο ιονισμός των οξέων γίνεται με την πρωτονίωση τους.

ON \u003d H + + A -

Για το ακετυλοσαλικυλικό οξύ pKa = 3,5. Σε pH = 4,5:

Επομένως, σε pH = 4,5, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ θα διαχωριστεί σχεδόν πλήρως.

Μηχανισμοί απορρόφησης

Τα φάρμακα μπορούν να εισέλθουν στο κύτταρο με:

παθητική διάχυση

Υπάρχουν ακουαπορίνες στη μεμβράνη μέσω των οποίων το νερό εισέρχεται στο κύτταρο και μπορεί να περάσει με παθητική διάχυση κατά μήκος της βαθμίδας συγκέντρωσης υδρόφιλες πολικές ουσίες με πολύ μικρά μοριακά μεγέθη διαλυμένες στο νερό (αυτές οι ακουαπορίνες είναι πολύ στενές). Ωστόσο, αυτός ο τύπος εισόδου φαρμάκου στο κύτταρο είναι πολύ σπάνιος, καθώς το μέγεθος των περισσότερων μορίων του φαρμάκου υπερβαίνει τη διάμετρο των ακουαπορινών.

Επίσης, λιπόφιλες μη πολικές ουσίες διεισδύουν με απλή διάχυση.

ενεργή μεταφορά

Μεταφορά ενός υδρόφιλου πολικού φαρμάκου μέσω μιας μεμβράνης έναντι μιας βαθμίδας συγκέντρωσης χρησιμοποιώντας έναν ειδικό φορέα. Μια τέτοια μεταφορά είναι επιλεκτική, κορεσμένη και απαιτεί ενέργεια.

Ένα φάρμακο που έχει συγγένεια με μια πρωτεΐνη μεταφοράς συνδέεται με τις θέσεις δέσμευσης αυτού του μεταφορέα στη μία πλευρά της μεμβράνης, στη συνέχεια συμβαίνει μια διαμορφωτική αλλαγή του μεταφορέα και τελικά η ουσία απελευθερώνεται στην άλλη πλευρά της μεμβράνης.

Διευκολυνόμενη διάχυση

Μεταφορά υδρόφιλης πολικής ουσίας κατά μήκος της μεμβράνης με ειδικό σύστημα μεταφοράς κατά μήκος κλίσης συγκέντρωσης, χωρίς κατανάλωση ενέργειας.

Πινοκυττάρωση

Διηθήσεις της κυτταρικής μεμβράνης που περιβάλλουν τα μόρια μιας ουσίας και σχηματίζουν κυστίδια που διέρχονται από το κυτταρόπλασμα του κυττάρου και απελευθερώνουν την ουσία από την άλλη πλευρά του κυττάρου.

Διήθηση

μέσω των πόρων των μεμβρανών.

Επίσης έχει σημασία διήθηση φαρμάκων μέσω μεσοκυττάριων χώρων.

Η διήθηση του HPV μέσω των μεσοκυτταρικών χώρων είναι σημαντική για την απορρόφηση, την κατανομή και την απέκκριση και εξαρτάται από:

α) το μέγεθος των μεσοκυττάριων χώρων

β) το μέγεθος των μορίων των ουσιών

1) Μέσα από τα κενά μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων στα τριχοειδή αγγεία των νεφρικών σπειραμάτων, τα περισσότερα φάρμακα στο πλάσμα του αίματος περνούν εύκολα με διήθηση, εάν δεν σχετίζονται με πρωτεΐνες του πλάσματος.

2) στα τριχοειδή αγγεία και στα φλεβίδια του υποδόριου λίπους, στους σκελετικούς μύες, τα κενά μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων είναι επαρκή για τη διέλευση των περισσότερων φαρμάκων. Επομένως, όταν εγχέονται κάτω από το δέρμα ή στους μύες, τόσο οι λιπόφιλες μη πολικές ουσίες (με παθητική διάχυση στη λιπιδική φάση) όσο και οι υδρόφιλες πολικές ουσίες (με διήθηση και παθητική διάχυση στην υδατική φάση μέσω των κενών μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων) απορροφώνται καλά. και διεισδύουν στο αίμα.

3) όταν ο HPV εισάγεται στο αίμα, οι ουσίες διεισδύουν γρήγορα στους περισσότερους ιστούς μέσω των κενών μεταξύ των τριχοειδών ενδοθηλιοκυττάρων. Εξαίρεση αποτελούν ουσίες για τις οποίες υπάρχουν ενεργά συστήματα μεταφοράς (το αντιπαρκινσονικό φάρμακο λεβαντόπα) και ιστοί που διαχωρίζονται από το αίμα με ιστοαιματολογικούς φραγμούς. Οι υδρόφιλες πολικές ουσίες μπορούν να διεισδύσουν σε τέτοιους φραγμούς μόνο σε ορισμένα σημεία όπου το φράγμα δεν εκφράζεται ελάχιστα (στην περιοχή οπίσθιο του μυελού, ο HPV διεισδύει στη ζώνη ενεργοποίησης του κέντρου εμέτου).

Οι λιπόφιλες μη πολικές ουσίες διεισδύουν εύκολα στο κεντρικό νευρικό σύστημαμέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού με παθητική διάχυση.

4) Στο επιθήλιο του γαστρεντερικού σωλήνα, οι μεσοκυττάριοι χώροι είναι μικροί, επομένως ο HPV απορροφάται ελάχιστα σε αυτό. Έτσι, η υδρόφιλη πολική ουσία νεοστιγμίνη συνταγογραφείται κάτω από το δέρμα σε δόση 0,0005 g και για να επιτευχθεί παρόμοιο αποτέλεσμα όταν χορηγείται από το στόμα, απαιτείται δόση 0,015 g.

Οι λιπόφιλες μη πολικές ουσίες απορροφώνται εύκολα στο γαστρεντερικό σωλήνα με παθητική διάχυση.

Βιοδιαθεσιμότητα. Προσυστημική εξάλειψη.

Λόγω του ότι η συστηματική δράση μιας ουσίας αναπτύσσεται μόνο όταν εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος, από όπου εισέρχεται στους ιστούς, έχει προταθεί ο όρος «βιοδιαθεσιμότητα».

Στο ήπαρ, πολλές ουσίες υφίστανται βιομετατροπή. Εν μέρει, η ουσία μπορεί να απεκκριθεί στο έντερο με τη χολή. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο μόνο ένα μέρος της ουσίας που εγχέεται μπορεί να εισέλθει στο αίμα, το υπόλοιπο εκτίθεται αποβολή κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ.

Εξάλειψη– βιομετατροπή + απέκκριση

Επιπλέον, τα φάρμακα μπορεί να μην απορροφώνται πλήρως στο έντερο, να μεταβολίζονται στο εντερικό τοίχωμα και να αποβάλλονται εν μέρει από αυτό. Όλα αυτά, μαζί με την αποβολή κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ, λέγονται πρώτη αποβολή.

Βιοδιαθεσιμότητα- την ποσότητα της αμετάβλητης ουσίας που εισήλθε στη γενική κυκλοφορία, ως ποσοστό της ποσότητας που χορηγήθηκε.

Κατά κανόνα, τα βιβλία αναφοράς υποδεικνύουν τις τιμές της βιοδιαθεσιμότητας όταν χορηγούνται από το στόμα. Για παράδειγμα, η βιοδιαθεσιμότητα της προπρανολόλης είναι 30%. Αυτό σημαίνει ότι όταν χορηγείται από το στόμα σε δόση 0,01 (10 mg), μόνο 0,003 (3 mg) αμετάβλητης προπρανολόλης εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος.

Για τον προσδιορισμό της βιοδιαθεσιμότητας, το φάρμακο εγχέεται σε φλέβα (με ενδοφλέβια οδό χορήγησης, η βιοδιαθεσιμότητα της ουσίας είναι 100%). Σε ορισμένα χρονικά διαστήματα, προσδιορίζονται οι συγκεντρώσεις της ουσίας στο πλάσμα του αίματος και στη συνέχεια σχεδιάζεται μια καμπύλη της μεταβολής της συγκέντρωσης της ουσίας με την πάροδο του χρόνου. Στη συνέχεια η ίδια δόση της ουσίας χορηγείται από το στόμα, προσδιορίζεται η συγκέντρωση της ουσίας στο αίμα και χτίζεται επίσης μια καμπύλη. Μετρήστε την περιοχή κάτω από τις καμπύλες - AUC. Βιοδιαθεσιμότητα - F - ορίζεται ως ο λόγος της AUC όταν χορηγείται από το στόμα προς την AUC όταν χορηγείται ενδοφλέβια και υποδεικνύεται ως ποσοστό.

Βιοϊσοδυναμία

Με την ίδια βιοδιαθεσιμότητα δύο ουσιών, ο ρυθμός εισόδου τους στη γενική κυκλοφορία μπορεί να είναι διαφορετικός! Κατά συνέπεια, τα ακόλουθα θα είναι διαφορετικά:

Ώρα να φτάσετε στη μέγιστη συγκέντρωση

Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα

Το μέγεθος της φαρμακολογικής επίδρασης

Γι' αυτό εισάγεται η έννοια της βιοϊσοδυναμίας.

Βιοϊσοδυναμία - σημαίνει παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα, μέγιστη δράση, φύση και μέγεθος της φαρμακολογικής επίδρασης.

Διανομή φαρμακευτικών ουσιών.

Όταν απελευθερώνονται στην κυκλοφορία του αίματος, οι λιπόφιλες ουσίες, κατά κανόνα, κατανέμονται σχετικά ομοιόμορφα στο σώμα, ενώ οι υδρόφιλες πολικές ουσίες κατανέμονται άνισα.

Σημαντική επίδραση στη φύση της κατανομής των ουσιών ασκούν βιολογικοί φραγμοί που συναντούν στο δρόμο τους: τριχοειδικά τοιχώματα, κυτταρικές και πλασματικές μεμβράνες, αιματοεγκεφαλικοί και πλακουντικοί φραγμοί (είναι σκόπιμο να δείτε την ενότητα "Διήθηση μέσω διακυτταρικών χώρων ").

Το ενδοθήλιο των τριχοειδών αγγείων του εγκεφάλου δεν έχει πόρους, πρακτικά δεν υπάρχει πινοκύττωση. Παίζουν ρόλο και τα αστρογλιά, τα οποία αυξάνουν την αντοχή του φραγμού.

Αιματοφθαλμικός φραγμός

Αποτρέπει τη διείσδυση υδρόφιλων πολικών ουσιών από το αίμα στον ιστό του ματιού.

Πλακουντας

Αποτρέπει τη διείσδυση υδρόφιλων πολικών ουσιών από το σώμα της μητέρας στο σώμα του εμβρύου.

Για τον χαρακτηρισμό της κατανομής μιας φαρμακευτικής ουσίας στο σύστημα ενός φαρμακοκινητικού μοντέλου ενός θαλάμου (το σώμα αντιπροσωπεύεται συμβατικά ως ένας ενιαίος χώρος γεμάτος με υγρό. Όταν χορηγείται, η φαρμακευτική ουσία κατανέμεται αμέσως και ομοιόμορφα) χρησιμοποιώντας έναν δείκτη όπως το φαινομενικός όγκος κατανομής - V d

Φαινόμενος όγκος διανομήςαντανακλά τον εκτιμώμενο όγκο του υγρού στον οποίο κατανέμεται η ουσία.

Εάν για μια φαρμακευτική ουσία V d \u003d 3 l (όγκος πλάσματος αίματος), τότε αυτό σημαίνει ότι η ουσία βρίσκεται στο πλάσμα του αίματος, δεν διεισδύει στο διαμορφωμένα στοιχείααίμα και δεν φεύγει από την κυκλοφορία του αίματος. Ίσως πρόκειται για ουσία υψηλού μοριακού βάρους (V d για ηπαρίνη = 4 l).

V d \u003d 15 l σημαίνει ότι η ουσία βρίσκεται στο πλάσμα του αίματος (3 l), στο μεσοκυττάριο υγρό (12 l) και δεν διεισδύει στα κύτταρα των ιστών. Είναι πιθανώς μια υδρόφιλη πολική ουσία.

V d \u003d 400 - 600 - 1000l σημαίνει ότι η ουσία εναποτίθεται σε περιφερειακούς ιστούς και η συγκέντρωσή της στο αίμα είναι χαμηλή. Για παράδειγμα, για την ιμιπραμίνη - ένα τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό - V d \u003d 23 l / kg, δηλαδή περίπου 1600 l. Αυτό σημαίνει ότι η συγκέντρωση της ιμιπραμίνης στο αίμα είναι πολύ χαμηλή και σε περίπτωση δηλητηρίασης με ιμιπραμίνη, η αιμοκάθαρση είναι αναποτελεσματική.

Κατάθεση

Κατά την κατανομή της φαρμακευτικής ουσίας στον οργανισμό, ένα μέρος μπορεί να καθυστερήσει (εναπόθεση) στο διάφορα υφάσματα. Από την αποθήκη, η ουσία απελευθερώνεται στο αίμα και έχει φαρμακολογική δράση.

1) Λιπόφιλες ουσίες μπορούν να εναποτεθούν στον λιπώδη ιστό. Το αναισθητικό φάρμακο thiopental-sodium προκαλεί αναισθησία διάρκειας 15-20 λεπτών, αφού το 90% του thiopental-sodium εναποτίθεται στον λιπώδη ιστό. Μετά τη διακοπή της αναισθησίας, ο ύπνος μετά την αναισθησία συμβαίνει για 2-3 ώρες λόγω της απελευθέρωσης θειοπεντάλης νατρίου.

2) Τετρακυκλίνες σε πολύς καιρόςκατατέθηκε σε οστικό ιστό. Επομένως, δεν συνταγογραφείται για παιδιά κάτω των 8 ετών, καθώς μπορεί να διαταράξει την ανάπτυξη των οστών.

3) Εναπόθεση που σχετίζεται με το πλάσμα του αίματος. Σε συνδυασμό με πρωτεΐνες πλάσματος, οι ουσίες δεν παρουσιάζουν φαρμακολογική δράση.

Βιομετασχηματισμός

Μόνο πολύ υδρόφιλες ιονισμένες ενώσεις, παράγοντες για αναισθησία με εισπνοή, απελευθερώνονται αμετάβλητες.

Ο βιομετασχηματισμός των περισσότερων ουσιών συμβαίνει στο ήπαρ, όπου συνήθως δημιουργούνται υψηλές συγκεντρώσεις ουσιών. Επιπλέον, ο βιομετασχηματισμός μπορεί να συμβεί στους πνεύμονες, τα νεφρά, το τοίχωμα του εντέρου, το δέρμα κ.λπ.

Διακρίνω δύο βασικοί τύποιβιομετασχηματισμοί:

1) μεταβολικός μετασχηματισμός

Ο μετασχηματισμός ουσιών μέσω οξείδωσης, αναγωγής και υδρόλυσης. Η οξείδωση συμβαίνει κυρίως λόγω μικροσωμικών οξειδασών μικτής δράσης με τη συμμετοχή του NADP, του οξυγόνου και του κυτοχρώματος P-450. Η αποκατάσταση λαμβάνει χώρα υπό την επίδραση του συστήματος νιτρο- και αζωρεδουκτασών κ.λπ. Συνήθως υδρολύουν εστεράσες, καρβοξυλεστεράσες, αμιδάσες, φωσφατάσες κ.λπ.

Οι μεταβολίτες είναι συνήθως λιγότερο δραστικοί από τις μητρικές ουσίες, αλλά μερικές φορές πιο δραστικοί από αυτούς. Για παράδειγμα: η εναλαπρίλη μεταβολίζεται σε εναπριλάτη, η οποία έχει έντονο υποτασικό αποτέλεσμα. Ωστόσο, απορροφάται ελάχιστα στο γαστρεντερικό σωλήνα, έτσι προσπαθούν να το χορηγήσουν ενδοφλεβίως.

Οι μεταβολίτες μπορεί να είναι πιο τοξικοί από τις μητρικές ουσίες. Ο μεταβολίτης της παρακεταμόλης, η Ν-ακετυλο-παρα-βενζοκινόνη ιμίνη, προκαλεί ηπατική νέκρωση σε περίπτωση υπερδοσολογίας.

2) σύζευξη

Μια βιοσυνθετική διαδικασία που συνοδεύεται από την προσθήκη ενός αριθμού χημικών ομάδων ή μορίων ενδογενών ενώσεων σε μια φαρμακευτική ουσία ή στους μεταβολίτες της.

Οι διαδικασίες πηγαίνουν είτε η μία μετά την άλλη είτε προχωρούν χωριστά!

Υπάρχουν επίσης:

-ειδικός βιομετασχηματισμός

Ένα μεμονωμένο ένζυμο δρα σε μία ή περισσότερες ενώσεις, ενώ παρουσιάζει υψηλή δραστηριότητα υποστρώματος. Παράδειγμα: Η μεθυλική αλκοόλη οξειδώνεται από την αλκοολική αφυδρογονάση με το σχηματισμό φορμαλδεΰδης και μυρμηκικού οξέος. Αιθανόληοξειδώνεται επίσης από την αφυδρογονάση aclogold, αλλά η συγγένεια της αιθανόλης για το ένζυμο είναι πολύ υψηλότερη από αυτή της μεθανόλης. Επομένως, η αιθανόλη μπορεί να επιβραδύνει τον βιομετασχηματισμό της μεθανόλης και να μειώσει την τοξικότητά της.

- μη ειδικός βιομετασχηματισμός

Υπό την επίδραση μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων (κυρίως οξειδασών μικτής λειτουργίας) που εντοπίζονται στις λείες επιφάνειες του ενδοπλασματικού δικτύου των ηπατικών κυττάρων.

Ως αποτέλεσμα του βιομετασχηματισμού, οι λιπόφιλες αφόρτιστες ουσίες συνήθως μετατρέπονται σε υδρόφιλες φορτισμένες ουσίες, επομένως, αποβάλλονται εύκολα από το σώμα.

Απόσυρση (απέκκριση)

Οι φαρμακευτικές ουσίες, μεταβολίτες και συζυγή, απεκκρίνονται κυρίως με τα ούρα και τη χολή.

-με ούρα

Στους νεφρούς, ενώσεις χαμηλού μοριακού βάρους διαλυμένες στο πλάσμα (που δεν σχετίζονται με πρωτεΐνες) φιλτράρονται μέσω των μεμβρανών των τριχοειδών αγγείων των σπειραμάτων και των καψουλών.

Επίσης ενεργό ρόλο παίζει η ενεργός έκκριση ουσιών στο εγγύς σωληνάριο με τη συμμετοχή συστημάτων μεταφοράς. Με αυτόν τον τρόπο διακρίνονται οργανικά οξέασαλικυλικά, πενικιλίνες.

Οι ουσίες μπορούν να επιβραδύνουν την απέκκριση η μία της άλλης.

Οι λιπόφιλες αφόρτιστες ουσίες επαναρροφούνται με παθητική διάχυση. Τα υδρόφιλα πολικά δεν επαναρροφούνται και απεκκρίνονται στα ούρα.

Το pH έχει μεγάλη σημασία. Για την ταχεία απομάκρυνση των όξινων ενώσεων, η αντίδραση των ούρων πρέπει να αλλάξει στην αλκαλική πλευρά και για να αφαιρεθούν οι βάσεις - στην όξινη πλευρά.

- με χολή

Έτσι απεκκρίνονται οι τετρακυκλίνες, οι πενικιλίνες, η κολχικίνη κ.λπ. Αυτά τα φάρμακα απεκκρίνονται σημαντικά στη χολή, στη συνέχεια απεκκρίνονται εν μέρει με τα κόπρανα ή επαναρροφούνται ( εντερικός-ηπατική ανακύκλωση).

- με τα μυστικά των διαφορετικών αδένων

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στο γεγονός ότι κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, οι μαστικοί αδένες εκκρίνουν πολλές ουσίες που λαμβάνει μια θηλάζουσα μητέρα.

Εξάλειψη

Βιομετατροπή + απέκκριση

Για τον ποσοτικό προσδιορισμό της διεργασίας, χρησιμοποιείται ένας αριθμός παραμέτρων: σταθερά ρυθμού αποβολής (K elim), χρόνος ημιζωής (t 1/2), συνολική κάθαρση (Cl T).

Σταθερά ρυθμού αποβολής - K elim- αντικατοπτρίζει το ρυθμό απομάκρυνσης μιας ουσίας από το σώμα.

Χρόνος ημιζωής αποβολής - t 1/2- αντικατοπτρίζει το χρόνο που απαιτείται για τη μείωση της συγκέντρωσης μιας ουσίας στο πλάσμα κατά 50%

Παράδειγμα: Η ουσία Α εγχέεται σε φλέβα σε δόση 10 mg. Σταθερά του ρυθμού αποβολής = 0,1/ώρα Μετά από μία ώρα, 9 mg θα παραμείνουν στο πλάσμα, μετά από δύο ώρες - 8,1 mg.

Κάθαρση - Cl T- την ποσότητα του πλάσματος αίματος που καθαρίζεται από μια ουσία ανά μονάδα χρόνου.

Υπάρχουν νεφρική, ηπατική και ολική κάθαρση.

Σε σταθερή συγκέντρωση μιας ουσίας στο πλάσμα του αίματος, η νεφρική κάθαρση - Cl r προσδιορίζεται ως εξής:

Cl \u003d (V u x C u) / C p [ml / min]

Όπου C u και C p είναι η συγκέντρωση της ουσίας στα ούρα και στο πλάσμα του αίματος, αντίστοιχα.

V u - ο ρυθμός ούρησης.

Γενική απόσταση από το έδαφοςΤο Cl T προσδιορίζεται από τον τύπο: Cl T = V d x K el

Η συνολική κάθαρση δείχνει ποιο μέρος του όγκου κατανομής απελευθερώνεται από την ουσία ανά μονάδα χρόνου.

Κατά την εξέταση των φυσιολογικών διεργασιών (ενότητες 6.6; 7.2.5; Κεφάλαιο 9) που καθορίζουν τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους, δώσαμε τα χαρακτηριστικά τους. Για να κατανοήσουμε καλύτερα το υλικό, επαναλαμβάνουμε κάποιες από τις παραπάνω παραμέτρους και κάποιες εξετάζονται για πρώτη φορά.

Σταθερά ρυθμού αποβολής (ονομασία - Ke1, διάσταση - h-1, min-1) - μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό αποβολής του φαρμάκου από το σώμα με απέκκριση και βιομετατροπή. Σε πολυμερή μοντέλα, η τιμή Ke1 συνήθως χαρακτηρίζει την αποβολή του φαρμάκου από τον κεντρικό θάλαμο, ο οποίος περιλαμβάνει αίμα και ιστούς που ανταλλάσσουν ταχέως το φάρμακο με αίμα. Η αποβολή του φαρμάκου από το σώμα σε αυτή την περίπτωση χαρακτηρίζεται από τη φαινομενική σταθερά αποβολής - μια σύνθετη παράμετρο (ονομασία P, διάσταση - h-1, min-1) που σχετίζεται με άλλες σταθερές του μοντέλου (Kіr βλέπε παρακάτω).

Η σταθερά ταχύτητας απορρόφησης (απορρόφησης) (ονομασία K01, διάσταση - h-1) είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό εισόδου του φαρμάκου από το σημείο της ένεσης στη συστηματική κυκλοφορία με εξωαγγειακή οδό χορήγησης.

Η σταθερά ρυθμού της μετάβασης του φαρμάκου μεταξύ μερών (θαλάμων) σε μοντέλα πολλαπλών τμημάτων (πολλαπλών θαλάμων) (ονομασία Kf, η διάσταση είναι h-1, min-1) είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό εξόδου του φαρμάκου από τον θάλαμο i " στον i-ο. Για παράδειγμα, σε ένα μοντέλο δύο μερών υπάρχουν δύο σταθερές ρυθμού μετάβασης - η μία χαρακτηρίζει το ρυθμό μετάβασης από τον κεντρικό (πρώτος θάλαμος) στον περιφερειακό (δεύτερος) και ορίζεται /C, 2, το άλλο χαρακτηρίζει την αντίστροφη διαδικασία και ορίζεται K2X. Ο λόγος αυτών των σταθερών καθορίζει την κατανομή ισορροπίας του φαρμάκου. Συνολικά, η κινητική της διαδικασίας κατανομής μεταξύ των δύο θαλάμων χαρακτηρίζεται από μια σύνθετη παράμετρο που εξαρτάται στη σταθερά ρυθμού όλων των διεργασιών που λαμβάνονται υπόψη από το μοντέλο. Στο πλαίσιο του μοντέλου δύο μερών, αυτή η παράμετρος συμβολίζεται με α, η διάστασή της είναι h-1, min-1.

Η σταθερά του ρυθμού απέκκρισης (ονομασία Ke ή Keh, μονάδα - h-1, min-1) είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό απέκκρισης του φαρμάκου με οποιαδήποτε απέκκριση: με ούρα, κόπρανα, σάλιο, γάλα κ.λπ. ένα γραμμικό μοντέλο, αυτή η σταθερά θα πρέπει να συμπίπτει σε μέγεθος με τη σταθερά του ρυθμού αποβολής σε περίπτωση που το φάρμακο απεκκρίνεται από το σώμα αμετάβλητο μόνο με έναν τρόπο, για παράδειγμα, με τα ούρα. Σε άλλες περιπτώσεις, η τιμή του Kex είναι ίση με το κλάσμα του Ke1-

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής του φαρμάκου (ονομασία Tx / 2, διάσταση - h, min) - ο χρόνος αποβολής από το σώμα της μισής δόσης του φαρμάκου που χορηγήθηκε και ελήφθη. Αντιστοιχεί στο χρόνο μείωσης κατά το ήμισυ της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα (ορός) του αίματος στο σημείο της μείωσης της μονοέκθεσης στο επίπεδο του φαρμάκου στο πλάσμα (ορός), δηλαδή στη φάση Ρ.

Η τιμή του T|/2 καθορίζεται συνολικά από την απέκκριση και τον βιομετασχηματισμό του φαρμάκου, δηλαδή την αποβολή του. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής εξαρτάται αποκλειστικά από τη σταθερά του ρυθμού αποβολής: για ένα μοντέλο ενός εξαρτήματος - T1 / 2 = 0,693 / Keh για ένα μοντέλο πολλαπλών εξαρτημάτων - T1 / 2 - 0,693 / p.

Η περίοδος μισής απορρόφησης (ημι-απορρόφησης) του φαρμάκου (ονομασία Tx / 2a, διάσταση - h, min) - ο χρόνος που απαιτείται για την απορρόφηση (απορρόφηση) από το σημείο της ένεσης στη συστηματική κυκλοφορία του μισού της χορηγούμενης δόσης. Η παράμετρος χρησιμοποιείται για την περιγραφή της κινητικής του φαρμάκου στην περίπτωση της εξωαγγειακής χορήγησής του και εξαρτάται αποκλειστικά από τη σταθερά ρυθμού απορρόφησης του φαρμάκου.

Ο χρόνος ημιζωής του φαρμάκου (ονομασία Tx / 2a, διάσταση - h, min) είναι μια υπό όρους παράμετρος που χαρακτηρίζει την κατανομή μεταξύ του κεντρικού θαλάμου, συμπεριλαμβανομένου του πλάσματος αίματος, και του περιφερειακού θαλάμου (όργανα, ιστοί) εντός του δύο μέρους μοντέλο. Η τιμή του Tx / 2a αντιστοιχεί στο χρόνο επίτευξης επιπέδων φαρμάκου ίσο με το 50% των συγκεντρώσεων ισορροπίας που παρατηρούνται όταν επιτυγχάνεται ισορροπία μεταξύ του αίματος και άλλων ιστών.

Η φαινομενική αρχική συγκέντρωση του φαρμάκου (ονομασία C0 ή C °, η διάσταση είναι mmol / l, μg / l, ng / ml, κ.λπ.) είναι μια υπό όρους παράμετρος ίση με τη συγκέντρωση που θα λαμβανόταν στο πλάσμα του αίματος εάν Το φάρμακο εγχύθηκε στο αίμα και κατανεμήθηκε στιγμιαία σε όργανα και ιστούς (κατά την ανάλυση ενός μοντέλου ενός μέρους) ή στον όγκο του κεντρικού θαλάμου (κατά την ανάλυση μοντέλων δύο και πολλαπλών τμημάτων). Η τιμή του C με γραμμική κινητική του φαρμάκου στο σώμα είναι ευθέως ανάλογη με τη δόση του φαρμάκου.

Η σταθερή συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος (ονομασία Css, διάσταση - mmol / l, μg / l, ng / ml) είναι η συγκέντρωση που καθορίζεται στο πλάσμα του αίματος (ορός) όταν το φάρμακο εισέρχεται στο σώμα με σταθερό ρυθμό.

Στην περίπτωση της διακοπτόμενης χορήγησης (λήψης) του φαρμάκου σε ίδια χρονικά διαστήματα στις ίδιες δόσεις, χρησιμοποιούνται οι έννοιες της μέγιστης στατικής συγκέντρωσης (C™x) και της ελάχιστης σταθερής συγκέντρωσης (C™p).

Ο όγκος κατανομής του φαρμάκου (ονομασία Vd ​​ή V, διάσταση - l, ml) είναι μια υπό όρους παράμετρος που χαρακτηρίζει τον βαθμό σύλληψης του φαρμάκου από ιστούς από το πλάσμα του αίματος (ορός). Η τιμή του Vd στο μοντέλο ενός μέρους είναι ίση με έναν τέτοιο όγκο υγρού υπό όρους στον οποίο κατανέμεται ολόκληρη η δόση του φαρμάκου που έχει εισέλθει στο σώμα έτσι ώστε να λαμβάνεται συγκέντρωση ίση με τη φαινόμενη αρχική συγκέντρωση (C0). Συχνά, ο όγκος κατανομής αναφέρεται σε μια μονάδα του σωματικού βάρους του ασθενούς (G, kg) και λαμβάνεται ο συγκεκριμένος όγκος κατανομής (ονομασία Ad, διάσταση - l / kg, ml / g). Σε μοντέλα πολλαπλών τμημάτων, εισάγεται η έννοια του όγκου κατανομής στον θάλαμο i-th (ονομασία Vh, διάσταση - l, ml). Για παράδειγμα, κατά την ανάλυση ενός μοντέλου δύο μερών, υπολογίζεται ο όγκος του πρώτου, κεντρικού θαλάμου (1/), ο οποίος περιλαμβάνει επίσης πλάσμα αίματος. Ο συνολικός ή κινητικός όγκος κατανομής σε τέτοια μοντέλα (ονομασία V $, διάσταση - l, ml) χαρακτηρίζει την κατανομή του φαρμάκου μετά την επίτευξη μιας κατάστασης οιονεί στάσιμης ισορροπίας μεταξύ της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα (κεντρικός θάλαμος) και άλλους ιστούς (περιφερικοί θάλαμοι). Για ένα μοντέλο δύο μερών ισχύει η έκφραση Κρ = (kei/$)/Vu. Για αυτό το μοντέλο προτείνεται επίσης η χρήση της παραμέτρου σταθερού όγκου κατανομής (ονομασία Vss, διάσταση - l, ml), η οποία είναι ανάλογο με τον όγκο κατανομής στον πρώτο θάλαμο.

Συχνά ο όγκος διανομής ονομάζεται "φαινομενικός", γεγονός που δυσκολεύει μόνο την ορολογία, αλλά δεν εισάγει πρόσθετες διευκρινίσεις, δεδομένου ότι η υπό όρους αυτής της παραμέτρου προκύπτει από τον ορισμό της.

Η ολική κάθαρση του φαρμάκου (συνώνυμα: κάθαρση σώματος, κάθαρση πλάσματος (ορού), κάθαρση πλάσματος (ορού), ονομασία C1, ή C1T, μονάδα - ml / λεπτό, l / h) - μια παράμετρος που αντιστοιχεί στον όγκο της δοκιμής ιστός που απελευθερώνεται από το φάρμακο για μονάδα χρόνου. Στην απλούστερη περίπτωση, η κάθαρση του φαρμάκου είναι η αναλογία του ρυθμού αποβολής από όλους πιθανούς τρόπουςσυγκέντρωση του φαρμάκου σε βιολογικούς ιστούς.

Νεφρική (νεφρική) κάθαρση του φαρμάκου (ονομασία C / νεφρός, Clr, ClR, διάσταση - l / h, ml / min) - μια παράμετρος που καθορίζει το ρυθμό αποβολής φαρμακευτικό προϊόναπό το σώμα μέσω της απέκκρισής του από τα νεφρά. Η τιμή C1G αντιστοιχεί (υπό όρους) σε εκείνο το μέρος του όγκου κατανομής από το οποίο αποβάλλεται το φάρμακο στα ούρα ανά μονάδα χρόνου.

Η εξωνεφρική (εξωνεφρική) κάθαρση του φαρμάκου (ονομασία C1en C/v/poch, C1m, διάσταση - l/h, ml/min) είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό αποβολής του φαρμάκου από το σώμα και με άλλους τρόπους εκτός από την απέκκριση στα ούρα , κυρίως λόγω του βιομετασχηματισμού (μεταβολισμού) του φαρμάκου και της απέκκρισής του με τη χολή. Η τιμή του C1er αντιστοιχεί (υπό όρους) σε εκείνο το μέρος του όγκου κατανομής από το οποίο αποβάλλεται το φάρμακο ανά μονάδα χρόνου συνολικά με όλες τις οδούς αποβολής, εκτός από την απέκκριση από τα νεφρά.

Περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (συνώνυμο - περιοχή κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη, ονομασία AUC ή S, μονάδα - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, μg-h-ml-1, μg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1, κ.λπ.) - στο γράφημα στις συντεταγμένες η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα (ορός) αίμα, Cp - χρόνος μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, G, περιοχή ο αριθμός που περιορίζεται από τη φαρμακοκινητική καμπύλη και τους άξονες συντεταγμένων. Η AUC σχετίζεται με μια άλλη φαρμακοκινητική παράμετρο - τον όγκο κατανομής. Η AUC είναι αντιστρόφως ανάλογη με τη συνολική κάθαρση του φαρμάκου. Με τη γραμμικότητα της κινητικής του φαρμάκου στο σώμα, η τιμή AUC είναι ανάλογη με τη συνολική ποσότητα (δόση) του φαρμάκου που έχει εισέλθει στον οργανισμό. Συχνά η περιοχή χρησιμοποιείται όχι κάτω από ολόκληρη τη φαρμακοκινητική καμπύλη (από το μηδέν έως το άπειρο στο χρόνο), αλλά η περιοχή κάτω από ένα μέρος αυτής της καμπύλης (από μηδέν έως κάποια στιγμή t)\ αυτή η παράμετρος συμβολίζεται με AUC,.

Χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης (ονομασία £ max ή /max, μονάδες - h, min) - ο χρόνος για να επιτευχθεί η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα.

Σταθερά αποβολής -την ποσοστιαία αναλογία της ποσότητας της ουσίας που αποβάλλεται ανά ημέρα προς την ποσότητα της ουσίας που υπάρχει στον οργανισμό στην αρχή της ημέρας.

Στις περισσότερες πραγματικές κλινικές καταστάσεις, αυτή η αναλογία δεν είναι σταθερή, επομένως, αντί της σταθεράς αποβολής, χρησιμοποιείται μια υπολογισμένη τιμή - η φαινομενική σταθερά αποβολής.

Η σταθερά αποβολής μετράται ως ποσοστό.

ποσόστωση κατάργησης -η ποσότητα μιας ουσίας (σε γραμμάρια ή αποδεκτές μονάδες) που αποβάλλεται από τον οργανισμό ανά ημέρα.

Για παράδειγμα, η σταθερά αποβολής στροφανθίνηείναι 30%. Αυτό σημαίνει ότι κατά τη διάρκεια της ημέρας το 30% της διαθέσιμης φαρμακευτικής αγωγής αποβάλλεται από τον οργανισμό. Εάν εισάγετε ενδοφλέβια 0,5 mg στροφανθίνης, τότε μετά από 24 ώρες η ποσότητα της στον οργανισμό θα είναι 30% μικρότερη και θα είναι 0,35 mg. Η ποσόστωση αποβολής σε αυτή την περίπτωση θα ήταν 0,15 mg (0,5 mg x 30%).

Εκτελωνισμός

Το πιο αντιπροσωπευτικό και ευρέως χρησιμοποιούμενο μέτρο που χρησιμοποιείται για τον χαρακτηρισμό της αποβολής είναι η συνολική κάθαρση του φαρμάκου.

Εκκαθάριση -υπό όρους όγκος πλάσματος αίματος, ο οποίος καθαρίζεται πλήρως από τη φαρμακευτική ουσία ανά μονάδα χρόνου.

Η συνολική κάθαρση μιας φαρμακευτικής ουσίας είναι το άθροισμα των κενών σε όλα τα όργανα και τους ιστούς που εμπλέκονται στην αποβολή αυτής της ουσίας. Η νεφρική κάθαρση, η ηπατική κάθαρση κ.λπ. μπορούν να υπολογιστούν χωριστά.

Στους φαρμακοκινητικούς υπολογισμούς, χρησιμοποιείται ευρέως ο τύπος για τον υπολογισμό της συνολικής κάθαρσης: ολικό Cl \u003d Vd β, όπου το συνολικό Cl είναι η συνολική κάθαρση, Vd είναι ο φαινομενικός όγκος κατανομής και β είναι η σταθερά αποβολής (φαινομενική σταθερά αποβολής).

Ημίχρονο αποβολής

Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό που επιτρέπει στον γιατρό να καθορίσει τον ρυθμό αποβολής είναι επίσης ο χρόνος ημιζωής. Αναφέρεται ως T ½ και μερικές φορές ονομάζεται επίσης χρόνος ημιζωής.

Ο χρόνος ημιζωής είναιο χρόνος που χρειάζεται για να μειωθεί κατά το ήμισυ η συγκέντρωση μιας ουσίας στο πλάσμα του αίματος.

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η διάρκεια δράσης του φαρμάκου συχνά δεν συμπίπτει με τον χρόνο ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης. Καθορίζεται από τη διάρκεια διατήρησης της θεραπευτικής συγκέντρωσης και η ελάχιστη θεραπευτική συγκέντρωση μπορεί να είναι είτε σημαντικά μικρότερη είτε μεγαλύτερη από το ήμισυ της αρχικής συγκέντρωσης του φαρμάκου.

Δοσολογικά σχήματα φαρμάκων. Κορεστική και υποστηρικτική θεραπεία. Αρχική δόση

Οι δόσεις και η συχνότητα χορήγησης του φαρμάκου, καθώς και η αποβολή του καθορίζουν την περιεκτικότητα του φαρμάκου στον οργανισμό και τη συγκέντρωσή του στο πλάσμα του αίματος. Μετά από μία μόνο χορήγηση, η συγκέντρωση μιας ουσίας στο πλάσμα μειώνεται συχνότερα ως εξής:

Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση, το δοσολογικό σχήμα επηρεάζει την επίτευξη και τη διατήρηση της θεραπευτικής συγκέντρωσης του φαρμάκου.

Δοσολογικό σχήμα -το σχήμα με το οποίο το φάρμακο επανεισάγεται στον οργανισμό.

Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση από δόση σε δόση, η συγκέντρωση της ουσίας στο πλάσμα του αίματος πρώτα αυξάνεται σταδιακά και στη συνέχεια καθορίζεται σε σταθερό επίπεδο.

Θεραπεία Κορεσμού

Υποστηρικτική φροντίδα

Σε αυτή την περίπτωση, μπορεί να ονομαστεί η περίοδος αύξησης της συγκέντρωσης φάση κορεσμού (φορτίο), και η περίοδος σταθερών συγκεντρώσεων είναι φάση συντήρησης. Η μετάβαση από τη φάση κορεσμού στη φάση συντήρησης πραγματοποιείται τη στιγμή που η ποσόστωση αποβολής, η οποία αυξάνεται με την αύξηση της συγκέντρωσης της ουσίας στο πλάσμα, συγκρίνεται με τη δόση του φαρμάκου που χορηγήθηκε κατά την αντίστοιχη περίοδο.

Οι δόσεις φόρτωσης και συντήρησης μπορεί να είναι ίδιες ή διαφορετικές. Εξαρτάται από τον χρόνο ημιζωής του φαρμάκου, το εύρος της θεραπευτικής του δράσης, καθώς και την απαιτούμενη ταχύτητα απόκτησης του αποτελέσματος.

Σε ορισμένες περιπτώσεις (για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας), η παρουσία μιας φάσης κορεσμού είναι ανεπιθύμητη. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με δόση εφόδου.

Αρχική δόση -μια αυξημένη δόση που επιτρέπει την επίτευξη θεραπευτικής συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα μετά την πρώτη εισαγωγή του στον οργανισμό.

ΔΙΑΛΕΞΗ 3

ΑΠΑΛΕΙΨΗ ΤΩΝ ΝΑΡΚΩΤΙΚΩΝ

Αποβολή (λατ. elimimo, elimmatum - βγάζω από το κατώφλι, αφαιρώ) είναι η απομάκρυνση φαρμάκων από το σώμα ως αποτέλεσμα βιομετατροπής και απέκκρισης.

Τα φάρμακα αποβάλλονται μόνο από τον κεντρικό θάλαμο. Τα φάρμακα στον περιφερικό θάλαμο μεταφέρονται πρώτα στον κεντρικό θάλαμο και στη συνέχεια απομακρύνονται.

Η αποβολή των φαρμάκων από το πλάσμα του αίματος συμβαίνει σύμφωνα με την εκθετική κινητική πρώτης τάξης - προκύπτει ένα σταθερό μέρος της συγκέντρωσης ανά μονάδα χρόνου. Όταν τα συστήματα αποβολής λειτουργούν υπό συνθήκες κορεσμού, εμφανίζεται κινητική μηδενικής τάξης - μια σταθερή ποσότητα του φαρμάκου αφαιρείται ανά μονάδα χρόνου.

Η αποβολή των φαρμάκων χαρακτηρίζεται από έναν αριθμό φαρμακοκινητικών παραμέτρων:

Σταθερά ρυθμού αποβολής - μέρος της συγκέντρωσης στο αίμα, που αφαιρείται ανά μονάδα χρόνου (υπολογισμένο σε%).

Ημίχρονο αποβολής- ο χρόνος κατά τον οποίο η συγκέντρωση στο αίμα μειώνεται στο μισό (T 1/2).

Εκτελωνισμός(Αγγλικά) εκτελωνισμός-καθαρισμός) - ο όγκος των σωματικών υγρών που απελευθερώνονται από τα φάρμακα ως αποτέλεσμα του βιομετασχηματισμού τους, της απέκκρισής τους με τη χολή και τα ούρα (υπολογισμένο σε ml / min "kg).

Υπάρχουν ηπατικές (μεταβολικές, χοληφόρες) και νεφρικές εκκαθαρίσεις. Για παράδειγμα, η σιμετιδίνη, ένα αντιισταμινικό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία πεπτικό έλκος, η νεφρική κάθαρση είναι 600 ml / λεπτό, η μεταβολική - 200 ml / λεπτό, η χολή - 10 ml / λεπτό. Η κάθαρση εξαρτάται από την κατάσταση των ενζυμικών συστημάτων του ήπατος και την ένταση της ηπατικής ροής αίματος. Για την αποβολή ενός φαρμάκου με γρήγορο μεταβολισμό στο ήπαρ, το τοπικό αναισθητικό λιδοκαΐνη, η ηπατική ροή αίματος είναι πρωταρχικής σημασίας, για την αποβολή των αντιψυχωσικών της ομάδας φαινοθειαζίνης, η δραστηριότητα των ενζυμικών συστημάτων αποτοξίνωσης.

Με την επαναλαμβανόμενη χρήση φαρμάκων στη βιοφάση των κυτταροϋποδοχέων, δημιουργείται μια κατάσταση ισορροπίας όταν η ποσότητα του εισερχόμενου φαρμάκου είναι ίση με την ποσότητα του εξαλειφθέντος. Σε κατάσταση ισορροπίας, η συγκέντρωση κυμαίνεται εντός μικρών ορίων και οι φαρμακολογικές επιδράσεις εκδηλώνονται πλήρως. Όσο μικρότερος είναι ο χρόνος ημιζωής, τόσο πιο γρήγορα επιτυγχάνεται η συγκέντρωση ισορροπίας και τόσο μεγαλύτερη είναι η διαφορά μεταξύ της μέγιστης και της ελάχιστης συγκέντρωσης. Συνήθως η κατάσταση ισορροπίας εμφανίζεται μετά από 3-5 περιόδους ημιζωής αποβολής.

ΒΙΟΜΕΤΑΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Ο βιομετασχηματισμός είναι ο μεταβολικός μετασχηματισμός των φαρμάκων. Οι περισσότερες αντιδράσεις παράγουν μεταβολίτες που είναι πιο πολικοί από τα μητρικά φάρμακα. Οι πολικοί μεταβολίτες είναι λιγότερο διαλυτοί στα λιπίδια, αλλά έχουν υψηλή διαλυτότητα στο νερό, υπόκεινται λιγότερο σε εντεροηπατική κυκλοφορία (απέκκριση με τη χολή στο έντερο και επαναρρόφηση στο αίμα) και επαναρρόφηση στο νεφρικά σωληνάρια. Χωρίς βιομετασχηματισμό μία θεραπευτική δόση υπνωτικα χαπιαΤο etaminal θα μπορούσε να είναι στο σώμα για 100 χρόνια.

Τα ενδοβιοτικά υφίστανται μετασχηματισμούς υπό την επίδραση συγκεκριμένων ενζύμων που μεταβολίζουν τα ενδογενή αντίστοιχά τους. Τα ξενοβιοτικά χρησιμοποιούν ένζυμα με χαμηλή εξειδίκευση υποστρώματος για το μεταβολισμό, για παράδειγμα, οξειδώνονται με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος P-450, το οποίο δημιουργήθηκε στην εξέλιξη πριν από 3,5 δισεκατομμύρια χρόνια για να απενεργοποιήσει τα στεροειδή.

Ο βιομετασχηματισμός των ξενοβιοτικών συμβαίνει στο ήπαρ (90-95%), τη βλεννογόνο μεμβράνη του λεπτού εντέρου, τα νεφρά, τους πνεύμονες, το δέρμα και το αίμα. Οι πιο μελετημένες είναι οι διεργασίες βιομετατροπής στις μεμβράνες του λείου ενδοπλασματικού δικτύου (ER) του ήπατος. Κατά την κυτταρική ομογενοποίηση και υπερφυγοκέντρηση, τα σωληνάρια ER σπάνε και μετατρέπονται σε λειτουργικά ενεργά θραύσματα - μικροσώματα. Αντιδράσεις βιομετασχηματισμού συμβαίνουν επίσης στον πυρήνα, το κυτταρόπλασμα, τα μιτοχόνδρια και τη πλασματική μεμβράνη.

Οι διαδικασίες βιομετασχηματισμού χωρίζονται σε 2 φάσεις. Στις αντιδράσεις της πρώτης φάσης - μεταβολικό μετασχηματισμό, τα μόρια του φαρμάκου υφίστανται οξείδωση, αναγωγή ή υδρόλυση. Τα περισσότερα φάρμακα μετατρέπονται σε ανενεργούς μεταβολίτες, αλλά μπορεί επίσης να εμφανιστούν ενεργά και τοξικά παράγωγα (Πίνακας 3.1) Στη δεύτερη φάση, τις αντιδράσεις σύζευξης, τα φάρμακα προσκολλώνται πολικά θραύσματα με ομοιοπολικό δεσμό για να σχηματίσουν ανενεργά προϊόντα. Οι αντιδράσεις σύζευξης απαιτούν ενέργεια.

Τραπέζι 3. 1

Ενεργοί μεταβολίτες φαρμάκων

Φάρμακο	Ενεργός μεταβολίτης
Αμιτριπτυλίνη	Νορτριπτυλίνη
Αναπριλίνη (προπραναλόλη)	Υδροξυπροπραναλόλη
Butadion	Υδροξυφαινυλβουταζόνη
Digitoxin	Διγοξίνη
Ιμιπραμίνη	Δεσιπραμίνη
Ακετυλοσαλυκιλικό οξύ	Σαλικυλικό οξύ
Κορτιζόνη	Υδροκορτιζόνη
Μεθυλντόπα	Methylnoradernaline
Νοβοκαϊναμίδη	Ν-ακετυλονοβοκαϊναμίδιο
Sibazon (διαζεπάμη)	Νορδαζεπάμη, οξαζεπάμη
Σπιρονολακτόνη	κανονιο
Θεοφυλλίνη
Χλωσεπίδη (χλωροδιαζεποξείδιο)	Δεμεθυλολορδιαζεποξείδιο, νορδαζεπάμη, οξαζεπάμη

Αντιδράσεις μεταβολικού μετασχηματισμού

Οξείδωση

Στο ER, λειτουργεί η εξαρτώμενη από το NADP-H αναπνευστική αλυσίδα. Ο τελικός του φορέας είναι το κυτόχρωμα R-450- δεσμευμένο στη μεμβράνη λιπόφιλο ένζυμο της ομάδας των μονοοξυγενασών πολλαπλών χρήσεων (περιλαμβάνεται οξυγόνο στα υποστρώματα). Το κυτόχρωμα P-450 είναι βαθιά βυθισμένο στη λιπιδική διπλοστοιβάδα της μεμβράνης ER και λειτουργεί σε συνδυασμό με την εξαρτώμενη από NADP-H αναγωγάση κυτοχρώματος P-450 (η αναλογία του κυτοχρώματος P-450 και των μορίων αναγωγάσης είναι 10: 1 οξείδωση του φαρμάκου). κύκλος με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος P-450 αποτελείται από τις ακόλουθες αντιδράσεις (Εικ. 3.1):

Το οξειδωμένο κυτόχρωμα P-450 προσκολλά το φάρμακο.

Το σύμπλοκο κυτοχρώματος-φαρμάκου ανάγεται με αναγωγάση κυτοχρώματος Ρ-450 χρησιμοποιώντας το ηλεκτρόνιο NADP-H.

Το σύμπλοκο ανηγμένου κυτοχρώματος Ρ-450-φαρμάκου συνδέεται με το μοριακό οξυγόνο.

Το οξυγόνο ενεργοποιείται από το ηλεκτρόνιο NADP*H.

Στο τελικό στάδιο, ένα άτομο οξυγόνου περιλαμβάνεται στο μόριο του οξειδωμένου φαρμάκου, το δεύτερο απελευθερώνεται στη σύνθεση του νερού.

Το κυτόχρωμα P-450 αναγεννάται στην αρχική του οξειδωμένη μορφή.

Η υπεροικογένεια του κυτοχρώματος P-450 εντυπωσιάζει με τις σχεδόν απεριόριστες μεταβολικές της ικανότητες. Περιλαμβάνει περισσότερες από 300 κλωνοποιημένες παραλλαγές του κυτοχρώματος P-450. ικανό να καταλύει περίπου 60 τύπους ενζυματικών αντιδράσεων με εκατοντάδες πιθανά υποστρώματα. 12 οικογένειες κυτοχρώματος που βρέθηκαν σε ανθρώπινα κύτταρα R-450.Σε μόρια ισοενζύμων μιας οικογένειας, πάνω από το 55% των αμινοξέων είναι πανομοιότυπα, σε μόρια που ανήκουν σε διαφορετικές οικογένειες, το 40% των αμινοξέων είναι πανομοιότυπα.

Οι περισσότερες αντιδράσεις καταλύονται από ισοένζυμα κυτοχρώματος R-450οικογένειες 1, 2 και 3, εκ των οποίων το κύριο ισοένζυμο για την οξείδωση των φαρμάκων είναι το κυτόχρωμα R-450 ZA(Εικ. 3.2).

Η αντίδραση οξείδωσης των ξενοβιοτικών με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος R-450διασπάται με το σχηματισμό ελεύθερων ριζών οξυγόνου και τοξικών ενδιάμεσων (εποξείδια, N-, S-οξείδια, αλδεΰδες). Οι ελεύθερες ρίζες και τα ενεργά ενδιάμεσα, που ξεκινούν την υπεροξείδωση των λιπιδίων της μεμβράνης, προκαλούν κυτταρική νέκρωση, εμφάνιση νεοαντιγόνων, τερατογόνες, εμβρυοτοξικές επιδράσεις, μεταλλάξεις, καρκινογένεση και επιτάχυνση της γήρανσης. Για το λόγο αυτό, δεν υπάρχουν απολύτως αβλαβή ξενοβιοτικά.

Τα τοξικά προϊόντα βιομετατροπής καθίστανται αβλαβή με σύζευξη με μειωμένη γλουταθειόνη και ομοιοπολική σύνδεση με λευκωματίνες. Η βλάβη στο μόριο της λευκωματίνης δεν είναι επικίνδυνη για τον οργανισμό, αφού αυτή η πρωτεΐνη συντίθεται στο συκώτι με ρυθμό 10-16 g την ημέρα και υπάρχει σε υψηλές συγκεντρώσεις στο ER.

Τα ξενοβιοτικά κατά τη διαδικασία της οξείδωσης μπορούν να καταστρέψουν το κυτόχρωμα R-450.Τέτοιες ουσίες ονομάζονται «αυτοκτονικά υποστρώματα».

Οι ιδιότητες των «αυτοκτονικών υποστρωμάτων» έχουν τετραχλωράνθρακα, αλοθάνιο, παρακεταμόλη, που μετατρέπονται από το κυτόχρωμα R-450 inελεύθερες ρίζες. Η επίδρασή τους μπορεί να θεωρηθεί όχι μόνο ως τοξική, αλλά και ως προστατευτική - τα μόρια του κυτοχρώματος εξαλείφονται R-450,δημιουργώντας αντιδραστικούς μεταβολίτες.

Ανάκτηση

Οι αντιδράσεις αναγωγής είναι χαρακτηριστικές για τις αλδεΰδες, τις κετόνες και τα καρβοξυλικά οξέα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η αναγωγή και η οξείδωση καταλύονται από το ίδιο ένζυμο και είναι αναστρέψιμες (αναγωγή-οξείδωση του προϊόντος μεταβολισμού αλκοόλης, αιθυλοξική αλδεΰδη). Οι οξειδωμένοι μεταβολίτες του φαρμάκου - κετόνες και καρβοξυλικά οξέα μειώνονται (η φαιναμίνη μετατρέπεται σε φαινυλισοπροπανόλη μέσω του σταδίου της φαινυλακετόνης).

Οι αρωματικές ενώσεις που περιέχουν μια νίτρο ομάδα υφίστανται νιτροαναγωγή. Τα ενδιάμεσα προϊόντα αυτής της αντίδρασης είναι νιτροζο- και υδροξυλαμινο ενώσεις. Οι μικροσωμικές και κυτταροπλασματικές νιτρορεδουκτάσες λειτουργούν στο ήπαρ και οι βακτηριακές νιτρορεδουκτάσες λειτουργούν στο έντερο.

Φάρμακα με αζωομάδα μειώνονται σε πρωτοταγείς αμίνες σε μικροσώματα ήπατος και εντερική μικροχλωρίδα, για παράδειγμα, η σαλαζοπυριδαζίνη, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας, διασπάται με αζωδεσμό για να απελευθερώσει σουλφαπυριδαζίνη και 5-αμινοσαλικυλικό οξύ.

Υδρόλυση

Η υδρόλυση είναι απαραίτητη για τον βιομετασχηματισμό φαρμάκων που έχουν τη δομή εστέρων και υποκατεστημένων αμιδίων.

Εμφανίζεται στο κυτταρόπλασμα και στο ER του εντερικού επιθηλίου και των ηπατοκυττάρων, καθώς και σεαίματος με τη συμμετοχή εστερασών και αμιδασών. Κατά τη διάρκεια της υδρόλυσης, τα μόρια του φαρμάκου διασπώνται σε θραύσματα, ένα από τα οποία, οξύ ή αλκοόλ, μπορεί να παρουσιάσει φαρμακολογική δράση.

Στην ιατρική, χρησιμοποιούνται προφάρμακα που ενεργοποιούνται από σωματικές υδρολάσες, για παράδειγμα, η στεατική χλωραμφενικόλη, η οποία δεν έχει την πικρή γεύση της χλωραμφενικόλης, απελευθερώνει ένα ενεργό αντιβιοτικό στο έντερο. Διαλυτό παρασκεύασμα για ένεση ηλεκτρικής λεβομυκετίνης σχηματίζει λεβομυκετίνη υπό την επίδραση υδρολασών ιστού.

Σύζευξη

Η μεγαλύτερη σημασία είναι γλυκουρονίωση - προσθήκη γλυκουρονικού οξέος ενεργοποιημένου με διφωσφορική ουριδίνη (UDP) σε αλειφατικές, αρωματικές αλκοόλες, καρβοξυλικά οξέα, ουσίες με αμινομάδα και σουλφυδρυλική ομάδα. Η γλυκουρονίωση καταλύεται από την UDP-γλυκουρονυλ τρανσφεράση. Αυτό το ένζυμο λειτουργεί στο ER και στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων του ήπατος, των νεφρών, των εντέρων και του δέρματος. Ο-. Ν- και τα S-γλυκουρονίδια είναι πολύ διαλυτά στο νερό και απεκκρίνονται στα ούρα και τη χολή. Τα γλυκουρονίδια που απεκκρίνονται στη χολή στο έντερο υπό την επίδραση ενός βακτηριακού ενζύμου (οι 3-γλυκουρονιδάσες μετατρέπονται στις αρχικές λιπόφιλες ουσίες και επαναρροφούνται στο αίμα, γεγονός που προκαλεί εντεροηπατική κυκλοφορία (ψηφιακές γλυκοσίδες της καρδιάς, χλωραμφενικόλη).

Αυλάκωσηαντιπροσωπεύει τη μεταφορά ανόργανου θειικού από 3 "-φωσφοαδενοσυλο-5"-φωσφοθειικό στο υδροξύλιο των αλειφατικών αλκοολών και φαινολών με τη συμμετοχή του κυτοσολικού ενζύμου -σουλφοτρανσφεράση.

Ορισμένα φάρμακα σε μικρές δόσεις σχηματίζουν σουλφονικά συζεύγματα. σε υψηλές δόσεις, γλυκουρονίδια.

Στο ζετυλίωσηςοξικό οξύ ακετυλοσυνένζυμο ΑΛΛΑενώνει αμίνες, υδραζίνες, σουλφοναμίδια. Η αντίδραση καταλύεται από την ακετυλοτρανσφεράση του κυτταρικού κυτταρικού διαλύματος. Οι ακετυλιωμένοι μεταβολίτες είναι ελάχιστα διαλυτοί στο νερό και αποβάλλονται αργά.

Μεθυλίωση - μεταφορά μεθυλίου από φάρμακο S-αδενοσυλμεθειονινάνης υπό την επίδραση της μεθυλτρανσφεράσης. Αυτή είναι η μόνη αντίδραση που δεν συνοδεύεται από σχηματισμό πολικών μεταβολιτών.

Παραδείγματα αντιδράσεων βιομετατροπής ξενοβιοτικών δίνονται στον Πίνακα. 3.2.

Επιμέρους χαρακτηριστικά του βιομετασχηματισμού

Χαρακτηριστικό του ανθρώπου είναι η σχετικά πρώιμη εμφάνιση στην οντογένεση ενζυμικών συστημάτων που διασφαλίζουν το μεταβολισμό των φαρμάκων. Το ηπατικό ενζυμικό σύστημα αρχίζει να λειτουργεί στην περίοδο της κύησης (6-8 εβδομάδες ανάπτυξης). Ο βιομετασχηματισμός πραγματοποιείται επίσης από τον πλακούντα. Μέχρι τη στιγμή της γέννησης, πολλές χημικές ενώσεις μπορούν να οξειδωθούν στο ήπαρ. Ωστόσο, η δραστηριότητα των ενζύμων βιομετασχηματισμού στα νεογνά είναι μόνο το 20-80% της δραστηριότητας στους ενήλικες. Έτσι, ο ρυθμός υδροξυλίωσης της ανιλίνης και απομεθυλίωσης της μορφίνης φτάνει το 30-40% του ποσοστού που καταγράφεται στους ενήλικες. Η σύζευξη με γλυκουρονικό και θειικό οξύ αναπτύσσεται πλήρως μόνο μέχρι το τέλος του πρώτου έτους της ζωής του παιδιού.

Τα νεογνά παρουσιάζουν ποιοτικές διαφορές στη φύση του βιομετασχηματισμού. Λειτουργικό άτυπο ισοένζυμο κυτοχρώματος R-450 ZA7,κυριαρχούν οι αντιδράσεις μεθυλίωσης (η θεοφυλλίνη μετατρέπεται σε καφεΐνη).

Σε μεγάλη ηλικία, ο βιομετασχηματισμός των φαρμάκων (αναπριλίνη, ηρεμιστικά) επιβραδύνεται λόγω μείωσης του βάρους του ήπατος, αναδιάρθρωσης της δομής του, συσσώρευσης λιποφουσκίνης στα ηπατοκύτταρα, επιδείνωσης της ηπατικής ροής αίματος. Είναι δυνατή μια ποιοτική αλλαγή στις αντιδράσεις βιομετατροπής στους ηλικιωμένους. Είναι γνωστό ότι η ακετυλίωση της ισονιαζίδης κυριαρχεί στους νέους και η οξείδωση στους ηλικιωμένους.

Στα αρσενικά ζώα, η περιεκτικότητα σε κυτόχρωμα στο ήπαρ είναι υψηλότερη R-450,Ως εκ τούτου, οι αντιδράσεις βιομετατροπής προχωρούν ταχύτερα από ό,τι στις γυναίκες. Οι ανδρικές ορμόνες του φύλου - τα ανδρογόνα έχουν τις ιδιότητες των επαγωγέων του μεταβολισμού, οι γυναικείες ορμόνες - τα οιστρογόνα και τα γεσταγόνα δρουν ως αναστολείς. Ο ευνουχισμός των αρσενικών επιβραδύνει τη βιομετατροπή και η χορήγηση τεστοστερόνης σε αυτά τα ζώα οδηγεί στην αποκατάσταση του φυσιολογικού ρυθμού των μεταβολικών αντιδράσεων.

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ο βιομετασχηματισμός ενός αριθμού φαρμάκων (διφενίνη, υδροκορτιζόνη) επιβραδύνεται, καθώς οι ορμόνες προγεστερόνη και πρεγνανδιόλη αναστέλλουν το κυτόχρωμα. R-450και γλυκουρονυλοτρανσφεράση (θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η μειωμένη περιεκτικότητα σε λευκωματίνη στο αίμα των εγκύων γυναικών, η αύξηση του όγκου κατανομής των φαρμάκων τους, η αυξημένη νεφρική απέκκριση).

Κατά τη διάρκεια της ασιτίας, η οξείδωση των φαρμάκων αναστέλλεται, καθώς υπάρχει έλλειψη κυτοχρώματος R-450και μικροσωμικές πρωτεΐνες, η δομή του EPR του ήπατος αλλάζει. Αντίθετα, οι αντιδράσεις γλυκουρονιδίωσης ενισχύονται με μια δίαιτα χωρίς πρωτεΐνη. Ανεπάρκεια στη διατροφή λιποτροπικών ουσιών - μεθειονίνης. η χολίνη, η κυανοκοβαλαμίνη συνοδεύεται από αναστολή του βιομετασχηματισμού λόγω λιπώδους ήπατος. ακόρεστα λιπαρά οξέα, βιταμίνες Α, Β 1 , ΑΠΟκαι μιδιεγείρουν τον βιομετασχηματισμό. Οι υδατάνθρακες αυξάνουν τη γλυκουρονίωση, τα αμινοξέα που περιέχουν θείο - θείωση.

Ως μέρος του καπνός τσιγάρουΟι επαγωγείς του μεταβολισμού είναι οι πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες και το κάδμιο, οι αναστολείς είναι το μονοξείδιο του άνθρακα, η ακρολεΐνη και το υδροκυανικό οξύ.

Σημαντικές παραβιάσεις του βιομετασχηματισμού συμβαίνουν στην παθολογία του ήπατος. Σε ασθενείς με ηπατίτιδα και κίρρωση, η δραστηριότητα του κυτοχρώματος μειώνεται R-450και τα συστήματα σύζευξης, η πρωτεϊνοσυνθετική λειτουργία του ήπατος επιδεινώνεται, σχηματίζονται αναστομώσεις πορτοκοίλου (μεταξύ της πυλαίας και της κάτω κοίλης φλέβας).

Μεμονωμένες διακυμάνσεις στον ρυθμό βιομετατροπής είναι δυνατές λόγω γενετικών διαφορών στη δραστηριότητα των ενζύμων. Μετάλλαξη ισοενζύμου κυτοχρώματος R-450 2ρε6 αναστέλλει την αποτοξίνωση των ψυχοτρόπων και αντιαρρυθμικών φαρμάκων. Είναι γνωστές καταστάσεις όταν εμφανίζονται διαφορές στη δράση της ακετυλοτρανσφεράσης. Κατά τη θεραπεία της φυματίωσης με ισονιαζίδη (υδραζίδιο ισονικοτινικού οξέος), ορισμένοι ασθενείς δεν παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες, άλλοι ασθενείς πονοκέφαλο, ζάλη, ναυτία, έμετος, πόνος στο στήθος, ευερεθιστότητα, αϋπνία, ταχυκαρδία, πολυνευρίτιδα. Παρενέργειαισονιαζίδη λόγω του γεγονότος ότι η δόση της υπερεκτιμήθηκε λόγω ανεπαρκούς ακετυλίωσης στο ήπαρ.

Υπάρχουν αργοί, μεσαίοι και γρήγοροι αδρανοποιητές ισονιαζίδης. Ο ρυθμός ακετυλίωσης έχει μικρή επίδραση στα αποτελέσματα της θεραπείας της φυματίωσης, αλλά επηρεάζει τη σοβαρότητα των παρενεργειών. Για αργούς αδρανοποιητές, η ισονιαζίδη συνταγογραφείται σε μειωμένη δόση, σε συνδυασμό με βιταμίνη ΣΤΟ 6 .

Έχει καταγραφεί συσχέτιση μεταξύ αργής ακετυλίωσης και καρκίνου Κύστη, μεταξύ της ταχείας ακετυλίωσης και της ανάπτυξης καρκίνου του ορθού.

Διαπιστώθηκαν διαφορές στον ρυθμό ακετυλίωσης για το αντιαρρυθμικό φάρμακο νοβοκαϊναμίδη, την αγγειοδιασταλτική απρεσίνη. Το ποσοστό των ατόμων με διαφορετική δραστηριότητα ακετυλοτρανσφεράσης δεν είναι το ίδιο στους εθνικούς πληθυσμούς. Οι αργοί αδρανοποιητές της ισονιαζίδης είναι το 5% των Εσκιμώων, το 45% των Αμερικανών, το 50% των κατοίκων της Δυτικής Ευρώπης και της Ινδίας, το 5-10% των Ιαπώνων.

Π συνέπειες της βιομετατροπής του φαρμάκου

ΣΤΟως αποτέλεσμα του βιομετασχηματισμού, όχι μόνο αλλάζει η χημική δομή και η δραστηριότητα των φαρμάκων, αλλά τα ίδια τα φάρμακα έχουν σημαντική επίδραση στη λειτουργία των ενζύμων του μεταβολισμού τους. Οι επαγωγείς επιταχύνουν τον βιομετασχηματισμό, ενώ οι αναστολείς τον επιβραδύνουν.

Επί του παρόντος, περισσότερα από 300 φάρμακα με ιδιότητες επαγωγέων είναι γνωστά, κατά κανόνα, πρόκειται για λιπόφιλες ουσίες με μακρά ημιζωή - φαινοβαρβιτάλη, αντιεπιδημικά φάρμακα (βενζονάλη, διφαινίνη, καρβαμαζεπίνη), ηρεμιστικά, γλυκοκορτικοειδή, αναβολικά στεροειδή, τεστοστερόνη, κλοτριμαζόλη, αντιβιοτικά (γριζεοφουλβίνη, ριφαμπικίνη). Επαγωγείς όπως η φαινοβαρβιτάλη (αντιεπιληπτικά φάρμακα, ηρεμιστικά) αυξάνουν τη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων, πρωτεϊνών, ενζύμων, φωσφολιπιδίων της μεμβράνης, προκαλούν πολλαπλασιασμό των μεμβρανών ER και σταθεροποιούν τα λυσοσώματα. Επαγωγείς όπως οι πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες (περιλαμβάνονται στον καπνό του τσιγάρου, που σχηματίζονται σε υπερβολικά μαγειρεμένο κρέας) δεν αυξάνουν την περιεκτικότητα σε συστατικά EPR.

Οι επαγωγείς διεγείρουν τη σύνθεση ορισμένων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450, για παράδειγμα, αντιεπιληπτικών φαρμάκων, γλυκοκορτικοειδών. Η κλοτριμαζόλη και η ριφαμπικίνη ενεργοποιούν το ισοένζυμο ΓΙΑ 4.Τα ένζυμα σύζευξης -γλυκουρονυλ τρανσφεράση και γλουταθειόνη-5-τρανσφεράση υπόκεινται επίσης σε επαγωγή. Ο ρυθμός βιομετατροπής υπό τη δράση επαγωγέων αυξάνεται 2-4 φορές.

Οι επαγωγείς χρησιμοποιούνται για την επιτάχυνση του βιομετασχηματισμού τοξικών ενδογενών ουσιών και ξενοβιοτικών που σχηματίζουν ασφαλείς μεταβολίτες. Οι ενδείξεις για τη θεραπεία και την προφυλακτική χορήγηση επαγωγέων (φαινοβαρβιτάλη, βενζονάλη) είναι οι εξής:

Σύγκρουση Rhesus (ενεργοποιείται η γλυκουρονυλ τρανσφεράση, η οποία αυξάνει τη γλυκουρονίωση της χολερυθρίνης, προϊόντος του μεταβολισμού της αιμοσφαιρίνης).

Κληρονομική υπερχολερυθριναιμία, όταν η ελεύθερη λιπόφιλη χολερυθρίνη, η οποία είναι τοξική για το κεντρικό νευρικό σύστημα, εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος (επαγωγείς για την ενεργοποίηση της γλυκουρονυλ τρανσφεράσης συνταγογραφούνται σε μια έγκυο γυναίκα και στη συνέχεια σε ένα νεογέννητο).

Υπερβιταμίνωση D, θυρεοτοξίκωση, υπερκορτιζολισμός (σύνδρομο Cushing), ενδογενείς δηλητηριάσεις (έγκαυμα, ασθένεια ακτινοβολίας, τραύμα, νεφρική ανεπάρκεια, οξεία εντερική απόφραξη, σήψη).

αλλεργικές καταστάσεις?

Χρόνια ξενοβιοτική δηλητηρίαση, συμπεριλαμβανομένου του εθισμού στα ναρκωτικά.

Ηπατική ισχαιμία σε χειρουργικές επεμβάσεις και καρδιακή ανεπάρκεια.

Όταν χρησιμοποιείτε επαγωγείς, είναι απαραίτητο να ληφθούν υπόψη οι παρενέργειές τους. Η φαινοβαρβιτάλη μειώνει την περιεκτικότητα σε σεξουαλικές ορμόνες σε έμβρυα και νεογνά, προκαλεί καθυστέρηση στη σεξουαλική ανάπτυξη και διαταράσσει τον σχηματισμό του εγκεφάλου.

Η αρνητική τιμή της επαγωγής είναι η επιτάχυνση του μεταβολισμού ενδογενών ουσιών (βιταμίνες D, ΠΡΟΣ ΤΗΝ,φολικό οξύ, στεροειδείς ορμόνες), εθισμός και ασυμβατότητα με φάρμακα με μεταβολική κάθαρση.

Περιγράφονται τα συμπτώματα της ραχίτιδας σε παιδιά με επιληψία και η μακροχρόνια θεραπεία με φαινοβαρβιτάλη ή διφενίνη. Παραδείγματα μείωσης της συγκέντρωσης στο αίμα και εξασθένησης της αντιπηκτικής δράσης της αντιπηκτικής βαρφαρίνης σε ασθενείς που έλαβαν φαινοβαρβιτάλη ή το αντιβιοτικό ριφαμπικίνη κατά την περίοδο της αντιπηκτικής θεραπείας. Μετά τη λήψη επαγωγέων, η δόση της βαρφαρίνης έπρεπε να αυξηθεί σημαντικά για να διατηρηθεί η θεραπευτική συγκέντρωση. Μετά την κατάργηση των επαγωγέων, ο μεταβολισμός της βαρφαρίνης επιβραδύνθηκε και η περιεκτικότητά της στο αίμα αυξήθηκε σε ένα επίπεδο που οδηγεί σε σοβαρή αιμορραγική κατάσταση εάν η δόση δεν προσαρμοστεί έγκαιρα.

Επαγωγείς κυτοχρώματος R-450μπορεί να διεγείρει την παραγωγή τοξικών μεταβολιτών. Αυτό συνοδεύεται από βλάβη στις μεμβράνες των ηπατοκυττάρων και άλλων κυττάρων του σώματος από ελεύθερες ρίζες και ηλεκτροφιλικά ενδιάμεσα που σχηματίζουν ομοιοπολικούς δεσμούς με πρωτεΐνες, νουκλεϊκά οξέα και λιπίδια. Ως αποτέλεσμα, ενεργοποιείται η υπεροξείδωση των λιπιδίων, εμφανίζονται νεοαντιγόνα, ενισχύεται η μεταλλαξιογένεση και η καρκινογένεση.

Οι αναστολείς μειώνουν αναστρέψιμα ή μη αναστρέψιμα τη δραστηριότητα των μεταβολικών ενζύμων. Ιδιότητες αναστολέων κυτοχρώματος R-450και η γλυκουρονυλοτρανσφεράση διαθέτουν ορισμένα αντικαταθλιπτικά, το αντιαρρυθμικό φάρμακο κινιδίνη, τον αναστολέα των υποδοχέων Η1 της ισταμίνης σιμετιδίνης, σκευάσματα γυναικείων σεξουαλικών ορμονών, ορμονικά αντισυλληπτικά, αντικαρκινικά φάρμακα, αντιβιοτικά χλωραμφενικόλη και ερυθρομυκίνη.

Παράγοντες αντιχολινεστεράσης, που μειώνουν τη δραστηριότητα της ψευδοχολινεστεράσης. ενισχύουν τις φαρμακολογικές επιδράσεις των τοπικών αναισθητικών (νοβοκαΐνη, δικαΐνη) και άλλων εστέρων. Το Teturam, ένας αναστολέας της αφυδρογονάσης της αλδεΰδης, παρατείνει την τοξική δράση της ακεταλδεΰδης. Αυτό το αποτέλεσμα χρησιμοποιείται για ευαισθητοποιητική θεραπεία του χρόνιου αλκοολισμού.

Η αναστολή των μεταβολικών ενζύμων μπορεί να προκαλέσει σοβαρές επιπλοκές της θεραπείας. Η σιμετιδίνη, επιβραδύνοντας την αδρανοποίηση των έμμεσων αντιπηκτικών, αυξάνει την πιθανότητα αιμορραγίας. Η λεβομυκετίνη ενισχύει την υπογλυκαιμία σε διαβητικούς ασθενείς που λαμβάνουν γλιβενκλαμίδη. Ο αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης αλλοπουρινόλη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή τοξικότητα με την αζαθειοπρίνη και τη μερκαπτοπουρίνη.

Βιομετασχηματισμός και επιδράσεις φαρμάκων σε ενζυμοπάθειες

Διάκριση μεταξύ φανερών και κρυφών ενζυμοπαθειών . Με προφανείς ενζυμοπάθειες, παρατηρούνται τόσο αλλαγές στη φαρμακοκινητική όσο και στη φαρμακοδυναμική, καθώς και παραβιάσεις των βιοχημικών διεργασιών στο σώμα εκτός της χρήσης φαρμάκων. Με λανθάνουσες ενζυμοπάθειες, οι παραβιάσεις συμβαίνουν μόνο ως αποτέλεσμα της λήψης φαρμάκων.

Μια άτυπη αντίδραση σε φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε θεραπευτικές δόσεις ονομάζεται ιδιοσυγκρασία (ελληνικά: idiosyncrasy). idios - ιδιόμορφος, syncYasis - μίξη).

Στα προφανή κληρονομικά ελαττώματα περιλαμβάνονται η ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης. Είναι γνωστές περίπου 150 άτυπες παραλλαγές του ενζύμου. Οι φορείς ενός τέτοιου ελαττώματος είναι 200 ​​εκατομμύρια άνθρωποι, περισσότερο από το 1% του πληθυσμού υποφέρει στο Αζερμπαϊτζάν. Τατζικιστάν, αραβικές χώρες. Πακιστάν. Τουρκία, Ινδοκίνα. Ινδία. Νότια Αμερική.

Η αφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης καταλύει τη διακλάδωση της φωσφορικής πεντόζης, η οποία έχει μεγάλη σημασία για τη φυσιολογική λειτουργία των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Αυτός ο κύκλος παράγει NADP*H. εμπλέκεται στην αποκατάσταση της γλουταθειόνης (αντιπεροξειδίου προστασίας) και της μεθαιμοσφαιρίνης.

Σε περίπτωση ανεπάρκειας της αφυδρογονάσης της γλυκόζης-6-φωσφορικής, η λήψη οξειδωτικών παραγόντων ισχυρών φαρμάκων που μεταφέρονται από τα ερυθροκύτταρα οδηγεί στην ανάπτυξη μαζικής αιμόλυσης και αιμολυτικής κρίσης. Στα επικίνδυνα φάρμακα περιλαμβάνονται ορισμένα τοπικά αναισθητικά, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. παρακεταμόλη, νιτροφουράνια. σουλφοναμίδια, ανθελονοσιακά κινίνη, χλωροκίνη και πριμακίνη. χλωραμφενικόλη, μπλε του μεθυλενίου, συνθετική βιταμίνη Προς την(vikasol).

Το Vicin και το Convicin, προϊόντα υδρόλυσης των Β-γλυκοσιδών φασολιών, δρουν παρόμοια. (Vicia φάβα). Όσον αφορά την οξειδωτική δράση, αυτές οι ουσίες είναι 10-20 φορές υψηλότερες από το ασκορβικό οξύ. Η αιμολυτική κατάσταση όταν η φάβα καταναλώνεται από άτομα με ελάττωμα στην αφυδρογονάση της 6-φωσφορικής γλυκόζης ονομάζεται φαβισμός. Η ασθένεια ξεκινά ξαφνικά. Εμφανίζονται ρίγη, σοβαρή αδυναμία, υπνηλία, κατάρρευση, ο αριθμός των ερυθρών αιμοσφαιρίων μειώνεται, ο ίκτερος αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα του εντατικού σχηματισμού χολερυθρίνης.

Άτομα με ανεπάρκεια αφυδρογονάσης 6-φωσφορικής γλυκόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν φάρμακα με ισχυρές οξειδωτικές ιδιότητες. Πρέπει να αποκλείσουν τα φασόλια, τις κόκκινες σταφίδες και τα φραγκοστάφυλα από τη διατροφή, να αποφύγουν την επαφή με τη ναφθαλίνη.

Με ανεπάρκεια καταλάσης, η εξουδετέρωση των υπεροξειδίων είναι μειωμένη. Αυτή η φαινομενική ενζυμοπάθεια εκδηλώνεται με υποτροπιάζοντα έλκη και ατροφία των ούλων, γάγγραινα στοματική κοιλότητακαι ρινοφάρυγγα, απώλεια δοντιών. Για πρώτη φορά η ακαταλάσια περιγράφηκε από τον Ιάπωνα ωτορινολαρυγγολόγο Takahara. Σε ένα 11χρονο κορίτσι, μετά από θεραπεία της στοματικής κοιλότητας με διάλυμα υπεροξειδίου του υδρογόνου, δεν σχηματίστηκαν φυσαλίδες μοριακού οξυγόνου και το χρώμα του αίματος έγινε καφέ-μαύρο. Άτομα που πάσχουν από ακαταλάσια. έχουν υψηλή ευαισθησία στα αλκοολούχα ποτά λόγω μείωσης του ρυθμού οξείδωσης της αιθυλικής αλκοόλης. Αντίθετα, σε περίπτωση δηλητηρίασης με μεθυλική αλκοόλη, οι διαταραχές τους είναι λιγότερο έντονες, αφού επιβραδύνεται η μετατροπή της μεθανόλης σε φορμαλδεΰδη.

Η λανθάνουσα ενζυμοπάθεια είναι ένα ελάττωμα της ψευδοχολινεστεράσης του αίματος. Αυτό το ένζυμο είναι μια γλυκοπρωτεΐνη και καταλύει την υδρόλυση των εστέρων (μυοχαλαρωτικό διθυλίνη, τοπικά αναισθητικά κοκαΐνη, νοβοκαΐνη, δικαΐνη, ανστεζίνη).

Η άτυπη ψευδοχολινεστεράση υδρολύει αργά τη διθυλίνη, επομένως, η παράλυση των αναπνευστικών μυών και η αναπνευστική ανακοπή υπό τη δράση αυτού του μυοχαλαρωτικού παρατείνονται από 6-8 λεπτά σε 2-3 ώρες. Η άτυπη ψευδοχολινεστεράση κληρονομείται από υπολειπόμενου τύπου. Στον ευρωπαϊκό πληθυσμό, ο αριθμός των ατόμων που είναι ετερόζυγα για το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο. είναι 2-4%, ο αριθμός των ασθενών είναι 0,03-0,05% Ωστόσο, στους Τσέχους και τους Σλοβάκους, η συχνότητα της ετερόζυγης μεταφοράς φτάνει το 7%, η ομόζυγη μεταφορά είναι 0,25%, στη Νότια Ινδία, τα άτομα με ελάττωμα ψευδοχολινεστεράσης αποτελούν 7 % του πληθυσμού.

Η άτυπη ψευδοχολινεστεράση ανιχνεύεται κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων με χρήση διθυλίνης. Σε περίπτωση απουσίας αυτόματης αναπνοής μετά τη συνήθη περίοδο δράσης του μυοχαλαρωτικού, προσδιορίζεται η δραστηριότητα της ψευδοχολινεστεράσης στο αίμα, συνεχίζοντας τον τεχνητό αερισμό των πνευμόνων. Είτε αίμα δότη με φυσιολογική ενζυμική δραστηριότητα είτε παρασκεύασμα ψευδοχολινεστεράσης εγχέεται στη φλέβα.