Az érelmeszesedés kísérleti modelljei. Az atherosclerosis etiológiája és patogenezise. Az érelmeszesedés, etiológiája és patogenezise. Az LDL-receptor interakció zavarainak szerepe az ateroszklerotikus plakk képződés mechanizmusában. Alapvető kísérleti modellek a

Küldje el a jó munkát a tudásbázis egyszerű. Használja az alábbi űrlapot

Diákok, végzős hallgatók, fiatal tudósok, akik a tudásbázist tanulmányaikban és munkájukban használják, nagyon hálásak lesznek Önnek.

Téma: Kísérleti érelmeszesedés

1. Bevezetés: Kísérleti érelmeszesedés

2. Alultápláltsággal kialakuló érelváltozások

3. Változások az aortában D hipervitaminózisban

4. Az aorta nekrózisa és aneurizma patkányokban

5. Necrotizáló arteritis

6. Változások az erekben, ha az élelmiszerben nincs elegendő fehérje

7. Bizonyos vegyszerek segítségével nyert erek disztrófiás-szklerotikus elváltozásai

8. Mechanikus termikus és fertőzésérfal

Irodalom

BEVEZETÉS: KÍSÉRLETI ATEROSKLERÓZIS

Az emberi érelmeszesedéshez hasonló érelváltozások kísérleti reprodukálását az állatok koleszterinben gazdag vagy növényi olajban oldott tiszta koleszterinnel történő etetésével érik el. Az érelmeszesedés kísérleti modelljének kidolgozásában az orosz szerzők tanulmányainak volt a legnagyobb jelentősége.

1908-ban A.I. Ignatovsky volt az első, aki megállapította, hogy amikor a nyulakat állati táplálékkal etetik, az aortában olyan változások alakulnak ki, amelyek nagyon emlékeztetnek az emberi érelmeszesedésre. Ugyanebben az évben A.I. Ignatovsky és L.T. Mooro megalkotta az érelmeszesedés klasszikus modelljét, amely bemutatja, hogy ha a nyulakat 1 év 2-61/2 hónapig tojássárgájával etetik, az aorta atheromatosisa alakul ki, amely az intimától kezdve a középső membránba kerül. Ezeket az adatokat L.M. Starokadomsky (1909) és N.V. Stukkay (1910). N.V. Veselkin, S.S. Khalatov és N. P. Anichkov megállapította, hogy a sárgák fő aktív része a koleszterin (A. I. Moiseev, 1925). Ezt követően az érelmeszesedés kialakulásához a sárgájával együtt tiszta OH-koleszterint kezdtek használni. I. Anichkov és S. S. Khalatov, 1913).

Az aortában és a nagy erekben bekövetkező ateroszklerotikus elváltozások elérése érdekében a felnőtt nyulakat naponta 3-4 hónapig etetik napraforgóolajban oldott koleszterinnel. A koleszterint felmelegített napraforgóolajban feloldjuk, így 5–10%-os oldatot kapunk, amelyet 35–40 °C-ra melegített gyomorba fecskendezünk; az állat naponta 0,2-0,3 g koleszterint kap 1 testtömegkilogrammonként. Ha a koleszterin pontos adagolása nem szükséges, akkor zöldségekkel keverve adjuk. Az állatokban már 1,5-2 hét elteltével hiperkoleszterinémia alakul ki, amely fokozatosan eléri a nagyon magas számokat (150 mg%-os ütemben 2000 mg%-ig). Az aortában N. N. Anichkov (1947) szerint a következő változások bontakoznak ki. A belső felület 3-4 héttel a kísérlet megkezdése után foltok és ovális alakú, kissé megemelkedett csíkok jelennek meg az edényen. Fokozatosan (60-70 napra) meglehetősen nagy plakkok képződnek, amelyek az ér lumenébe nyúlnak be. Elsősorban az aorta kezdeti részében jelennek meg a billentyűk felett és a nagy nyaki artériák szájánál lévő ívben; a jövőben ezek a változások az aorta mentén, a caudalis irányban terjednek (14. ábra). A táblák száma és mérete

növekszik, összeolvadnak egymással az aortafal folyamatos diffúz megvastagodásával. Ugyanezek a plakkok képződnek a bal szív billentyűin, a koszorúér-, nyaki- és tüdőartériákban. A lép központi artériáinak falában és a máj kis artériáiban lipoidok rakódnak le.

T.A. Sinitsyna (1953) a szív koszorúereinek fő ágai érelmeszesedésének elérése érdekében a nyulakat hosszú ideig tejben hígított tojássárgájával (0,2-0,4 g koleszterin) etette, és ezzel egyidejűleg injekciót is adott nekik. 0,3 g tiouracillal. Minden nyúl 170-200 sárgáját kapott a kísérlet során. Mikroszkópos vizsgálat során be korai fázis a lipoidok diffúz felhalmozódása az aortafal intersticiális anyagában található, különösen a belső rugalmas lamina és az endotélium között. A jövőben nagy sejtek (poliblasztok és makrofágok) jelennek meg, amelyek lipoid anyagokat halmoznak fel kettős törő koleszterincseppek formájában. Ugyanakkor a lipoidok lerakódásának helyén nagy mennyiségben képződnek elasztikus rostok, amelyek a belső rugalmas rétegről leválanak és a lipoidokat tartalmazó sejtek között helyezkednek el. Hamarosan pro-kollagén, majd kollagén rostok jelennek meg ezeken a helyeken (N.N. Anichkov, 1947).

Az N. N. Anichkov irányítása alatt végzett vizsgálatokban a fent leírt változások fordított fejlődési folyamatát is tanulmányozták. Ha az állatok koleszterinnel való etetése után 3-4 hónapig leállítják az adagolást, akkor a lipoidok fokozatos felszívódása következik be a plakkokból, ami nyulakban több mint két évig tart. A nagy lipoid-felhalmozódás helyén rostos plakkok képződnek, amelyek közepén lipoidok és koleszterinkristályok maradványai vannak. Pollack (1947) és Fistbrook (1950) azt jelzi, hogy az állatok súlyának növekedésével a kísérleti érelmeszesedés súlyossága növekszik.

hosszú idő a nyulak maradtak az egyetlen állatfaj, amelyet kísérleti érelmeszesedés kezelésére használtak. Ez annak köszönhető, hogy például a kutyáknál etetéskor még Nagy mennyiségű a vér koleszterinszintje kissé megemelkedik, és nem alakul ki érelmeszesedés. Steiner és munkatársai (1949) azonban kimutatták, hogy ha a koleszterin-etetést a pajzsmirigy alulműködésével kombinálják kutyákban, jelentős hypercholesterinaemia lép fel, és érelmeszesedés alakul ki. A tiouracilt a kutyák naponta 4 hónapon keresztül táplálékkal együtt, növekvő mennyiségben kapták: az első két hónapban 0,8 g-ot, a harmadik hónapban 1 g-ot, majd 1,2 g-ot, ugyanakkor a kutyák napi 10 g táplálékkal együtt koleszterin, amelyet korábban éterben oldottak és étellel kevertek; az éter elpárolgása után adták a kutyáknak a táplálékot. A kontrollkísérletek azt mutatták, hogy a tiouracil vagy koleszterin hosszú távú önmagukban történő alkalmazása kutyáknak nem okoz jelentős hiperkoleszterinémiát (4-00 mg% 200 mg%-os arányban), sem érelmeszesedést. Ugyanakkor a tiouracil és a koleszterin kutyáknak történő egyidejű adásával súlyos hiperkoleszterinémia (akár 1200 mg%) és érelmeszesedés alakul ki.

A kutyák ateroszklerózisának topográfiája sokkal nagyobb mértékben hasonlít az emberi érelmeszesedésre, mint a nyulaknál: a legkifejezettebb változások a hasi aortában, a szív koszorúereinek nagy ágainak jelentős ateroszklerózisa, a szív lumenének jelentős szűkülése mellett. ér (15. ábra), sok plakk észlelhető az agy artériáiban. Huper (1946) naponta 50 ml különböző viszkozitású (a plazma viszkozitásának 5-6-szorosának megfelelő) hidroxil-cellulóz oldatot fecskendezett kutyáknak a jugularis vénába, és megfigyelte az aorta középső membránjának atheromatosisának kialakulását és disztrófiás elváltozásait. A kísérleti érelmeszesedés súlyosságának értékelésekor figyelembe kell venni Lindsay és munkatársai (1952, 1955) utasításait, akik azt találták, hogy jelentős érelmeszesedés gyakran fordul elő idősebb kutyáknál és macskáknál. A lipoid lerakódások általában jelentéktelenek, koleszterin nem található bennük.

Bregdon és Boyle (1952) patkányokban érelmeszesedést szenvedett el intravénás injekciók koleszterinnel táplált nyulak szérumából származó lipoproteinek. Ezeket az lnpoproteineket izoláltuk, tisztítottuk és 30 000 fordulat/perc sebességgel végzett centrifugálással betöményítettük, 1063-ig megemelt szérumsókoncentráció mellett. A sófelesleget ezután dialízissel eltávolítottuk. Patkányok napi ismételt injekcióival jelentős lipoidlerakódások jelennek meg az aorta falában és a nagy erekben. Chaikov, Lindsay, Lorenz (1948), Lindsay, Nichols és Chaikov (1.955) madarakban érelmeszesedést szenvedett el, amikor időnként 1-2 tabletta dietil-stilbesztrolt adott be szubkután (mindegyik tabletta 12-25 mg hatóanyagot tartalmazott); A kísérlet 10 hónapig tartott.

Az egyidejűleg kialakuló érelmeszesedés topográfiában és morfogenezisében nem tért el a koleszterintől. A szerzők szerint a madarak érelmeszesedése a szokásos módon - koleszterin etetésével - is megszerezhető.

Az érelmeszesedés szaporodása majmokban gyakran kudarccal végződött (Kawamura, idézi Mann et al., 1953). Mann és munkatársai (1953) azonban az aorta, a nyaki és a femorális artériák kifejezett érelmeszesedését sikerült elérniük humanoid majmokban, amikor 18-30 hónapig koleszterinben gazdag, de nem elegendő metionint vagy cisztint tartalmazó élelmiszerrel etették őket. Napi 1 g metionin táplálékhoz adva megakadályozza az érelmeszesedés kialakulását. Korábban Reinhart és Greenberg (1949) érelmeszesedést szenvedett el majmokban, amikor 6 hónapig diétán tartották őket megnövekedett koleszterin és elégtelen mennyiségű piridoxin mellett.

A kísérleti érelmeszesedés kialakulása felgyorsítható, vagy éppen ellenkezőleg, lelassítható. Számos kutató az érelmeszesedés intenzívebb kialakulását figyelte meg, amikor az állatokat kísérleti magas vérnyomással kombinált koleszterinnel etették. Szóval, N.N. Anichkov (1914) kimutatta, hogy a lumen szűkülésével hasi aorta V»--2/s-on a napi 0,4 g koleszterint kapó nyulakban jelentősen felgyorsul az érelmeszesedés kialakulása. N.I. Anichkov szerint intenzívebb ateroszklerotikus elváltozások érhetők el állatokban, ha koleszterinnel etetik őket, és napi 1: 1000 arányú adrenalin oldatot adnak intravénásan 0,1-0,15 ml mennyiségben 22 napig. Wilens (1943) napi 1 g koleszterint adott a nyulaknak (hetente 6 napon), és 5 órára (szintén heti 6 alkalommal) függőleges helyzetbe állította őket, ami a vérnyomás 30-40%-os emelkedéséhez vezetett. Az élmény 4-12 hétig tartott; ezekben az állatokban az érelmeszesedés szignifikánsan kifejezettebb volt, mint a kontrolloknál (amelyeket csak koleszterinnel tápláltak vagy függőleges helyzetbe helyeztek).

V.S. Smolensky (1952) az érelmeszesedés intenzívebb kifejlődését figyelte meg kísérleti magas vérnyomásban szenvedő nyulakban (hasi aorta beszűkülése; az egyik vese gumikapszulával betekerése, a másik eltávolítása).

Esther, Davis és Friedman (1955) az érelmeszesedés kifejlődésének felgyorsulását figyelték meg olyan állatoknál, amelyeket koleszterinnel és ismételt epinefrin injekcióval tápláltak. A nyulakat naponta intravénásan adrenalinnal injektálták 25 mg/1 testtömeg-kilogramm arányban. Ezt az adagot 3-4 nap elteltével 50 mg-ra emelték 1 testtömeg-kilogrammonként. Az injekciók 15-20 napig tartottak. Ugyanebben az időszakban az állatok 0,6-0,7 g koleszterint kaptak. A kísérleti állatok jelentősebb lipoidlerakódásokat mutattak az aortában, mint a csak koleszterint kapó kontrollnyulak.

Schmidtman (1932) kimutatta a szív fokozott funkcionális terhelésének fontosságát a koszorúerek érelmeszesedésének kialakulásában. A patkányok napi táplálékkal együtt 0,2 g koleszterint kaptak növényi olajban oldva. Ezzel párhuzamosan az állatokat arra kényszerítették, hogy naponta egy futópadon futjanak. A kísérlet 8 hónapig tartott. A kontroll patkányok koleszterint kaptak, de nem futottak a dobban. Kísérleti állatokban a szív körülbelül 2-szer nagyobb volt, mint a kontrollokban (főleg a bal kamra falának hipertrófiája miatt); náluk a szívkoszorúerek érelmeszesedése különösen kifejezett volt: helyenként az ér lumenét ateroszklerotikus plakk szinte teljesen lezárta. Kísérleti és kontroll állatokban az aortában az atherosclerosis kialakulásának mértéke megközelítőleg azonos volt.

K.K. Maslova (1956) azt találta, hogy ha a nyulakat koleszterinnel (0,2 mg naponta 115 napon keresztül) etetik intravénás nikotin injekcióval (0,2 ml, napi 1%-os oldat) kombinálva, a lipoidok lerakódása az aorta falában sokkal nagyobb mértékben megy végbe. nagyobb mértékben, mint amikor a nyulak csak koleszterint kapnak. K. K. Maslova ezt a jelenséget azzal magyarázza, hogy az erekben a nikotin okozta disztrófiás elváltozások hozzájárulnak a lipoidok intenzívebb felhalmozódásához a falukban. Kelly, Taylor és Huss (1952), Prior és Hartmap (1956) azt mutatják, hogy az aortafal disztrófiás elváltozásainak (mechanikai károsodás, rövid távú fagyás) területein az atheroscleroticus változások különösen hangsúlyosak. Ugyanakkor a lipoidok lerakódása ezeken a helyeken késlelteti és torzítja a regeneratív folyamatok lefolyását az érfalban.

Számos tanulmány kimutatta bizonyos anyagok késleltető hatását a kísérleti érelmeszesedés kialakulásában. Tehát, ha a nyulakat koleszterinnel etetik, és egyidejűleg pajzsmirigyet adnak nekik, az érelmeszesedés kialakulása sokkal lassabban megy végbe. V.V. Tatarsky és V.D. Zieperling (1950) azt találta, hogy a thyroidin elősegíti az ateromás plakkok gyorsabb visszafejlődését is. A nyulakat naponta egy csövön keresztül a gyomorba fecskendezték 0,5 g koleszterinnel (0,5%-os napraforgóolajos oldat). 3,5 hónapos koleszterinnel való táplálás után megkezdődött a pajzsmirigy adása: napi 0,2 g pajzsmirigy vizes emulzió formájában a gyomorba szondán keresztül 1,5-3 hónapig. Ezeknél a nyulaknál a kontrollokkal ellentétben (amelyek nem kaptak pajzsmirigyet) a hiperkoleszterinémia meredekebb visszaesése és az atheromás plakkok kifejezettebb regressziója (kisebb mennyiségű lipoid az aorta falában, lerakódásuk főként a nyulakban) volt megfigyelhető. nagy cseppek formájában). A kolin késlelteti az érelmeszesedés kialakulását is.

Steiner (1938) 3-4 hónapon keresztül hetente háromszor 1 g koleszterint adott a nyulaknak étellel. Ezenkívül az állatoknak naponta 0,5 g kolint adtunk be vizes emulzió formájában. Kiderült, hogy a kólia jelentősen késlelteti az érelmeszesedés kialakulását. Kimutatták azt is, hogy a kolin hatására az ateromás plakkok gyorsabban visszafejlődnek (nyulaknak kolin beadása 60 napig előzetes 110 napos koleszterinnel való táplálás után). Staper adatait Bauman és Rush (1938), valamint Morrisop és Rosy (1948) erősítették meg. Horlick és Duff (1954) azt találta, hogy az atherosclerosis kialakulása jelentősen késik a heparin hatására. A nyulak napi 1 g koleszterint kaptak táplálékkal együtt 12 héten keresztül. Ugyanakkor az állatok naponta 50 mg heparint kaptak intramuszkuláris injekcióban. A kezelt nyulakban az érelmeszesedés sokkal kevésbé volt kifejezett, mint azoknál a kontrollnyulaknál, amelyek nem kaptak heparint. Hasonló eredményeket értek el korábban Constenides és munkatársai (1953). Stumpf és Willens (1954), Gordon, Kobernick és Gardner (1954) azt találták, hogy a kortizon késleltette az ateroszklerózis kialakulását koleszterinnel táplált nyulakban.

Duff és Mac Millap (1949) kimutatta, hogy alloxán cukorbetegségben szenvedő nyulakban a kísérleti atherosclerosis kialakulása jelentősen késik. A nyulakat intravénásan 5%-os vizes alloxip oldattal injektálták (200 mg/1 kg tömeg). 3-4 hét elteltével (amikor kialakult a cukorbetegség képe) az állatok 60-90 napig koleszterint kaptak (összesen 45-65 g koleszterint kaptak). Ezekben az állatokban a kontrollhoz képest (cukorbetegség nélkül) az érelmeszesedés sokkal kevésbé volt kifejezett. Egyes kutatók az érelmeszesedés kialakulásának éles lelassulását figyelték meg nyulakban, amelyeket a koleszterin megszerzésével egyidejűleg általános ultraibolya sugárzásnak vetettek ki. Ezeknél az állatoknál a szérum koleszterinszint enyhén emelkedett.

Egyes vitaminok jelentős hatással vannak az érelmeszesedés kialakulására. Kimutatták (A. L. Myasnikov, 1950; G. I. Leibman és E. M. Berkovsky, 1951), hogy az aszkorbinsav hatására az érelmeszesedés kialakulása késik. GI. Leibman és E.M. Berkovsky-t 3 hónapon keresztül naponta adták nyulaknak 0,2 g koleszterin/1 kg testtömeg mellett. Ugyanakkor az állatok naponta aszkorbinsavat kaptak (0,1 g 1 testtömegkilogrammonként). Ezekben az állatokban az érelmeszesedés kevésbé volt kifejezett, mint azoknál, amelyek nem kaptak aszkorbinsavat. Azoknál a nyulaknál, amelyek koleszterint (3-4 hónapon keresztül napi 0,2 g) D-vitaminnal (napi 10 000 egység a teljes kísérlet során) kombinálva kaptak, az érelmeszesedési változások felerősödnek és felgyorsulnak (A.L. Myasnikov, 1950).

Brager (1945) szerint az E-vitamin hozzájárul a kísérleti koleszterin-atherosclerosis intenzívebb kialakulásához: a nyulak 12 héten keresztül hetente háromszor 1 g koleszterint kaptak; Egyidejűleg 100 mg E-vitamin intramuszkuláris injekcióját adtuk be.Minden H11IX állatban magasabb volt a hypercholesterinaemia és súlyosabb az ateroszklerózis, mint az E-vitamint nem kapott nyulaké.

ZAVAROKKAL KIALAKULÓ EREKÁROSODÁS. AZ AORTA VÁLTOZÁSAI D-HYPERVITAMINOSISBAN

Jelentős változások alakulnak ki állatokban nagy dózisú D-vitamin hatására belső szervekés nagy hajók. Kreitmayr és Hintzelman (1928) jelentős mészlerakódást figyeltek meg a tápközegben, az aortában egy hónapon keresztül napi 28 mg besugárzott ergoszterollal táplált macskákban (16. ábra). Dagaid (1930) patkányoknál az aorta középső bélésének nekrotikus elváltozásait, majd meszesedést talált, aki naponta 10 mg besugárzott ergoszterolt adott 1%-os olívaolajos oldatban. Meessen (1952) az aorta középső membránjának nekrózisának megállapítására nyulaknak három hétig 5000 sd-t adott. Dg vitamin. Ilyen körülmények között csak mikroszkopikus változások mentek végbe. Gilman és Gilbert (1956) az aortaközeg disztrófiáját találta patkányokban, amelyek 5 napon keresztül 100 000 egységet adtak be. D-vitamin 1 testtömegkilogrammonként. Az érrendszeri károsodás intenzívebb volt azoknál az állatoknál, amelyek 40 μg tiroxint kaptak 21 napig a D-vitamin beadása előtt.

AZ AORTA NEKRÓZISA ÉS ANEURIZMÁJA PATKÁNYOKNAK

A patkányok hosszan tartó, nagy mennyiségű borsót tartalmazó táplálékkal történő etetésével az aorta falában disztrófiás változások alakulnak ki az aneurizma fokozatos kialakulásával. Bechhubur és Lalich (1952) fehér patkányoknak adott táplálékot, amelynek 50%-a őrölt vagy durva, feldolgozatlan borsó volt. A borsó mellett élesztőt, kazeint, olivaolaj, sókeverék és vitaminok. Az állatok 27-101 napig diétáztak. 28 kísérleti patkányból 20-nál aorta aneurizma alakult ki az ívében. Egyes állatoknál az aneurizma megrepedt, és hatalmas vérömleny alakult ki. A szövettani vizsgálat az aorta közegének ödémáját, a rugalmas rostok pusztulását és kis vérzéseket mutatott ki. Ezt követően a fal fibrózisa alakult ki az ér aneurizmális kiterjedésének kialakulásával. Panseti és Beard (1952) hasonló kísérletekben 8 kísérleti patkányból 6-ban aneurizma kialakulását figyelték meg a mellkasi aortában. Ezzel együtt az állatokban kyphoscoliosis alakult ki, amely a csigolyatestek disztrófiás változásai következtében alakult ki. Öt állat pusztult el 5-9 héten belül aneurizmarepedés és masszív hemothorax következtében.

Walter és Wirtschaftsr (1956) fiatal patkányokat tartottak (születés után 21 naptól) 50% borsót tartalmazó étrenden; ezen kívül az étrendben szerepelt: kukorica, kazein, tejsópor, vitaminok. Mindezt összekeverték és állatoknak adták. Az utóbbiakat 6 héttel a kísérlet megkezdése után megölték. A fent idézett kísérletekkel ellentétben ezekben a kísérletekben a portát nemcsak az ív régiójában érintették, hanem más részlegekben is, beleértve a hasi részeket is. Szövettanilag az érelváltozások kettõben, párhuzamosan következtek be folyamatok fejlesztése: egyrészt a rugalmas váz disztrófiája és szétesése, másrészt fibrózis. Általában többszörös intramurális hematómát figyeltek meg. Jelentős változások mentek végbe az arteria pulmonalis és koszorúerek szívek. Néhány patkány elpusztult az aneurizma megrepedése miatt; ez utóbbi számos esetben rétegző jelleggel bírt. Lulich (1956) kimutatta, hogy az aortában leírt változások a borsóban lévő P-amipopiopitrit következményei.

NEKROTIKUS ARTERITIS

Holman (1943, 1946) kimutatta, hogy zsírban gazdag étrenden tartott kutyáknál a veseelégtelenség nekrotizáló arteritis kialakulásához vezet. Az állatok eleséget kaptak, melyből 32 rész marhamáj, 25 rész nádcukor, 25 rész keményítőszem, 12 rész olaj, 6 rész halolaj volt; kaolin, sók és paradicsomlé. A kísérlet 7-8 hétig tartott (veseelégtelenség esetén a vaszkuláris elváltozások kialakulásához szükséges idő). A veseelégtelenséget többféleképpen sikerült elérni: kétoldali nefrektómia, 0,5%-os vizes urán-nitrát oldat szubkután injekciója 5 mg/1 kg állati tömeggel, vagy 1%-os vizes higany-klorid oldat intravénás injekciója. 3 mg/1 kg állattömeg. Necrotizáló arteritis a kísérleti állatok 87%-ánál alakult ki. A szívben kifejezett parietális endocarditis volt. Necrotizáló arteritis csak az állatok zsírban gazdag táplálékkal való etetésének kombinációjával alakult ki, a veseelégtelenség. Ezen tényezők mindegyike külön-külön nem okozott jelentős károsodást az erek falában.

AZ ÉTELBEN ELÉGEDŐ FEHÉRJE MENNYISÉGÉN ELŐTT VÁLTOZÁSOK

Hanmap (1951) a következő összetételű fehér egerek táplálékát adta (százalékban): szacharóz - 86,5, kazein - 4, sókeverék - 4, növényi olaj - 3, hal olaj-- 2, cisztin -- 0,5; glükóz vízmentes keveréke - 0,25 (0,25 g ebből a keverékből 1 mg riboflavint tartalmazott), para-amino-bepzoesav - 0,1, inozit - 0,1. 100 g diétához 3 mg kalcium-pantotenátot, 1 mg nikotinsavat, 0,5 mg tiamin-hidrokloridot és 0,5 mg piridoxin-hidrokloridot adtunk. Az egerek 4-10 héten belül elpusztultak. Megfigyelték az aorta, a tüdőartéria, valamint a szív, a máj, a hasnyálmirigy, a tüdő és a lép ereinek károsodását. Korai stádiumban egy bazofil, homogén anyag jelent meg az erek intimájában, és az endotélium alatt valamelyest kiálló plakkokat képezett: a középső membrán gócos elváltozásai voltak a rugalmas rostok pusztulásával. A folyamat az érelmeszesedés kialakulásával ért véget, a mész lerakódásával a dystrophiás területeken.

NÉHÁNY VEGYI ANYAG SEGÍTSÉGÉVEL ELÉRHETŐ EREK Disztrófiás-SKLEROTIUS VÁLTOZÁSAI

(adrenalin, nikotin, tiramin, diftéria toxin, nitrátok, nagy molekulatömegű fehérjék)

Josué (1903) kimutatta, hogy 16-20 intravénás adrenalin-injekció után a nyulakban jelentős disztrófiás elváltozások alakulnak ki főként az aorta középső rétegében, amelyek szklerózissal és egyes esetekben aneurizma expanzióval végződnek. Ezt a megfigyelést később sok kutató megerősítette. Erb (1905) nyulaknak 2-3 naponta fecskendezett a fül vénájába, 0,1-0,3 mg adrenalint 1%-os oldatban; az injekciók több hétig, sőt hónapokig is folytatódtak. Rzhenkhovsky (1904) nyulaknak intravénásan 3 csepp 1:1000 arányú adrenalin oldatot adott be; Az injekciókat naponta adták, néha 2-3 napos időközönként 1,5-3 hónapon keresztül. B. D. Ivanovsky (1937) az adrenalin szklerózis kialakulásához nyulaknak intravénásan naponta vagy minden második napon 20 000 adrenalin I oldatot adott 1-2 ml mennyiségben. A nyulak legfeljebb 98 injekciót kaptak. A hosszan tartó adrenalin injekciók hatására az aortában és a nagy erekben természetesen szklerotikus elváltozások alakulnak ki. Elsősorban a középső héj érintett, ahol gócos nekrózis, majd fibrózis kialakulása és a nekrotikus területek meszesedése következik be.

Ziegler (1905) számos esetben megfigyelte az intima megvastagodását, amely néha jelentős. Előfordulhat aorta aneurizma. A szklerózisos és meszesedéses területek 16-20 injekció után makroszkóposan láthatóvá válnak. Jelentős szklerotikus elváltozások alakulnak ki a vese (Erb), csípő-, nyaki (Ziegler) artériákban és a nagy artériás törzsek intraorgan ágaiban is (BD Ivanovsky). B.D. Ivanovsky kimutatta, hogy az ismételt adrenalin-injekciók hatására jelentős változások következnek be a kis artériákban, sőt a kapillárisokban is. Utóbbiak fala megvastagszik, szklerózisos, a hajszálerek pedig már nem csatlakoznak, mint általában, közvetlenül a szervek parenchymalis elemeihez, hanem vékony kötőszöveti réteg választja el őket tőlük.

Walter (1950), a vérerek változásainak tanulmányozása során intravénás beadás kutyák adrenalin nagy adagokban (3 naponta 8 ml 1:1000-es oldat), kimutatta, hogy már a normál 10 napon belül, sőt még korábban többszörös vérzést figyeltek meg a mellkasi aorta középső héjában, valamint a a szív kis artériái, a gyomor, az epehólyag, a vesék, a vastagbél. A közeg fibrinoid nekrózisa és súlyos paparteritis perivaszkuláris celluláris reakcióval. A diabsziamin állatoknak történő előzetes beadása megakadályozza ezeknek a változásoknak a kialakulását.

Davis és Uster (1952) kimutatta, hogy az ep és efr, valamint a (25 mg/1 testtömegkilogramm) és tiroxin (napi 0,15 mg/1 testtömegkilogramm szubkután adagolás) intravénás injekciók kombinációjával nyulakban szklerotikus az aorta változásai különösen élesen fejeződnek ki. Napi 500 mg aszkorbinsav szubkután injekcióval állatoknak az érelmeszesedés kialakulása észrevehetően késik. A pajzsmirigy előzetes eltávolítása gátolja az epinefrin (adrenalin) okozta érelmeszesedés kialakulását. Huper (1944) disztrófiás elváltozásokat figyelt meg az aorta középső membránjában és a nagy erekben meszesedéssel és cisztaképződéssel olyan kutyáknál, amelyek túlélték a hisztamin sokkot. állattömegű (lásd gyomorfekély előidézése hisztamin segítségével).

Korábban Hyoper és Lapdsberg (1940) kimutatta, hogy amikor a kutyákat mérgezték er itrol tetra nitráttal O "m (szájon keresztül történő bejuttatás 32 hétig naponta, 0,00035 g-ról 0,064 g-ra növekvő dózisban) vagy nitrogénnel körülbelül savanyú l s m és t és e m (szájon keresztül több hétig, napi 0,4 g-mal) kifejezett disztrófiás elváltozások figyelhetők meg, főként a tüdőartéria középső héjában és annak ágaiban.A jelentős mészlerakódások egyes esetekben éles beszűküléshez vezetnek Huper (1944) megfigyelték az aorta középső rétegének nekrózisának kialakulását, majd meszesedést és ciszták képződését kutyáknál, amelyeket hetente 5 alkalommal, növekvő mennyiségben (40-130 ml) metilcellulóz-oldattal fecskendeztek a vénába. .A kísérlet hat hónapig tartott .

A fent leírtakhoz hasonló aortaelváltozások érhetők el állatokban ismételt nikotininjekcióval. A. 3. Kozdoba (1929) nyulak fülvénájába fecskendezett naponta 76-250 napon keresztül, 1-2 ml nikotinoldatot (átlagos napi adag - 0,02-1,5 mg). A szív hipertrófiája és az artériában dystrophiás elváltozások jelentkeztek, aneurizmális expanzió kíséretében. Minden állatnál szignifikánsan megnőtt a mellékvesék. E. A. Zhebrovsky (1908) az aorta középső membránjának nekrózisát, majd meszesedést és szklerózist talált nyulakban, amelyeket naponta 6-8 órára dohányfüsttel teli sapka alá helyezett. A kísérletek 2-6 hónapig folytatódtak. KK Maslova (1956) dystrophiás elváltozásokat észlelt az aortafalban, miután 0,2 ml 1%-os nikotinoldatot naponta intravénásan injekcióztak nyulaknak 115 napon keresztül. Bailey (1917) kifejezett disztrófiás elváltozásokat észlelt az aorta középső membránjában és a nagy artériákban nekrózissal és többszörös aneurizmával, napi 0,02–0,03 ml diftériatoxin intravénás beadásával nyulaknak 26 napon keresztül.

Duff, Hamilton és Msper (1939) nekrotikus arteritis kialakulását figyelte meg nyulakban többszörös tiramin injekció hatására (50-100 mg gyógyszer intravénás beadása 1%-os oldat formájában). A kísérlet 106 napig tartott. A nyulak többségénél az aortában, a vese, a szív és az agy nagy artériáiban és arterioláiban jelentkeztek kifejezett elváltozások, és minden esetben általában nem mindhárom szerv, hanem bármelyik szerv erei érintettek. Az aortában a középső membrán nekrózisa volt, gyakran nagyon jelentős; hasonló elváltozásokat találtak a vesék nagy ereiben. A szívben, a vesékben és az agyban arterioloiekrózist figyeltek meg, majd a vaszkuláris sztyepp hyalniosisát. Egyes nyulaknál súlyos agyvérzés alakult ki az arteriolomyocrosis miatt.

AZ EREFAL MECHANIKAI HŐ- ÉS FERTŐZŐS SÉRÜLÉSE ÁLTAL ELÉRT AORTHITIS

Az aorta falában a gyulladásos és reparatív folyamatok lefolyásának mintázatainak tanulmányozása érdekében egyes kutatók az ér mechanikai sérülését használják. Prpor és Hartman (1956) a hasüreg kinyitása után válassza le az aortát, és egy vastag, éles, íves végű tűvel megsérti a steaket. Baldwin, Taylor és Hess (1950) károsítja az aorta falát, ha rövid ideig alacsony hőmérsékletnek vannak kitéve. Ehhez a hasi régióban szabaddá teszik az aortát, és egy keskeny csövet helyeznek a falra, amelybe szén-dioxidot engednek be. Az aorta fala 10-60 másodpercen belül lefagy. A fagyás utáni második hét végén a középső membrán nekrózisa miatt aorta aneurizma alakul ki. Az esetek felében a sérült területek meszesedése következik be. Gyakran előfordul a csont és a porc metaplaetikus képződése. Ez utóbbi legkorábban a sérülés utáni negyedik héten, a csont pedig 8 hét után jelenik meg. A. Szolovjov (1929) cauterizálta az aorta falát és nyaki artériák meleg hőelem. Schlichter (1946) Ahhoz, hogy kutyáknál az aorta nekrózisát okozza, égette a falát egy égővel. A belső membrán kifejezett elváltozásai (vérzés, nekrózis) egyes esetekben az érszakadást okozták. Ha ez nem történt meg, falszklerózis alakult ki meszesedéssel és kis üregek kialakulásával. N. Andrievich (1901) ezüst-nitrát oldattal kauterizálva megsebesítette az artériák falát; ezt követően számos esetben az érintett szegmenst celloidinba tekerték, ami az érfalat irritálva a károsodást jelentősebbé tette.

Talque (1902) kapott gennyes gyulladás az érfalakat úgy, hogy staphylococcus-tenyészetet juttatunk a környező rostba. Korábban Krok (1894) kimutatta, hogy gennyes arteritis akkor fordul elő, ha mikroorganizmus-tenyészetet intravénásan adnak be állatoknak, csak akkor, ha az érfal korábban sérült. F.M. Khaletskaya (1937) a fertőző aortitis kialakulásának dinamikáját tanulmányozta, amely a gyulladásos folyamatnak a mellhártyáról az aorta falára való átmenetének eredményeként alakul ki. Nyulaknál a 6. és 7. borda közé fistula csövet vezettünk be a pleurális üregbe. A lyuk 3-5 napig, néhány kísérletben három hónapig nyitva maradt. 3-5 nap múlva rostos-gennyes mellhártyagyulladás és pleurális empyema alakult ki. Gyakran megfigyelték a folyamat átmenetét az aorta falára. Ez utóbbinál először a középső membrán nekrózisa jelent meg; hamarabb alakultak ki, mint a gyulladásos folyamat az aortába terjedve, és F.M. A Khaletskaya-t az intoxikáció miatti vazomotoros rendellenességek okozták (elsődleges disztrófia és a középső membrán nekrózisa). Ha a gennyedés átterjedt az aortára, a külső, középső és belső membránok egymás után vettek részt a gyulladásos folyamatban, másodlagos nekrotikus elváltozások kialakulásával.

Így a folyamat az érfal szklerózisával, kisebb és nagyobb hegek kialakulásával végződött. A belső héjban thromboarteritis figyelhető meg, amely az intima megvastagodásával és szklerózisával végződött.

Irodalom:

Anichkov H.H. Beitr. pathol. Anat. u. allg. Pathol. Bel 56, 1913.

Anicskov II.II. Verh. d. német, pathol. Ges. 20:149, 1925.

Anicskov II.H. Hírek, xpr. és Potrap, régió, 16-17 kn 48-49 105. o., 1929.

Anicskov II.P. Kísérleti vizsgálatok az érelmeszesedésről. A könyvben: L. I. Abrikosov. Magánpatológus, anatómia 2. kötet, 378. o., 1947.

Valdes A.O. Boltív. patológus, 1951. 5.

Valker F.I. Kísérleti adatok phlebitisről, trombózisról és embóliáról. Ült. működik, pos.vyashch. V. N. Sevkunenko 40. évfordulója, L., 1937.

Vartapetov B.L. Orvos. ügy, 1. 4 3. 1941.

Vartapetov B.L. Orvos. egy üzlet. 11-12., 848, 1946.

Vinogradov S.A. Boltív. patológus, 1950. 2.

Vinogradov S.A. Boltív. patológus, 1, 1955.

Vinogradov S.A. Bika. exp. bpol. i med., 1956. 5.

Vishnevskaya O.II. vses. konf. patológus. Jelentéskivonatok, L. 1954.

Hasonló dokumentumok

Ateroszklerotikus, szifilitikus, hámló, traumás és artériás hamis aneurizmák okai. Az ér kitágulása az érfal szerkezetének veleszületett vagy szerzett hibája miatt. A mellkasi aorta aneurizma morfológiája.

bemutató, hozzáadva 2014.11.19

Az aortafal belső nyálkahártyájának meghibásodásának (szakadásának) okai, és az ezt követő véráramlás a degeneratívan megváltozott középső rétegbe. Az aorta disszekció patogenezise, tünetei. Konzervatív kezelés hasi aorta aneurizmák.

bemutató, hozzáadva: 2016.11.09

Az akut disszekciós aorta aneurizma az aortafal középső rétegének katasztrofális elváltozása, az érelmeszesedés következtében kialakuló nekrózis. Mellkasi aorta aneurizma, mellkas röntgen. Növekvő és perforált hasi aneurizmák.

absztrakt, hozzáadva: 2009.04.23

Boncoló, ateroszklerotikus és szifilitikus aorta aneurizmák. Arteriovenosus veleszületett rendellenesség. Kötőszöveti betegségek. Az agy, a szív ereinek aneurizmáinak szakadásának következményei. A betegség tünetei, diagnózisa és kezelési módszerei.

bemutató, hozzáadva 2015.09.13

A hasi aorta traumás aneurizmái. A hasi aorta aneurizmák osztályozása. Számos szindróma közvetve jelzi a hasi aorta aneurizmáját. Az aneurizma szakaszai a retroperitoneális térbe repednek. A betegség lefolyásának tényezőinek jellemzése.

absztrakt, hozzáadva: 2010.07.04

A beteg panaszai a gyógyítás idején. Múltbeli betegségek és járványtörténet. A nagy erek vizsgálata és artériás pulzus. Diagnózis és indoklása. Az aorta érelmeszesedésének és a jobb közös csípőartéria szűkületének kezelése.

esettörténet, hozzáadva 2009.02.25

Az aorta és az abból kinyúló ágak gyulladása részleges vagy teljes eltüntetésük kialakulásával. A Takayasu-féle arteritis előfordulása férfiak és nők körében. kóros anatómiaés patogenezis. Klinikai képés az aortaív szindróma diagnózisa.

bemutató, hozzáadva 2011.10.12

A koszorúerek és az aorta atherosclerosisa. Instabil angina ST szegmens eleváció nélkül. Orvosi terápiaés a beteg kezelési terve. A beteg élettörténete és jelenlegi betegsége. Érrendszeri kutatás. Neuro-pszichés szféra és érzékszervek.

esettörténet, hozzáadva 2014.10.21

A beteg életének panaszainak és anamnézisének vizsgálata, rendszereinek, szerveinek vizsgálata. A diagnózis felállítása laboratóriumi és műszeres kutatási módszerek eredményei alapján. A szívkoszorúér-betegség (CHD) és az érelmeszesedés klinikai képe, kezelési terv.

esettörténet, hozzáadva 2013.02.05

Nyitott artériás (botall) csatorna, jelentése. Az aorta koarktációja a fő oka mindennek születési rendellenességek szívek. Rendellenességek az aorta hosszában, méretében vagy folytonosságában. Aortopulmonalis ablak, annak okai és következményei. A tüdővénák rendellenes elvezetése.

Téma: Kísérleti érelmeszesedés

1. Bevezetés: Kísérleti érelmeszesedés

2. Alultápláltsággal kialakuló érelváltozások

3. Változások az aortában D hipervitaminózisban

4. Az aorta nekrózisa és aneurizma patkányokban

5. Necrotizáló arteritis

6. Változások az erekben, ha az élelmiszerben nincs elegendő fehérje

7. Bizonyos vegyszerek segítségével nyert erek disztrófiás-szklerotikus elváltozásai

8. Az érfal mechanikus termikus és fertőző elváltozásai által kapott aortitis

Irodalom

BEVEZETÉS: KÍSÉRLETI ATEROSKLERÓZIS

Az aortában és a nagy erekben bekövetkező ateroszklerotikus elváltozások elérése érdekében a felnőtt nyulakat naponta 3-4 hónapig etetik napraforgóolajban oldott koleszterinnel. A koleszterint felmelegített napraforgóolajban feloldjuk, így 5-10% -os oldatot kapunk, amelyet 35-40 ° -ra melegített gyomorba fecskendeznek be; az állat naponta 0,2-0,3 g koleszterint kap 1 testtömegkilogrammonként. Ha a koleszterin pontos adagolása nem szükséges, akkor zöldségekkel keverve adjuk. Az állatokban már 1,5-2 hét elteltével hiperkoleszterinémia alakul ki, amely fokozatosan eléri a nagyon magas számokat (150 mg%-os ütemben 2000 mg%-ig). Az aortában N. N. Anichkov (1947) szerint a következő változások bontakoznak ki. Az ér belső felületén a kísérlet megkezdése után 3-4 héttel foltok és ovális alakú csíkok jelennek meg, kissé emelkedve. Fokozatosan (60-70 napra) meglehetősen nagy plakkok képződnek, amelyek az ér lumenébe nyúlnak be. Elsősorban az aorta kezdeti részében jelennek meg a billentyűk felett és a nagy nyaki artériák szájánál lévő ívben; a jövőben ezek a változások az aorta mentén, a caudalis irányban terjednek (14. ábra). A táblák száma és mérete

T.A. Sinitsyna (1953) a szív koszorúereinek fő ágainak érelmeszesedésének elérése érdekében a nyulakat hosszú ideig tejben hígított tojássárgájával (0,2 - 0,4 g koleszterin) etette, és ezzel egyidejűleg injekciót adott nekik. 0,3 g tiouracillal. Minden nyúl 170-200 sárgáját kapott a kísérlet során. A korai stádiumban végzett mikroszkópos vizsgálat kimutatja a lipoidok diffúz felhalmozódását az aortafal intersticiális anyagában, különösen a belső rugalmas lamina és az endotélium között. A jövőben nagy sejtek (poliblasztok és makrofágok) jelennek meg, amelyek lipoid anyagokat halmoznak fel kettős törő koleszterincseppek formájában. Ugyanakkor a lipoidok lerakódásának helyén nagy mennyiségben képződnek elasztikus rostok, amelyek a belső rugalmas rétegről leválanak és a lipoidokat tartalmazó sejtek között helyezkednek el. Hamarosan pro-kollagén, majd kollagén rostok jelennek meg ezeken a helyeken (N.N. Anichkov, 1947).

Hosszú ideig a nyulak voltak az egyetlen állatfajok, amelyeket kísérleti érelmeszesedés kiváltására használtak. Ennek az az oka, hogy például a kutyáknál még nagy mennyiségű koleszterin etetésekor is ez utóbbi szintje kissé megemelkedik a vérben, és nem alakul ki érelmeszesedés. Steiner és munkatársai (1949) azonban kimutatták, hogy ha a koleszterin-etetést a pajzsmirigy alulműködésével kombinálják kutyákban, jelentős hypercholesterinaemia lép fel, és érelmeszesedés alakul ki. A tiouracilt a kutyák naponta 4 hónapon keresztül táplálékkal együtt, növekvő mennyiségben kapták: az első két hónapban 0,8 g-ot, a harmadik hónapban 1 g-ot, majd 1,2 g-ot, ugyanakkor a kutyák napi 10 g táplálékkal együtt koleszterin, amelyet korábban éterben oldottak és étellel kevertek; az éter elpárolgása után adták a kutyáknak a táplálékot. A kontrollkísérletek azt mutatták, hogy a tiouracil vagy koleszterin hosszú távú önmagukban történő alkalmazása kutyáknak nem okoz jelentős hiperkoleszterinémiát (4-00 mg% 200 mg%-os arányban), sem érelmeszesedést. Ugyanakkor a tiouracil és a koleszterin kutyáknak történő egyidejű adásával súlyos hiperkoleszterinémia (akár 1200 mg%) és érelmeszesedés alakul ki.

Bregdon és Boyle (1952) patkányokban érelmeszesedést szenvedett el koleszterinnel táplált nyulak szérumából nyert lipoproteinek intravénás injekciójával. Ezeket az lnpoproteineket izoláltuk, tisztítottuk és 30 000 fordulat/perc sebességgel végzett centrifugálással betöményítettük, 1063-ig megemelt szérumsókoncentráció mellett. A sófelesleget ezután dialízissel eltávolítottuk. Patkányok napi ismételt injekcióival jelentős lipoidlerakódások jelennek meg az aorta falában és a nagy erekben. Chaikov, Lindsay, Lorenz (1948), Lindsay, Nichols és Chaikov (1.955) madarakban érelmeszesedést szenvedett el, amikor időnként 1-2 tabletta dietil-stilbesztrolt adott be szubkután (mindegyik tabletta 12-25 mg hatóanyagot tartalmazott); A kísérlet 10 hónapig tartott.

Az érelmeszesedés szaporodása majmokban gyakran kudarccal végződött (Kawamura, idézi Mann et al., 1953). Mann és munkatársai (1953) azonban az aorta, a nyaki verőér és a combcsont artériáinak kifejezett érelmeszesedését sikerült elérniük antropoid majmokban, amikor 18-30 hónapig koleszterinben gazdag, de nem elegendő metionint vagy cisztint tartalmazó élelmiszerrel etették őket. Napi 1 g metionin táplálékhoz adva megakadályozza az érelmeszesedés kialakulását. Korábban Reinhart és Greenberg (1949) érelmeszesedést szenvedett majmokban, amikor 6 hónapig magas koleszterintartalmú és elégtelen piridoxintartalmú étrenden tartották őket.

A kísérleti érelmeszesedés kialakulása felgyorsítható, vagy éppen ellenkezőleg, lelassítható. Számos kutató az érelmeszesedés intenzívebb kialakulását figyelte meg, amikor az állatokat kísérleti magas vérnyomással kombinált koleszterinnel etették. Szóval, N.N. Anichkov (1914) kimutatta, hogy ha a hasi aorta lumenét V-2/3-mal szűkítjük, az érelmeszesedés kialakulása a napi 0,4 g koleszterint kapó nyulakban jelentősen felgyorsul. N.I. Anichkov szerint intenzívebb ateroszklerotikus elváltozások érhetők el állatokban, ha koleszterinnel etetik őket, és napi 1: 1000 arányú adrenalin oldatot adnak intravénásan 0,1-0,15 ml mennyiségben 22 napig. Willens (1943) napi 1 g koleszterint adott a nyulaknak (hetente 6 napon), és 5 órára (szintén heti 6 alkalommal) függőleges helyzetbe állította őket, ami 30-40%-os vérnyomás-emelkedést eredményezett. Az élmény 4-12 hétig tartott; ezekben az állatokban az érelmeszesedés szignifikánsan kifejezettebb volt, mint a kontrolloknál (amelyeket csak koleszterinnel tápláltak vagy függőleges helyzetbe helyeztek).

Steiner (1938) 3-4 hónapon keresztül hetente háromszor 1 g koleszterint adott a nyulaknak étellel. Ezenkívül az állatok napi 0,5 g kolint kaptak vizes oldat formájában

emulziók. Kiderült, hogy a kólia jelentősen késlelteti az érelmeszesedés kialakulását. Kimutatták azt is, hogy a kolin hatására az ateromás plakkok gyorsabban visszafejlődnek (nyulaknak kolin beadása 60 napig előzetes 110 napos koleszterinnel való táplálás után). Staper adatait Bauman és Rush (1938), valamint Morrisop és Rosy (1948) erősítették meg. Horlick és Duff (1954) azt találta, hogy az atherosclerosis kialakulása jelentősen késik a heparin hatására. A nyulak napi 1 g koleszterint kaptak táplálékkal együtt 12 héten keresztül. Ugyanakkor az állatok naponta 50 mg heparint kaptak intramuszkuláris injekcióban. A kezelt nyulakban az érelmeszesedés sokkal kevésbé volt kifejezett, mint azoknál a kontrollnyulaknál, amelyek nem kaptak heparint. Hasonló eredményeket értek el korábban Constenides és munkatársai (1953). Stumpf és Willens (1954), Gordon, Kobernick és Gardner (1954) azt találták, hogy a kortizon késleltette az ateroszklerózis kialakulását koleszterinnel táplált nyulakban.

Egyes vitaminok jelentős hatással vannak az érelmeszesedés kialakulására. Kimutatták (A. L. Myasnikov, 1950; G. I. Leibman és E. M. Berkovsky, 1951), hogy az aszkorbinsav hatására az érelmeszesedés kialakulása késik. GI. Leibman és E.M. Berkovsky-t 3 hónapon keresztül naponta adták nyulaknak 0,2 g koleszterin/1 kg testtömeg mellett. Ugyanakkor az állatok naponta aszkorbinsavat kaptak (0,1 g 1 testtömegkilogrammonként). Ezekben az állatokban az érelmeszesedés kevésbé volt kifejezett, mint azoknál, amelyek nem kaptak aszkorbinsavat. Azoknál a nyulaknál, amelyek koleszterint (3-4 hónapig napi 0,2 g) D-vitaminnal kombinálva kapnak (napi 10 000 egység a teljes kísérlet során), az atheroscleroticus elváltozások kialakulása felerősödik és felgyorsul (A.L. Myasnikov, 1950).

ZAVAROKKAL KIALAKULÓ EREKÁROSODÁS. AZ AORTA VÁLTOZÁSAI D-HYPERVITAMINOSISBAN

Az állatokban nagy dózisú D-vitamin hatására a belső szervekben és a nagy erekben kifejezett változások alakulnak ki. Kreitmayr és Hintzelman (1928) jelentős mészlerakódást figyeltek meg a tápközegben, az aortában egy hónapon keresztül napi 28 mg besugárzott ergoszterollal táplált macskákban (16. ábra). Dagaid (1930) patkányoknál az aorta középső bélésének nekrotikus elváltozásait, majd meszesedést talált, aki naponta 10 mg besugárzott ergoszterolt adott 1%-os olívaolajos oldatban. Meessen (1952) az aorta középső membránjának nekrózisának megállapítására nyulaknak három hétig 5000 sd-t adott. Dg vitamin. Ilyen körülmények között csak mikroszkopikus változások mentek végbe. Gilman és Gilbert (1956) az aortaközeg disztrófiáját találta patkányokban, amelyek 5 napon keresztül 100 000 egységet adtak be. D-vitamin 1 testtömegkilogrammonként. Az érrendszeri károsodás intenzívebb volt azoknál az állatoknál, amelyek 40 μg tiroxint kaptak 21 napig a D-vitamin beadása előtt.

AZ AORTA NEKRÓZISA ÉS ANEURIZMÁJA PATKÁNYOKNAK

A patkányok hosszan tartó, nagy mennyiségű borsót tartalmazó táplálékkal történő etetésével az aorta falában disztrófiás változások alakulnak ki az aneurizma fokozatos kialakulásával. Bechhubur és Lalich (1952) fehér patkányoknak adott táplálékot, amelynek 50%-a őrölt vagy durva, feldolgozatlan borsó volt. Az étrendben a borsó mellett élesztő, kazein, olívaolaj, sókeverék és vitaminok is szerepeltek. Az állatok 27-101 napig diétáztak. 28 kísérleti patkányból 20-nál aorta aneurizma alakult ki az ívében. Egyes állatoknál az aneurizma megrepedt, és hatalmas vérömleny alakult ki. A szövettani vizsgálat az aorta közegének ödémáját, a rugalmas rostok pusztulását és kis vérzéseket mutatott ki. Ezt követően a fal fibrózisa alakult ki az ér aneurizmális kiterjedésének kialakulásával. Panseti és Beard (1952) hasonló kísérletekben 8 kísérleti patkányból 6-ban aneurizma kialakulását figyelték meg a mellkasi aortában. Ezzel együtt az állatokban kyphoscoliosis alakult ki, amely a csigolyatestek disztrófiás változásai következtében alakult ki. Öt állat pusztult el 5-9 héten belül aneurizmarepedés és masszív hemothorax következtében.

Walter és Wirtschaftsr (1956) fiatal patkányokat tartottak (születés után 21 naptól) 50% borsót tartalmazó étrenden; ezen kívül az étrendben szerepelt: kukorica, kazein, tejsópor, vitaminok. Mindezt összekeverték és állatoknak adták. Az utóbbiakat 6 héttel a kísérlet megkezdése után megölték. A fent idézett kísérletekkel ellentétben ezekben a kísérletekben a portát nemcsak az ív régiójában érintették, hanem más részlegekben is, beleértve a hasi részeket is. Szövettanilag az erekben két párhuzamosan fejlődő folyamat következett be: egyrészt a rugalmas váz disztrófiája és szétesése, másrészt a fibrózis kialakulása. Általában többszörös intramurális hematómát figyeltek meg. Jelentős változások mentek végbe a pulmonalis artériában és a szív koszorúereiben is. Néhány patkány elpusztult az aneurizma megrepedése miatt; ez utóbbi számos esetben rétegző jelleggel bírt. Lulich (1956) kimutatta, hogy az aortában leírt változások a borsóban lévő P-amipopiopitrit következményei.

NEKROTIKUS ARTERITIS

Holman (1943, 1946) kimutatta, hogy zsírban gazdag étrenden tartott kutyáknál a veseelégtelenség nekrotizáló arteritis kialakulásához vezet. Az állatok eleséget kaptak, melyből 32 rész marhamáj, 25 rész nádcukor, 25 rész keményítőszem, 12 rész olaj, 6 rész halolaj volt; kaolint, sókat és paradicsomlevet adtak ehhez a keverékhez. A tapasztalat 7-8 hétig tartott (veseelégtelenség esetén az érrendszeri elváltozások kialakulásához szükséges idő). A veseelégtelenséget többféleképpen sikerült elérni: kétoldali nefrektómia, 0,5%-os vizes urán-nitrát oldat szubkután injekciója 5 mg/1 kg állati tömeggel, vagy 1%-os vizes higany-klorid oldat intravénás injekciója. 3 mg/1 kg állattömeg. Necrotizáló arteritis a kísérleti állatok 87%-ánál alakult ki. A szívben kifejezett parietális endocarditis volt. Nekrotizáló arteritis csak akkor alakult ki, ha az állatok zsírban gazdag táplálékkal történő etetését kombinálták veseelégtelenséggel. Ezen tényezők mindegyike külön-külön nem okozott jelentős károsodást az erek falában.

AZ ÉTELBEN ELÉGEDŐ FEHÉRJE MENNYISÉGÉN ELŐTT VÁLTOZÁSOK

Hanmap (1951) a következő összetételű fehér egerek táplálékát adta (százalékban): szacharóz - 86,5, kazein - 4, sókeverék - 4, növényi olaj - 3, halolaj - 2, cisztin - 0,5; glükóz vízmentes keveréke - 0,25 (0,25 g ebből a keverékből 1 mg riboflavint tartalmazott), para-amino-bepzoesav - 0,1, inozit - 0,1. 100 g diétához 3 mg kalcium-pantotenátot, 1 mg nikotinsavat, 0,5 mg tiamin-hidrokloridot és 0,5 mg piridoxin-hidrokloridot adtunk. Az egerek 4-10 héten belül elpusztultak. Megfigyelték az aorta, a tüdőartéria, valamint a szív, a máj, a hasnyálmirigy, a tüdő és a lép ereinek károsodását. Korai stádiumban egy bazofil, homogén anyag jelent meg az erek intimájában, és az endotélium alatt valamelyest kiálló plakkokat képezett: a középső membrán gócos elváltozásai voltak a rugalmas rostok pusztulásával. A folyamat az érelmeszesedés kialakulásával ért véget, a mész lerakódásával a dystrophiás területeken.

NÉHÁNY VEGYI ANYAG SEGÍTSÉGÉVEL ELÉRHETŐ EREK Disztrófiás-SKLEROTIUS VÁLTOZÁSAI

(adrenalin, nikotin, tiramin, diftéria toxin, nitrátok, nagy molekulatömegű fehérjék)

Walter (1950) az erekben bekövetkező változásokat tanulmányozva nagy dózisú adrenalin intravénás adagolásával (3 naponta 8 ml 1:1000 oldat) kimutatta, hogy már a normál 10 napon belül, sőt még korábban többszörös vérzést figyeltek meg. a mellkasi aorta középső membránjában, valamint a szív, gyomor, epehólyag, vese, vastagbél kis artériáiban. A közeg fibrinoid nekrózisa és súlyos paparteritis perivaszkuláris celluláris reakcióval. A diabsziamin állatoknak történő előzetes beadása megakadályozza ezeknek a változásoknak a kialakulását.

A fent leírtakhoz hasonló aortaelváltozások érhetők el állatokban ismételt nikotininjekcióval. A. 3. Kozdoba (1929) 76-250 napon keresztül naponta 1-2 ml nikotinoldatot fecskendezett nyulak fülvénájába (az átlagos napi adag 0,02-1,5 mg). A szív hipertrófiája és az artériában dystrophiás elváltozások jelentkeztek, aneurizmális expanzió kíséretében. Minden állatnál szignifikánsan megnőtt a mellékvesék. E. A. Zhebrovsky (1908) az aorta középső nyálkahártyájának elhalását, majd meszesedést és szklerózist talált nyulakban, amelyeket naponta 6-8 órára dohányfüsttel teli sapka alá helyezett. A kísérletek 2-6 hónapig folytatódtak. KK Maslova (1956) dystrophiás elváltozásokat észlelt az aortafalban, miután 0,2 ml 1%-os nikotinoldatot naponta intravénásan injekcióztak nyulaknak 115 napon keresztül. Bailey (1917) kifejezett disztrófiás elváltozásokat észlelt az aorta középső membránjában és a nagy artériákban nekrózissal és többszörös aneurizmával, amikor 0,02-0,03 ml diftériatoxint adott naponta nyulaknak 26 napon keresztül.

Duff, Hamilton és Msper (1939) megfigyelték nyulakban a nekrotikus arteritis kialakulását ismételt tiramin-injekciók hatására (50-100 mg gyógyszer intravénás beadása 1%-os oldat formájában). A kísérlet 106 napig tartott. A nyulak többségénél az aortában, a vese, a szív és az agy nagy artériáiban és arterioláiban jelentkeztek kifejezett elváltozások, és minden esetben általában nem mindhárom szerv, hanem bármelyik szerv erei érintettek. Az aortában a középső membrán nekrózisa volt, gyakran nagyon jelentős; hasonló elváltozásokat találtak a vesék nagy ereiben. A szívben, a vesékben és az agyban arterioloiekrózist figyeltek meg, majd a vaszkuláris sztyepp hyalniosisát. Egyes nyulaknál súlyos agyvérzés alakult ki az arteriolomyocrosis miatt.

AZ EREFAL MECHANIKAI HŐ- ÉS FERTŐZŐS SÉRÜLÉSE ÁLTAL ELÉRT AORTHITIS

Az aorta falában a gyulladásos és reparatív folyamatok lefolyásának mintázatainak tanulmányozása érdekében egyes kutatók az ér mechanikai sérülését használják. Prpor és Hartman (1956) a hasüreg kinyitása után válassza le az aortát, és egy vastag, éles, íves végű tűvel megsérti a steaket. Baldwin, Taylor és Hess (1950) károsítja az aorta falát, ha rövid ideig alacsony hőmérsékletnek vannak kitéve. Ehhez a hasi régióban szabaddá teszik az aortát, és egy keskeny csövet helyeznek a falra, amelybe szén-dioxidot engednek be. Az aorta fala 10-60 másodpercen belül lefagy. A fagyás utáni második hét végén a középső membrán nekrózisa miatt aorta aneurizma alakul ki. Az esetek felében a sérült területek meszesedése következik be. Gyakran előfordul a csont és a porc metaplaetikus képződése. Az utóbbi legkorábban a sérülés utáni negyedik héten jelenik meg, a csont pedig 8 hét után. A. Szolovjov (1929) az aorta és a nyaki artériák falát izzó hőszigetelővel kauterizálta. Schlichter (1946) Ahhoz, hogy kutyáknál az aorta nekrózisát okozza, égette a falát egy égővel. A belső membrán kifejezett elváltozásai (vérzés, nekrózis) egyes esetekben az érszakadást okozták. Ha ez nem történt meg, falszklerózis alakult ki meszesedéssel és kis üregek kialakulásával. N. Andrievich (1901) ezüst-nitrát oldattal kauterizálva megsebesítette az artériák falát; ezt követően számos esetben az érintett szegmenst celloidinba tekerték, ami az érfalat irritálva a károsodást jelentősebbé tette.

Talke (1902) az érfal gennyes gyulladását kapta úgy, hogy staphylococcus tenyészetet juttatott a környező szövetekbe. Korábban Krok (1894) kimutatta, hogy gennyes arteritis akkor fordul elő, ha mikroorganizmus-tenyészetet intravénásan adnak be állatoknak, csak akkor, ha az érfal korábban sérült. F.M. Khaletskaya (1937) a fertőző aortitis kialakulásának dinamikáját tanulmányozta, amely a gyulladásos folyamatnak a mellhártyáról az aorta falára való átmenetének eredményeként alakul ki. Nyulaknál a 6. és 7. borda közé fistula csövet vezettünk be a pleurális üregbe. A lyuk 3-5 napig, néhány kísérletben három hónapig nyitva maradt. 3-5 nap múlva rostos-gennyes mellhártyagyulladás és pleurális empyema alakult ki. Gyakran megfigyelték a folyamat átmenetét az aorta falára. Ez utóbbinál először a középső membrán nekrózisa jelent meg; hamarabb alakultak ki, mint a gyulladásos folyamat az aortába terjedve, és F.M. A Khaletskaya-t az intoxikáció miatti vazomotoros rendellenességek okozták (elsődleges disztrófia és a középső membrán nekrózisa). Ha a gennyedés átterjedt az aortára, a külső, középső és belső membránok egymás után vettek részt a gyulladásos folyamatban, másodlagos nekrotikus elváltozások kialakulásával.

Irodalom:

Anichkov H.H. Beitr. pathol. Anat. u. allg. Pathol. Bel 56, 1913.

Anicskov II.II. Verh. d. német, pathol. Ges. 20:149, 1925.

Anicskov II.H. Hírek, xpr. és potrap, régió, v. 16-17 kn 48-49 p. 105, 1929.

Anicskov II.P. Kísérleti vizsgálatok az érelmeszesedésről. A könyvben: L. I. Abrikosov. Magánpatológus, anatómia 2. kötet, 378. o., 1947.

Valdes A.O. Boltív. patológus, 1951. 5.

Valker F.I. Kísérleti adatok phlebitisről, trombózisról és embóliáról. Ült. működik, pos.vyashch. V. N. Sevkunenko 40. évfordulója, L., 1937.

Vartapetov B.L. Orvos. ügy, 1. 4 3. 1941.

Vartapetov B.L. Orvos. egy üzlet. 11-12. 848, 1946.

Vinogradov S.A. Boltív. patológus, 1950. 2.

Vinogradov S.A. Boltív. patológus, 1, 1955.

Vinogradov S.A. Bika. exp. bpol. i med., 1956. 5.

Vishnevskaya O.II. vses. konf. patológus. Jelentéskivonatok, L. 1954.

Kivonat Téma: Kísérleti érelmeszesedés Terv: 1. Bevezetés: Kísérleti érelmeszesedés 2. Alultápláltsággal kialakuló érelváltozások 3. Az aorta elváltozásai D hipervitaminózissal 4.

AZ UDMURT EGYETEM KÖZLÖNYE

BIOLÓGIA. FÖLDTUDOMÁNYOK

UDC 612.017.1

I.V. Mensikov, K.V. Fomina, L.V. Beduleva, V.G. Szergejev ATHEROSKLERÓZIS KÍSÉRLETI MODELLE PATKÁNYOKBAN,

A NATÍV EMBERI LIPOPROTEINEKKEL TÖRTÉNŐ IMUNIZÁCIÓ OKOZTA

Patkányok natív humán LDL-lel történő immunizálása autoimmun reakció kialakulását idézi elő a natív LDL-lel szemben, amihez dyslipoproteinemia, a perivascularis és epicardialis zsírszövet térfogatának növekedése, valamint az aortafal ateroszklerotikus károsodása társul, ami alátámasztja azt a hipotézist, hogy autoimmun reakció. a natív LDL elleni küzdelem az oka ennek a betegségnek. A natív LDL-lel végzett immunizálással előidézett patkányok ateroszklerózisa a humán érelmeszesedés megfelelő kísérleti modellje.

Kulcsszavak: atheroma, atherosclerosis, autoimmun reakciók, diszlipidémia, natív alacsony sűrűségű lipoproteinek, patkányok érelmeszesedésének kísérleti modellje, epicardialis zsír.

Bevezetés

Az érelmeszesedés a szív- és érrendszeri betegségek széles skálájának hátterében áll, és számos autoimmun és fertőző betegségek. Számos tanulmány ellenére a betegség etiológiája és patogenezise továbbra is ismeretlen. A legtöbb jelenlegi hipotézis a károsodott lipoprotein-anyagcsere és az ateroszklerotikus plakkok képződése közötti kapcsolat kulcsfontosságú tényén alapul. Azonban, hogy miért és hogyan történik a lipoprotein-anyagcsere megsértése, ami a betegség kialakulásához vezet, továbbra is az atherogenezis fő megmagyarázhatatlan kérdése. A szakirodalom számos külső és belső tényezőt tárgyal, amelyek a lipoprotein metabolizmus zavarához vezetnek, ezeket az adatokat számos áttekintés ismerteti. Napjaink egyik legvonzóbb hipotézise az atherosclerosis autoimmun természetének hipotézise, mely szerint a lipoprotein anyagcsere zavarok oka a módosított (oxidált) alacsony sűrűségű lipoproteinek (oLDL) elleni autoimmun reakció kialakulása. Az autoantitestek oLDL-lel képződött immunkomplexei effektor mechanizmusokat hoznak létre, amelyek gyulladáshoz vezetnek az érfalban. E hipotézis szerint az oLDL és az ellenük termelődő autoantitestek szintje összefüggésbe hozható az atherosclerosis kialakulásával. Nem találtak azonban egyértelmű összefüggést közöttük, és a rendelkezésre álló adatok az oLDL elleni autoantitestek szintjéről atherosclerosisos és egészséges emberek ellentmondásosak. Ezek a tények megkérdőjelezik az oLDL elleni autoimmun reakció gondolatát, mint az érelmeszesedés indukcióját és kialakulását. Ugyanakkor ismertek az nLDL elleni normális autoantitestek létezésének tényei, amelyek szintje érelmeszesedésben jelentősen megemelkedik. Korábbi vizsgálataink során azt találták, hogy az érelmeszesedésben szenvedőkben (szívkoszorúér-betegségben szenvedők) az egészségesekhez képest szignifikánsan magasabb volt az nLDL elleni antitestek szintje és alacsonyabb az oLDL elleni antitestek szintje a vérben. Ezen és más tények alapján megfogalmaztuk azt a hipotézist, hogy a dyslipoproteinémia és az atherogenesis fő oka a natív, nem pedig az oxidált LDL-re adott autoimmun reakció kialakulása. Hipotézisünket a viszonylag friss kutatási eredmények is alátámasztják, amelyek arra utalnak, hogy az ApoB100 nLDL fehérje epitópjait felismerő autoimmun T-sejtek hozzájárulnak az ateroszklerózis kialakulásához, míg a natív LDL elleni T-sejtes válasz gátlása gátolja az érelmeszesedés kialakulását. Egy adott betegség kialakulásának etiológiai tényezőjének meghatározására irányuló hipotézis tesztelésének egyik legmeggyőzőbb módja annak lehetősége, hogy ez a tényező a betegség kialakulását idézze elő kísérleti állatokban. Ezért a hipotézis tesztelése érdekében autoimmun választ indukáltunk nLDL-re patkányokban natív humán alacsony sűrűségű lipoproteinnel (hLDL) történő immunizálással. A hipotézis szerint az nLDL elleni autoimmun reakció kialakulása dyslipoproteinemia, vascularis atheromák kialakulásához kell, hogy vezessen, mint az atherosclerosis kialakulását emberben jellemző legjelentősebb jelek.

Anyagok és kutatási módszerek

A Wistar patkányokat natív humán LDL-lel (Sigma) immunizáltuk inkomplett Freund-adjuváns (NAF) (Sigma) részeként egyszer, intradermálisan 200 μg-os dózisban. A kontroll állatokat NAF injekcióval injektáltuk. 13 héten keresztül hetente vettek vért szívpunkcióval. Az utolsó vérvétel 20 héttel az immunizálás után történt. A vérszérumban meghatározták a humán nLDL elleni antitestek szintjét, az összkoleszterin, az LDL koleszterin és a HDL koleszterin szintjét. Az nLDL elleni antitesteket a Khlyustov V. N. (1999) által leírt módszer szerint határoztuk meg. Az összkoleszterint enzimes módszerrel határoztuk meg a Cholesterol FS kit (Diakon-DS, Oroszország) segítségével. Az LDL- és HDL-koleszterint közvetlen homogén módszerrel határoztuk meg, kereskedelmi forgalomban lévő „LDL-koleszterin”, „HDL-koleszterin” (humán) kitekkel. Az adatokat a kísérleti és a kontroll állatok csoportja közötti átlagértékek különbségeként (A) mutattuk be. A különbségek szignifikanciájának meghatározására Mann-Whitney tesztet használtunk. 20 héttel az immunizálás után minden patkányt intrakardiálisan perfundáltunk Immunofix fixálóval. A szívet és az aorta egy részét lipidekre festették Sudan III-mal (módosítva: Holman, 1958). Az aorta másik részét szövettani vizsgálatnak vetettük alá, melyhez az ereket paraffinba ágyaztuk. A 6 µm vastag metszeteket hematoxilin-eozinnal festettük.

Eredmények és megvitatása

Az nLDL elleni antitestek kinetikája, az LDL-koleszterin és a HDL-koleszterin szintjének változása a patkányok natív humán LDL-lel történő immunizálása által okozott immunválasz során. Annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy a natív LDL elleni autoimmun reakció kialakulása az atherogenezis oka, megpróbáltunk autoimmun reakciót kiváltani a natív LDL ellen patkányokban. Általában indukcióra autoimmun betegség kísérleti állatokban a saját antigénekhez hasonló heterológ antigénekkel történő immunizálást alkalmazzák. Általánosan elfogadott, hogy a heterológ antigénnel végzett immunizálás során az autoimmun reakció kialakulásának oka az antigén azon képessége, hogy az autoantigénnel keresztreakcióba lépő limfociták aktiválását idézze elő, vagy autoreaktív limfocitákat aktiváljon idiotípus-anti-iidiotipikus kölcsönhatások révén, amint azt korábban az autoimmun hemolitikus anémia és a kollagén által kiváltott ízületi gyulladás kísérleti modelljeiben kimutattuk patkányokban. Ezért a natív LDL elleni autoimmun válasz kiváltására patkányokban heterológ (humán) natív LDL-t használtunk.

Patkányok natív humán LDL-lel történő egyszeri immunizálása UCAF-ban 200 μg dózisban a humán nLDL elleni antitestek szintjének növekedését okozta, ami az immunizálást követő 13 héten belül következett be (1. ábra). 20 hét után az antitestszintek magasak maradtak. A natív humán LDL elleni antitestek növekedése az immunválasz során fokozatos volt, a natív humán LDL elleni antitestek szintjének minden újabb növekedése spontán volt, és gyorsabban érte el a maximumot, mint az előző. Az immunválasz kialakulásának ilyen önfenntartó, önerősítő jellege jellemző a túlérzékenységi reakciók és az autoimmun reakciók kialakulására.

Az nLDL elleni antitestek szintjének növekedését immunizált patkányokban az LDL-koleszterin növekedése és a HDL-koleszterinszint csökkenése kísérte a kontroll állatokhoz képest (1. ábra). A lipoprotein-anyagcsere megfigyelt változásai általánosan elfogadott jelei az érelmeszesedés kialakulásának emberben.

A patkányok vérében az LDL koleszterin és a HDL koleszterin szintjének változása, valamint a natív humán LDL elleni antitestek szintjének változása lépcsőzetes jellegű volt. Ugyanakkor az LDL- és HDL-koleszterinszint változása mélyül, az antitest-növekedés új szakaszával markánsabbá válik (1. ábra). Az nLDL elleni antitestek kinetikájának, valamint az LDL és HDL koleszterin szintjének összehasonlítása az immunválasz során egyértelműen jelzi a kapcsolatukat. A dyslipoproteinémia kialakulása, a natív lipoproteinek elleni antitestek szintjének változása és a diszlipidémia közötti kapcsolat jelenléte az immunválasz során azt jelzi, hogy a natív humán LDL-lel immunizált patkányokban autoimmun reakció alakul ki a natív patkány LDL-lel szemben.

Rizs. 1. ábra: A natív humán LDL elleni antitestek kinetikája, az LDL-koleszterin és a HDL-koleszterin szintjének változása natív LDL-lel immunizált patkányok vérében. Az eredményeket az nLDL-vel immunizált patkányok csoportja (n=8) és a kontrollpatkányok csoportja (n=8) közötti átlagos különbségként mutatjuk be. * - szignifikáns különbségek a kontroll állatokhoz képest p< 0,05, критерий Манна-Уитни

Aorta atheroma kialakulása natív humán LDL-lel immunizált patkányokban. A kontroll patkányokban, amelyekbe egyszer UCNP-t adtak be, nem találtak változást az aorta szerkezetében. A patkány aorta intimája egyetlen endoteliális rétegként jelenik meg, amely szorosan kapcsolódik a belső rugalmas membránhoz; az aorta közeg több réteg izomsejtekből és egy extracelluláris kollagén mátrixból áll, amelyeket elasztinlemezek választanak el; Az aorta adventitiát kötő- és zsírszövet képviseli (2a. ábra).

Kísérleti patkányok aortájának szövettani elemzése érelmeszesedésre jellemző elváltozásokat mutatott ki. Az aortafalban többféle elváltozás létezik, melyeket úgy tekinthetünk, mint különböző szakaszaiban atheroscleroticus elváltozások kialakulása. ábrán. A 2b. ábra az intima megvastagodását, a tápközeg dezorganizációját, a leukociták felhalmozódását mutatja az intimában, valamint a tápközeg és az adventitia között, elasztikus lamina nem látható, ami korai atheroscleroticus érkárosodást jelenthet. A 2c. ábra az aorta egy olyan szakaszát mutatja, ahol az intima-media komplexum mélyebb károsodásai vannak. Vannak olyan területek, ahol az intima teljes pusztulása, duzzanat és a média expozíciója. Így a patkányok natív humán LDL-lel történő egyszeri immunizálása UCAF-ban az aortafal károsodását okozza, ami jellemző az érelmeszesedésre.

Natív humán LDL-lel immunizált patkányok epikardiális és perivaszkuláris zsírszövetének térfogatának növekedése. Patkányok egyszeri immunizálása natív humán LDL-lel az epikardiális zsír térfogatának növekedését okozta (3. ábra). ábrán. 3. ábrán látható, hogy a kontroll állat szívében szinte nincs epicardialis zsír, míg a kísérleti állatokban ennek jelentős térfogata figyelhető meg. Az epikardiális zsírtérfogat növekedése hLDL-lel immunizált patkányokban 250±35%.

Rizs. 2. ábra: Hematoxilin-eozinnal festett aortafal: a - kontroll patkányok aortafala; b - nLDL-lel immunizált patkányok aortafala. Megfigyelhető az intima megvastagodása, a közegek szétesése, a leukociták felhalmozódása az érfalban. A rugalmas lamina nincs meghatározva; c - aortafal nLDL-lel immunizált patkányokban. Az intima teljes lebomlásának, duzzadásának és a közeg expozíciójának helye. Vonalhossz = 1200 qt

Rizs. 3. Szív, kontroll patkányok (1) és humán nLDL-lel immunizált patkányok (2), szudánnal festve. Sötét területek - epicardialis zsír

Kísérleti állatokban a perivaszkuláris zsírszövet térfogatának növekedését mutatták ki - a fehér zsírszövet zsírszöveteinek számát és méretét az adventitiában (4. a, b ábra). Fontos megjegyezni, hogy az aorta adventitia barna zsírszövetének zsírsejtjeiben a lipidek eloszlása is megváltozott. A barna zsírszövet egyes zsírszöveteiben kis lipidcseppek

általában szétszóródtak a citoplazmában, nagyobbak lettek, összeolvadtak és a sejtek közepén lokalizálódnak (4c., d. ábra). Feltételezhető, hogy a kísérlet körülményei között nem csak az aorta barna zsírszövet sejtszámának növekedése következett be, hanem azok fokozatos átalakulása fehér zsírszövet zsírsejtekké.

Rizs. 4. ábra: Perivaszkuláris zsírszövet: a - a kontroll állatok aortájának zsírsejtek; b - nLDL-lel immunizált patkányok aortájának zsírsejtek; c, d - barna zsírszövet adipociták fehér zsírszövet zsírsejtekké történő átalakulása nLDL-lel immunizált patkányok aortájának adventitiában és periadventitiában. (1*, 2*, 3* - a zsírsejtek átalakulásának egymást követő szakaszai); 1 - média; 2 - adventitia; 3 - periadventitia. Vonalhossz (A, B, C) = 1400 qt, D - 420 qt

Az utóbbi időben nagy figyelmet fordítanak az epicardialis és perivascularis zsírszövet szerepére az atherosclerosis patogenezisében. Az epikardiális zsírszövet térfogatának növekedését ma már a koszorúér-atherosclerosis markereként és fejlődésének prognosztikai mutatójaként tekintik. Az artériákat körülvevő perivaszkuláris zsírszövet is részt vesz az ateroszklerotikus plakkképződés lokális stimulálásában. In vitro és in vivo eredmények azt mutatták, hogy a perivaszkuláris zsírszövet gyulladáskeltő tulajdonságokkal rendelkezik, és képes ateroszklerotikus folyamatot indukálni az érfalban, ami alátámasztja azt a hipotézist, hogy az érfal károsodást idéz elő. kívül. Ezért az általunk azonosított patkányokban az aorta belső falának sérüléseit a perivaszkuláris zsírszövet reakciója okozhatja patkányok humán nLDL-lel történő immunizálására.

Lényegében az érelmeszesedés új kísérleti modelljét kaptuk. Annak ellenére, hogy az érelmeszesedés számos kísérleti modellje ismert, ma még nincs megfelelő modell, amely teljes mértékben reprodukálná az emberi érelmeszesedés minden stádiumát és jelét. A natív humán LDL-lel végzett immunizálással előidézett patkányok érelmeszesedésének kísérleti modellje reprodukálja a betegség fő metabolikus és patofiziológiai jeleit, és így megfelelő kísérleti modellje a humán atherosclerosisnak. A kísérleti modell lehetőséget ad az atherosclerosis patogenezisében szerepet játszó folyamatok közötti ok-okozati összefüggések tanulmányozására; a természetes LDL-el szembeni természetes tolerancia megzavarásának mechanizmusai, ami érelmeszesedéshez vezet; az atherosclerosis fertőzésekkel és más autoimmun betegségekkel való összefüggései.

Így a patkányok natív humán LDL-lel történő immunizálása autoimmun reakció kialakulását idézi elő a natív LDL-lel szemben, amit dyslipoproteinemia, a perivascularis és epicardialis zsírszövet térfogatának növekedése, valamint az aortafal atherosclerotikus károsodása kísér, ami alátámasztja azt a hipotézist, hogy autoimmun reakció a natív ellen

Az LDL a betegség oka. A natív humán LDL-lel végzett immunizálással előidézett ateroszklerózis patkányokban a humán atherosclerosis megfelelő kísérleti modellje.

Kösz

A munkát az Orosz Föderáció Oktatási és Tudományos Minisztériumának állami megrendelése keretében végezték a „Az érelmeszesedés autoimmun mechanizmusai” témában. Az atherosclerosis új kísérleti modellje patkányokban” 4.5505.2011.

BIBLIOGRÁFIA

1. Masia M., Padilla S., Robledano C. et al. Az endothel funkció és a szubklinikai atherosclerosis értékelése a hepatitis C vírussal összefüggésben HIV-fertőzött betegeknél: keresztmetszeti vizsgálat // BMC Infect. Dis. 2011. évf. 11. 265. o.

2. Muhlestein J.B. A krónikus fertőzés és a koszorúér érelmeszesedés valóban beválik a hipotézis? // J. Am. Coll. cardiol. 2011. évf. 58. P. 2007-2009.

3. Stassen F.R., Vainas T., Bruggeman C.A. fertőzés ésérelmeszesedés. Alternatív nézet egy elavult hipotézisről // Pharmacol. Ismétlés. 2008. évf. 60. P. 85-92.

4. Symmons D.P., Gabriel S.E. A szív- és érrendszeri betegségek epidemiológiája reumás betegségekben, különös tekintettel az RA-ra és az SLE-re, Nat. Fordulat. Rheumatol. 2011. évf. 7. P. 399-408.

5. Galkina E., Ley K. Az atherosclerosis immun- és gyulladásos mechanizmusai // Annu Rev. Immunol. 2009. évf.

6. Libby P., Okamoto Y., Rocha V.Z. et al. Gyulladás érelmeszesedésben: átmenet az elméletből a gyakorlatba // Circ. J. 2010. évf. 74. P. 213-220.

7 Shah P.K. A fennmaradó kockázat és a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszint: van összefüggés? // Rev. Cardiovasc. Med. 2011. évf. 12. P. 55-59.

8. Steinberg D. Az atherogenezis LDL módosításának hipotézise: frissítés // J. Lipid Res. 2009. évf. 50. P. 376-381.

9. Klimov A.N. Az atherogenezis autoimmun elmélete és a módosított lipoproteinek fogalma // Vestn. Akad. Med. Nauk SSSR. 1990. évf. 11. P. 30-36.

10. Klimov A.N., Nagornev V.A. Az atherogenezis koleszterinfogalmának alakulása Anitchkovtól napjainkig // Pediatr. Pathol.Mol. Med. 2002. évf. 21. P. 307-320.

11. Virella G., Lopes-Virella M.F. Az atherogenesis és a humorális immunválasz a módosított lipoproteinekre // atherosclerosis. 2008. évf. 200. P. 239-246.

12. Gounopoulos P., Merki E., Hansen L.F. et al. Oxidált alacsony sűrűségű lipoprotein elleni antitestek: epidemiológiai vizsgálatok és lehetséges klinikai alkalmazások szív- és érrendszeri betegségekben // Minerva Cardioangiol. 2007. évf. 55. P. 821-837.

13. Mandal K., Jahangiri M., Xu Q. Az atherosclerosis autoimmun mechanizmusai // Handb. Exp. Pharmacol. 2005. évf. 170. P. 723-743.

14. Matsuura E., Kobayashi K., Inoue K. et al. Intravénás immunglobulin és atherosclerosis // Clin. Fordulat. Allergia Immunol. 2005. Vol 29. P. 311-319.

15. Weinbrenner T., Cladellas M., Covas M.I. et al. Magas oxidatív stressz stabil szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegeknél // Ateroszklerózis. 2003. évf. 168. P. 99-106.

16. Hljusztov V.N. mennyiségi meghatározása autoantitestek alacsony sűrűségű lipoprotein ellen // Klinikai laboratóriumi diagnosztika. 1999. No. 4. S. 17-20.

17. Mensikov I.V., Makarova M.I., Bulatova N.I. és egyéb autoimmun reakciók az atherosclerosis patogenezisében // Immunológia. 2010. No. 5. S. 242-246.

18. Hermansson A., Ketelhuth D., Strodthoff D. et al. A natív alacsony sűrűségű lipoproteinre adott T-sejt-válasz gátlása csökkenti az érelmeszesedést // J. Exp. Med. 2010. évf. 207. P. 1081-1093.

19. Rose N.R. Fertőzés, mimikák és autoimmun betegségek. J. Clin. Invest. 2001. évf. 107. R. 943-944.

20. Wucherpfennig K.W. Az autoimmunitás fertőző ágensek általi kiváltásának mechanizmusai // J. Clin. Invest. 2001. évf. 108. P. 1097-1104.

21. Menshikov I., Beduleva L. Bizonyítékok az idiotípusos hálózat szerepe mellett az autoimmun hemolitikus anaemia indukciójában: elméleti és kísérleti vizsgálatok // Int. Immunol. 2008. évf. 20. P. 193-198.

22. Beduleva L., Menshikov I. Az idiotípus-anti-idiotípus kölcsönhatások szerepe a kollagén által kiváltott ízületi gyulladás indukciójában patkányokban // Immunobiology. 2010. évf. 215. P. 963-970.

23. Djaberi R., Schuijf J.D., van Werkhoven J.M. et al. Az epikardiális zsírszövet kapcsolata a koszorúér atherosclerosissal // Am. J. Cardiol. 2008. évf. 102. P. 1602-1607.

24. Verhagen S.N., Visseren F.L., Perivaszkuláris zsírszövet az atherosclerosis okaként // Atherosclerosis. 2011. évf. 214. P. 3-10.

25. Yorgun H., Canpolat U., Hazirolan T. et al. Az epikardiális zsírszövet vastagsága előrejelzi a leszálló mellkasi aorta ateroszklerózist, amelyet többdetektoros számítógépes tomográfia mutat // Int. J. Cardiovasc. Képalkotás. 2011.

26. Xiangdong L., Yuanwu L., Hua Z. et al. Állatmodellek az atherosclerosis kutatásához: áttekintés // Protein Cell. 2011. évf. 2. P. 189-201.

27. Russell J.C., Proctor S.D. A szív- és érrendszeri betegségek kisállatmodellei: eszközök a metabolikus szindróma, a diszlipidémia és az atherosclerosis szerepének vizsgálatához // Cardiovasc. Pathol. 2006. 15. évf. P. 318-330.

28. Zaragoza C., Gomez-Guerrero C., Martin-Ventura J.L. et al. A szív- és érrendszeri betegségek állatmodellei // Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011. doi:10.1155/2011/497841.

Beérkezett: 11.02.12

I. V. Mensikov, K. V. Fomina, L. V. Beduleva, V. G. Szergejev

Az érelmeszesedés új kísérleti egérmodellje humán natív, kis sűrűségű lipoproteinekkel végzett immunizálással

A patkányok natív humán LDL-lel történő immunizálása nLDL-ellenes autoimmun reakcióhoz vezet, amelyet az LDL-C-szint növekedése, a HDL-C-szint csökkenése, valamint a zsírszövet térfogatának epikardiális és perivaszkuláris növekedése kísér, valamint endothel destrukció és médiazavar . Az eredményeket annak a hipotézisnek a bizonyítására értük el, hogy az nLDL-re adott autoimmun reakció az atherosclerosis oka. A heterológ nLDL által indukált ateroszklerózis egérmodellje reprodukálja a humán ateroszklerózis kulcsfontosságú metabolikus és patológiás jellemzőit, és alkalmas kísérleti modellje ennek a betegségnek.

Kulcsszavak: atheroma, atherosclerosis, autoimmunity, dyslipidaemia, epicardialis zsírszövet, natív alacsony sűrűségű lipoproteinek, patkány atherosclerosis modell.

Mensikov Igor Viktorovics,

FGBOU VPO "udmurt Állami Egyetem»

Email: [e-mail védett]

Fomina Ksenia Vladimirovna, mérnök

FSBEI HPE "Udmurt Állami Egyetem"

426034, Oroszország, Izhevsk, st. Universitetskaya, 1 (1. épület)

Email: [e-mail védett]

Beduleva Lyubov Viktorovna,

a biológiai tudományok doktora, professzor

FSBEI HPE "Udmurt Állami Egyetem"

426034, Oroszország, Izhevsk, st. Universitetskaya, 1 (1. épület)

Email: [e-mail védett]

Szergejev Valerij Georgijevics,

a biológiai tudományok doktora, professzor

FSBEI HPE "Udmurt Állami Egyetem"

426034, Oroszország, Izhevsk, st. Universitetskaya, 1 (1. épület)

Email: [e-mail védett]

Mensikov I. V., a biológia doktora, az Udmurt Állami Egyetem professzora

426034, Oroszország, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: [e-mail védett]

Fomina K.V., az Udmurt Állami Egyetem mérnöke

426034, Oroszország, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: [e-mail védett]

Beduleva L.V., a biológia doktora, az Udmurt Állami Egyetem professzora

426034, Oroszország, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: [e-mail védett]

Szergejev V.G., a biológia doktora, az Udmurt Állami Egyetem professzora

426034, Oroszország, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: [e-mail védett]

A fogalom eredeti jelentése "érelmeszesedés", Marchand javasolta 1904-ben, csak kétféle változásra redukálódott: a zsíros anyagok felhalmozódására pépes tömegek formájában az artériák belső bélésében (a görög athere szóból - zabkása) és a szklerózisra - a kötőszövet megvastagodására. artériás fal (a görög sclerasból - kemény). Az ateroszklerózis modern értelmezése sokkal tágabb, és magában foglalja ... "az artériák intimában bekövetkező változások különféle kombinációit, amelyek lipidek, összetett szénhidrátvegyületek, vérelemek és keringő termékek fokális lerakódásában, a benne keringő termékek képződésében nyilvánulnak meg. kötőszövet és kalcium lerakódás" (WHO meghatározás).

A szklerotikusan megváltozott ereket (a leggyakoribb lokalizáció az aorta, a szív artériái, az agy, az alsó végtagok) fokozott sűrűség és törékenység jellemzi. Az elasztikus tulajdonságok csökkenése miatt nem tudják megfelelően megváltoztatni a lumenüket attól függően, hogy egy szerv vagy szövet vérellátást igényel.

Kezdetben a szklerotikusan megváltozott erek, és ennek következtében a szervek és szövetek funkcionális inferioritása csak akkor észlelhető, ha fokozott igény mutatkozik velük szemben, vagyis a terhelés növekedésével. Az ateroszklerotikus folyamat további előrehaladása akár nyugalomban is teljesítménycsökkenéshez vezethet.

Az ateroszklerotikus folyamat erős mértékét általában az artériák lumenének szűkülése és akár teljes lezárása kíséri. Az artériák lassú szklerózisa esetén a károsodott vérellátású szervekben atrófiás változások következnek be a funkcionálisan aktív parenchyma kötőszövettel történő fokozatos helyettesítésével.

Az artéria lumenének gyors szűkülete vagy teljes elzáródása (trombózis, thromboembolia vagy a plakkba történő vérzés esetén) a szerv károsodott vérkeringésű részének elhalásához, azaz szívinfarktushoz vezet. A szívinfarktus a szívkoszorúerek atherosclerosisának leggyakoribb és legsúlyosabb szövődménye.

Kísérleti modellek. 1912-ben N. N. Anichkov és S. S. Khalatov egy módszert javasoltak nyulak érelmeszesedésének modellezésére oly módon, hogy koleszterint vezetnek be a belső térbe (szondán keresztül vagy összekeverik rendszeres takarmány). Kifejezett ateroszklerotikus elváltozások alakultak ki néhány hónap elteltével napi 0,5-0,1 g koleszterin/1 testtömegkilogramm használatával. Általában a vérszérum koleszterinszintjének emelkedése kísérte (a kezdeti szinthez képest 3-5-ször), ami az ateroszklerózis kialakulásában játszott vezető patogenetikai szerep feltételezésének alapja volt. hiperkoleszterinémia. Ez a modell nem csak nyulakban, hanem csirkékben, galambokban, majmokban és sertéseknél is könnyen reprodukálható.

Koleszterin-rezisztens kutyákban és patkányokban az érelmeszesedés a koleszterin és a metil-tiouracil együttes hatására reprodukálódik, ami elnyomja a pajzsmirigy működését. Ez a két tényező (exogén és endogén) kombinációja elhúzódó és súlyos hiperkoleszterinémiához vezet (több mint 26 mmol / l - 100 mg%). A vaj és az epesók élelmiszerekhez való hozzáadása szintén hozzájárul az érelmeszesedés kialakulásához.

Csirkéknél (kakasoknál) az aorta kísérleti érelmeszesedése hosszabb (4-5 hónapos) dietil-stilbesztrol expozíció után alakul ki. Ebben az esetben ateroszklerotikus változások jelennek meg az endogén hiperkoleszterinémia hátterében, amely az anyagcsere hormonális szabályozásának megsértése miatt következik be.

Etiológia. A megadott kísérleti példák, valamint a spontán humán atherosclerosis megfigyelése, epidemiológiája arra utal, hogy ez kóros folyamat számos tényező (környezeti, genetikai, táplálkozási) együttes hatásának eredményeként alakul ki. Mindegyik egyedi esetben ezek közül egy-egy előtérbe kerül. Vannak olyan tényezők, amelyek érelmeszesedést okoznak, és olyan tényezők, amelyek hozzájárulnak annak kialakulásához.

A rizs. 19.12 az atherogenesis fő etiológiai tényezőinek (kockázati tényezőinek) listája szerepel. Némelyikük (öröklődés, nem, életkor) endogén. Hatásukat a születés pillanatától (ivar, öröklődés) vagy a születés utáni ontogenezis egy bizonyos szakaszában (életkor) mutatják. Más tényezők exogének. Az emberi test különböző életkori periódusokban találkozik tevékenységükkel.

Az örökletes tényező szerepe az érelmeszesedés előfordulását statisztikai adatok igazolják magas frekvencia szívkoszorúér-betegség egyes családokban, valamint egypetéjű ikreknél. A hiperlipoproteinémia örökletes formáiról, a lipoproteinek sejtreceptorainak genetikai rendellenességeiről beszélünk.

Padló. 40-80 éves korban az érelmeszesedés és az atherosclerotikus jellegű szívinfarktus gyakrabban fordul elő férfiaknál, mint nőknél (átlagosan 3-4 alkalommal). 70 év elteltével az érelmeszesedés előfordulása férfiak és nők körében megközelítőleg azonos. Ez azt jelzi, hogy az érelmeszesedés előfordulása a nők körében egy későbbi időszakban fordul elő. Ezek a különbségek egyrészt az alacsonyabb kezdeti koleszterinszinttel és annak tartalmával, főként a nem atherogén a-lipoproteinek a nők vérszérumában, másrészt a szklerotikus hatásával függnek össze. női nemi hormonok. Az ivarmirigyek működésének életkorból adódó vagy bármilyen más okból történő csökkenése (petefészkek eltávolítása, besugárzása) a szérum koleszterinszint emelkedését és az érelmeszesedés éles progresszióját okozza.

Feltételezhető, hogy az ösztrogének védőhatása nemcsak a vérszérum koleszterinszintjének szabályozására csökken, hanem az artériás falban zajló egyéb típusú, különösen oxidatív metabolizmusokra is. Az ösztrogéneknek ez a szklerotikus ellenes hatása főként a koszorúerekkel kapcsolatban nyilvánul meg.

Kor. Az ateroszklerotikus érelváltozások gyakoriságának és súlyosságának éles növekedése az életkor miatt, különösen 30 év után (lásd. rizs. 19.12), azt az ötletet adta egyes kutatóknak, hogy az érelmeszesedés az életkor függvénye, és kizárólag biológiai probléma [Davydovsky IV, 1966]. Ez magyarázza a pesszimista hozzáállást a probléma gyakorlati megoldásához a jövőben. A legtöbb kutató azonban azon a véleményen van, hogy az erek életkorral összefüggő és atherosclerotikus elváltozásai az érelmeszesedés különböző formái, különösen a fejlődésük későbbi szakaszaiban, de az erek életkorral összefüggő változásai hozzájárulnak a kialakulásához. Az életkor érelmeszesedést elősegítő hatása az érfal lokális szerkezeti, fizikokémiai és biokémiai változásaiban és általános anyagcserezavarokban (hiperlipémia, hiperlipoproteinémia, hiperkoleszterinémia) és annak szabályozásában nyilvánul meg.

Túltáplálás. N. N. Anichkov és S. S. Khalatov kísérleti tanulmányai felvetették az etiológiai szerep fontosságát a túlzott táplálkozás, különösen az étkezési zsírok túlzott bevitelének spontán atherosclerosisának előfordulásában. A magas életszínvonalú országok tapasztalatai meggyőzően igazolják, hogy minél nagyobb energiaszükségletet elégítenek ki az állati eredetű zsírok és koleszterint tartalmazó termékek, annál magasabb a vér koleszterintartalma és az érelmeszesedés előfordulása. Éppen ellenkezőleg, azokban az országokban, ahol az állati zsírok aránya a napi étrend energiaértékének elenyésző részét (kb. 10%) teszi ki, az érelmeszesedés előfordulása alacsony (Japán, Kína).

Egy amerikai program szerint, amely ezeken a tényeken alapul, ha 2000-re a zsírbevitelt az összes kalória 40%-áról 30%-ra csökkentik, a szívinfarktus okozta halálozás 20%-kal 25%-ra csökken.

Feszültség. Az érelmeszesedés előfordulási gyakorisága magasabb a „stresszes szakmákban”, vagyis a hosszan tartó és súlyos idegfeszültséget igénylő szakmákban (orvosok, tanárok, tanárok, adminisztratív személyzet, pilóták stb.).

Általánosságban elmondható, hogy az érelmeszesedés előfordulása magasabb a városi lakosság körében, mint a vidéki lakosság körében. Ez azzal magyarázható, hogy a nagyvárosi körülmények között az ember gyakrabban van kitéve neurogén stresszhatásoknak. Kísérletek igazolják a neuropszichés stressz lehetséges szerepét az atherosclerosis kialakulásában. A magas zsírtartalmú étrend kombinációja a ideges feszültség kedvezőtlennek kell tekinteni.

Fizikai inaktivitás.Ülő életmód, éles csökkenés a fizikai aktivitás Az atherogenezis másik fontos tényezője a 20. század második felében az emberre jellemző hipodinamika. Ezt az álláspontot bizonyítja az érelmeszesedés alacsonyabb előfordulása a fizikai dolgozók és a nagyobb - a szellemi munkát végzők körében; a vérszérum koleszterinszintjének gyorsabb normalizálása, miután túlzott bevitelét kívülről a fizikai aktivitás hatására.

A kísérlet során a nyulak artériáiban kifejezett ateroszklerotikus elváltozásokat találtak speciális ketrecbe helyezést követően, ami jelentősen csökkenti motoros aktivitásukat. Különleges aterogén veszély a kombináció ülő képélet és túltápláltság.

Mámor. Az alkohol, a nikotin, a bakteriális eredetű mérgezés és a különböző vegyi anyagok (fluoridok, CO, H 2 S, ólom, benzol, higanyvegyületek) okozta mérgezés szintén hozzájárul az érelmeszesedés kialakulásához. A legtöbb figyelembe vett mérgezésben nem csak általános jogsértések az érelmeszesedésre jellemző zsíranyagcsere, de az artériás fal jellegzetes disztrófiás és infiltratív-proliferatív elváltozásai is.

Artériás magas vérnyomásúgy tűnik, hogy nincs önálló jelentősége kockázati tényezőként. Ezt bizonyítják azon országok (Japán, Kína) tapasztalatai, amelyek lakossága gyakran magas vérnyomásban, ritkán érelmeszesedésben szenved. A magas vérnyomás azonban fontos szerepet játszik az érelmeszesedés kialakulásában.

tényező másokkal kombinálva, különösen, ha meghaladja a 160/90 Hgmm-t. Művészet. Így azonos koleszterinszint mellett a hipertóniával járó szívinfarktus előfordulása ötször magasabb, mint normál vérnyomás esetén. Egy olyan nyulakon végzett kísérletben, amelyek táplálékát koleszterinnel egészítették ki, az atheroscleroticus változások gyorsabban fejlődnek ki, és a magas vérnyomás hátterében nagyobb mértékűek.

Hormonális zavarok, anyagcsere-betegségek. Egyes esetekben az érelmeszesedés a korábbi hátterében fordul elő hormonális zavarok(diabetes mellitus, myxedema, csökkent ivarmirigy-működés) vagy anyagcsere-betegségek (köszvény, elhízás, xanthomatosis, a hyperlipoproteinemia és a hypercholesterinaemia örökletes formái). A hormonális zavarok etiológiai szerepét az érelmeszesedés kialakulásában igazolják a fenti, e patológia állatokban az endokrin mirigyek befolyásolásával történő kísérleti reprodukciós kísérletei is.

Patogenezis. Az érelmeszesedés patogenezisére vonatkozó meglévő elméletek kettőre redukálhatók, alapvetően eltérő válaszaikban arra a kérdésre: mi az elsődleges és mi a másodlagos az atherosclerosisban, más szóval, mi az oka és mi a következménye - az érelmeszesedés lipoidózisa. az artériák belső bélése vagy az utóbbiak degeneratív-proliferatív elváltozásai. Ezt a kérdést először R. Virkhov vetette fel (1856). Elsőként válaszolt rá, rámutatva, hogy "a folyamat minden körülmények között valószínűleg a kötőszöveti alapanyag bizonyos meglazulásával kezdődik, amelyből az artériák belső rétege többnyire áll".

Azóta megindult a német patológus iskola és más országokban élő követőinek ötlete, miszerint az érelmeszesedésben kezdetben az érfal belső bélésének disztrófiás elváltozásai, lipidek és kalcium sók lerakódása alakul ki. másodlagos jelenség. Ennek a koncepciónak az az előnye, hogy képes megmagyarázni a spontán és kísérleti érelmeszesedés kialakulását mind a koleszterin-anyagcsere kifejezett zavarai esetén, mind azok hiányában. Ennek a koncepciónak a szerzői az elsődleges szerepet az artériás falnak, vagyis a szubsztrátnak tulajdonítják, amely közvetlenül részt vesz a kóros folyamatban. "Az érelmeszesedés nemcsak, de nem is annyira az általános anyagcsere-eltolódások tükröződése (a laboratóriumban ezek akár megfoghatatlanok is lehetnek), hanem az artériás fal szubsztrátjának saját szerkezeti, fizikai és kémiai átalakulásának származéka... Az atherosclerosishoz vezető elsődleges tényező pontosan magában az artériás falban, annak szerkezetében és enzimrendszerében rejlik" [Davydovsky IV, 1966].

Ezekkel a nézetekkel ellentétben N. N. Anichkov és S. S. Khalatov kísérletei óta, elsősorban hazai és amerikai szerzők tanulmányai miatt, a szervezet általános anyagcsere-rendellenességeinek atherosclerosisának kialakulásában játszott szerep fogalma, amelyet hiperkoleszterinémia, hipertónia kísér. - és dyslipoproteinémia, sikeresen kidolgozták. Ezekből a helyzetekből az atherosclerosis a lipidek, különösen a koleszterin elsődleges diffúz beszivárgásának következménye az artériák változatlan belső burkolatába. Az érfal további elváltozásai (nyálkahártya ödéma jelenségei, degeneratív változások a szubendoteliális réteg rostos szerkezeteiben és sejtelemeiben, produktív változások) a benne lévő lipidek miatt alakulnak ki, azaz másodlagosak.

Kezdetben a vér lipidek, különösen a koleszterin szintjének emelésében a vezető szerepet az étkezési faktornak (túlzott táplálkozás) tulajdonították, amely nevet adott az érelmeszesedés előfordulásának megfelelő elméletének - táplálkozási. Hamarosan azonban ki kellett egészíteni, mivel nyilvánvalóvá vált, hogy az atherosclerosis nem minden esete hozható ok-okozati összefüggésbe az alimentáris hiperkoleszterinémiával. Alapján kombinációs elmélet N. N. Anichkova, az ateroszklerózis kialakulásában az étkezési faktoron kívül a lipidanyagcsere endogén rendellenességei és szabályozása, az érfalra gyakorolt mechanikai hatás, a vérnyomás változásai, főleg annak emelkedése, valamint az artériás degeneratív változások maga a fal is fontos. Az atherogenesis okainak és mechanizmusainak ebben a kombinációjában csak egy (táplálkozási és/vagy endogén hiperkoleszterinémia) játssza a kezdeti faktor szerepét. Mások vagy növelik a koleszterin bevitelét az érfalba, vagy csökkentik onnan a nyirokereken keresztül történő kiválasztását.

A vérben a koleszterin a kilomikronok (a plazmában nem oldódó finom részecskék) és a lipoproteinek - trigliceridek, koleszterin-észterek (mag), foszfolipidek, koleszterin és specifikus fehérjék (apoproteinek: APO A, B, C) szupramolekuláris heterogén komplexei. , E), felületi réteget képez. Vannak bizonyos különbségek a lipoproteinek között a méret, a mag és a héj aránya, a minőségi összetétel és az atherogenitás tekintetében.

A vérplazma lipoproteinek négy fő frakcióját azonosították a sűrűségtől és az elektroforetikus mobilitástól függően.

Fel kell hívni a figyelmet a lipoproteinek frakciójának magas fehérje- és alacsony lipidtartalmára. nagy sűrűségű(HDL - α-lipoproteinek), és fordítva, alacsony fehérje- és magas lipidtartalom a kilomikronok frakcióiban, nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL - pre-β-lipoproteinek) és alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL - β-lipoproteinek).

Így a vérplazma lipoproteinekjei a szintetizált és élelmiszerrel nyert koleszterint és triglicerideket felhasználásuk és lerakódásuk helyére szállítják.

A HDL anti-atherogén hatást fejt ki a koleszterinnek a sejtekből, köztük az erekből a májba való fordított transzportja révén, amelyet epesavak formájában választ ki a szervezetből. A lipoproteinek fennmaradó frakciói (különösen az LDL) aterogén hatásúak, ami a koleszterin túlzott felhalmozódását okozza az érfalban.

NÁL NÉL lapon. 5 a primer (genetikailag meghatározott) és másodlagos (szerzett) hiperlipoproteinémiák osztályozását adjuk meg, amelyek eltérő mértékű atherogén hatással rendelkeznek. A táblázatból kitűnik, hogy az atheromatosus vaszkuláris elváltozások kialakulásában a fő szerepet az LDL és a VLDL, ezek fokozott vérkoncentrációja, valamint a vaszkuláris intimába való túlzott bejutása játssza.

Az LDL és VLDL túlzott transzportja az érfalba endothel károsodást okoz.

I. Goldstein és M. Brown amerikai kutatók koncepciója szerint az LDL és a VLDL specifikus receptorokkal (APO B, E-receptorok-glikoproteinek) való kölcsönhatás révén jutnak be a sejtekbe, majd endocitikusan befogják és lizoszómákkal fuzionálják. Ugyanakkor az LDL fehérjékre és koleszterin-észterekre bomlik. A fehérjék szabad aminosavakká bomlanak, amelyek elhagyják a sejtet. A koleszterin-észterek hidrolízisen mennek keresztül szabad koleszterin képződésével, amely a lizoszómákból belép a citoplazmába, majd bizonyos célokra (membránok képződése, szteroid hormonok szintézise stb.) Fontos, hogy ez a koleszterin gátolja annak endogén forrásból történő szintézisét, túlsúlyban „tartalékokat” képez koleszterin-észterek és zsírsavak formájában, de ami a legfontosabb, gátolja az aterogén lipoproteinek új receptorainak szintézisét és további bejutását a lipoproteinekbe. a sejt visszacsatolási mechanizmussal. Az LP transzport szabályozott receptor-mediált mechanizmusa mellett, amely biztosítja a sejtek belső koleszterinszükségletét, leírták az interendoteliális transzportot, valamint az úgynevezett szabályozatlan endocitózist, amely transzcelluláris, beleértve az LDL és VLDL transzendoteliális vezikuláris transzportját. , majd exocitózis (az artériák intimájába az endotéliumból, makrofágokból, simaizomsejtekből).

A fenti gondolatokat figyelembe véve Az atherosclerosis kezdeti szakaszának mechanizmusa, amelyet a lipidek túlzott felhalmozódása jellemez az artériák intimájában, a következők lehetnek:

1. Az LDL-receptor által közvetített endocitózis genetikai anomáliája (receptorok hiánya - kevesebb, mint a norma 2% -a, számuk csökkenése - a norma 2 - 30% -a). Az ilyen hibák jelenlétét családi hiperkoleszterinémiában (II A típusú hiperbetalipoproteinémia) találták homo- és heterozigótákban. Az LDL-receptorok örökletes hibájával rendelkező nyulakat (Watanabe) tenyésztettek ki.

2. A receptor által közvetített endocitózis túlterhelése alimentáris hiperkoleszterinémiában. Mindkét esetben élesen megnő az LP-részecskék szabályozatlan endocitikus befogása az endothel sejtek, a makrofágok és az érfal simaizomsejtjei által a súlyos hiperkoleszterinémia következtében.

3. Az atherogén lipoproteinek eltávolításának lassítása az érfalból keresztül nyirokrendszer hiperplázia, magas vérnyomás, gyulladásos elváltozások miatt.

Jelentős további pont a lipoproteinek különböző átalakulásai (módosulásai) a vérben és az érfalban. Arról beszélünk, hogy hiperkoleszterinémia esetén LP-IgG autoimmun komplexek képződnek a vérben, LP oldható és oldhatatlan komplexei glikozaminoglikánokkal, fibronektinnel, kollagénnel és elasztinnal az érfalban (A. N. Klimov, V. A. Nagornev).

A natív gyógyszerekhez képest drámaian megnő a módosított gyógyszerek intimasejtek, elsősorban a makrofágok (koleszterin-szabályozatlan receptorok segítségével) általi felvétele. Ez az oka annak, hogy a makrofágok úgynevezett habsejtekké alakulnak át, amelyek a morfológiai alapot képezik. lipidfoltok szakaszaiés további fejlődéssel - atherom. A vér makrofágjainak az intimába való vándorlását egy monocitikus kemotaktikus faktor biztosítja, amely az LP és az interleukin-1 hatására képződik, amely magukból a monocitákból szabadul fel.

A végső szakaszban a formáció rostos plakkok a simaizomsejtek, a fibroblasztok és a makrofágok válaszaként a vérlemezkék, endoteliociták és simaizomsejtek növekedési faktorai által stimulált károsodásokra, valamint a bonyolult elváltozások stádiumában. meszesedés, trombózis satöbbi. ( rizs. 19.13).

Az érelmeszesedés patogenezisének fenti koncepcióinak megvannak a maga erősségei és gyengeségei. A szervezet általános anyagcserezavarai és az artériás fal primer lipoidózisa koncepciójának legértékesebb előnye egy kísérleti koleszterinmodell jelenléte. Az artériás fal helyi változásainak elsődleges jelentőségének koncepciója annak ellenére, hogy több mint 100 évvel ezelőtt fogalmazódott meg, még nem rendelkezik meggyőző kísérleti modellel.

Amint az a fentiekből látható, általában kiegészíthetik egymást.

Téma: Kísérleti érelmeszesedés

1. Bevezetés: Kísérleti érelmeszesedés

2. Alultápláltsággal kialakuló érelváltozások

3. Változások az aortában D hipervitaminózisban

4. Az aorta nekrózisa és aneurizma patkányokban

5. Necrotizáló arteritis

6. Változások az erekben, ha az élelmiszerben nincs elegendő fehérje

7. Bizonyos vegyszerek segítségével nyert erek disztrófiás-szklerotikus elváltozásai

8. Az érfal mechanikus termikus és fertőző elváltozásai által kapott aortitis

Irodalom

BEVEZETÉS: KÍSÉRLETI ATEROSKLERÓZIS

Az aortában és a nagy erekben bekövetkező ateroszklerotikus elváltozások elérése érdekében a felnőtt nyulakat naponta 3-4 hónapig etetik napraforgóolajban oldott koleszterinnel. A koleszterint felmelegített napraforgóolajban feloldjuk, így 5-10% -os oldatot kapunk, amelyet 35-40 ° -ra melegített gyomorba fecskendeznek be; az állat naponta 0,2-0,3 g koleszterint kap 1 testtömegkilogrammonként. Ha a koleszterin pontos adagolása nem szükséges, akkor zöldségekkel keverve adjuk. Az állatokban már 1,5-2 hét elteltével hiperkoleszterinémia alakul ki, amely fokozatosan eléri a nagyon magas számokat (150 mg%-os ütemben 2000 mg%-ig). Az aortában N. N. Anichkov (1947) szerint a következő változások bontakoznak ki. Az ér belső felületén a kísérlet megkezdése után 3-4 héttel foltok és ovális alakú csíkok jelennek meg, kissé emelkedve. Fokozatosan (60-70 napra) meglehetősen nagy plakkok képződnek, amelyek az ér lumenébe nyúlnak be. Elsősorban az aorta kezdeti részében jelennek meg a billentyűk felett és a nagy nyaki artériák szájánál lévő ívben; a jövőben ezek a változások az aorta mentén, a caudalis irányban terjednek (14. ábra). A táblák száma és mérete

A kísérleti érelmeszesedés kialakulása felgyorsítható, vagy éppen ellenkezőleg, lelassítható. Számos kutató az érelmeszesedés intenzívebb kialakulását figyelte meg, amikor az állatokat kísérleti magas vérnyomással kombinált koleszterinnel etették. Szóval, N.N. Anichkov (1914) kimutatta, hogy ha a hasi aorta lumenét V-2/3-mal szűkítjük, az érelmeszesedés kialakulása a napi 0,4 g koleszterint kapó nyulakban jelentősen felgyorsul. N.I. Anichkov szerint intenzívebb ateroszklerotikus elváltozások érhetők el állatokban, ha koleszterinnel etetik őket, és napi 1: 1000 arányú adrenalin oldatot adnak intravénásan 0,1-0,15 ml mennyiségben 22 napig. Willens (1943) napi 1 g koleszterint adott a nyulaknak (hetente 6 napon), és 5 órára (szintén heti 6 alkalommal) függőleges helyzetbe állította őket, ami 30-40%-os vérnyomás-emelkedést eredményezett. Az élmény 4-12 hétig tartott; ezekben az állatokban az érelmeszesedés szignifikánsan kifejezettebb volt, mint a kontrolloknál (amelyeket csak koleszterinnel tápláltak vagy függőleges helyzetbe helyeztek).

Steiner (1938) 3-4 hónapon keresztül hetente háromszor 1 g koleszterint adott a nyulaknak étellel. Ezenkívül az állatok napi 0,5 g kolint kaptak vizes oldat formájában

Egyes vitaminok jelentős hatással vannak az érelmeszesedés kialakulására. Kimutatták (A. L. Myasnikov, 1950; G. I. Leibman és E. M. Berkovsky, 1951), hogy az aszkorbinsav hatására az érelmeszesedés kialakulása késik. GI. Leibman és E.M. Berkovsky-t 3 hónapon keresztül naponta adták nyulaknak 0,2 g koleszterin/1 kg testtömeg mellett. Ugyanakkor az állatok naponta aszkorbinsavat kaptak (0,1 g 1 testtömegkilogrammonként). Ezekben az állatokban az érelmeszesedés kevésbé volt kifejezett, mint azoknál, amelyek nem kaptak aszkorbinsavat. Azoknál a nyulaknál, amelyek koleszterint (3-4 hónapig napi 0,2 g) D-vitaminnal kombinálva kapnak (napi 10 000 egység a teljes kísérlet során), az atheroscleroticus elváltozások kialakulása felerősödik és felgyorsul (A.L. Myasnikov, 1950).

ZAVAROKKAL KIALAKULÓ EREKÁROSODÁS. AZ AORTA VÁLTOZÁSAI D-HYPERVITAMINOSISBAN

AZ AORTA NEKRÓZISA ÉS ANEURIZMÁJA PATKÁNYOKNAK

A patkányok hosszan tartó, nagy mennyiségű borsót tartalmazó táplálékkal történő etetésével az aorta falában disztrófiás változások alakulnak ki az aneurizma fokozatos kialakulásával. Bechhubur és Lalich (1952) fehér patkányoknak adott táplálékot, amelynek 50%-a őrölt vagy durva, feldolgozatlan borsó volt. Az étrendben a borsó mellett élesztő, kazein, olívaolaj, sókeverék és vitaminok is szerepeltek. Az állatok 27-101 napig diétáztak. 28 kísérleti patkányból 20-nál aorta aneurizma alakult ki az ívében. Egyes állatoknál az aneurizma megrepedt, és hatalmas vérömleny alakult ki. A szövettani vizsgálat az aorta közegének ödémáját, a rugalmas rostok pusztulását és kis vérzéseket mutatott ki. Ezt követően a fal fibrózisa alakult ki az ér aneurizmális kiterjedésének kialakulásával. Panseti és Beard (1952) hasonló kísérletekben 8 kísérleti patkányból 6-ban aneurizma kialakulását figyelték meg a mellkasi aortában. Ezzel együtt az állatokban kyphoscoliosis alakult ki, amely a csigolyatestek disztrófiás változásai következtében alakult ki. Öt állat pusztult el 5-9 héten belül aneurizmarepedés és masszív hemothorax következtében.

Walter és Wirtschaftsr (1956) fiatal patkányokat tartottak (születés után 21 naptól) 50% borsót tartalmazó étrenden; ezen kívül az étrendben szerepelt: kukorica, kazein, tejsópor, vitaminok. Mindezt összekeverték és állatoknak adták. Az utóbbiakat 6 héttel a kísérlet megkezdése után megölték. A fent idézett kísérletekkel ellentétben ezekben a kísérletekben a portát nemcsak az ív régiójában érintették, hanem más részlegekben is, beleértve a hasi részeket is. Szövettanilag az erekben két párhuzamosan fejlődő folyamat következett be: egyrészt a rugalmas váz disztrófiája és szétesése, másrészt a fibrózis kialakulása. Általában többszörös intramurális hematómát figyeltek meg. Jelentős változások mentek végbe a pulmonalis artériában és a szív koszorúereiben is. Néhány patkány elpusztult az aneurizma megrepedése miatt; ez utóbbi számos esetben rétegző jelleggel bírt. Lulich (1956) kimutatta, hogy az aortában leírt változások a borsóban lévő P-amipopiopitrit következményei.

NEKROTIKUS ARTERITIS

Holman (1943, 1946) kimutatta, hogy zsírban gazdag étrenden tartott kutyáknál a veseelégtelenség nekrotizáló arteritis kialakulásához vezet. Az állatok eleséget kaptak, melyből 32 rész marhamáj, 25 rész nádcukor, 25 rész keményítőszem, 12 rész olaj, 6 rész halolaj volt; kaolint, sókat és paradicsomlevet adtak ehhez a keverékhez. A tapasztalat 7-8 hétig tartott (veseelégtelenség esetén az érrendszeri elváltozások kialakulásához szükséges idő). A veseelégtelenséget többféleképpen sikerült elérni: kétoldali nefrektómia, 0,5%-os vizes urán-nitrát oldat szubkután injekciója 5 mg/1 kg állati tömeggel, vagy 1%-os vizes higany-klorid oldat intravénás injekciója. 3 mg/1 kg állattömeg. Necrotizáló arteritis a kísérleti állatok 87%-ánál alakult ki. A szívben kifejezett parietális endocarditis volt. Nekrotizáló arteritis csak akkor alakult ki, ha az állatok zsírban gazdag táplálékkal történő etetését kombinálták veseelégtelenséggel. Ezen tényezők mindegyike külön-külön nem okozott jelentős károsodást az erek falában.

AZ ÉTELBEN ELÉGEDŐ FEHÉRJE MENNYISÉGÉN ELŐTT VÁLTOZÁSOK

NÉHÁNY VEGYI ANYAG SEGÍTSÉGÉVEL ELÉRHETŐ EREK Disztrófiás-SKLEROTIUS VÁLTOZÁSAI

(adrenalin, nikotin, tiramin, diftéria toxin, nitrátok, nagy molekulatömegű fehérjék)

AZ EREFAL MECHANIKAI HŐ- ÉS FERTŐZŐS SÉRÜLÉSE ÁLTAL ELÉRT AORTHITIS

Az aorta falában a gyulladásos és reparatív folyamatok lefolyásának mintázatainak tanulmányozása érdekében egyes kutatók az ér mechanikai sérülését használják. Prpor és Hartman (1956) a hasüreg kinyitása után válassza le az aortát, és egy vastag, éles, íves végű tűvel megsérti a steaket. Baldwin, Taylor és Hess (1950) károsítja az aorta falát, ha rövid ideig alacsony hőmérsékletnek vannak kitéve. Ehhez a hasi régióban szabaddá teszik az aortát, és egy keskeny csövet helyeznek a falra, amelybe szén-dioxidot engednek be. Az aorta fala 10-60 másodpercen belül lefagy. A fagyás utáni második hét végén a középső membrán nekrózisa miatt aorta aneurizma alakul ki. Az esetek felében a sérült területek meszesedése következik be. Gyakran előfordul a csont és a porc metaplaetikus képződése. Az utóbbi legkorábban a sérülés utáni negyedik héten jelenik meg, a csont pedig 8 hét után. A. Szolovjov (1929) az aorta és a nyaki artériák falát izzó hőszigetelővel kauterizálta. Schlichter (1946) Ahhoz, hogy kutyáknál az aorta nekrózisát okozza, égette a falát egy égővel. A belső membrán kifejezett elváltozásai (vérzés, nekrózis) egyes esetekben az érszakadást okozták. Ha ez nem történt meg, falszklerózis alakult ki meszesedéssel és kis üregek kialakulásával. N. Andrievich (1901) ezüst-nitrát oldattal kauterizálva megsebesítette az artériák falát; ezt követően számos esetben az érintett szegmenst celloidinba tekerték, ami az érfalat irritálva a károsodást jelentősebbé tette.

Hasonló cikkek

Angol - óra, idő

Mindenkinek, aki érdeklődik az angol tanulás iránt, furcsa elnevezésekkel kellett megküzdenie p. m. és a. m , és általában, ahol az időt említik, valamiért csak 12 órás formátumot használnak. Valószínűleg nekünk, akik élünk...
"Alkímia papíron": receptek

A Doodle Alchemy vagy az Alchemy papíron Androidra egy érdekes kirakós játék gyönyörű grafikával és effektusokkal. Tanuld meg játszani ezt a csodálatos játékot, és találd meg az elemek kombinációit, hogy befejezd az Alkímiát a papíron. A játék...
A játék összeomlik a Batman: Arkham Cityben?

Ha szembesül azzal a ténnyel, hogy a Batman: Arkham City lelassul, összeomlik, a Batman: Arkham City nem indul el, a Batman: Arkham City nem települ, nincsenek vezérlők a Batman: Arkham Cityben, nincs hang, felbukkannak a hibák fent, Batmanben:...
Hogyan válasszunk le egy személyt a játékgépekről Hogyan válasszunk le egy személyt a szerencsejátékról

A Rating Bookmakers a moszkvai Rehab Family klinika pszichoterapeutájával és a szerencsejáték-függőség kezelésének specialistájával, Roman Gerasimovval együtt nyomon követte a szerencsejátékosok útját a sportfogadásban - a függőség kialakulásától az orvoslátogatásig,...
Rebuses Szórakoztató rejtvények rejtvények rejtvények

A „Riddles Charades Rebuses” játék: a válasz a „REJTÁSOK” részre, 1. és 2. szint ● Nem egér, nem madár – az erdőben hancúroz, fákon él és diót rág. ● Három szem – három parancs, piros – a legveszélyesebb. 3. és 4. szint ● Két antenna...
A méregpénzek átvételének feltételei

MENNYI PÉNZ KERÜL A SBERBANK KÁRTYASZÁMLÁRA A fizetési tranzakciók fontos paraméterei a jóváírás feltételei és mértéke. Ezek a kritériumok elsősorban a választott fordítási módtól függenek. Milyen feltételekkel lehet pénzt utalni a számlák között

Az érelmeszesedés kísérleti modelljei. Az atherosclerosis etiológiája és patogenezise. Az érelmeszesedés, etiológiája és patogenezise. Az LDL-receptor interakció zavarainak szerepe az ateroszklerotikus plakk képződés mechanizmusában. Alapvető kísérleti modellek a

Küldje el a jó munkát a tudásbázis egyszerű. Használja az alábbi űrlapot

Hasonló dokumentumok

Hasonló cikkek

Angol - óra, idő

"Alkímia papíron": receptek

A játék összeomlik a Batman: Arkham Cityben?

Hogyan válasszunk le egy személyt a játékgépekről Hogyan válasszunk le egy személyt a szerencsejátékról

Rebuses Szórakoztató rejtvények rejtvények rejtvények

A méregpénzek átvételének feltételei