Mutacije gena hemostaze kod muškaraca s IVF-om. Ponovljeni pobačaji. Razlozi. Najčešće su mutirani geni za hemostazu

Postoji nekoliko stanja koja se najčešće spominju u vezi s ponovnim pobačajem.

1. Trombofilija

   1. kongenitalna trombofilija

      • Mutacija koagulacijskog faktora V (Leiden mutacija)

      • Mutacija gena za protrombin (faktor II)

   2. Stečena

      • Antifosfolipidni sindrom

1. Endokrini poremećaji

   1. Bolesti štitnjače

   2. nedostatak lutealne faze

   3. sindrom policističnih jajnika

2. Malformacije maternice i patologija endometrija

3. Životni stil

   1. Kofein

   2. Pušenje

   3. Alkohol

   4. Pretilost

   5. ostalo

4. imunološki faktori

   1. Citokini

   2. prirodne ubojice

   3. Celijakija (glutenska enteropatija)

5. Kongenitalna patologija koagulacijskog sustava

   1. Nedostatak faktora koagulacije XIII

   2. Kvantitativna ili kvalitativna patologija fibrinogena

Trombofilija

Govoreći o uobičajenom pobačaju, obično se spominju dvije skupine trombofilija:

1. kongenitalna trombofilija

   1. mutacija koagulacijskog faktora V (Leidenova mutacija),

   2. mutacija gena za protrombin (faktor II),

   3. nedostatak proteina C i S) i

2. antifosfolipidni sindrom.

Trombofilija je sklonost tijela da lakše stvara i produljuje postojanje krvnih ugrušaka.

Ideja o povezanosti trombofilije i rizika od komplikacija tijekom trudnoće postoji već duže vrijeme.

Pretpostavlja se da će s trombofilijom lakše nastati krvni ugrušci u području krvnih žila posteljice, što će otežati prehranu i razvoj fetusa. Osim toga, poremećaji cirkulacije u posteljici povećavaju rizik od abrupcije posteljice, razvoja preeklampsije (druga imena su toksikoza, gestoza), intrauterinog zastoja u rastu fetusa, pa čak i njegove smrti.

U vezi s ovom pretpostavkom, provedeno je nekoliko malih studija i predložen je probir na trombofiliju u trudnica za profilaktičko liječenje.

Najčešća kongenitalna trombofilija je mutacija koagulacijskog faktora V (Leidenova mutacija). Javlja se kod svake dvadesete osobe. Usput, ovo je najteža mutacija. Mutacija gena za protrombin također je prilično česta, u oko 2-5% populacije. Druge poznate kongenitalne trombofilije koje povećavaju rizik od tromboze su nedostaci proteina C i proteina S.

U početku se sugeriralo da mutacija Leidena doprinosi pobačajima. Daljnja studija ovog pitanja pokazala je da se ovaj rizik javlja nakon 12 tjedana trudnoće, ali ne prije. Druge kongenitalne trombofilije imaju sličan učinak: rizik se ne povećava do 12 tjedana trudnoće, a počinje rasti nakon 12 tjedana. Štoviše, pokazalo je jedno istraživanje zaštitnički uloga trombofilije. Prisutnost kongenitalne trombofilije smanjila je vjerojatnost pobačaja za 2 puta u razdoblju do 10 tjedana trudnoće. Na istom mjestu dokazano je da se u prisutnosti kongenitalne trombofilije rizik od pobačaja nakon 14 tjedana povećava više od 3 puta. Što se tiče IVF-a i kongenitalnih trombofilija, utvrđeno je da je učestalost implantacije (pričvršćivanja embrija) i poroda bila iznad kod žena nositeljica Leiden mutacije.

Stoga danas nema razloga vjerovati da je kongenitalna trombofilija odgovorna za pojavu ponovljenih pobačaja. Sukladno tome, u nepostojanje drugih čimbenika rizika , nema razloga za probir kongenitalne trombofilije u pacijentica s ponovnim pobačajem.

Antifosfolipidni sindrom (APS)

AFS je autoimuna bolest, na kojem ljudski imuni počinje se boriti s vlastitim tkivima i stanicama.

Obično imunološki sustav stvara antitijela za borbu protiv infekcije, ali antifosfolipidna antitijela počinju se boriti protiv fosfolipida, varijante masnog tkiva koje se nalazi u mnogim stanicama i tkivima.

S antifosfolipidnim sindromom opažaju se sljedeći simptomi:

• Antifosfolipidna antitijela
• Tromboza
• Komplikacije trudnoće, uključujući pobačaj i prijevremeni porod.

Osim toga, APS je povezan s moždanim udarima, srčanim udarima i oštećenjem bubrega.

Prisutnost visokih razina antifosfolipidnih protutijela povećava rizik od komplikacija u trudnoći kao što su pobačaj nakon 9 tjedana trudnoće, abrupcija posteljice, zastoj u rastu fetusa i preeklampsija (preeklampsija, toksikoza). Ove komplikacije opažene su u 15-20% žena koje imaju antitijela. Uz uobičajeni pobačaj, antifosfolipidna protutijela nalaze se u 5-15% žena. U žena s normalnom trudnoćom, antitijela se javljaju u 2-5%. Ako se APS ne liječi, 90% trudnoća završi spontanim pobačajem: 52% prije 10 tjedana i 38% nakon 10 tjedana. Najvažnija je prisutnost lupusnog antikoagulansa, antitijela na kardiolipin imaju manje važnu ulogu.

Za liječenje antifosfolipidni sindrom koriste se heparin i aspirin. Takva terapija omogućuje izravnavanje negativnog utjecaja APS-a na tijek trudnoće. Što se tiče ponovljenih pobačaja, APS je najlakše korigirani uzrok ove komplikacije u trudnoći.

S kongenitalnom trombofilijom, situacija je bitno drugačija. Imenovanje bilo koje terapije za kongenitalnu trombofiliju ne smanjuje rizik od ponovljenih pobačaja.

Hemostaza je tjelesni sustav koji je odgovoran za normalno zaustavljanje krvarenja i zgrušavanje krvi. Funkcioniranje hemostaze ovisi o stanju stijenki krvnih žila, o broju trombocita u krvi i nekim drugim čimbenicima.

Razne mutacije u genima hemostaze mogu dovesti do patologija razvoja fetusa povezanih s kršenjem, a ne samo. Oni su uzrok kroničnog pobačaja, kasnih pobačaja i dr negativne posljedice Stoga je važno podvrgnuti se pravovremenom pregledu.

Kada je potrebno testirati mutacije gena za hemostazu?

Mutacije (polimorfizam) gena prilično su česta pojava, pa je preporučljivo uzeti testove u nekoliko slučajeva:

1. Ako žena izabere najbolju metodu hormonska kontracepcija ili podvrgnuti hormonskoj nadomjesnoj terapiji. Ček će vam omogućiti da odaberete sigurna metoda a ne oštetiti sposobnost začeća u budućnosti.
2. Ako žena ide liječniku zbog neplodnosti ili upornog pobačaja. Na mutacije gena za hemostazu mogu ukazivati ​​višestruki neuspješni pokušaji IVF-a, kasna toksikoza, zastoj u rastu ploda, kasna toksikoza itd. Čak je i jedan od ovih znakova dovoljan da se zakaže pregled.
3. Ako je bilo slučajeva tromboze u dobi do 50 godina. To se posebno odnosi na muškarce pušače i osobe čiji su bliski rođaci imali slučajeve duboke venske tromboze, infarkta miokarda i moždanog udara.

Sada postoji još jedan način dobivanja materijala za analizu: u nekim klinikama koristi se bukalni bris, koji omogućuje dobivanje epitelnih stanica sa stražnje strane obraza. Ova metoda je potpuno bezbolna i vrlo brza, to je prilika za provođenje pregleda bez nelagode čak i za ljude koji se boje injekcija. Nakon što laboratorijska istraživanja imenuje se konzultacija sa specijalistom hematologom, koji će detaljno objasniti rezultat.

Analiza se provodi metodom PCR (lančana reakcija polimeraze), rezultat se utvrđuje pomoću kontrolnih uzoraka.

Prilikom provođenja laboratorijskih studija uzima se u obzir činjenica da tijekom vremena razina zgrušavanja krvi uvijek lagano raste, a to nije patologija. Međutim, prisutnost mutacija pojačava ovaj proces, a početak tromboze može uzrokovati veliku štetu tijelu majke i djeteta.

Da biste provjerili je li mutacija naslijeđena, preporuča se proći genetsku analizu. Ovo je skup postupak koji omogućuje određivanje vjerojatnosti daljnjih odstupanja u sustavu hemostaze u potomstvu. Ova vrsta analize nužno je propisana osobama u čijoj je obitelji već bilo slučajeva tromboze. Neophodno je alarmirati: mutacija koja nije otkrivena na vrijeme može dovesti do smrti fetusa ili teških malformacija u njegovom fizičkom i mentalnom razvoju.

Je li moguć uspješan završetak trudnoće i normalan razvoj fetusa ako su utvrđene bilo kakve mutacije u genima za hemostazu? Da, suvremene metode medicine pomažu u borbi protiv povećanog zgrušavanja krvi i sprječavaju insuficijenciju placente i malformacije fetusa. U tom slučaju propisuje se folna kiselina koja sprječava stvaranje krvnih ugrušaka, posebni multivitamini i razni drugi lijekovi. Ako se strogo pridržavate liječničkih preporuka, imate priliku izdržati zdravo dijete i uspješnog poroda bez komplikacija penje se na 95%.

Identifikacija kršenja u sustavu hemostaze nije rečenica za pacijenta. Postoje posebni lijekovi koji mogu spriječiti trombozu i minimizirati posljedice kromosomskih abnormalnosti.

Čak i ako žena nekoliko puta nije uspjela roditi trudnoću, nakon početka pravilno liječenje može značajno povećati vaše šanse za uspjeh.

Uspjeh laboratorijskih istraživačkih metoda omogućio je dobivanje najtočnijih informacija o ispravnosti skupa kromosoma i mogućih odstupanja. Sada vam medicina omogućuje da "vodite" cijeli proces, pravovremeno ispravljajući sva odstupanja. Ako se na vrijeme obratite stručnjacima i koristite stručnu pomoć, rizik od malformacija može se svesti na minimum.

Naučili ste što je trombofilija, zašto su krvni ugrušci opasni, kako je trombofilija povezana s trudnoćom. Danas - više o genetske analize- geni, mutacije hemostaze i o tome koji će drugi testovi biti potrebni.

Nasljedne (genetske) trombofilije su poremećaji svojstava krvi i vaskularne strukture zbog genetskih defekata. Genetska trombofilija nasljeđuje se od roditelja – od jednog ili oba. Može postojati jedan ili više gena. Stanje nosača može se manifestirati u djetinjstvo, tijekom trudnoće, tijekom cijelog života ili nikad.

... geni - koji?
gen za protrombin (faktor II, G20210A)
MTHFR gen (MTHFR, C677T)
gen za faktor VII (G10976A)
trombocitni glikoprotein IIIa gen (T1565C, Leu33Pro)
trombocitni glikoprotein Iba gen (VNTR)
gen za fibrinogen (G-455A)
Leiden mutacija (gen za faktor V, G1691A)
gen aktivatora plazminogena (PAI-I, 675 5G/4G)
gen tkivnog aktivatora plazminogena PLAT (S-7351T)
gen za faktor XI (C22771T)
Gen za Hagemanov faktor (F XII, C46T)

O nekima od njih
Najvažniji prognostički čimbenici su protrombinski gen (faktor II, G20210A), MTHFR gen (MTHFR, C677T), faktor V Leiden gen, (G1691A).

protrombinski gen u sustavu koagulacije krvi jedan je od najvažnijih, jer u procesu cijepanja protrombina nastaje tromb. S mutacijama ovog gena, količina protrombina može biti nekoliko puta veća od normalne. Čak će i heterozigotni nositelj promijenjenog gena imati visok rizik od komplikacija. Prema statistikama, oko 3% ljudi su nositelji ovog genskog polimorfizma. Mutacija gena za protrombin je faktor rizika za komplikacije kao što su fetoplacentalna insuficijencija, fetalna smrt, fetalni zastoj u rastu, abrupcija placente.

Gen metilentetrahidrofolat reduktaze (MTHFR) odgovoran je za funkciju ključnog enzima ciklusa folata. Poremećaj ovog gena dovodi do povećanja razine homocisteina, što je snažan čimbenik u razvoju čitavog niza komplikacija. Odnos između prisutnosti homozigotne varijante mutacije ovog gena i defekta neuralne cijevi u fetusu smatra se dokazanim. Međutim, implementacija ove patologije nije samo zbog genetske predispozicije, već iu velikoj mjeri zbog smanjenja statusa folata. To jest, čak i uzimajući u obzir izraženu genetsku predispoziciju, moguće je pomaknuti situaciju u pozitivnom smjeru uz pomoć korektivne terapije. Konkretno, odgovarajuća prehrana i unos dovoljnih doza folna kiselina prije (!) i u kratkim gestacijskim razdobljima, u stanju je značajno smanjiti početni visoki rizici.

Gen za faktor V (Leiden) odgovoran za faktor konverzije trombina iz protrombina. Polimorfizmom ovog gena jedna aminokiselina se zamjenjuje drugom (arginin u glutamin), što u konačnici uzrokuje stabilnu hiperkoagulaciju krvi. Prevalencija heterozigotne varijante mutacije gena Leiden je oko 6%, homozigotni polimorfizmi su iznimno rijetki. Prisutnost Leiden mutacije povećava rizik od pobačaja za rani datumi 3 puta više nego inače. Feto-placentalna insuficijencija, sindrom zastoja u rastu fetusa, preeklampsija, placentna insuficijencija razvijaju se kao rezultat tromboze placentnih žila različitih kalibara.

Gen faktora VII- koagulacije, aktivator je drugih čimbenika (IX i X), odnosno izravno pokreće stvaranje krvnog ugruška - krvnog ugruška. Prevalencija polimorfizma je prilično visoka - do 20% u populaciji.

gen za fibrinogen je odgovoran za prijelaz fibrinogena u fibrin (guste isprepletene niti u obliku mreže) kada je krvna žila oštećena. Ako taj gen ima mutaciju, to mijenja njegovu funkciju, odnosno ekspresija gena se povećava i fibrinogen postaje puno veći. Stoga, što je više "okvira", to se više krvnih ugrušaka formira izravno.

Trombocitni glikoprotein IIIa gen sudjeluje u procesima aglutinacije trombocita. S mutacijom u ovom genu, proces adhezije (adhezije) je vrlo aktivan i trombociti se lijepe jedni za druge i za fibrinske niti, stvarajući mnogo krvnih ugrušaka u krvnim žilama. Značajka mutacije ovog gena je da značajno pogoršava druge polimorfizme, posebno Leiden mutaciju.

Gen aktivatora tkivnog plazminogena PAI 1 regulira antikoagulacijski sustav. Ako je ovaj gen oštećen, sustav koji otapa krvne ugruške radi smanjeno aktivno, a to povećava rizik od njihovog nastanka. Polimorfizmi ovog gena povećavaju rizik od razvoja teških oblika gestoze za 2-3 puta. Prevalencija polimorfizma gena PAI 1 je do 8%.

Koje komplikacije mogu nastati?
Razni oblici genetske trombofilije mogu uzrokovati mnoge patološka stanja i komplikacije:

• neplodnost. To se odnosi kako na stvarno nepojavljivanje trudnoće, tako i na tzv. "neplodnost". nepoznatog porijekla”, od kojih je jedna od opcija stvarni početak trudnoće i naknadni prekid na vrlo kratko vrijeme. Ova situacija odgovara kršenju implantacije - nemogućnosti embrija da potone u sluznicu maternice i formira krvotok.
• sindrom intrauterinog zastoja u rastu
• odvajanje normalno smještene placente
• prijevremeni porod
• antenatalna fetalna smrt
• IVF neuspjesi

I to nije cijeli popis...
Zapravo, trombofilija je ili dominantni čimbenik ili sinergist drugih (netrombotičkih) mehanizama koji dovode do razvoja sindroma "fetalnog gubitka".
Naravno, prisutnost genetske trombofilije nije obavezni okidač za komplikacije, mnoge žene bez značajnih problema, korekcije lijekova, čak i ne znajući da su nositeljice "posebnih" gena hemostaze, sasvim mirno ulaze u trudnoću, nose i rađaju zdrave. djece. Ali nema sumnje da su u opasnosti. A rizik je, kao što znate, takva stvar - možete imati sreće, ili možda obrnuto. Ovdje se, kako bi se spriječilo ovo "obrnuto", prevencija komplikacija provodi čak i PRIJE početka trudnoće i tijekom nje.

Tko se mora testirati na genetsku trombofiliju?

Molekularno genetsko testiranje na genetsku trombofiliju preporučuje se u sljedećim slučajevima:

1. Opterećena obiteljska povijest. Ako rođaci imaju slučajeve vaskularnih (ili bolje rečeno, trombotičkih) komplikacija mlađih od 50 godina - moždani udar, srčani udar, duboka venska tromboza, mezenterična tromboza, plućna embolija i svi slučajevi iznenadne nejasne smrti.
2. Bilo kakva povijest tromboze u bolesnika.
3. Opterećena opstetrička anamneza. U prisutnosti u prošlosti sindroma zastoja u rastu fetusa, insuficijencije placente, abrupcije placente, antenatalne smrti, dva ili više slučajeva zastoja u rastu fetusa, preeklampsije.
4. Neuspješni pokušaji IVF-a.
5. S konstantnim ili epizodnim povećanjem razine antifosfolipidnih protutijela ili homocisteina.
6. Po mogućnosti pri planiranju hormonska terapija, osobito dugotrajne iu pripremi za kirurške intervencije.

Kojim pretragama se procjenjuje rad hemostaze?

Glavna analiza je molekularno-genetička, istražuje polimorfizam gena hemostaze.
Analiza u potpunosti određuje stanje svakog gena odgovornog za funkcioniranje sustava hemostaze. To omogućuje čak iu fazi planiranja propisati odgovarajuću terapiju, prilagoditi prehranu i uzeti niz preventivne mjerešto ZNAČAJNO smanjuje rizik od trombofilnih komplikacija.
Analiza se daje jednom u životu, jer se njen rezultat nikada neće promijeniti! To je genetika :)
Genetski materijal (DNK) može se dobiti iz bilo koje stanice koja ima jezgru. Apsolutno svaka jezgra sadrži genetske informacije. Najlakši način za dobivanje stanica je bukalno struganje, odnosno uzimanje stanica sa sluznice usne šupljine. Brzo i bezbolno.

Dodatne analize koje procjenjuju rad sustava hemostaze u dinamici su opća analiza krv, hemostaziogram, agregacija trombocita. Ovi testovi pokazuju stanje hemostaze u trenutku davanja krvi. Uz njihovu pomoć određuju se taktike liječenja, otkriva se potreba za terapijom, procjenjuje se rezultat liječenja, prilagođavaju se doze lijekova itd.

p.s.
Koliko puta su rekli svijetu, ponovit ću opet)
Traženje odgovora na vaša pitanja na forumima, časopisima, blogovima i tako dalje prava je stvar. Zato pišemo - trudimo se!
Samodijagnoza, samovođenje trudnoće, samoliječenje i sva ostala "neovisnost" su pogrešni.

Ne možete koristiti dodjele koje ste dali drugim ljudima, čak i ako je situacija potpuno ista - ovo je neuspješan put! Neovisno ili po savjetu, propišite jednu ili drugu analizu za sebe - još uvijek možete shvatiti da neće donijeti značajnu štetu, osim financijske. Ali LIJEČENJE nije. Strogo ne. Ne, to je to. Čak i ako cijeli svijet pije ovu tabletu.

Potreba za liječenjem, lijekovima, dozama, trajanjem terapije - samo liječnik! Ovo treba zapamtiti, ali je bolje zapisati. I zalijepite letak na vidljivo mjesto.

Uvjeren sam da samo puni prijem "uživo" omogućuje liječniku da adekvatno procijeni situaciju, ne propuštajući nijanse. Uostalom, često format slova, SMS forumi pružaju informacije nepotpune, donekle deformirane, pod određenim kutom. A naizgled nevina standardna preporuka pokazuje se neučinkovitom ili, još gore, dovodi do neželjenih posljedica.

Kompetentni, iskusni, taktični, pristojni liječnici - postoje. Istina) Uzajamno povjerenje je ključ uspjeha. Uostalom, cilj je jedan, zajednički! Potražite "svog" liječnika, postavljajte pitanja, dobivajte odgovore. Zatrudnite, nosite, rađajte puno, puno zdrave djece! I rado ćemo jedni drugima reći hvala.

Sažetak disertacijena medicini na temu

Kao rukopis

Mayasina Elena Nikolaevna

SUVREMENI PRISTUPI PREVENCIJI TROMBOTSKIH KOMPLIKACIJA U IVF PROGRAMIMA U PACIJENATA S MUTACIJAMA GENA SUSTAVA HEMOSTAZE

disertacije za natjecanje stupanj kandidat medicinskih znanosti

Rad je proveden u Državnoj proračunskoj obrazovnoj ustanovi za visoko stručno obrazovanje "Uralsko državno medicinsko sveučilište" Ministarstva zdravstva Ruske Federacije

Znanstveni savjetnik:

doktorica medicinskih znanosti, profesorica Oboskalova Tatyana Anatolyevna

Službeni protivnici:

Malgina Galina Borisovna - doktorica medicinskih znanosti, zamjenica direktora za istraživanje, Uralski istraživački institut za zdravlje majke i dojenčadi

Pasman Natalya Mikhailovna - doktorica medicinskih znanosti, profesorica, voditeljica Odsjeka za porodništvo i ginekologiju Medicinskog fakulteta Savezne državne proračunske obrazovne ustanove visokog stručnog obrazovanja "Novosibirsk National Research" Državno sveučilište» Ministarstvo obrazovanja i znanosti Rusije

Vodeća organizacija:

Državna proračunska obrazovna ustanova dodatnog stručnog obrazovanja "Južnouralsko državno medicinsko sveučilište" Ministarstva zdravstva Ruske Federacije

Obrana će se održati “2015 u “^” sati na sastanku vijeća za disertaciju D 208.065.01 na Omskom državnom medicinskom sveučilištu Ministarstva zdravstva Rusije na adresi: 644043, Omsk, ul. Lenjina, 12

Disertacija se može pronaći u knjižnici i na web stranici Omskog državnog medicinskog sveučilišta Ministarstva zdravstva Rusije (644043, Omsk, Lenina St., 12; http://omsk-osma.ru)

Znanstveni tajnik disertacijskog vijeća doktor medicinskih znanosti, prof

TELEVIZOR. Klinyshkova

OPĆI OPIS RADA

Relevantnost rada

Trenutno je neplodnost u braku važan demografski problem (G.B. Savelyeva, 2012). Najviše učinkovite načine za prevladavanje neplodnosti su metode potpomognute oplodnje (ART), među kojima vodeće mjesto zauzima in vitro oplodnju (IVF) (V.I. Kulakov, I.B. Manukhin, G.M. Savelyeva, 2011.). Jedna od komplikacija IVF-a je sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS). Razvoj ovog stanja temelji se na "sindromu prekomjerne vaskularne propusnosti" s masivnim oslobađanjem tekućine u ekstravaskularni prostor, što dovodi do hipovolemije i hemokoncentracije (I.E. Korneeva, T.T. Saroyan, E.A. Kalinina, 2013.; M.B. Anshina, E.V. Isakova , E. A. Kalinina, 2013).

Ruski i strani znanstvenici neprestano rade na pronalaženju uzroka neuspješnih ishoda IVF programa, komplikacija koje proizlaze iz liječenja neplodnosti IVF-om, spontanog pobačaja koji se dogodio prirodno a zbog potpomognute oplodnje. Jedan od stvarnih uzroka koji mogu utjecati na početak i gestaciju trudnoće je kongenitalna trombofilija (V.O. Bitsadze, S.V. Akinshina, A.D. Makatsaria, 2014.). Suvremena ruska i inozemna literatura donosi mnogo podataka koji dokazuju utjecaj kongenitalne trombofilije na ponovljene pobačaje, prijevremeni porod, rani gubitak trudnoće, razvoj preeklampsije, zastoj u rastu fetusa, intrauterinu smrt fetusa, prijevremeno odvajanje normalno smještene posteljice, razvoj venske tromboze (V.O. Bitsadze, S.V. Akinshina, A.D. Makatsaria, 2014; S.L. Blinetskaya, 2009; M.S. Zainulina, E.A. Kornyushina, D.R. Eremeeva, 2011; M.A. Pilipenko, 2009; M.A. Akhtar, S. Sur, N. Raine-Fenning , 2013.; A. Kosar, V. Kasapoglu, S. Kalyoncu, 2011.). Još uvijek je diskutabilno pitanje utjecaja kongenitalne trombofilije na učinkovitost programa izvantjelesne oplodnje (N. M. Podzolkova, Yu. A. Koloda, 2012.).

Stupanj razvijenosti teme istraživanja

Posljednjih godina ruski i strani znanstvenici posvetili su veliku pozornost problemu korištenja heparina niske molekularne težine (LMWH) u bolesnika s kongenitalnom trombofilijom u pripremi za metode ART-a i tijekom trudnoće. U. Bitsadze i A.D. Makatsaria preporuča uključivanje LMWH u pripremu prije začeća kod pacijenata s kongenitalnom trombofilijom i poviješću neuspjeha IVF-a. M.A. Akhtar je otkrio da uporaba LMWH tijekom implantacije u protokolima IVF-a povećava učestalost živorođene djece, međutim, autor napominje da je studija provedena na skupini pacijenata u heterogenoj populaciji te su potrebna daljnja istraživanja kako bi se pripravci LMWH uključili u IVF. programski algoritam. H. Qublan tvrdi da imenovanje LMWH u IVF protokolima kod žena koje su nositelji

barem jedna trombofilija značajno povećava učestalost trudnoće i porođaja te smanjuje vjerojatnost spontanog pobačaja.

Primjena LMWH u bolesnica s teškim sindromom hiperstimulacije jajnika obavezna je. A.V. Stavnichuk opravdava potrebu uključivanja u kompleks medicinske mjere u slučaju OHSS-a LMWH pripravaka i njihov nastavak u prvom tromjesečju trudnoće. tj. Korneeva preporučuje primjenu LMWH već kod promjene parametara hemostaze, dok D-dimer indeks može poslužiti kao marker učinkovitosti terapije LMWH u liječenju bolesnika s OHSS-om.

Stoga trenutno ne postoji jedinstveni pristup korištenju antikoagulantne terapije u pacijenata sa ili bez kongenitalne trombofilije tijekom IVF programa. Postojeće preporuke sugeriraju imenovanje pripravaka LMWH u bolesnika s teškim sindromom hiperstimulacije jajnika s razvojem trombotičkih promjena u krvi. Pitanja korištenja LMWH u profilaktičke svrhe ostaju diskutabilna. U literaturi ne postoje jedinstveni kriteriji i indikacije za propisivanje lijekova koji sprječavaju razvoj trombotičkih komplikacija u liječenju neplodnosti, pa je istraživanje promjena u sustavu hemostaze tijekom stimulacije superovulacije ovisno o odgovoru jajnika u bolesnica s neplodnošću u ART programima. je relevantan. To se posebno odnosi na bolesnike s kongenitalnim mutacijama u genima sustava hemostaze.

Cilj istraživanja bio je korigirati hiperkoagulabilne promjene krvi u bolesnica u programima izvantjelesne oplodnje na temelju proučavanja promjena u sustavu hemostaze tijekom stimulacije superovulacije ovisno o odgovoru jajnika u bolesnica s mutacijama i polimorfizmom gena sustava hemostaze.

Ciljevi istraživanja

1. Utvrditi učestalost i strukturu kongenitalne trombofilije u žena koje planiraju provoditi programe potpomognute oplodnje.

2. Procijeniti ovisnost promjena parametara sustava hemostaze o razini spolnih steroida i odgovoru jajnika na hormonsku stimulaciju u bolesnica s neplodnošću u IVF programima.

3. Odrediti promjene u parametrima hemostatskog sustava i koncentracije spolnih steroida nakon implantacije embrija u pacijentica s trudnoćom kao posljedicom IVF-a.

4. Utvrditi indikacije za imenovanje heparina niske molekulske mase u bolesnika s mutacijama i polimorfizmima gena sustava hemostaze u IVF protokolima.

Znanstvena novost istraživanja

1. Procijenjena je prevalencija mutacija i polimorfizama u genima sustava hemostaze u žena s neplodnošću.

2. Utvrđena je ovisnost promjena koncentracije fibrinogena i D-dimera o razini estradiola i progesterona nakon punkcije folikula i naknadnog prijenosa embrija u šupljinu maternice u IVF programima, porast hiperkoagulabilnih promjena u krvi i porast otkrivena je koncentracija spolnih steroida tijekom implantacije embrija u IVF protokolima.

3. Razvijen je sustav koji omogućuje diferencirani pristup imenovanju heparina niske molekularne težine tijekom IVF protokola kod pacijenata s mutacijama i polimorfizmima gena sustava hemostaze, ovisno o odgovoru jajnika na stimulaciju superovulacije.

Metodologija i metode istraživanja

Za rješavanje postavljenih zadataka istraživanje je provedeno u dvije faze. Prva faza bila je retrospektivna komparativna studija koja je proučavala učestalost prijenosa mutacija i polimorfizama gena sustava hemostaze u bolesnika s neplodnošću i plodnih žena bez anamneze pobačaja. Druga faza bila je prospektivna studija koja je proučavala parametre hemostaze i razinu spolnih hormona tijekom stimulacije superovulacije u protokolima in vitro oplodnje kod pacijentica podijeljenih u skupine ovisno o odgovoru jajnika. Pouzdanost dobivenih podataka potvrđena je metodama matematičke statistike.

Odredbe za obranu

1. Žene s neplodnošću nemaju značajne razlike u učestalosti nošenja mutacija i polimorfizama gena sustava hemostaze od žena u reproduktivnoj dobi koje ne pate od neplodnosti i nemaju povijest pobačaja, međutim, u skupini bolesnika s neplodnošću statistički je značajno veća prevalencija heterozigotnog oblika polimorfizma gena za metilentetrahidrofolat reduktazu (MTNR).

2. Stimulacija superovulacije popraćena je povećanom proizvodnjom estradiola i progesterona u jajnicima, što je u korelaciji s hiperkoagulabilnim stanjem krvi koje se razvija nakon punkcije folikula.

3. Tijekom implantacije embrija/zametaka povećava se koncentracija estradiola i progesterona, što je popraćeno povećanjem najznačajnijih hiperkoagulacijskih pokazatelja: fibrinogena i D-dimera.

4. Propisivanje niskomolekularnih heparina u bolesnika s mutacijama i polimorfizmima gena sustava hemostaze indicirano je od 3. dana nakon punkcije folikula kada se dobije 11 ili više jajnih stanica tijekom 14 dana uz nastavak terapije kada nastupi trudnoća.

Teorijski i praktični značaj rada

Iznesena je teorijska pretpostavka o nastanku hiperkoagulabilnih promjena krvi kod žena u IVF programima, zbog porasta koncentracije estradiola i progesterona kao rezultat stimulacije superovulacije, što je potvrđeno rezultatima istraživanja, posebno tijekom embrija. implantacija. Na temelju primljenog

Na temelju tih podataka predložena je optimalna shema dijagnostike i prevencije trombotičkih komplikacija u IVF programima kako bi se spriječilo nerazumno propisivanje antikoagulansa u IVF protokolima.

Stupanj pouzdanosti rezultata i provjerenosti materijala disertacije

Pouzdanost rezultata istraživanja disertacije dokazuje dovoljan uzorak, korištenje modernim metodama statistički programi za rad s proračunskim tablicama i odgovarajuće metode statističke obrade.

Glavne odredbe disertacije iznesene su na međusveučilišnoj znanstveno-praktičnoj konferenciji "Trombofilna stanja u žena" (Jekaterinburg, 2011), na 3. sastanku reproduktologa Uralske regije (Ekaterinburg, 2011), na 4. sastanku reproduktologa uralskoj regiji (Ekaterinburg, 2012.), na Uralskom medicinskom forumu Zdrava obitelj-Zdrava Rusija" (Ekaterinburg, 2012), na regionalnoj znanstveno-praktičnoj konferenciji "Aktualna pitanja porodništva i ginekologije" (Perm, 2012), na međunarodnoj znanstveno-praktičnoj konferenciji "IVF - znanost ili umjetnost?" (Ekaterinburg, 2012.), na sveruskom seminaru „Reproduktivni potencijal Rusije: Uralska čitanja. Kontraverzija Svakidašnjica"(Jekaterinburg, 2013), na međunarodnoj znanstvenoj i praktičnoj konferenciji "IVF: izvanredna klinička praksa" (Jekaterinburg, 2013).

Implementacija rezultata istraživanja

Rezultati studije implementirani su u klinička praksa opstetričari - ginekolozi CJSC "Centar za obiteljsku medicinu" pri pregledu pacijenata s neplodnošću i održavanju protokola in vitro oplodnje; uključeno u tečaj predavanja Odjela za porodništvo i ginekologiju Državne proračunske obrazovne ustanove visokog stručnog obrazovanja "Ural State Medical University" za studente 6. godine Fakulteta medicine i prevencije na temu "Neplodnost: ženski faktor, muški faktor”, za stažiste i specijalizante na temu “Neplodni brak”, u ciklusu usavršavanja liječnika opstetričara-ginekologa “Endokrinologija u porodništvu i ginekologiji s osnovama mamologije”.

Publikacije o temi disertacije

Na temelju materijala disertacije objavljeno je 8 tiskanih radova, od kojih je 5 članaka objavljeno u publikacijama koje je preporučilo Visoko povjerenstvo za ovjeru Ministarstva obrazovanja i znanosti Ruske Federacije za objavljivanje materijala disertacije za stupanj kandidata znanosti. , 1 objava - u inozemnoj publikaciji.

Struktura i opseg disertacije

Disertacija je objavljena na 146 stranica tipkanog teksta i sastoji se od uvoda, pet poglavlja, uključujući pregled literature, materijala i metoda istraživanja, tri poglavlja rezultata vlastitog istraživanja i njihove rasprave, zaključka, zaključaka, popisa literature. . Bibliografski

kazalo sadrži 171 izvor, od čega su 54 domaća i 117 stranih izvora. Rad je ilustriran s 29 slika i 10 tablica.

Glavna ideja, planiranje znanstveni rad, uključujući formulaciju radne hipoteze, definiranje metodologije i općeg koncepta istraživanja disertacije, proveo je autor osobno. Nacrt studije izradio je disertant, a napravljen je i pregled domaće i strane literature. Osobno je disertant obavio konzultacije s pacijenticama koje planiraju liječenje metodama potpomognute oplodnje; provedeni su programi izvantjelesne oplodnje i prijenosa embrija iz krioprezervacije. Formiranje baze podataka za statističku obradu, obradu i analizu dobivenih rezultata, pisanje i oblikovanje rukopisa disertacije, prezentaciju rezultata rada u znanstvenim publikacijama i u obliku izvješća na konferencijama i kongresima izvršio je pristupnik osobno .

Materijali i metode istraživanja. Istraživanje disertacije provedeno je na Odjelu za porodništvo i ginekologiju državne proračunske obrazovne ustanove visokog stručnog obrazovanja "Ural State Medical University" Ministarstva zdravstva Rusije (rektor - profesor, MD Kutepov S.M.), na temelju zatvoreno dioničko društvo "Centar za obiteljsku medicinu » Ekaterinburg (generalni direktor - kandidat medicinskih znanosti Portnov I.G.), društvo s ograničenom odgovornošću medicinskog i farmaceutskog centra "Harmonija" (direktor - kandidat medicinskih znanosti, izvanredni profesor Khayutin V.N.) , društvo s ograničenom odgovornošću "Citylab - Ural" (direktor - Zubanov P.S.), medicinski centar"Uralsky" (redatelj - Anufriev V.A.).

Istraživanje se sastojalo od dvije faze: retrospektivne i prospektivne.

U retrospektivnoj fazi provedeno je istraživanje 99 žena u reproduktivnoj dobi koje su se prijavile MFC Harmony LLC u prvom tromjesečju trudnoće za registraciju i vođenje trudnoće. Opstetrička anamneza u ovoj kategoriji pacijentica nije imala komplikacija u vidu pobačaja, prijevremeni porod, perinatalni gubici. Pacijentima se preporuča ispitati prisutnost mutacija i polimorfizama gena sustava hemostaze.

Također, u retrospektivnoj fazi, provedena je anketa od 300 žena koje su se prijavile u CJSC "Centar za obiteljsku medicinu" s dijagnozom neplodnosti i planirale su liječenje potpomognutim reproduktivnim tehnologijama. Pacijenti su podvrgnuti standardnom pregledu u skladu s nalogom Ministarstva zdravstva Ruske Federacije od 26. veljače 2003. N 67 "O korištenju potpomognutih reproduktivnih tehnologija u liječenju ženskih i muška neplodnost“, procjena rezerve jajnika, testiranje nosioca

mutacije i polimorfizam gena sustava hemostaze, određivanje razine homocisteina u krvi.

Kriteriji za uključivanje u studiju u retrospektivnoj fazi: dob ispod 40 godina, bez povijesti arterijske i venske tromboze bilo koje lokacije, bez obiteljske povijesti "trombotične" povijesti, bez povijesti maligne neoplazme bilo koja lokalizacija, odsutnost teške somatske patologije, u kojoj je trudnoća kontraindicirana.

Iz ispitivane skupine žena s neplodnošću (n=300), nakon preliminarnog pregleda, odabrana je kohorta žena koja je činila skupinu za prospektivnu studiju. Kriteriji uključivanja u prospektivnoj fazi: indikacije za program IVF/IVF+ICSI ili program krioprezervacijskog embriotransfera; odsutnost ginekološke patologije: vanjska genitalna endometrioza, adenomioza, fibroidi maternice, ciste jajnika; prisutnost mutacija ili polimorfizama u genima sustava hemostaze; normalna razina homocistein u krvi; normalna rezerva jajnika.

Skupinu za prospektivnu studiju činilo je 205 osoba, od kojih je za 170 pacijenata preporučen IVF/IVF+ICSI program, 35 pacijenata je prethodno (prije 2 do 5 godina) bilo podvrgnuto IVF programu, zbog čega je višak embriji su bili podvrgnuti krioprezervaciji, ti pacijenti na prospektivnoj U fazi studije prikazan je program za prijenos embrija iz krioprezervacije.

U prospektivnoj fazi, žene koje su podvrgnute IVF/IVF+ICSI tretmanu ili prijenosu embrija iz krioprezervacije u skladu s ciljevima studije podijeljene su u glavnu skupinu i skupinu za usporedbu. Glavna grupa je podijeljena u dvije:

1. skupina - (n=100) pacijentice koje su tijekom indukcije superovulacije imale odgovor jajnika u obliku rastućih folikula u količini od 2 do 10, a transvaginalnom punkcijom dobiveno je od 2 do 10 oocita.

Skupina 2 - (n=70) žene s rastom od 11 do 25 folikula tijekom hormonske stimulacije, transvaginalnom punkcijom dobiveno je više od 11 jajnih stanica.

Skupina 3 (usporedna skupina) (n=35) obuhvaćala je bolesnice koje su radi postizanja trudnoće podvrgnute programu prijenosa embrija iz krioprezerviranog stanja u prirodnom ciklusu bez primjene stimulacije superovulacije.

Za stimulaciju superovulacije u IVF/IVF+ICSI programima korišten je standardni protokol s antagonistima gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH). U drugoj fazi menstrualnog ciklusa Bolesnicama svih skupina propisan je mikronizirani progesteron u vaginalnom obliku primjene dnevna doza 600 mg. Pripravci skupine estrogena (estradiol valerat) nisu propisani pacijentima svih skupina. U drugoj skupini studije, kako bi se smanjio rizik od trombotičkih

komplikacija i sindroma hiperstimulacije jajnika korištene su profilaktičke doze niskomolekularnih heparina - dalteparin natrij u dozi od 2500 IU dnevno od dana prijenosa embrija u šupljinu maternice do dobivanja rezultata hCG). Svim bolesnicama, sukladno postojećim preporukama, propisana je folna kiselina u dozi od 400 mcg/dan i kalijev jodid u dozi od 200 mg/dan do potvrde ili isključenja trudnoće.

Nakon završetka IVF/IVF+ICSI tretmana i prijenosa krioprezerviranih embrija, svaka je pacijentica trebala obaviti test trudnoće 14 dana nakon prijenosa.

Prema rezultatu liječenja unutar svake skupine identificirane su 2 podskupine ovisno o ishodu liječenja - nastup kliničke trudnoće (prema podacima ultrazvuk zdjeličnih organa, 28-30 dana nakon prijenosa embrija u šupljinu maternice) i pacijentice u kojih nije došlo do trudnoće. Skupina 1 podijeljena je na: podskupinu 1a - trudnice (n=53), podskupinu 16 - pacijentice koje nisu trudne - (n=47); skupina 2 podijeljena je na: podskupinu 2a - trudnice (n=49), podskupinu 26 - žene koje nisu trudne (n=21); usporedna skupina podijeljena je na: podskupinu 3a - trudnice (n=21) i podskupinu 36 - trudnice (n=14).

U prospektivnoj fazi studije procijenjeni su parametri hemostaze: aPTT, MHO, protrombinsko vrijeme, fibrinogen i D-dimer na automatskom koagulometru ACLelitepro (Beckman Coulter) u laboratoriju Citylab-Ural LLC i razina spolnih steroida (estradiol). i progesteron) u periferne krvi metodom imunokemiluminiscentne analize na analizatoru tvrtke Beckman Coulter u ZAO "Centar za obiteljsku medicinu" provela je doktorica kliničke i laboratorijske dijagnostike Kapralova L.I.

U početku su hemostaza i razine hormona procijenjeni prije početka hormonske stimulacije i primjene. hormonski lijekovi(najkasnije 1 mjesec prije programa vantjelesne oplodnje – 1. faza). Druga studija zakazana je za 7-8 dana od početka stimulacije superovulacije gonadotropinima (stadij 2) ili 10-12 dana prirodnog ciklusa u usporednoj skupini (s prosječnim promjerom rastućih folikula od 14-16 mm) - Sljedeći put parametri hemostaze i razina spolnih steroida određeni su treći dan nakon transvaginalne punkcije folikula (u prvoj i drugoj skupini) ili 3. dan nakon ovulacije u usporednoj skupini (stadij 3). Četvrta studija je provedena 7-8 dana nakon prijenosa embrija u šupljinu maternice (faza 4).

Statistička obrada rezultata istraživanja. Tijekom istraživanja koristili smo se uobičajene metode statistika za procjenu srednjih vrijednosti i standardnih pogrešaka anamnestičkih znakova u skupinama, znakova hormonalnog statusa, pokazatelja hemostaze. Za usporednu analizu kvantitativnih pokazatelja korišten je neparametarski test - Mann-Whitney U test;

razlika se smatra značajnom na razini značajnosti str<0,05. Для оценки корреляционной связи был использован непараметрический ранговый корреляционный анализ Спирмена (г5). Показатели коэффициента Спирмена оценивались по шкале английского статистика Чеддока: слабая корреляция - от 0,1 до 0,3; умеренная - от 0,3 до 0,5; заметная - от 0,5 до 0,7; высокая - от 0,7 до 0,9; сильная - от 0,9 до 1,0. Для обработки и статистической оценки данных использовался пакет статистических программ 81аШйса 10.0 и стандартные математические таблицы М8Ехсе1.

REZULTATI I RASPRAVA

Mutacije i polimorfizmi gena sustava hemostaze u bolesnika s neplodnošću i plodnih žena

Kao rezultat genetskog pregleda pacijenata s neplodnošću, utvrđena je visoka učestalost nošenja proučavanih mutacija i polimorfizama gena sustava hemostaze - 98% (294 bolesnika). Najčešći polimorfizmi su gen za inhibitor aktivatora plazminogena (PA11) i gen za metilentetrahidrofolat reduktazu (MTNR). Učestalost nositeljstva različitih mutacija i polimorfizama gena sustava hemostaze u bolesnika s neplodnošću prikazana je na slici 1.

m. protrombin m. Leiden p. fibrionogen p. MTI7]* p. RA!

□ homozigot ■ heterozigot

Slika 1 - Prevalencija mutacija i polimorfizama u genima sustava hemostaze u bolesnika s neplodnošću (n=294), %

U fertilnih bolesnica (n=99) u 100% je utvrđeno nositeljstvo mutacija i polimorfizama gena sustava hemostaze. I u ovoj skupini prevladavaju polimorfizam PA11 i polimorfizam gena MTHNR. Učestalost nositeljstva mutacija i polimorfizama gena sustava hemostaze u plodnih žena prikazana je na slici 2.

m. protrombin m. Leiden p. fibrinogen

O 10 20 30 40 50 60 70

O homozigotu i heterozigotu

Slika 2 - Prevalencija mutacija i polimorfizama gena sustava hemostaze u plodnih žena (n=99), %

Ukupna učestalost nositeljstva mutacija i polimorfizama gena sustava hemostaze u skupini bolesnica s neplodnošću nema statistički značajne razlike od prevalencije mutacija gena sustava hemostaze u fertilnih žena (p=0,08). Najčešći su bili polimorfizmi inhibitora aktivatora plazmiogena i metilentetrahidrofolat reduktaze, uključujući i one u varijanti istovremenog nositeljstva. Međutim, ako nositeljstvo polimorfizma inhibitora aktivatora plazminogena ne prelazi prosječnu prevalenciju u skupini plodnih žena (p=0,33 za heterozigotnu varijantu i p=0,55 za homozigot), tada heterozigotni oblik polimorfizma gena za metilentetrahidrofolat reduktazu u skupini bolesnica s neplodnošću bila je češća nego u plodnih žena (p=0,007), a nije bilo statistički značajnih razlika u prevalenciji homozigotne varijante (p=0,34). Među bolesnicama s neplodnošću i fertilnim ženama nije bilo statistički značajnih razlika u nositeljstvu polimorfizma gena za fibrinogen ni u heterozigotnoj (p=0,12) ni u homozigotnoj (p=0D4) varijanti. Nije bilo statistički značajnih razlika u distribuciji Leidenove i protrombinske mutacije u skupini bolesnika s neplodnošću i plodnih žena (p=0,42 za Leiden V mutaciju i p=0,25 za protrombinsku mutaciju).

Kliničke karakteristike, polimorfizam gena za trombofiliju u bolesnika u IVF protokolima (prospektivna faza studije)

Prosječna dob bolesnika u prvoj skupini bila je 31,5±0,39 godina, u drugoj skupini - 30,57±0,43 godine, u trećoj skupini dob bolesnika bila je 31,64±0,7 godina. Istodobno, nije bilo statistički značajnih razlika u ovom pokazatelju između skupina (p|.2 =0,54; p,.h=0,45; p2-h=0,09). Po

Indeks tjelesne mase također nije utvrdio statistički značajne razlike između pacijenata svih ispitivanih skupina: ovaj pokazatelj u prvoj skupini bio je 23,1±0,29 kg/m2, u drugoj skupini - 22,8±0,34 kg/m2, au trećoj skupini - 23,01± 0,31 kg/m2 (p.2=0,4b; p.3=0,06; p2-h=0,09).

Analizirajući dob menarhe u žena proučavanih skupina, dobiveni su sljedeći podaci: u prvoj skupini - 13,32 ± 0,12 godina, u drugoj skupini - 13,11 ± 0,15 godina, u usporednoj skupini - 13,23 ± 0,23 godine. Istodobno, nisu utvrđene statistički značajne razlike između skupina (p, 2 = 0,09; p, s = 0,19; p 2,3 = 0,45).

U bolesnika prve skupine primarna neplodnost pojavila se u 44% slučajeva (44 bolesnika), u drugoj skupini - u 55,7% slučajeva (39 osoba), au trećoj skupini - u 42,9% (15 žena). Pri analizi ovog pokazatelja nisu utvrđene statistički značajne razlike između skupina (p!,2 = 0,22; p,_ s = 0,31; p 2-s = 0,06). Sekundarna neplodnost u prvoj skupini zabilježena je u 56% slučajeva (56 žena), u drugoj skupini - u 44,3% (31 pacijentica) iu 57,1% (20 pacijenata) u trećoj skupini. Nije bilo statistički značajnih razlika između skupina (p,.2 = 0,06; pbz = 0,4; p2,3 = 0,08). Pri analizi trajanja neplodnosti nisu dobivene statistički značajne razlike između skupina: prosječno trajanje neplodnosti u prvoj skupini bilo je 4,9 ± 0,32 godine, u drugoj skupini - 4,5 ± 0,32 godine i u trećoj skupini - 5,42 ± 0 godina. .57(str

2=0,20; pz = 0,21; p 2.z = 0,06).

Indeks FSH u prvoj skupini iznosio je 7,78±0,25 IU/l, u drugoj skupini 6,44±0,22 IU/l, au usporednoj skupini prosjek je bio 7,18±0,39 IU/l. Istodobno, utvrđene su statistički značajne razlike između druge i prve skupine, te druge skupine i usporedne skupine (P1,2=0,00, p2,3=0,04); nisu dobivene statistički značajne razlike između prve i usporedne skupine (p u =0,12). Broj antralnih folikula u desnom jajniku bio je: 6,08±0,29; 9,34±0,44; 6,06±0,62 u prvoj, drugoj i usporednoj skupini. Istodobno, utvrđene su statistički značajne razlike između druge i prve skupine, te druge skupine i usporedne skupine (p!.2=0.00, p2.3=0.00); nisu dobivene statistički značajne razlike između prve skupine i usporedne skupine (p od =0,5). Slični pokazatelji pronađeni su u lijevom jajniku: 6,08±0,27; 8,9±0,41; 6,09±0,60 u studijskim skupinama, respektivno. Uočene su statistički značajne razlike između druge i prve skupine, kao i druge skupine i usporedne skupine (pb2=0,00, p2.c=0,00), a između prve i usporedne skupine nisu dobivene statistički značajne razlike (p1_3 =0, 5).

Učestalost nositeljstva različitih oblika mutacija hemostaze bila je 100%, kada se analizira prevalencija proučavanih vrsta mutacija i polimorfizama gena sustava hemostaze u sve tri skupine bolesnika, nisu dobivene statistički značajne razlike ni u jednoj od vrste mutacija i polimorfizama gena sustava hemostaze; Sukladno tome, tijekom stimulacije superovulacije u programu in vitro oplodnje pacijentice imaju isti genetski rizik od razvoja trombotičkih komplikacija.

Promjene u parametrima sustava hemostaze tijekom stimulacije superovulacije ovisno o broju rastućih folikula

Prosječan broj jajnih stanica dobivenih transvaginalnom punkcijom jajnika u prvoj skupini bio je 6,5±0,2; u drugoj skupini - 15,58±1,62 (p=0,00). Procjena parametara hemostaze provedena je prema sljedećim parametrima: APTT, protrombinsko vrijeme, MHO, fibrinogen, D-dimer.

Tijekom IVF programa, APTT, protrombinsko vrijeme i MHO ostali su unutar normalnog raspona i nisu se razlikovali između ispitivanih skupina, međutim, može se uočiti tendencija blagog smanjenja ovih parametara hemostaze tijekom IVF programa.

Pri procjeni koncentracije fibrinogena otkriveno je njegovo povećanje tijekom programa in vitro oplodnje. Najviša razina fibrinogena, koja je bila izvan normalnog raspona, utvrđena je u drugoj skupini ispitanih žena kada je procijenjena 3. dan nakon transvaginalne punkcije folikula i primanja jajnih stanica, kao i 7-8. prijenos embrija u šupljinu maternice. Istodobno, prije vađenja jajnih stanica nisu utvrđene statistički značajne razlike između ispitivanih skupina, a nakon primanja jajnih stanica i prijenosa embrija utvrđeno je povećanje koncentracije fibrinogena u svim skupinama, najizraženije u drugoj i prvoj skupini (tablica 1). Istodobno je utvrđena slaba pozitivna korelacija između broja folikula koji rastu na stimulaciju i koncentracije fibrinogena u skupini s 11 i više oocita - r=0,31 (p=0,01).

Tablica 1 - Koncentracija fibrinogena u svim fazama IVF programa u ispitivanim skupinama, g/l ___

Koncentracija fibrinogena Skupina 1 (n=100) Skupina 2 (n=70) Skupina 3 (n=35) Razina značajnosti razlika, r

Pi-2 P 1-3 P 2-3

Prije stimulacije 2,93±0,06 3,04±0,08 2,88±0,07 0,26 0,81 0,18

7-8 dana od početka stimulacije 3,05±0,07 3,12±0,10 2,87±0,08 0,70 0,31 0,16

3. dan nakon punkcije 3,92±0,1 4,37±0,14 3,11±0,08 0,01* 0,00* 0,00*

7-8 dana nakon transfera 3,98±0,09 4,39±0,09 3,36±0,13 0,00* 0,00* 0,00*

Najznačajnije promjene u procjeni hemostaze utvrđene su u pogledu D-dimera koji je jedan od markera tromboze. Prvo povećanje D-dimera utvrđeno je u fazi stimulacije superovulacije unutar programa

in vitro oplodnje, a razina D-dimera u skupinama pacijentica koje su bile podvrgnute stimulaciji statistički se značajno razlikovala od ovog pokazatelja u skupini bolesnica bez stimulacije (skupina 3), ali nije bilo ovisnosti razine D-dimera o broj rastućih folikula. Trećeg dana nakon primanja oocita bilježi se povećanje koncentracije D-dimera, osobito u drugoj skupini, ali pokazatelj ostaje unutar normalnih vrijednosti. Najviše vrijednosti D-dimera utvrđene su 7-8. dana nakon prijenosa embrija u šupljinu maternice, dok je u drugoj skupini razina D-dimera prelazila normativne vrijednosti ( U tablici 2) utvrđena je slaba korelacija između koncentracije D-dimera i broja primljenih oocita u ovoj fazi u drugoj skupini istraživanja r=0,24 (p=0,02).

Tablica 2 - Razina D-dimera u svim fazama IVF programa u ispitivanim skupinama, mg / ml_

Vrijednost D-dimera Grupa 1 (n=100) Grupa 2 (n=70) Grupa 3 (n=35) Razina značajnosti razlika, p

R.-2 Rs R 2-3

Prije stimulacije 115,48±5,68 109,32±4,45 117,17±7,16 0,79 0,57 0,43

7-8 dana od početka stimulacije 162,47±9,64 163,69±8,62 119,95±6,76 0,76 0,00* 0,00*

3. dan nakon punkcije 297,54±26,14 360,79±26,40 122,51±b,38 0,00* 0,00* 0,00*

7-8 dana nakon transfera 458,42±24,5 888,61±54,01 197,73± 14,93 0,00* 0,00* 0,00*

Tako je, procjenjujući parametre hemostaze tijekom programa in vitro oplodnje i stimulacije superovulacije, utvrđena sklonost hiperkoagulacijskim promjenama svojstava krvi, koje se povećavaju nakon primanja jajnih stanica i traju nakon prijenosa zametaka u šupljinu maternice. Najizraženija hiperkoagulabilnost utvrđena je kada je dobiveno više od 11 oocita po punkciji folikula.

Dinamika razine spolnih steroida tijekom stimulacije superovulacije ovisno o broju rastućih folikula

Prije početka hormonske stimulacije, indeks estradiola imao je nisku koncentraciju u perifernoj krvi i nije se razlikovao između svih ispitivanih skupina. Tijekom stimulacije superovulacije došlo je do povećanja koncentracije estradiola u krvi zbog njegove proizvodnje od strane granuloznih stanica rastućih folikula; u studiji, maksimum

razina estradiola određena je u skupini s najvećim brojem rastućih folikula. Nakon transvaginalne punkcije folikula dolazi do blagog pada koncentracije estradiola u krvi, što je posljedica traumatskog oštećenja folikula, odsutnosti gonadotropina i početka stvaranja žutog tijela na mjestu punkcije. folikula. Daljnja procjena koncentracije estradiola nakon prijenosa embrija u šupljinu maternice također je otkrila smanjenje proizvodnje estradiola u jajnicima, što se može objasniti progresivnom luteinizacijom folikula i odsutnošću vanjskih čimbenika koji stimuliraju funkciju jajnika. Promjene koncentracije estradiola tijekom IVF protokola prikazane su na slici 3.

1887* *** 865** ***

prije stimulacije 7-8 dana 3. dan poslije 7-8 dana poslije

prijenosna punkcijska stimulacija

■grupa 1 - grupa 2 grupa 3

Slika 3 - Promjene koncentracije estradiola u svim fazama IVF programa u ispitivanim skupinama, pmol/l (p].2,**p1-h, ***p2-h<0,05)

Pri provođenju korelacijske analize kojom se utvrđuje odnos između broja rastućih folikula i razine estradiola utvrđene su statistički značajne pozitivne korelacije u prvoj i drugoj skupini istraživanja. Spearmanov koeficijent u prvoj skupini bio je: r=0,25 pri određivanju razine estradiola 7-8. dana od početka stimulacije (p=0,01); r=0,29 pri određivanju koncentracije estradiola nakon punkcije folikula (p=0,00) i r=0,45 pri određivanju estradiola u krvi 7-8 dana nakon prijenosa embrija u šupljinu maternice (p=0,00). U drugoj skupini Spearmanov koeficijent iznosio je: r=0,30; r=0,43 i r=0,67 kada se otkriva odnos između broja folikula i koncentracije estradiola u istim fazama kao u prvoj skupini (p<0,05).

Koncentracija progesterona prije početka hormonske stimulacije superovulacije i tijekom njezine provedbe ostaje niska, što odgovara normalnim fiziološkim promjenama razine spolnih steroida tijekom

stvaranje dominantnih folikula. Nakon primanja oocita, na mjestu svakog folikula formira se žuto tijelo; sukladno tome, koncentracija endogenog progesterona značajno raste, što potvrđuju i rezultati studije. Nadalje, koncentracija progesterona ostaje visoka, što je posljedica funkcije formiranog žutog tijela, osobito u ispitivanoj skupini u kojoj je dobiveno više od 11 jajnih stanica te se sukladno tome stvara veći broj žutog tijela. Promjene u razinama progesterona prikazane su na slici 4.

Grupa 1 - grupa 2 -- grupa 3 ^ "" "57.12* ***

prijenosna punkcijska stimulacija

Slika 4 - Promjene u koncentraciji progesterona u svim fazama IVF programa u ispitivanim skupinama, ng / ml (* Pi-2, ** Pi-3, *** pg-s<0,05)

Pri utvrđivanju korelacije između broja rastućih folikula i razine progesterona utvrđena je slaba pozitivna korelacija između broja folikula i razine progesterona, utvrđene 3. dan nakon punkcije (r=0,18 u prvoj skupini i r=0,25 u drugoj skupini ( R<0,05)); обнаружена слабая положительная связь между числом фолликулов и уровнем прогестерона на 7-8 сутки после переноса эмбрионов в полость матки, но только во второй группе г=0,41 (р<0,05).

Korelacijska analiza, provedena kako bi se otkrile ovisnosti promjena u glavnim parametrima hemostaziograma o razini spolnih steroida u svakoj fazi ispitivanja, otkrila je da u prvoj, drugoj i trećoj fazi rada nije bilo korelacije. utvrđeno između koncentracije estradiola i progesterona i parametara koagulacije (r = 0) u sve tri ispitivane skupine bolesnika.

Pri analizi korelacije između koncentracije estradiola 7.-8. dana nakon prijenosa embrija i APTT-a, protrombinskog vremena MHO i vrijednosti fibrinogena procijenjenih tijekom istog razdoblja IVF programa, prva skupina nije pronađena (r=0 ), međutim, utvrđena je statistički značajna slaba pozitivna korelacija odnos između indeksa D-dimera i indeksa estradiola - r = 0,26 (p = 0,01), potpuno isti podaci

dobivena koncentracijom progesterona i D-dimera - r=0,20 (p=0,04) i nije nađena povezanost između razine progesterona i ostalih parametara koagulograma. Pri analizi ovih parametara 7-8 dana nakon prijenosa embrija u šupljinu maternice u drugoj skupini studije nije pronađena korelacija između razine estradiola i progesterona i APTT-a, protrombinskog vremena i MHO (r=0). ). Utvrđena je pozitivna umjerena korelacija između koncentracije fibrinogena i razine estradiola - r=0,51 (p=0,00); vrijednost fibrinogena i razine progesterona r=0,38 (p=0,00), kao i između razine estradiola i koncentracije D-dimera - r=0,32 (p=0,01); razina progesterona i koncentracija D-dimera r=0,45 (p=0,00). Pri traženju korelacije između ispitivanih parametara 7-8 dana nakon embriotransfera u trećoj skupini nije nađena korelacija između razine spolnih steroida i APTT-a, MHO-a, protrombinskog vremena i fibrinogena (r=0). Nađena je umjerena pozitivna veza između razine D-dimera i koncentracije progesterona r=0,42 (p=0,01).

Stopa trudnoća i ishodi prvog tromjesečja u bolesnica usporednih skupina

Pri analizi učestalosti trudnoća kao posljedica liječenja neplodnosti metodama in vitro oplodnje i prijenosa kriokonzerviranih embrija u šupljinu maternice, dobiveni su sljedeći podaci: u prvoj skupini trudnoća je nastupila u 53% slučajeva (53 pacijentice - podskupina 1a), u drugoj skupini - u 70% (49 osoba - podskupina 2a) i u usporednoj skupini - u 60% (21 pacijent - podskupina 3a). Učestalost prekida trudnoće u podskupini 1a bila je 16,9% (9 pacijentica) svih trudnoća koje su se dogodile u ovoj skupini, dok su dvije pacijentice imale spontani pobačaj u 6-7 tjednu; kod preostalih 7 pacijentica dijagnosticirana je trudnoća koja se ne razvija u razdoblju od 5-7 tjedana. Učestalost prekida trudnoće u podskupini 2a bila je 12,2% (6 žena) svih trudnoća koje su se dogodile u ovoj skupini, dok je jedna pacijentica imala spontani pobačaj u 5. tjednu; kod ostalih bolesnica dijagnosticirana je trudnoća koja se ne razvija u razdoblju od 5-7 tjedana. Gubici trudnoće u podskupini 3a iznosili su 8,6% (3 žene) svih trudnoća koje su se dogodile u ovoj skupini, dok je jedna pacijentica imala spontani pobačaj u 7. tjednu; kod dvije pacijentice dijagnosticirana je trudnoća koja se ne razvija u razdoblju od 5-6 tjedana. Nije bilo statistički značajnih razlika u učestalosti prekida trudnoće u prvom tromjesečju između podskupina.

(Pi.-2a=0,25, p1a.3a=0,37, p2a.3a=0,42).

Rezultati kariotipizacije abortusa pokazali su da učestalost

genetski poremećaji embrija među svim trudnoćama koje se ne razvijaju iznosio je 71,4%. Utvrđene su različite varijante kromosomske patologije u obliku netočne kombinacije kromosoma ili kršenja njihovog broja, što je dovelo do činjenice da ti proizvodi začeća nisu bili održivi.

Usporedna procjena promjena parametara sustava hemostaze i hormonskog statusa u bolesnica u trudnoći kao rezultat liječenja izvantjelesnom oplodnjom i u odsutnosti

Usporedbom trudnica i bolesnica koje nisu trudne prve skupine, u kojih nije dobiveno više od 10 oocita po punkciji (prosječno 6,5 ± 0,2), nisu nađene statistički značajne razlike (p>0,05) u svim parametrima hemostaze i razine hormona. u krvnim pretragama koje su rađene prije stimulacije, 7-8 dana nakon početka stimulacije superovulacije, treći dan nakon primanja jajnih stanica tijekom punkcije folikula (p>0,05). Analizirajući ispitivane parametre 7-8 dana nakon embriotransfera, nije bilo statistički značajnih razlika (p>0,05) u pogledu razine APTT, MHO, protrombinskog vremena i fibrinogena između podskupina, no koncentracija D-dimera , estradiola i progesterona u krvi bio je značajno viši u podskupini bolesnica s početkom trudnoće i statistički se značajno razlikovao od istih parametara u podskupini bolesnica koje nisu bile trudne (p<0,05).

Analizirajući promjene ispitivanih krvnih parametara u trudnica i trudnica druge skupine istraživanja, u bolesnica s 11 i više oocita dobivenih punkcijom (prosječno 15,58 ± 1,62), dobiveni su slični podaci: nema statistički značajnih razlika između parametara koagulograma i koncentracije genitalnih hormona tijekom analiza obavljenih prije početka stimulacije i 7-8. dana od početka stimulacije superovulacije, kao i 3. dana nakon primanja jajnih stanica tijekom punkcije folikula (p> 0,05). Pri procjeni pokazatelja 7-8 dana nakon transfera utvrđene su statistički značajne razlike (str<0,05) по показателю АЧТВ (в подгруппе беременных пациенток уровень АЧТВ был ниже), уровню фибриногена и Д-димера (концентрация этих параметров в крови была выше в подгруппе пациенток с наступившей беременностью), а также по значению эстрадиола и прогестерона (концентрация обоих гормонов выше в подгруппе беременных пациенток); по значению протромбинового времени и MHO статистически значимых различий между подгруппами не получено (р>0,05).

Uspoređujući pokazatelje između trudnica i bolesnica bez trudnoće u usporednoj skupini (transfer embrija iz krioprezervacije), statistički značajne razlike utvrđene su samo između razina estradiola i progesterona tijekom analize 7-8 dana nakon transfera (p<0,05), концентрация гормонов была выше в подгруппе пациенток с наступившей беременностью. По всем остальным параметрам статистически значимых различий не обнаружено (р>0,05).

Uspoređujući razinu estradiola i progesterona u krvi 7-8 dana nakon embriotransfera, utvrđena je veća koncentracija u trudnica u sve tri ispitivane skupine. Budući da su u prvoj i drugoj skupini istraživanja pacijentice podvrgnute hormonskoj stimulaciji funkcije jajnika i svaka od njih sadrži nekoliko žutih tijela, razina estradiola i progesterona na početku

trudnoća premašila fiziološke norme. Povećanje koncentracije i estradiola i progesterona praćeno je promjenama svojstava krvi prema hiperkoagulabilnim odstupanjima, što je potvrđeno i u ovoj studiji. Sukladno tome, najizraženije hiperkoagulacijske promjene utvrđene su u bolesnica s nastupom trudnoće kao rezultat IVF programa, najizraženije kod primanja većeg broja folikula, što zahtijeva praćenje parametara hemostaze tijekom trudnoće.

ZAKLJUČAK

Nedavne studije su utvrdile da tijekom IVF programa dolazi do patološke aktivacije sustava hemostaze, što utječe na proces implantacije, može poremetiti razvoj feto-placentarnog kompleksa od trenutka začeća i dovesti do kompliciranog tijeka inducirane trudnoće. Ne postoji jedinstveni pristup primjeni antikoagulantne terapije u pacijenata sa ili bez kongenitalne trombofilije tijekom programa in vitro oplodnje.

Ovo istraživanje je bilo usmjereno na optimizaciju metoda za korekciju trombofilnih stanja u programima in vitro oplodnje na temelju proučavanja promjena u sustavu hemostaze tijekom stimulacije superovulacije ovisno o odgovoru jajnika u pacijentica s mutacijama i polimorfizmima gena sustava hemostaze.

Studija je pokazala da su, bez obzira na nositeljstvo nasljedne tromboze, promjene u glavnim parametrima sustava hemostaze, koje dovode do stvaranja hiperkoagulabilnih krvnih promjena tijekom programa in vitro oplodnje sa stimulacijom superovulacije, uzrokovane istodobnim rastom nekoliko dominantnih folikula. . Ove krvne promjene nastaju nakon primanja jajnih stanica tijekom punkcije folikula i povećavaju se nakon prijenosa embrija u šupljinu maternice.

1. Žene s neplodnošću ne razlikuju se u učestalosti nositeljskih mutacija i polimorfizama gena sustava hemostaze od plodnih žena bez anamneze pobačaja. Najčešći su polimorfizmi inhibitora aktivatora plazminogena i metilentetrahidrofolat reduktaze, čija je učestalost bila 82% i 60,8% u bolesnika s neplodnošću te 82,8% i 48,5% u fertilnih žena. U skupini bolesnika s neplodnošću statistički je značajno veća prevalencija heterozigotnog oblika polimorfizma gena MYUTI (52,6%).

2. Između razine estradiola i odgovora jajnika na stimulaciju superovulacije 3. dana nakon punkcije (r = 0,43) i 7-8 dana nakon transfera

embrija u šupljinu maternice (r = 0,67), postoji izravan odnos, izražen kada se primi 11 ili više oocita.

3. Razina progesterona izravno ovisi o odgovoru jajnika na stimulaciju superovulacije 3. dana nakon punkcije (r=0,25) i 7-8 dana nakon prijenosa embrija u šupljinu maternice (r=0,41) , najizraženiji kod primanja 11 ili više oocita.

4. Koncentracije fibrinogena i D-dimera izravno ovise o razini estradiola i progesterona 3. dana nakon transvaginalne punkcije folikula i 7-8 dana nakon embriotransfera kada se u IVF protokolu dobije 11 ili više oocita.

5. Kada dođe do trudnoće kao rezultat IVF-a, dolazi do povećanja koncentracije fibrinogena na 4,62 g / l, D-dimera na 1030,35 mg / ml, estradiola na 3641,79 pmol / l i progesterona na 75,44 ng / ml za 7 godina. -8 dana nakon prijenosa embrija u šupljinu maternice kod pacijenata s primanjem AND ili više oocita tijekom punkcije.

6. U žena s mutacijama i polimorfizmima gena hemostatskog sustava tijekom stimulacije superovulacije do faze transvaginalne punkcije folikula ne razvijaju se hiperkoagulacijske promjene u krvi.

7. Hiperkoagulabilne promjene krvi javljaju se nakon punkcije folikula nakon primitka 11 ili više oocita u bolesnika s mutacijama i polimorfizmima gena sustava hemostaze.

Faza I (pripremna)

1. Uzimanje anamneze - utvrđivanje čimbenika rizika za trombotičke komplikacije, spontani pobačaj, utvrđivanje indikacija i kontraindikacija za ART programe (IVF i druge metode).

2. Ispitivanje u skladu s nalogom Ministarstva zdravstva Ruske Federacije br. 107 n od 30. kolovoza 2012. godine.

3. Određivanje glavnih mutacija i polimorfizama gena sustava hemostaze: mutacija faktora V Leidena, mutacija protrombina G20210A, polimorfizam 455 G/A u genu za fibrinogen, polimorfizam C677T u genu za metilentetrahidrofolat reduktazu (MTHFR), 4G/5G polimorfizam u genu inhibitora aktivatora plazminogena (PAI1) .

4. Određivanje razine homocisteina u krvi (u prisutnosti mutacije MTHFR) - nofl6op profilaktička ili terapijska doza folne kiseline.

5. Konzultacije hematologa prema indikacijama

6. Sveobuhvatna procjena rezerve jajnika - izbor optimalnog protokola stimulacije u IVF programu.

Stadij II (IVF program - stimulacija superovulacije)

Tijekom stimulacije superovulacije nije potrebna procjena parametara sustava hemostaze, nema indikacija za imenovanje heparina niske molekularne težine.

Stadij III (IVF program - punkcija folikula)

Nakon punkcije folikula (nakon primitka 10 i manje jajnih stanica) treći dan - određivanje razine estradiola i progesterona u krvi, ultrazvučni pregled zdjeličnih organa: procjena veličine jajnika, volumena jajnika, debljine endometrija i razina tekućine u maloj zdjelici - odabir terapije za razdoblje nakon prijenosa, Nema indikacija za imenovanje heparina niske molekularne težine.

Nakon punkcije folikula (nakon primitka 11 ili više jajnih stanica) treći dan - određivanje razine estradiola i progesterona u krvi, koagulogram, ultrazvučni pregled zdjeličnih organa: procjena veličine jajnika, volumena jajnika, endometrija debljina i razina tekućine u zdjelici - odabir razdoblja terapije nakon prijenosa, imenovanje heparina niske molekularne težine.

Stadij IV (IVF program - prijenos embrija/a u šupljinu maternice)

7-8 dana nakon prijenosa embrija (bez obzira na broj primljenih oocita po punkciji): određivanje razine estradiola i progesterona u krvi, koagulogram - korekcija doze lijekova za terapiju nakon prijenosa, nakon primitka 10 ili manje oocita po punkciji - odluka o potrebi propisivanja LMWH, pri primitku 11 i više oocita po punkciji - nastavak terapije preparatima LMWH, prilagodba doze.

Faza V (određivanje činjenice trudnoće) - krvni test za

ljudski korionski gonadotropin 14. dan nakon embriotransfera

u šupljinu maternice:

Ako je rezultat negativan, terapija posttransfernog razdoblja se poništava, posjet ultrazvučnoj kontroli nakon menstruacije radi odabira restorativne terapije.

Ako je rezultat pozitivan, nastavite s uzimanjem svih lijekova za terapiju nakon prijenosa, uključujući heparine niske molekularne težine (ako su ranije propisani), ultrazvučnu kontrolu 24-30 dana nakon prijenosa embrija u šupljinu maternice.

Prema ultrazvuku utvrđuje se činjenica trudnoće - broj fetalnih jaja, lokalizacija, usklađenost s opstetričkim razdobljem trudnoće. U slučaju ektopične trudnoće - hospitalizacija u bolnici koja radi non-stop, ako se sumnja na trudnoću koja se ne razvija - ultrazvučna kontrola nakon 5-6 dana, kada je dijagnoza potvrđena - upućivanje na embrioskopiju nakon čega slijedi evakuacija fetalnog jajašca. Uz trudnoću u maternici, krvni test za hormone: estradiol i progesteron, određivanje parametara hemostaze radi korekcije hormonske terapije i terapije heparinima male molekularne težine, upućivanje na registraciju trudnoće u Perinatalni centar u mjestu prebivališta.

1. Mayasina E.H. Sindrom hiperstimulacije jajnika u programima in vitro oplodnje / E. N. Mayasina, T. A. Oboskalova. - Uralski medicinski časopis. -2010. - Broj 3. - S.74-76.

2. Oskalova T.A. Učestalost prijenosa mutacija u genima sustava hemostaze u bolesnika koji planiraju IVF / T.A. Oboskalov, M.K. Kiseleva, E.H. Mayasina, P.A. Askerov. - Bilten kliničke medicine br. 1. Zbornik radova zaposlenika općinske autonomne ustanove "GKB br. 40". - 2011. - S. 162.

3. Kvashnina E.V. Take-home baby ■ - kriteriji za procjenu kvalitete IVF tehnologije, procjena skupine trudnica / E. V. Kvashnina, R. A. Askerov, E. N. Mayasina.

problemi reprodukcije. - 2012. - br. 2. - S. 68-71.

4. Mayasina E.H. Prijenos mutacija u genima sustava hemostaze kod pacijenata koji planiraju in vitro oplodnju / E. N. Mayasina, T. A. Oboskalova. - Uralski medicinski časopis. - 2012. - br. 6. - S. 54-57.

5. Mayasina E.H. Značajke promjena u sustavu hemostaze u bolesnika s kongenitalnom trombofilijom u kanalima in vitro oplodnje / E. N. Mayasina, T. A. Oboskalova. - Bilten Uralske medicinske akademske znanosti. - 2013. - Broj 3. - Str.75-79.

6. Mayasina E.H. Nosivost mutacija u genima sustava hemostaze u bolesnika koji planiraju in vitro oplodnju / E.H. Mayasina, T.A. Oboskalova, I.G. Portnov. - Sažeci Sveruskog znanstvenog i praktičnog seminara "Reproduktivni potencijal Rusije: Uralska čitanja. Kontraverzije svakodnevnog života. -2013.-S. 17-18.

7. Mayasina E.H. Prevalencija mutacija u genima sustava hemostaze u bolesnika s neplodnošću i plodnih žena (usporedna analiza) / E.H. Mayasina, T.A. Oboscalova, E.S. Voroshshshna, RA. Askerov, E.E. Plotko. - Bilten Uralske medicinske akademske znanosti. - 2014. - Broj 4 (50). - S. 50 - 56.

8. Bachmakova N.V. Razvoj sindroma hiperstimulacije jajnika u provedbi potpomognute reproduktivne tehnologije u žena s pozadinom endokrine patologije / N. V. Bachmakova, O. S. Dubrovina, T. V. Lisovskaya, O. A. Melkozerova, E. N. Maysina i L. B. Sentiurina. - Ginekološka endokrinologija. - 2014. (prikaz).

- br. 30. - Str. 25-29.

POPIS KRATICA

MTHFR - metilentetrahidrofolat reduktaza

PAI 1 - inhibitor aktivatora plazminogena

APTT - djelomično aktivirano tromboplastinsko vrijeme

ART - potpomognute reproduktivne tehnologije

GnRH - hormon koji oslobađa gonadotropin

ICSI - intracitoplazmatska injekcija sperme u oocitu

MHO - međunarodni normalizirani omjer

LMWH - niskomolekularni heparini

PT - protrombinsko vrijeme

PCR - lančana reakcija polimeraze

OHSS - sindrom hiperstimulacije jajnika

FSH - folikulostimulirajući hormon

HCG - humani korionski gonadotropin

IVF - in vitro oplodnja

Kao rukopis

Mayasina Elena Nikolaevna

SUVREMENI PRISTUPI PREVENCIJI TROMBOTSKIH KOMPLIKACIJA U IVF PROGRAMIMA U PACIJENATA S MUTACIJAMA GENA SUSTAVA HEMOSTAZE

14.01.01 - Opstetricija i ginekologija

Potpisano za tisak 03.04.2015 Format 60x84 7,6 Usl. pech.l. 1.0. Naklada 100 primjeraka. Naredba br. 177. Tiskano u tiskari GBOU VPO USMU Ministarstva zdravstva Rusije, Jekaterinburg, ul. Rjepin, 3.

Dragi Maksime Stanislavoviču! Želio bih vam se obratiti sa svojim problemom. Sada imam 30 godina, imam jednu bebu od 3 godine. 10 godina sam promatran kod ginekologa zbog prisutnosti višestrukih fibroida u kombinaciji s adenomiozom. Čvorovi ne miruju, postoji dinamika rasta. Jednog ginekologa posjećujem već duže vrijeme, ali idem dodatno na konzultacije kod drugih. Svi liječnici, radeći ultrazvuk, stenju i dašću, što imam s maternicom u tako prilično mladoj dobi. Nitko nije propisao nikakvo liječenje. Nešto više od godinu dana nisu mogle zatrudnjeti, već su htjele stimulirati jajnike i poslati ih na IVF, no ispalo je da su same zatrudnjele i to bez problema. Nakon odlaska doktorici, koja je dugo promatrala mene i moje tijelo, rekla je da je sve loše, sve raste, boji se degeneracije u sarkom i rekla da treba ukloniti maternicu, jajnike ostati, sve je u redu s njima. Ali poslala me na konsultacije s presudom kod doktora koji radi operacije, pogledala zadnji ultrazvuk, pogledala stolicu, rekla da je sve ogromno, mora se izvaditi, ali pošto sam dosta mlada, uvijek se može izvaditi i ovo je zadnje što se može učiniti, rekla je, pokušajmo probušiti 3 injekcije luprid depoa, ima slučajeva da se sve značajno smanji i možete odgoditi operaciju na neko vrijeme. Sada drugo dijete nije u planu sa suprugom, makar kasnije, ali kaže nema rokova u zalihama, ili sad nakon injekcija ili nikad. Općenito, ponuđene su mi 2 mogućnosti - ubrizgati i vidjeti što će se dalje dogoditi ili leći i ukloniti maternicu s cerviksom. Zadnji ultrazvuk je bio 22.08.2019., 7. dan menstruacije, veličina maternice: dužina 120 mm, naprijed-natrag. 119, širina 120, neravne konture, heterogena struktura, inter.subser uz prednji zid. m/y 36 × 30, u dnu 52 × 30 mm, to je ono što se može mjeriti uređajem, dakle cijela maternica je prošarana malim čvorovima, poput grožđa, endometrij 7 mm-1 faza, lijevi jajnik 34 × 15 , bez promjene, desno 35 ×18, bez promjene. Zaključak: višestruki miomi maternice u kombinaciji s adenomiozom. Prije ovoga, prethodni ultrazvuk je rađen 06.04.2019., veličina maternice: dužina 98, naprijed-natrag. 110, širina 115, neravne konture, heterogena struktura, dif., na prednjem zidu inter. podser. m/g 38×32, jedan uz drugi 35×31 mm, endometrij 12 mm, jajnici nepromijenjeni. Od travnja do kolovoza, maternica se povećala i sada odgovara 14 tjedana trudnoće, moj liječnik smatra jedinim izlazom uklanjanje. Ona također smatra da je ubrizgavanje injekcija jedini izlaz, ali onda da otkaže Mirena spiralu 5 godina i ne dodiruje maternicu. Ostali devetolozi uopće ne znaju što bi sa mnom i razgovaraju izravno, ne možemo pomoći, trebaju vam stručnjaci potpuno druge razine, teško mogu pronaći takve stručnjake u Gomelu. Izvađen je aspirat iz šupljine maternice 06.06.2019., prema nalazima je sve u redu, dijagnoza je miom u kombinaciji s adenomiozom, patologija endometrija. Zatvaranje: endometrij u fazi sekrecije, srednji stadij. Darovana krv na tumorske markere CA 125 -33, 11, HE 4 -81,53, ROMA premenopauza -21,31, ROMA postmenopauza - 27,87, PEA/CEA - 0,919. Hemoglobin 147, serumsko željezo 21,7, feritin 38,2. Osim ovoga ginekolog me je poslala liječiti cistu na vratu maternice, uvijek je bio upalni tip brisa, citologija uredna, rekla je idi liječiti, čepići neće pomoći, ništa neće pomoći, idi liječiti, ti doći će kao novi novčić s dobrim vratom. Otišla sam uz nadoplatu i napravila kolposkopiju, doktor je rekao gnojna cista, treba je liječiti, to je kao prištić na licu sa sadržajem i neće nikuda nestati. Profesorica mi je 8. travnja uz nadoplatu napravila radiovalnu ablaciju grlića maternice, nakon dva mjeseca došla je kod ove profesorice na termin, napravila kolposkopiju, rekla da je sve ozdravilo, živi kao prije i poslala ja kući. Ponovno sam otišla kod drugog stručnjaka na kolposkopiju, pogledala je, rekla da rana još nije uopće zacijelila, neka zacijeli još 2 mjeseca i ne penji se tamo. I zadnja doktorica kod koje sam bila, koja operira i rekla da za sada probam injekcije, na pregledu na stolici je rekla da je cerviks u lošem stanju, da na njemu ima žarišta endometrioze i to je najvjerojatnije nakon ablacije. Čak se i slikala i pokazala kako je upaljena, crveno-bordo, zato je i rekla ako izvadite maternicu, neću vam ostaviti takav vrat, u lošem je stanju. A ako ubrizgavate injekcije, onda ću za 3 mjeseca, dok budem piercing, ponovno liječiti vrat, ali ne kod profesora koji je radio ablaciju. Uzeli su mi aspirat, jer sam nakon ove ablacije imala krvarenje 16. dan menstruacije i prije sljedeće i tako iz mjeseca u mjesec, iako se to uz sve moje tegobe nikada prije nije dogodilo. Moj ginekolog je rekao da to nije vezano uz ablaciju, jednostavno se dogodilo, da ti se endometrioza osjeća, pa da isključe nešto strašno, uzeli su mi aspirat. A ovaj doktor koji radi operaciju je rekao da je krvario cerviks sa žarištima endometrioze. Za EMA kažu da ne mogu, jer mi je cijela maternica posuta grožđem, to nije moja opcija. U takvoj situaciji. Oprostite na ovako dugom tekstu. Što je moguće u mojoj situaciji, recite mi, molim vas. Ili nema mogućnosti, samo uklanjanje maternice s grlićem maternice. Ali 30 godina, nekako okrutno uopće ... Naši liječnici imaju takvo mišljenje, krvari, cerviks je loš, maternica je sva išarana čvorovima, sve raste, endometrioza, samo da se ukloni uz pomoć abdominalna kirurgija. Da budem iskren, ne vidim smisao u injekcijama luprid depoa. Što će biti sa mnom nakon što ih ukinu... Razmišljam o tome. I postoji li potreba za uklanjanjem maternice s grlićem u mojoj situaciji? Hvala unaprijed!