Instrucciones para el uso médico del medicamento. Sobre la aprobación de los requisitos para las instrucciones para el uso médico de medicamentos Otros tipos de uso combinado

Provisiones generales

Las Características Generales de un Medicamento de Uso Médico (en adelante, Ficha Técnica) contienen información oficial sobre un medicamento de uso médico destinada a profesionales médicos con el fin de prescribir correctamente el medicamento y controlar su uso. La información contenida en el SmPC está sujeta a la aprobación de los organismos autorizados de los Estados miembros de la Unión Económica Euroasiática (en adelante, respectivamente, los Estados miembros, la Unión) en el campo de la circulación de medicamentos durante el registro y posterior circulación de un medicamento registrado. producto en el territorio de la Unión. El contenido del SmPC solo puede modificarse con la aprobación de los organismos autorizados de los Estados miembros en el campo de la atención médica o mediante el envío de una notificación de acuerdo con las reglas para el registro y examen de medicamentos para uso médico, aprobado por el Comisión Económica Euroasiática (en adelante, la Comisión).

La ficha técnica es la principal fuente de información para los profesionales sanitarios sobre el uso seguro y eficaz de un medicamento. Instrucciones para uso medico(prospecto) (en adelante, el PL) del medicamento se compila de acuerdo con la ficha técnica.

El SmPC no pretende establecer Recomendaciones generales sobre el tratamiento de enfermedades individuales, sin embargo, debe indicar aspectos específicos del tratamiento y las consecuencias del uso del medicamento. La ficha técnica no debe contener recomendaciones generales sobre los procedimientos para el manejo de determinados pacientes, pero sí aspectos específicos para la prescripción del medicamento adecuado.

Estos Requisitos brindan orientación sobre la presentación de la información en el SmPC. La información proporcionada en cada sección del SmPC debe ser coherente tanto con el documento en su conjunto como con el título de la sección a la que se refiere. Algunas cuestiones pueden estar cubiertas en más de una parte del SmPC, en cuyo caso se puede hacer referencia a otras secciones del SmPC que proporcionan información adicional relevante.

Estos Requisitos deben leerse junto con los requisitos específicos para el SmPC. grupos individuales medicamentos(por ejemplo, vacunas, proteínas pegiladas o medicamentos derivados del plasma sanguíneo, medicamentos homeopáticos) especificados en los Anexos N° 2, 3 y 13 de estos Requisitos.

Como regla general, se requiere un SmPC separado para cada forma de dosificación y, en algunos casos, para la dosificación. La preparación de un solo SmPC para varias formas de dosificación y (o) dosificaciones se lleva a cabo en los casos en que el régimen para tomar un medicamento 3 prevé un cambio en el régimen de dosificación o el método de aplicación, la forma de dosificación utilizada durante el tratamiento.

El SmPC debe publicarse en el sitio web del organismo autorizado del Estado miembro en el campo de la circulación de medicamentos de la red de información y telecomunicaciones "Internet", así como en el sitio web oficial de la Unión en la red de información y telecomunicaciones " Internet".

Principios para presentar información sobre un medicamento, así como cuestiones relacionadas con la compilación (cambio), examen y aprobación de información sobre un medicamento

1. La información contenida en el SmPC y el PL deberá presentarse de forma clara y concisa. El SmPC y el PL se incluyen en el módulo 1 del expediente de registro. Si no se cumplen los requisitos para la preparación del SmPC y (o) PL especificados en los párrafos 7-9 - para el medicamento original, en los párrafos 7 y 8, subcláusulas 10.1.1-10.1.3 - para una reproducción , híbridos, biosimilares (biosimilares), el expediente de registro de dicho medicamento o el expediente para realizar cambios en el expediente de registro de un medicamento se reconoce como incompleto, y se proporciona al solicitante el plazo previsto por la reglas para el registro y examen de medicamentos para uso médico, aprobadas por la Comisión, para presentar los materiales faltantes del expediente de registro de acuerdo con los comentarios del organismo autorizado (organización de expertos) del estado de referencia.

2. Cada sección debe comenzar con información relacionada con el principal grupo objetivo de pacientes a los que está destinado el medicamento y, si es necesario, debe complementarse con información específica sobre grupos individuales (por ejemplo, niños o ancianos). Si el medicamento está destinado al único grupo objetivo "pacientes adultos", no es necesario indicarlo en cada sección.

3. La ficha técnica debe utilizar la terminología médica adecuada.

4. La ficha técnica contiene información sobre un medicamento en particular, por lo que no debe incluir referencias a otros medicamentos, a menos que se trate de una advertencia recomendada por la autoridad competente del Estado miembro, y también si el medicamento debe tomarse según el régimen. exclusivamente en combinación con otros fármacos.

5. Los principios establecidos por estos Requisitos se aplican a todos los medicamentos. El uso de estos principios para un medicamento específico dependerá de los datos científicos sobre el mismo y de las características legales de su registro. La desviación de estos Requisitos debe justificarse en una revisión o resumen apropiado del expediente de registro.

7. Para el examen, los borradores de SmPC y PL se presentan, entre otras cosas, en formato MS Word con posibilidad de edición. Durante el examen, para reflejar los 5 comentarios de la forma más completa y correcta posible, los examinadores tienen derecho a realizar correcciones en el modo de revisión (función MS Word) al borrador de SmPC y PL presentado por el solicitante.

8. Si se realizan cambios en el SmPC y/o PL, se deben enviar borradores completos de las revisiones actuales del SmPC y/o PL, así como borradores completos del SmPC y/o PL con cambios realizados en la revisión por pares. modo. Los borradores completos del SmPC y/o PL con cambios realizados en el modo de revisión están diseñados para rastrear todos los cambios realizados, solo los borradores completos del SmPC y/o PL que son consistentes con los resultados de realizar cambios están sujetos a aprobación. Todos los cambios al SmPC y/o PL deben estar científicamente justificados, con la excepción de los cambios editoriales.

9. Al realizar cambios en el texto del SmPC y PL, el titular del certificado de registro del medicamento original debe incluir en el módulo 1 del expediente de registro, de conformidad con los requisitos de las normas para el registro y examen de medicamentos para uso médico aprobado por la Comisión, el SmPC y PL aprobado en el país de fabricación, y/o el país de autorización de comercialización, y/u otro país ICH donde el medicamento está registrado (si corresponde).

10. Para medicamentos genéricos, híbridos y biosimilares (biosimilares), al realizar cambios en el texto del SmPC y PL, se aplican los siguientes requisitos adicionales.

10.1. El titular del certificado de registro del medicamento deberá presentar:

10.1.1. Copias del medicamento original (de referencia) que opera dentro de la Unión de SmPC y PL. Si 6 el medicamento original (de referencia) no está registrado en la Unión, es necesario presentar el SmPC y el PL del medicamento original (de referencia) (si corresponde) válido en el país de fabricación y (o) el país de el titular del certificado de registro, y (o) el país ICH en el idioma del país que los aprobó.

10.1.2. Una declaración de que el borrador de SmPC y PL del medicamento genérico o biosimilar (biosimilar) no difiere del SmPC y PL existentes del medicamento original (de referencia), con la excepción de las diferencias identificadas y justificadas de acuerdo con los requisitos establecidos. en el subpárrafo 10.1.3.

10.1.3. Comparación línea por línea (en paralelo en una hoja) del RCP y PL actuales del medicamento original (referencia) y el RCP y PL preliminares del medicamento genérico, híbrido o biosimilar (biosimilar), destacando y fundamentando todas las diferencias. Las diferencias típicas incluyen diferencias en los fabricantes, la vida útil, la composición de los excipientes, las diferencias no significativas en la biodisponibilidad o la farmacocinética, así como las diferencias debidas a las restricciones de las leyes de los Estados miembros sobre la protección de los derechos de autor y derechos conexos. También son posibles otras diferencias con base científica. Las diferencias en presencia de un riesgo que permita dividir una forma de dosificación divisible en partes iguales no siempre serán insignificantes, ya que pueden afectar significativamente la capacidad de alcanzar el régimen de dosificación indicado en la ficha técnica del medicamento de referencia.

10.2. Si, después del registro de un medicamento genérico, híbrido o biosimilar (biosimilar), se realizan cambios en el SmPC y (o) PL del medicamento original (referencia) 7 correspondiente, el titular del certificado de registro del medicamento genérico, híbrido o medicamento biosimilar (biosimilar) debe, dentro de los 180 días calendario a partir de la fecha especificada en la sección 10 del SmPC y/o la sección "Este prospecto ha sido revisado" de las PL del medicamento de referencia, hacer los cambios apropiados en el SmPC y /o PL de dicho medicamento genérico, híbrido o biosimilar (biosimilar), teniendo en cuenta las diferencias permisibles especificadas en el subpárrafo 10.1.3. Si los requisitos de este subpárrafo no se cumplen con respecto a dicho medicamento genérico, híbrido o biosimilar (biosimilar), las disposiciones pertinentes de las reglas para el registro y examen de medicamentos para uso médico, aprobadas por la Comisión, sobre la suspensión , revocación (cancelación) del certificado de registro, o restricción de uso, o introducción de cambios en las condiciones del certificado de registro.

10.3. Si durante el examen del SmPC y (o) PL de un medicamento genérico, híbrido o biosimilar (biosimilar) (como parte de la confirmación del registro (re-registro), la alineación del expediente, la realización de cambios en el expediente de registro ) se revela que el medicamento que opera dentro de la Unión o en uno de los Estados miembros del SmPC y (o) PL del medicamento original (de referencia) no corresponde a los datos modernos sobre la eficacia y seguridad del medicamento ( incluyendo opiniones de expertos y recomendaciones de organismos autorizados en el campo de la circulación de medicamentos en terceros países) o no cumple con el SmPC y (o) PL aprobado en el país de origen o el país de autorización de comercialización de un medicamento, lo siguiente Se aplican 8 disposiciones.

10.3.1. El organismo autorizado (organización de expertos) del Estado miembro presenta una solicitud al titular del certificado de registro del medicamento original (de referencia) pertinente sobre la necesidad de corregir el SmPC y (o) PL de dicho medicamento original (de referencia). producto y lo envía al organismo autorizado del estado de referencia que registró este medicamento.

10.3.2. Se suspende el examen del expediente del correspondiente medicamento genérico, híbrido o biosimilar (biosimilar).

10.3.3. El organismo autorizado del Estado miembro, en el plazo de 5 días hábiles, envía la solicitud recibida de la organización de expertos al titular del certificado de registro del medicamento de referencia correspondiente.

10.3.4. El titular del certificado de registro del correspondiente medicamento original (de referencia) deberá, dentro de los 60 días naturales siguientes a la fecha de recepción de la solicitud, presentar ante el organismo autorizado del Estado miembro que envió dicha solicitud una solicitud de modificación de el expediente de registro de dicho medicamento original (de referencia), teniendo en cuenta los requisitos y recomendaciones contenidos en la solicitud recibida, o proporcionar una justificación por escrito de la ausencia de la necesidad de realizar dichos cambios. Con base en la justificación por escrito proporcionada por el titular de la autorización de comercialización, el organismo autorizado debe, dentro de los 30 días calendario, eliminar o confirmar el requisito de modificar el SmPC y (o) PL. Si el organismo autorizado confirma los requisitos especificados en la solicitud inicial, o se corrigen 9 teniendo en cuenta las explicaciones proporcionadas por el titular del certificado de registro, la introducción de cambios en el expediente de registro del medicamento original registrado (referencia) es llevado a cabo de acuerdo con las reglas para el registro y examen de medicamentos para uso médico, aprobado por la Comisión.

10.3.5. Después de la aprobación del SmPC y (o) PL del medicamento original (de referencia) de acuerdo con el procedimiento especificado, se reanuda el examen del expediente de registro del medicamento reproducido, híbrido o biosimilar (biosimilar). Al mismo tiempo, la solicitud especificada en el inciso 10.3.1 no se considera como una solicitud del titular del certificado de registro de un medicamento reproducido, híbrido o biosimilar (biosimilar);

10.3.6. Debido a la posibilidad de que el organismo autorizado del Estado miembro inicie el procedimiento especificado en este subapartado, no se recomienda agrupar cambios en el RCP actual y (o) medicamento de un medicamento genérico, híbrido o biosimilar (biosimilar). producto con otros tipos de cambios.

10.4. Si el titular del certificado de registro del medicamento original (de referencia), dentro de los 60 días naturales a partir de la fecha de recepción de la solicitud especificada en el inciso 10.3.4 de estos Requisitos, no presenta una solicitud al organismo autorizado para la modificación de el expediente de registro de dicho medicamento original (de referencia) o no presenta una justificación por escrito de la ausencia de la necesidad de realizar dichos cambios, las disposiciones pertinentes de las 10 reglas para el registro y examen de medicamentos para uso médico, aprobadas por el Comisión, sobre la suspensión, revocación (cancelación) del certificado de registro, o restricción de uso, o se aplican modificaciones a las condiciones del certificado de registro. En este caso, el examen del expediente de un medicamento reproducido, híbrido o biosimilar (biosimilar) se lleva a cabo sin tener en cuenta la ficha técnica obsoleta y (o) la PL del medicamento original (de referencia).

10.5. Si la situación especificada en la subcláusula 10.3 de estos Requisitos surge durante el registro de un medicamento genérico, híbrido o biosimilar (biosimilar), entonces no se suspende el examen del expediente de registro del medicamento genérico, híbrido o biosimilar (biosimilar), y aplican los requisitos de la subcláusula 10.1 de estos Requisitos. La organización de expertos inicia el procedimiento para realizar cambios en el expediente de registro del medicamento original (de referencia) correspondiente de acuerdo con el procedimiento especificado en la cláusula 10.3 de estos Requisitos.

11. Si se determina que el SmPC actual y (o) PL de un medicamento registrado en uno de los Estados miembros no son consistentes con los datos modernos sobre la eficacia y seguridad del medicamento (incluidas opiniones de expertos y recomendaciones de organismos autorizados en el campo de circulación de medicamentos de terceros países), incluyendo el SmPC y (o) PL aprobado en el país de fabricación o el país del titular del certificado de registro para el medicamento, organizaciones de expertos, organismos autorizados de los Estados miembros o otras personas tienen derecho a presentar una solicitud ante el organismo autorizado del Estado miembro en el que está registrado dicho medicamento, con la iniciativa de enviar una solicitud al titular de la autorización de comercialización sobre la necesidad de traer el SmPC actual y (o) PL en línea.

12. Al recibir la solicitud especificada en el párrafo 11 de estos Requisitos, se inicia el procedimiento especificado en los incisos 10.3.4. y 10.4 de estos Requisitos.

13. Si no se cumplen los requisitos especificados en el párrafo 12, se aplicará lo dispuesto en el subpárrafo 10.4 de estos Requisitos.

14. Los requisitos de los párrafos 12 y 13 de estos Requisitos se aplican a los titulares de certificados de registro para todos los medicamentos registrados de conformidad con las reglas para el registro y examen de medicamentos para uso médico aprobadas por la Comisión.

15. En la página web oficial del organismo autorizado del Estado miembro en la red de información y telecomunicaciones "Internet" y en el registro unificado de medicamentos registrados de la Unión, SmPC y PL aprobados por los organismos autorizados de los Estados miembros (en PDF formato con texto reconocido) se publican.

16. Para los medicamentos que requieren un control de seguridad adicional, se coloca un símbolo especial () antes de la Sección 1 del SmPC, seguido de la siguiente redacción: “Este medicamento está sujeto a un control adicional. Esto identificará rápidamente nueva información de seguridad. Estamos pidiendo a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacción adversa”. 12

Secciones del SmPC

1. Nombre del medicamento

En este apartado se indica el nombre comercial del medicamento, información sobre la dosificación y forma farmacéutica. Además, en el texto del SmPC, la información sobre la dosis y la forma de dosificación pueden no estar indicadas en el nombre del medicamento. Al describir la sustancia activa, utilice el código internacional nombre generico(en adelante, DCI) recomendada por la Organización Mundial de la Salud (en adelante, OMS), y en ausencia de una DCI, por el nombre químico o de agrupación generalmente aceptado de la sustancia activa. Se recomienda utilizar pronombres cuando sea necesario (por ejemplo, "él").

1.1. Dosis

La dosificación debe corresponder al contenido y uso cuantificados del medicamento y coincidir con la cantidad indicada en la composición cuantitativa y el régimen de dosificación. Las diferentes dosis del mismo medicamento deben indicarse de la misma manera, por ejemplo, 250 mg, 500 mg, 750 mg. Debe evitarse el uso de separadores decimales si procede (p. ej., 250 mcg en lugar de 0,25 mg). Sin embargo, si forma de dosificación está representado por dos o más dosis expresadas en varias unidades (por ejemplo, 250 µg, 1 mg y 6 mg), entonces en algunos casos es más adecuado indicar la dosis en las mismas unidades para la comparabilidad (por ejemplo, 0,25 mg, 1 mg y 6 mg). Por motivos de seguridad, los millones (por ejemplo, unidades) siempre deben escribirse completos y no abreviados. No incluya ceros no significativos (por ejemplo, 3,0 o 2,500).

Para medicamentos en los que la expresión del contenido de sustancias activas en unidades de masa no puede caracterizar completamente la actividad biológica (en particular, para medicamentos biológicos e inmunobiológicos), la dosis puede expresarse: en unidades utilizadas en farmacopeas:

• IU - unidad internacional de actividad biológica;
• Lf es una unidad de actividad biológica de una toxina (anatoxina);
• PFU, unidades formadoras de placa;
• doctorado EUR. U. - unidad de la Farmacopea Europea;

y otras unidades, por ejemplo:

• ED - unidades de acción de actividad biológica;
• PNU son unidades de nitrógeno proteico.

Si la unidad internacional de actividad biológica ha sido definida por la OMS, entonces se recomienda utilizar esta unidad.

1.2. Forma de dosificación

La forma de dosificación del medicamento debe indicarse de acuerdo con el término estándar completo de la Farmacopea de la Unión, en plural, si corresponde (por ejemplo, tabletas) (de acuerdo con el párrafo 3 de esta sección). En ausencia de un término estándar completo adecuado, mediante la combinación de términos estándar de acuerdo con la nomenclatura de formas farmacéuticas aprobada por la Comisión, se puede compilar un nuevo término.

Si esto no es posible, se debe enviar una apelación al organismo autorizado del Estado miembro sobre la necesidad de un nuevo término estándar del Comité de Farmacopea de la Unión. La vía de administración y el acondicionamiento primario (interior) 14 no se indican en circulación, a menos que estos elementos formen parte de un término estándar, o sean necesarios por razones de seguridad, o si hay medicamentos idénticos que solo se pueden distinguir indicando la vía. de administración o envase primario (interior).

El nombre y la dosificación de los medicamentos a base de plantas deben cumplir con los requisitos de las normas para el registro y examen de medicamentos para uso médico, aprobadas por la Comisión.

2. Composición cualitativa y cuantitativa

Esta sección de la ficha técnica proporciona una descripción completa de la composición cualitativa y cuantitativa del principio activo y, si es necesario, las secciones 4.3 y 4.4 de la ficha técnica proporcionan una descripción de la composición cualitativa y cuantitativa de los excipientes. Por ejemplo, la composición cualitativa y cuantitativa de los excipientes especificados en el Apéndice No. 10 de estos Requisitos debe especificarse en esta sección del SmPC bajo el subtítulo separado "Excipientes". Al final de la sección del SmPC, debe indicarse la siguiente redacción estándar: “Para una lista completa de excipientes, ver la Sección 6.1.”. Si el disolvente forma parte del medicamento, debe incluirse en las secciones correspondientes de la ficha técnica (generalmente las secciones 3, 6.1, 6.5 y 6.6). quince

2.1. Composición cualitativa

El nombre de la sustancia activa se da de acuerdo con la DCI recomendada por la OMS y, si es necesario, se complementa con una indicación de la forma de sal o hidrato. En ausencia de una DCI, debe utilizarse el nombre especificado en la Farmacopea de la Unión y, si la sustancia activa no está incluida en la farmacopea, el nombre químico o de agrupación generalmente aceptado de la sustancia activa. En ausencia de un nombre común, químico o de agrupación, se debe indicar la designación científica exacta. Para las sustancias activas que no tienen una designación científica exacta, se indica cómo y de qué están hechas. No está permitido incluir referencias a la calidad de la farmacopea. Si el medicamento es un medicamento a base de plantas, la indicación de la composición cualitativa debe cumplir con las reglas para el registro de pericia y medicamentos para uso médico, aprobadas por la Comisión. Al especificar la composición cualitativa de un medicamento que es un kit radiofarmacéutico, se debe indicar claramente que el radioisótopo no forma parte del kit.

2.2. Composición cuantitativa

La cantidad de sustancia activa debe expresarse por unidad de dosificación (dosis medidas productos de inhalación por dosis administrada y/o dosis medida), por unidad de volumen o unidad de masa, y debe estar relacionada con la dosis especificada en el apartado 1 de la ficha técnica. 16 La cantidad de sustancia activa debe expresarse utilizando un término estándar reconocido internacionalmente, que, si es necesario, se complementa con otro término si es más comprensible para los profesionales médicos.

2.2.1. Sales e hidratos

Si la sustancia activa es una sal o un hidrato, la composición cuantitativa debe expresarse en términos de masa (o actividad biológica en unidades internacionales (u otras), si corresponde) del principio activo (base, ácido o sal anhidra), por ejemplo , "60 mg de torimefén (como citrato)" o "citrato de torimefén equivalente a 60 mg de torimefén".

Si durante la preparación del producto terminado en la mezcla de reacción (in situ) se forma una sal (por ejemplo, al mezclar un solvente y un polvo), es necesario reflejar la cantidad de la parte activa de la molécula de sustancia activa, indicando la formación de sal in situ.

Para los principios activos de uso común en un medicamento, cuya dosificación se expresa tradicionalmente en forma de sal o hidrato, la composición cuantitativa se puede expresar en forma de sal o hidrato, por ejemplo, "60 mg de clorhidrato de diltiazem". Esta regla se aplica si la sal se forma in situ.

2.2.2. Ésteres y profármacos

Si la sustancia activa es un éster o profármaco, la composición cuantitativa debe expresarse en cantidad de éster o profármaco.

Para un medicamento, un profármaco, cuya parte activa de la molécula del principio activo está registrada como medicamento independiente, también se indica la cantidad equivalente a 17 de la parte activa de la molécula del principio activo (por ejemplo, "75 mg de fosfenitoína equivale a 50 mg de fenitoína").

2.2.3. Polvo para solución o suspensión oral

La cantidad de sustancia activa debe expresarse por unidad de dosis si el fármaco es una dosis única, o por unidad de dosis de volumen después de la reconstitución. En algunos casos, es recomendable indicar la concentración molar.

2.2.4. Preparaciones parenterales, excepto polvos reconstituidos

Si el contenido total del envase primario (interno) de preparaciones parenterales de dosis única se administra como una sola dosis ("uso completo del contenido del envase primario (interno)"), la cantidad de sustancia activa debe expresarse por formulario de liberación (por ejemplo, 20 mg, etc.) sin especificar excedentes y excesos. También es necesario indicar la cantidad por 1 ml y el volumen total declarado.

Si el número de medicamentos parenterales de dosis única se calcula en función del peso corporal, la superficie corporal u otra variable del paciente (“uso parcial del contenido del envase primario”), la cantidad de principio activo debe expresarse en mililitros. También debe indicar el volumen total declarado. No se indican excedentes ni excesos.

La cantidad de principio activo en los medicamentos parenterales multidosis y en los medicamentos parenterales de gran volumen debe expresarse por 1 ml, por 100 ml, por 1000 ml, etc., según corresponda, a excepción de las vacunas multidosis que contienen "n "dosis iguales. En este caso, la dosificación debe expresarse como dosis volumétrica. No se indican excedentes ni excesos. 18 Si procede, por ejemplo, en relación con preparaciones radiopacas y preparaciones parenterales que contengan sales inorgánicas, la cantidad de sustancia activa también debe indicarse en milimoles. Para preparaciones radiopacas con sustancias activas que contienen yodo, además de la cantidad de sustancia activa, debe indicarse la cantidad de yodo por 1 ml. 2.2.5. Polvo para reconstituir antes de la administración parenteral.

Si el medicamento es un polvo para reconstituir antes de la administración parenteral, es necesario indicar la cantidad total de principio activo contenido en el envase primario (interno), sin indicar exceso y exceso, así como la cantidad por 1 ml después reconstitución, siempre que no haya varias opciones de reconstitución y diferentes cantidades utilizadas que conduzcan a la formación de diferentes concentraciones finales.

2.2.6. concentrados

La cantidad debe expresarse como el contenido por 1 ml del concentrado y el contenido total de la sustancia activa. También es necesario incluir el contenido por ml después de la dilución recomendada, siempre que el concentrado no se diluya a diferentes concentraciones finales.

2.2.7. Parches transdérmicos

Se deben indicar los siguientes datos cuantitativos: el contenido de la sustancia activa en el parche, la dosis promedio entregada por unidad de tiempo, el área de la superficie de liberación, por ejemplo: 19 "Cada parche de 10 cm2 contiene 750 microgramos de estradiol , liberando nominalmente 25 microgramos de estradiol en 24 horas".

2.2.8. Formas farmacéuticas sólidas y blandas multidosis

La cantidad de sustancia activa debe indicarse, si es posible, por unidad de dosificación, en otros casos, por 1 g, por 100 g o en porcentaje, según corresponda.

2.2.9. Medicamentos biológicos

2.2.9.1. Indicación de dosis

La cantidad de medicamentos biológicos debe expresarse en unidades de masa, unidades de actividad biológica o unidades internacionales, según el producto específico y reflejando, en su caso, el procedimiento adoptado en la Farmacopea de la Unión. Con respecto a las proteínas pegiladas, también se debe tener en cuenta el Anexo No. 2 de estos Requisitos en cuanto a la descripción de la composición de las proteínas pegiladas (conjugadas) en el SmPC.

2.2.9.2. Principios activos de origen biológico. Es necesario describir brevemente el origen de la sustancia activa, indicar las propiedades de todos los sistemas celulares utilizados en la producción y, en su caso, el uso de tecnología de ADN recombinante. La frase está redactada de la siguiente manera: "Producido utilizando células XXX [utilizando tecnología de ADN recombinante]". Los siguientes son ejemplos para ilustrar el uso de este principio:

• "obtenido utilizando células diploides humanas (MRC-5)";
• “obtenido utilizando células de Escherichia coli mediante tecnología de ADN recombinante”;
• “obtenido utilizando células de embrión de pollo”;
• “derivado de plasma humano donado”;
• "obtenido de orina humana";
• "derivado de la sangre de [animales]";
• "derivado de tejido pancreático porcino";
• "obtenido de la mucosa intestinal de los cerdos".

2.2.9.3. Requisitos especiales para inmunoglobulinas normales. Es necesario indicar la distribución de las inmunoglobulinas normales por subclases de IgG como porcentaje del contenido total de IgG. Luego se indica el límite superior del contenido de IgA.

2.2.9.4. Requisitos especiales para las vacunas

Debe indicarse el contenido de sustancia activa por unidad de dosificación (por ejemplo, 0,5 ml). En presencia de adyuvantes, es necesario indicar su composición cualitativa y cuantitativa. Deben enumerarse las impurezas de especial preocupación (p. ej., ovoalbúmina en vacunas derivadas de huevos de gallina). El Apéndice No. 3 de estos Requisitos contiene orientación adicional sobre los aspectos farmacéuticos de la notificación de vacunas para uso humano.

2.2.10. Hierbas medicinales

La indicación de la composición cuantitativa debe cumplir con las normas de registro y examen de medicamentos para uso médico, aprobadas por la Comisión.

3. Forma de dosificación

El nombre de la forma farmacéutica se indica de acuerdo con la nomenclatura de formas farmacéuticas aprobada por la Comisión. Este plazo debe ser el mismo que el especificado en el apartado 1 del SmPC. Sin embargo, si se usa un término estándar abreviado en el empaque primario (interior), el término abreviado se proporciona adicionalmente entre paréntesis en esta sección del SmPC.

En un párrafo separado del término estándar, es necesario describir la apariencia del medicamento (color, signos, etc.), incluyendo información sobre las dimensiones reales de la forma de dosificación sólida para administración oral, por ejemplo: “Pastillas Blancas, tabletas redondas con bordes biselados planos con un diámetro de 5 mm con el signo "100" en un lado"

Si las tabletas cuentan con una puntuación, se debe indicar si se confirma la separación reproducible de las tabletas. Por ejemplo, "El riesgo está destinado únicamente a romperse para facilitar la deglución, y no a dividirse en dosis iguales", "el comprimido se puede dividir en mitades iguales".

Se debe proporcionar información sobre el pH y la osmolaridad según corresponda.

Si el medicamento debe reconstituirse antes de su uso, esta sección de la ficha técnica debe describir el aspecto antes de la reconstitución. El aspecto del medicamento tras la reconstitución debe especificarse en los apartados 4.2 y 6.6 de la ficha técnica.

4. Datos clínicos

4.1. Indicaciones para el uso

Las indicaciones de uso se establecen de forma clara y concisa, y deben reflejar la enfermedad o afección objetivo, indicando la dirección de la terapia (sintomática, etiotrópica o que influye en el curso o progresión de la enfermedad), para la prevención (primaria o secundaria) y el diagnóstico. En su caso, se proporciona información sobre la población objetivo, especialmente si existen restricciones en ciertas categorías pacientes

Por regla general, no se proporciona información sobre los criterios de valoración del estudio.

Las indicaciones para el uso profiláctico y la información sobre la población diana pueden darse en términos generales.

Los resultados de estudios posteriores que aclaren la redacción o los detalles de las indicaciones registradas pueden incluirse en la sección 5.1 del SmPC si no implican la inclusión de una nueva indicación.

Debe proporcionarse información sobre los requisitos previos para el uso del medicamento si no se mencionan correctamente en otra parte de la ficha técnica pero son relevantes, como medidas dietéticas concomitantes, cambios en el estilo de vida o terapia concomitante.

Es necesario indicar los grupos de edad para los que está indicado el medicamento, indicando los límites de edad, por ejemplo:

"X está indicado para [adultos, recién nacidos, bebés, niños, adolescentes] de x a y [años, meses]". A los efectos de estos Requisitos, la población pediátrica se divide en subgrupos de edad: lactantes prematuros (con indicación de la edad gestacional), lactantes a término (0–27 días), lactantes y lactantes (28 días–23 meses); niños (de 2 a 11 años), adolescentes (de 12 a 18 años).

Si la indicación de uso del fármaco depende de un determinado genotipo, o expresión génica, o de un determinado fenotipo, esta circunstancia deberá quedar reflejada en la indicación.

4.2. Régimen de dosificación y método de aplicación.

Si existen prescripciones médicas especiales para el uso del medicamento, incluida la dispensación limitada, esta sección de la ficha técnica debe comenzar con una descripción de dichas condiciones.

Si existen preocupaciones particulares de seguridad, también deben reflejarse las restricciones recomendadas con respecto a las condiciones de uso (p. ej., "solo para uso de pacientes hospitalizados" o "debe estar disponible el equipo de reanimación adecuado").

4.2.1. Régimen de dosificación

Debe indicarse claramente el régimen de dosificación para cada método (vía de administración) y para cada indicación de uso.

Si corresponde, para cada categoría (subgrupos de población por edad (peso corporal, área de superficie corporal), respectivamente), se indican las dosis recomendadas (p. ej., en mg, mg/kg, mg/m2) para el intervalo de dosificación. La frecuencia de uso debe expresarse en unidades de tiempo (por ejemplo, 1 ó 2 veces al día (día) o 24 cada 6 horas), para evitar confusiones no se deben utilizar abreviaturas, por ejemplo, “1 r/ d, 2 r/d, 1 vez/día, 2 veces/día.

En su caso indicar:

• la dosis máxima recomendada única, diaria y (o) total (curso);
• la necesidad de selección de dosis;
• la duración estándar de uso y cualquier restricción sobre su duración, así como, en su caso, la necesidad de una reducción gradual de la dosis o recomendaciones para la interrupción del uso;
• medidas tomadas cuando se olvidan una o más dosis, o, por ejemplo, cuando se producen vómitos después de tomar el medicamento (las recomendaciones deben ser lo más precisas posible, teniendo en cuenta la frecuencia de uso recomendada y los datos farmacocinéticos relevantes);
• medidas preventivas para evitar el desarrollo de ciertas reacciones adversas (por ejemplo, el uso de antieméticos) con referencia a la sección 4.4 de la ficha técnica;
• relacionar el fármaco con la ingesta de líquidos y alimentos, junto con una referencia a la sección 4.5 del RCP si existe una interacción, por ejemplo, con alcohol, pomelo o leche;
• recomendaciones para el uso repetido, junto con información sobre los intervalos necesarios entre cursos de tratamiento, si corresponde;
• interacciones que requieren ajustes de dosis especiales, con referencia a otras secciones aplicables del SmPC (por ejemplo, secciones 4.4, 4.5, 4.8, 5.1, 5.2);
• si es necesario, recomendaciones sobre la inadmisibilidad de la terminación anticipada de la terapia en caso de una reacción adversa no grave, que es frecuente, pero transitoria o eliminada por la selección de 25 dosis.

Para un producto específico, si esta información es relevante, se debe indicar lo siguiente: “La actividad del medicamento [Nombre comercial del medicamento] se expresa en [insertar nombre] unidades. Estas unidades no son intercambiables con las unidades utilizadas para expresar la actividad de otras drogas con [nombre de la sustancia activa]”.

4.2.2. Grupos especiales de pacientes

Proporciona información sobre el ajuste de dosis u otra información sobre el régimen de dosificación en grupos especiales de pacientes en subsecciones especialmente seleccionadas. La información especificada se organiza en orden de importancia, por ejemplo, en relación con:

• personas de edad avanzada. Se indica claramente la necesidad de ajustar la dosis en cualquier subgrupo de ancianos, con referencia a otras secciones de la ficha técnica que contienen esta información, por ejemplo, 4.4, 4.5, 4.8 o 5.2;
• pacientes con insuficiencia renal. Las recomendaciones de dosificación deben estar lo más estrechamente relacionadas posible con los rangos de valores de los marcadores bioquímicos de insuficiencia renal utilizados en los estudios clínicos y los resultados de estos estudios;
• pacientes con insuficiencia hepática de acuerdo con los datos de los pacientes incluidos en los estudios (por ejemplo, " cirrosis alcohólica”) y las definiciones utilizadas en esos estudios, como la puntuación de Child-Pugh (clase);
• pacientes con un determinado genotipo con referencias a otras secciones 26 del SmPC para obtener más detalles, si corresponde;
• otro grupos especiales significativos de pacientes (por ejemplo, pacientes con otras comorbilidades o pacientes con sobrepeso).

En algunos casos, se hacen recomendaciones para ajustes de dosis, por ejemplo, en base a observaciones de síntomas clínicos e indicaciones y/o datos de laboratorio, incluidas las concentraciones en sangre del medicamento, con referencias a otras secciones de la ficha técnica, si corresponde.

4.2.3. Niños

El SmPC debe tener una subsección separada sobre "Niños". La información proporcionada debe cubrir todos los subgrupos de niños, y se debe utilizar una combinación de las posibles situaciones que se describen a continuación, según corresponda.

Si el régimen de dosificación para adultos y niños es el mismo, basta con indicarlo, no es necesario repetir el régimen de dosificación además.

Es necesario indicar las dosis recomendadas (por ejemplo, en mg, mg/kg, mg/m2) para el intervalo de dosificación en relación con los subgrupos de edad para los que está indicado el fármaco. Diferentes subgrupos pueden requerir diferente información de dosificación. Si es necesario, se deben dar recomendaciones para los prematuros, indicando una edad más adecuada, como gestacional o posmenopáusica.

Según el subgrupo, los datos clínicos y las formas farmacéuticas disponibles, la dosis se expresa en términos de peso o superficie corporal, por ejemplo, "niños de 2 a 4 años, 1 mg/kg de peso corporal 2 veces al día".

Si corresponde, la información sobre el momento de tomar el medicamento debe tener en cuenta la rutina diaria del niño, como la escuela o el sueño.

Si el producto está indicado para niños y no es posible desarrollar una forma de dosificación pediátrica adecuada, la sección 6.6 de la ficha técnica, con referencia a la sección 4.2 de la ficha técnica, debe incluir instrucciones detalladas según el método de obtención de la droga ex tempore.

Las dosis y la vía de administración para varios subgrupos pueden presentarse en forma tabular.

Si el medicamento no está indicado en algunos o todos los grupos de edad de los niños, si no es posible hacer recomendaciones sobre el régimen de dosificación, los datos disponibles deben resumirse utilizando las siguientes formulaciones estándar (una o una combinación de varias dependiendo de las circunstancias). ): “[La seguridad y la eficacia] X en niños de x a y [meses, años] [o cualquier otro subgrupo importante, p. ej., por peso, pubertad, sexo] no se han establecido actualmente”.

Se debe agregar una de las siguientes declaraciones:

• "Informacion no disponible."
• "Los datos actuales se dan en la sección, sin embargo, no es posible hacer recomendaciones sobre el régimen de dosificación".
• “X no debe usarse en niños de x a y [meses, años] [o cualquier otro subgrupo significativo, por ejemplo, por peso corporal, pubertad, sexo] debido a [seguridad, 28 eficacia] preocupaciones [preocupaciones enumeradas] detalladas en secciones [especifique las secciones que contienen detalles, por ejemplo, 4.8 o 5.1]”.
• “Por indicación [especificar indicación] X en [niños, niños de x a y [meses, años], o cualquier otro subgrupo significativo, p. ej., por peso corporal, pubertad, sexo] no se aplica.”
• “X está contraindicado en niños de x a y [meses, años], o cualquier otro subgrupo importante, por ejemplo, por peso, pubertad, sexo], [si se indica [insertar el nombre de la indicación] (consulte la sección 4.3)]" .

Si existe una dosificación y/o forma de dosificación más apropiada para usar en algunos o todos los subgrupos de niños (p. ej., solución oral para niños), esto puede indicarse en la ficha técnica de la dosificación y/o forma de dosificación presentada (menos apropiada).

Por ejemplo: "otras formas de dosificación y/o dosificaciones pueden satisfacer mejor las necesidades de este grupo".

4.2.4. Modo de aplicación

Bajo un subtítulo separado ("Precauciones que se deben tomar antes o durante el uso del medicamento") con referencia a la sección 6.6 (o 12) del SmPC, cualquier precaución especial para el manejo o uso del medicamento (por ejemplo, para medicamentos citotóxicos) por están indicados los profesionales sanitarios (incluidas las trabajadoras sanitarias embarazadas), los pacientes y los cuidadores.

Se indica la vía de administración y se dan instrucciones completas para la correcta administración y uso. Las instrucciones para la preparación o reconstitución se deben dar en la Sección 6.6 o la Sección 12 del SmPC, si corresponde, y se debe hacer referencia a esta sección del SmPC.

Si se dispone de pruebas que lo respalden, se debe proporcionar información lo más clara posible sobre métodos alternativos que mejoren el uso o la aceptabilidad del medicamento (por ejemplo, la capacidad de romper un comprimido, cortar un comprimido o un parche transdérmico, triturar un comprimido, abrir cápsulas, mezclar su contenido con alimentos, disolver en bebidas, indicando sobre la posibilidad de utilizar parte de la dosis), especialmente cuando se administra por sondas para alimentación artificial.

• “Debido al sabor desagradable, los comprimidos recubiertos no deben masticarse”;
• "Las tabletas con recubrimiento entérico no deben triturarse ya que interfieren";
• “Un comprimido recubierto no debe triturarse ya que el recubrimiento está destinado a proporcionar una liberación sostenida (ver sección 5.2).”

Es necesario proporcionar información sobre la tasa de administración de medicamentos parenterales.

Es útil brindar información sobre la concentración máxima de parenterales que se puede administrar de manera segura a los niños (si corresponde), especialmente a los recién nacidos, que a menudo tienen restricciones de líquidos (p. ej., "no más de X mg/Y ml de solución").

4.3. Contraindicaciones

Esta sección de la ficha técnica especifica las circunstancias en las que un medicamento no debe utilizarse por razones de seguridad, es decir, contraindicaciones. Estas circunstancias incluyen ciertas condiciones clínicas, comorbilidades, factores demográficos (p. ej., sexo, edad) o predisposición (p. ej., factores metabólicos e inmunológicos, genotipo específico y reacciones a medicamentos antecedentes de una droga o clase de drogas). Estas circunstancias deberán constar de forma inequívoca, exhaustiva y clara.

Es necesario, sobre la base de pruebas o supuestos teóricos sólidos, enumerar otras drogas o clases de drogas que no deben usarse de forma simultánea o secuencial. Cuando corresponda, se hace referencia a la Sección 4.5 del SmPC.

Poblaciones de pacientes no estudiadas por el programa investigación clínica debe describirse en la sección 4.4 de la ficha técnica y no en esta sección, excepto en casos de mal pronóstico de seguridad (p. ej., uso de sustancias con una estrecha ventana terapéutica excretada por los riñones en pacientes con insuficiencia renal). Sin embargo, si alguna población de pacientes fue excluida del estudio por razones de seguridad, debe incluirse en esta sección. Cuando corresponda, se hace referencia a la Sección 4.4 del SmPC.

El embarazo y la lactancia se enumeran en esta sección solo si son contraindicaciones. Al hacerlo, se debe hacer referencia a la sección 4.6 del SmPC, donde se deben proporcionar más detalles.

Información sobre hipersensibilidad al principio activo (un grupo de similares Estructura química sustancias, en su caso) y cualquier excipiente, impureza de fabricación, así como una contraindicación por la presencia de determinados excipientes, deberán incluirse en este apartado de la Ficha Técnica (de acuerdo con el Anexo N° 1 de estos Requisitos).

Para los medicamentos a base de plantas, la hipersensibilidad a otras plantas de la misma familia y otras partes de la misma planta (si corresponde) también es una contraindicación.

La insuficiencia de datos no debe ser en sí misma una contraindicación. Si, por razones de seguridad, un fármaco debe estar contraindicado en una población específica, como niños o un subgrupo de niños, esto debe indicarse en esta sección del SmPC y debe incluirse un enlace a la sección del SmPC que proporciona detalles al respecto. dado. La contraindicación en niños debe indicarse sin subtítulo.

4.4. Instrucciones especiales y precauciones de uso

El orden en que deben presentarse las instrucciones y precauciones especiales debe basarse principalmente en la importancia de la información de seguridad proporcionada.

El contenido específico de esta sección del SmPC variará según el producto y la indicación. Sin embargo, se espera que la Sección 32 del SmPC incluya información relevante para un producto en particular.

Un riesgo individual solo debe incluirse en esta sección del SmPC si el riesgo requiere precauciones de uso, o si es necesario advertir a un profesional de la salud del riesgo. Los grupos de pacientes en los que está contraindicado el uso del medicamento deben enumerarse únicamente en la sección 4.3 de la ficha técnica, sin duplicación en esta sección.

Debe especificar lo siguiente:

• condiciones bajo las cuales el uso del medicamento puede ser aceptable, en particular, medidas especiales de minimización de riesgos necesarias como parte de un plan de gestión de riesgos para garantizar la seguridad y aplicación efectiva(p. ej., "Se debe controlar la función hepática antes de comenzar la terapia y mensualmente a partir de entonces", "Se debe instruir a los pacientes para que informen de inmediato cualquier síntoma de depresión y/o pensamientos suicidas", "Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos", etc.). );
• grupos especiales de pacientes con mayor riesgo o que son los únicos grupos con riesgo de reacciones adversas a un fármaco o clase de fármaco (generalmente graves o frecuentes), como ancianos, niños, pacientes con insuficiencia renal o hepática (incluido el grado de insuficiencia, leve, moderada y grave), pacientes sometidos a anestesia, y pacientes con insuficiencia cardiaca (incluyendo en este caso la clasificación, por ejemplo, según la clasificación de la New York Heart Academy (NYHA)). Se hace referencia a la sección 4.8 de la ficha técnica para diferenciar los efectos en términos de frecuencia y gravedad de una reacción adversa en particular;
• Reacciones adversas graves que se deben informar a los profesionales de la salud, las situaciones en las que pueden ocurrir y las medidas requeridas, como la reanimación de emergencia;
• si existen riesgos específicos al inicio (por ejemplo, efectos de la primera dosis) o al finalizar (por ejemplo, "rebote", reacciones del síndrome de "abstinencia") del uso del medicamento, deben enumerarse en este sección junto con Medidas necesarias para advertirles;
• medidas que se pueden tomar para identificar a los pacientes en riesgo y para prevenir o detectar tempranamente la aparición o el empeoramiento de condiciones peligrosas. Si se requiere la notificación de síntomas y signos que sean precursores de una reacción adversa grave, deberán describirse;
• si se requiere un seguimiento clínico o de laboratorio específico, las recomendaciones para dicho seguimiento deben incluir el motivo, cuándo y cómo se debe llevar a cabo en la práctica clínica. Si en tales circunstancias o condiciones se requiere una reducción de la dosis o un régimen de dosificación diferente, esto debe incluirse en la sección 4.2 del SmPC y debe proporcionarse un enlace a esta sección;
• instrucciones necesarias sobre excipientes e impurezas industriales residuales; la información sobre el contenido de etanol en los medicamentos que contienen alcohol se proporciona de acuerdo con el Apéndice No. 1 de estos Requisitos;
• indicaciones de agentes transmisibles en el SmPC y PL de medicamentos derivados de plasma;
• los sujetos y pacientes con un genotipo o fenotipo particular pueden no responder al tratamiento o correr el riesgo de un efecto farmacodinámico excesivo o una reacción adversa, que puede deberse a alelos de enzimas que no funcionan, vías metabólicas alternativas (mediadas por ciertos alelos), o deficiencias del transportador. Tales situaciones, si se conocen, deben describirse claramente;
• se indican todos los riesgos asociados a una vía de administración incorrecta (p. ej., riesgo de necrosis con la administración extravascular de un fármaco intravenoso o consecuencias neurológicas con la administración intravenosa en lugar de intramuscular), con recomendaciones para su posible eliminación.

En casos excepcionales, la información de seguridad particularmente importante se puede resaltar en negrita, encerrándola en un recuadro.

Todas las reacciones adversas enumeradas en esta sección o debidas a condiciones cubiertas por esta sección también deben incluirse en la sección 4.8 de la ficha técnica.

Si corresponde, se indica la posibilidad de distorsionar los resultados de las pruebas de laboratorio, por ejemplo, al realizar la prueba de Coombs en el contexto del uso de betalactámicos. Estos deben describirse claramente utilizando un subtítulo como "Tergiversación de las pruebas serológicas".

La descripción de las instrucciones y precauciones especiales relacionadas con el embarazo y la lactancia, los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas y otros aspectos de las interacciones en general se deben proporcionar en las secciones 4.5 a 4.7 de la ficha técnica 35 respectivamente. En casos de especial trascendencia clínica, es más adecuado describir ciertas precauciones en esta sección, por ejemplo, medidas anticonceptivas o cuando no se desea el uso concomitante de otro fármaco, con referencia a las secciones 4.5, 4.6 o 4.7 de la ficha técnica.

4.4.1. Niños

Si el medicamento está indicado para uno o más grupos de edad de niños y existen instrucciones y precauciones especiales para su uso que son específicas para niños o cualquier grupo de edad de niños, deben darse bajo este subtítulo. Se debe describir cualquier orientación y precaución especial necesaria con respecto a la seguridad a largo plazo (p. ej., para el crecimiento, el desarrollo neurológico, conductual y la pubertad) y el control especial (p. ej., el crecimiento) de los niños. En ausencia de los datos necesarios de seguridad a largo plazo, esto se indica en esta sección. Si existe la posibilidad de efectos significativos o a largo plazo en las actividades de la vida diaria de los niños (por ejemplo, capacidad de aprendizaje o actividad física), o si afecta el apetito o el sueño, se dan las indicaciones oportunas.

Enumera medidas específicas para los niños para los que está indicado el medicamento (por ejemplo, como parte de un plan de gestión de riesgos).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Esta sección debe proporcionar información sobre interacciones potencialmente significativas desde el punto de vista clínico en función de las propiedades farmacodinámicas y los resultados de los estudios farmacocinéticos in vivo del medicamento, con una indicación separada de las interacciones que conducen a un cambio en las recomendaciones para el uso de este medicamento. Estos incluyen los resultados de las interacciones in vivo necesarias para extrapolar el efecto sobre la sustancia marcadora ("control") a otros fármacos que tienen la misma propiedad farmacocinética que el marcador.

Las interacciones que afectan el uso de este fármaco deben describirse primero, seguidas de las interacciones que conducen a cambios clínicamente significativos en el uso de otros fármacos.

Esta sección debe describir las interacciones identificadas en otras partes del SmPC que hacen referencia a esta sección.

En primer lugar, se informa sobre las combinaciones contraindicadas, luego sobre las combinaciones cuyo uso simultáneo no se recomienda, luego todo lo demás. Para cada interacción clínicamente significativa, se debe proporcionar la siguiente información: Recomendaciones, que pueden incluir:

• contraindicaciones para el uso concurrente (con referencia a la sección 4.3 del SmPC);
• la inconveniencia del uso simultáneo (con referencia a la sección 4.4 del SmPC);
• aplicación de medidas cautelares, incluido el ajuste de dosis (con referencia a la sección 4.2 o 4.4 del SmPC, según corresponda), enumerando las circunstancias específicas que requieren dicho ajuste;
• cualquier manifestación clínica e influencia en la concentración plasmática y el área bajo la curva farmacocinética "concentración - 37 veces" (AUC) de los compuestos originales y metabolitos activos y (o) parámetros de laboratorio;
• mecanismo de interacción, si se conoce. Por ejemplo, una interacción debida a la inhibición o inducción del citocromo P450 debe presentarse en esta sección con referencia a la sección 5.2 de la ficha técnica, que debe resumir los posibles resultados inhibidores o inductores in vitro.

Las interacciones no estudiadas in vivo pero previstas en base a estudios in vitro u otras situaciones y estudios deben describirse si conducen a un cambio en el uso del medicamento, con referencia a la sección 4.2 o 4.4 de la ficha técnica.

Esta sección debe indicar la duración de la interacción después de la suspensión de un medicamento con una interacción clínicamente significativa (por ejemplo, un inhibidor o inductor enzimático). Como resultado, pueden ser necesarios ajustes en el régimen de dosificación. También debe indicar la necesidad de un período de lavado para el uso secuencial del medicamento.

También se deben informar otras interacciones significativas, como con medicamentos a base de hierbas, alimentos, alcohol, tabaco y sustancias farmacológicamente activas no medicinales. Deben describirse los efectos farmacodinámicos que pueden conducir a una potenciación clínicamente significativa o un efecto aditivo adverso.

Los resultados in vivo que indiquen que no hay interacción solo deben informarse si son relevantes para el profesional sanitario que los prescribe (por ejemplo, en área clínica, en los que se han encontrado previamente interacciones potencialmente peligrosas, por ejemplo, en el caso de los fármacos antirretrovirales). Si no se han realizado estudios de interacción, esto debe indicarse claramente.

4.5.1. Más información sobre grupos especiales

Si se identifican grupos de pacientes en los que el efecto de la interacción es más pronunciado, o se espera un mayor grado de interacción, por ejemplo, pacientes con función renal reducida (si una de las vías de excreción es renal), niños, ancianos , etc., estos datos deben presentarse en esta subsección.

Es necesario describir las interacciones con otros medicamentos debido a polimorfismos de enzimas metabolizadoras o ciertos genotipos, si los hubiere.

4.5.1.1. Niños

Si existe una indicación de uso para un determinado grupo de edad de niños, esta sección debe proporcionar información específica al respecto.

La exposición resultante y las consecuencias clínicas de las interacciones farmacocinéticas en adultos y niños, así como en niños de diferentes grupos de edad, pueden variar. Como resultado de lo cual:

• es necesario describir todas las recomendaciones de tratamiento establecidas asociadas con el uso simultáneo en subgrupos de niños (por ejemplo, ajuste de dosis, seguimiento adicional de un marcador de efectos clínicos y (o) reacciones adversas, seguimiento de la concentración del fármaco);
• si se han realizado estudios de interacción en adultos, debe incluirse la declaración "Los estudios de interacción se han realizado solo en adultos";
• indicar que el grado de interacción en los niños es similar al de los adultos, en su caso;
• si tales datos no están disponibles, esto también debe indicarse.

Las mismas reglas se aplican a las interacciones medicamentosas farmacodinámicas.

Si la interacción con alimentos implica recomendaciones para el uso concomitante con alimentos o ciertos alimentos, se debe especificar si esto se aplica a niños (especialmente recién nacidos y lactantes) cuya dieta difiere (dieta 100 por ciento láctea en recién nacidos).

La sección 4.5 debe presentarse de la forma más sencilla, indicando las interacciones que conlleva Consejo practico sobre el uso del medicamento. Cuando hay un gran número de interacciones diferentes, como en el caso de los antivirales, se puede utilizar un formato de presentación tabular.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

4.6.1. Principios generales

El solicitante del registro y el titular del certificado de registro deben, si es posible, fundamentar las recomendaciones sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas, mujeres durante amamantamiento y mujeres en edad fértil. Esta información es necesaria para que los profesionales médicos se la lleven a los pacientes.

Al realizar una evaluación conjunta, se deben utilizar todos los datos disponibles, incluidos los resultados de los estudios clínicos y la vigilancia posterior a la comercialización, la actividad farmacológica, los estudios preclínicos y el conocimiento de los compuestos de la misma clase.

A medida que se gana experiencia en mujeres embarazadas expuestas a un medicamento que se superpone con datos preclínicos en animales, se deben actualizar las recomendaciones para el uso del medicamento durante el embarazo y la lactancia cuando sea posible.

Si estas condiciones son una contraindicación, deben incluirse en la Sección 4.3 del SmPC.

Se debe proporcionar la siguiente información.

4.6.2. Mujeres en edad fértil (anticoncepción para hombres y mujeres)

Se dan recomendaciones para el uso del medicamento en mujeres en edad fértil, incluida la necesidad de una prueba de embarazo y anticoncepción. Si los pacientes o las parejas sexuales de los pacientes requieren un método anticonceptivo eficaz durante la terapia o en un momento determinado antes o después del tratamiento, se deben incluir en esta sección las razones para tomar esta medida. Si se recomienda la anticoncepción pero existen interacciones con anticonceptivos orales u otros, también se debe hacer referencia a la sección 4.5 (y, si corresponde, a la sección 4.4) del SmPC.

4.6.3. El embarazo

Primero, por regla general, se dan datos clínicos y preclínicos, luego recomendaciones.

Para los datos no clínicos, en esta sección solo deben incluirse los resultados de los estudios de toxicidad para la reproducción. Se deben proporcionar más detalles en la Sección 5.3 del SmPC.

En cuanto a los datos clínicos:

• la sección debe incluir información completa sobre eventos adversos significativos que ocurrieron en el embrión, feto, recién nacido, mujeres embarazadas (si corresponde). Si es posible, indique la frecuencia de ocurrencia de tales eventos (por ejemplo, la frecuencia de ocurrencia de anomalías congénitas) de acuerdo con los criterios de la OMS;
• si no ocurrieron eventos adversos durante el embarazo, la sección debe describir la cantidad de experiencia con el uso médico.

• se dan recomendaciones para el uso del medicamento en varios períodos de gestación, incluyendo la(s) razón(es) de tales recomendaciones;
• si el medicamento se utiliza durante el embarazo, se dan recomendaciones sobre el manejo del embarazo, en su caso, incluyendo el seguimiento especial necesario, por ejemplo, procedimiento de ultrasonido feto, cierto examen biológico o clínico del feto o del recién nacido.

Se pueden incluir referencias en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8 del SmPC, según las circunstancias.

4.6.4. Lactancia

Si están disponibles, los datos clínicos (lactantes expuestos a 42 fármacos) se dan en forma de conclusiones de estudios cinéticos (concentración plasmática en lactantes, penetración del principio activo y (o) sus metabolitos en la leche materna). Si está disponible, se proporciona información sobre reacciones adversas en niños que son amamantados, es posible indicar una referencia cruzada a la sección "Reacciones adversas".

La conclusión de los estudios preclínicos sobre la penetración del principio activo y (o) sus metabolitos en la leche se presenta solo en ausencia de datos en humanos.

Ejemplos de la redacción dada en esta sección se encuentran en el Apéndice No. 16 de estos Requisitos.

4.6.5. Fertilidad

La sección 4.6 del SmPC debe incluir información básica sobre posibles efectos no deseados medicamento para la fertilidad masculina y femenina:

• datos clínicos (si están disponibles);
• conclusiones pertinentes de los estudios toxicológicos preclínicos (si están disponibles). Se deben incluir más detalles en la sección 5.3 del SmPC;
• recomendaciones sobre el uso del medicamento al planificar el embarazo y el efecto potencial de la terapia sobre la fertilidad.

Si corresponde, la sección 4.3 del SmPC puede incluir enlaces a otras secciones del SmPC.

Si los datos de fertilidad no están disponibles, esto debe indicarse claramente.

4.7. Influencia en la capacidad para conducir vehículos y trabajar con mecanismos.

Sobre la base del perfil farmacodinámico y farmacocinético, las reacciones adversas identificadas y (o) realizado estudios especiales en la población apropiada destinados a establecer el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos, la seguridad tráfico y funcionan con mecanismos, se debe indicar que el medicamento:

• tiene un impacto nulo o insignificante;
• tiene poco efecto;
• tiene un efecto moderado;
• tiene un efecto pronunciado.

Es necesario considerar otros aspectos importantes del efecto del fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y trabajar con mecanismos, si se conocen, como la duración del efecto perturbador y el desarrollo de tolerancia o reacciones adversas con el uso prolongado del fármaco. .

En los casos en que el fármaco tenga un efecto moderado o pronunciado, se deben proporcionar instrucciones especiales y/o precauciones de uso (y también en la sección 4.4 de la ficha técnica si el fármaco tiene un efecto pronunciado).

4.8. Reacciones adversas

Esta sección incluye todas las reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos, estudios de seguridad posteriores a la comercialización e informes espontáneos para los cuales una relación causal entre el medicamento y el evento adverso, después de una evaluación cuidadosa, es razonablemente probable y está respaldada, por ejemplo, por su frecuencia comparativa de ocurrencia en ensayos clínicos o resultados estudios epidemiológicos y (o) una evaluación de la causa del desarrollo basada en informes de casos individuales. Los eventos adversos que no tienen al menos una relación causal sospechosa no deben incluirse en el SmPC.

El contenido de este apartado deberá justificarse en una revisión clínica del expediente de registro, basada en una valoración de los datos más convincentes en relación con los eventos adversos identificados y hechos significativos para evaluar la causalidad, la gravedad y la frecuencia. Esta sección debe revisarse regularmente y, si es necesario, actualizarse para informar adecuadamente a los profesionales de la salud sobre el perfil de seguridad del medicamento. Además, toda la sección puede revisarse en la confirmación del registro (nuevo registro), cuando es probable que se comprenda bien el perfil de seguridad de la mayoría de los medicamentos, y luego en cada presentación del informe periódico de seguridad (PSAR).

La información debe resumirse usando terminología técnica, no debe contener información como una indicación de la ausencia de ciertas reacciones adversas, datos de frecuencia comparativa, excepto como se indica a continuación, así como indicaciones de una buena tolerabilidad general del medicamento, como “bien tolerado”, “las reacciones adversas son generalmente raras”, etc. No se permiten indicaciones de falta de evidencia de una relación causal.

Para presentar información clara y comprensible, la sección 4.8 del SmPC debe estructurarse de la siguiente manera:

• un resumen del perfil de seguridad;
• un resumen en forma de tabla de reacciones adversas;
• descripción de las reacciones adversas individuales;
• niños;
• otras poblaciones especiales.

4.8.1. Resumen del perfil de seguridad

El resumen del perfil de seguridad debe contener detalles de las reacciones adversas más graves y/o frecuentes.

Si la información especificada está disponible, se indica el momento en que se produjeron las reacciones adversas. Por ejemplo, para evitar la interrupción prematura de la terapia, puede ser necesario describir las reacciones adversas no graves que a menudo ocurren al comienzo de la terapia, pero que pueden resolverse a medida que se continúa con el tratamiento, o una descripción de una reacción adversa que es característica. de uso a largo plazo. La frecuencia de las reacciones adversas notificadas debe informarse con la mayor precisión posible. El resumen del perfil de seguridad debe estar relacionado con los riesgos significativos identificados descritos en la especificación de seguridad del plan de gestión de riesgos. La información no debe contradecir el resumen en forma de tabla de reacciones adversas. Si la sección 4.4 del SmPC contiene medidas significativas de mitigación de riesgos, se debe hacer referencia a esa sección.

El siguiente es un ejemplo de una posible indicación:

“Al inicio del tratamiento, dolor epigástrico, náuseas, diarrea, dolor de cabeza o mareos; estas reacciones generalmente se resuelven en unos pocos días, incluso con la terapia continua. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento fueron mareos y dolor de cabeza, cada una de las cuales se produjo en aproximadamente el 6 % de los pacientes. En raras ocasiones, puede ocurrir insuficiencia hepática aguda y agranulocitosis (menos de 1 de cada 1000 pacientes)".

4.8.2. Resumen en forma de tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas con su categoría de frecuencia correspondiente deben ingresarse en una tabla (o lista estructurada). En algunos casos, con respecto a reacciones frecuentes y muy frecuentes y, si es necesario, una presentación más clara de la información en la tabla, se permite dar valores de frecuencia específicos.

Cuando exista una diferencia pronunciada en los perfiles de reacciones adversas en función del uso del fármaco, por ejemplo, en el caso del uso del fármaco para distintas indicaciones (por ejemplo, en oncología y para indicaciones no oncológicas) o con diferentes regímenes de dosificación, en casos excepcionales, se aceptan tablas separadas.

La tabla debe ir precedida de información sobre la fuente de la base de datos (por ejemplo, de ensayos clínicos, estudios de seguridad posteriores a la comercialización o informes espontáneos).

El cuadro debe compilarse de acuerdo con la clasificación sistema-órgano presentada en el Apéndice N° 4 de estos Requisitos. La secuencia de presentación de las clases de órganos-sistemas deberá cumplir con el orden establecido en el Apéndice N° 4 de estos Requisitos. Suele corresponder al nivel del término preferente, pero en algunos casos es recomendable indicar el término de nivel inferior o, en casos excepcionales, agrupar términos como los de nivel superior. Por regla general todas las reacciones adversas deben asignarse al sistema de clasificación de órganos más adecuado correspondiente al órgano diana. Por ejemplo, el término preferido "trastorno de la prueba de función hepática" debe asignarse a la clase de órganos del sistema "trastornos del hígado y del tracto biliar" en lugar de la clase de órganos del sistema "hallazgos de laboratorio e instrumentales".

Las reacciones adversas dentro de cada sistema de clasificación de órganos deben organizarse en orden descendente de su gravedad, indicando la frecuencia de su aparición (dentro de una gradación de frecuencia). Los nombres utilizados para cada categoría de frecuencia deben corresponder a términos estándar de acuerdo con la siguiente regla: muy a menudo (≥1/10), a menudo (≥1/100, pero 4.8.3. Descripción de las reacciones adversas individuales

Esta subsección debe incluir información que caracterice una reacción adversa específica que pueda ser útil para prevenir, evaluar o detener la reacción adversa que ha ocurrido en la práctica clínica.

Se indica información que caracteriza las reacciones adversas individuales graves y (o) frecuentes o aquellas de las que se ha informado de su curso especial. Se debe proporcionar información sobre la frecuencia (si es necesario, con una descripción de la reversibilidad), el momento de inicio, la gravedad, la duración, el mecanismo de desarrollo (si es clínicamente significativo), la dependencia de la dosis, la duración de la exposición al fármaco y los factores de riesgo. Las medidas para prevenir o actuar en caso de que se produzcan determinadas reacciones adversas deben describirse en la sección 4.4 de la ficha técnica con referencia a dicha sección.

En esta subsección se puede presentar información sobre la aparición de reacciones de "abstinencia", junto con una referencia a la sección 4.2 de la ficha técnica (si es necesaria una reducción gradual de la dosis o recomendaciones para la retirada del fármaco).

Debe describirse cualquier diferencia en el perfil de reacciones adversas entre las diferentes formas de dosificación.

También se debe incluir información sobre preparados combinados, caracterizando las reacciones adversas debidas a una u otra combinación farmacéutica de principios activos (si la hubiere).

Todas las reacciones adversas directamente atribuibles a la interacción deben informarse en esta subsección con referencia a la sección 4.5 de la ficha técnica.

También es necesario informar sobre las reacciones adversas con muy baja frecuencia de aparición o con manifestación retardada de los síntomas, para las que puede no haber información sobre la conexión con el medicamento, pero que son características de medicamentos de la misma terapéutica, química. o clase farmacológica.

Debe especificar que esta es una característica de la clase. Es necesario describir todas las reacciones indeseables causadas por excipientes e impurezas industriales.

4.8.4. Niños

Siempre se debe incluir una subsección sobre niños (a menos que sea insignificante).

Deben describirse las características de alcance y edad de la base de datos de seguridad pediátrica (p. ej., datos de ensayos clínicos o datos de farmacovigilancia). Es necesario señalar la incertidumbre de los datos disponibles debido a sus limitaciones.

Si el perfil de seguridad identificado en niños y adultos es el mismo, se permite proporcionar el texto: "La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños y adultos [son los mismos, se espera que sean los mismos]". Del mismo modo, cabe señalar si existen diferencias en los perfiles de seguridad en los diferentes grupos de edad de los niños.

Todas las diferencias clínicamente significativas (es decir, en la naturaleza, frecuencia, gravedad y reversibilidad de las reacciones adversas) en el perfil de seguridad en adultos y niños, así como entre diferentes grupos de edad de niños, deben describirse y presentarse para cada grupo de edad. Cuando se requiera un control especial, se debe hacer referencia a la sección 4.4 del SmPC. Para las diferencias clínicamente significativas, se puede proporcionar un resumen separado en forma de tabla de reacciones adversas por frecuencia por grupo de edad, según corresponda. Si algunas reacciones adversas en niños son frecuentes (≥1/100, pero 4.8.5. Otras poblaciones especiales

Esta sección puede incluir información sobre cualquier diferencia clínicamente significativa (p. ej., naturaleza, frecuencia, gravedad e irreversibilidad de las reacciones adversas y la necesidad de seguimiento) encontrada en otras poblaciones especiales (p. ej., ancianos, pacientes con insuficiencia renal, pacientes con insuficiencia hepática). fracaso, pacientes con otras enfermedades o con un determinado genotipo). Si es necesario, se pueden incluir referencias a otras secciones del SmPC, como 4.3, 4.4 o 4.5. 51

La causa de las reacciones adversas también puede estar determinada genéticamente por el metabolismo del fármaco. En sujetos y pacientes con deficiencia de una determinada enzima, la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas pueden ser diferentes. Esto debe señalarse y, si corresponde, correlacionarse con los datos de los ensayos clínicos.

4.8.6. Recomendaciones adicionales para evaluar la frecuencia de reacciones adversas

La estimación de la incidencia de reacciones adversas depende de la fuente de datos (por ejemplo, un estudio clínico, un estudio de seguridad posterior a la comercialización o un informe espontáneo), la calidad de la recopilación de datos y la evaluación de la causalidad. Si la elección de la categoría de frecuencia se basa en diferentes fuentes, se debe elegir la categoría que refleje la mayor frecuencia de ocurrencia, a menos que se haya utilizado un método más específico y, por lo tanto, la estimación resultante tenga una validez claramente mayor, por ejemplo, un análisis combinado de estudios elegibles.

La fuente de datos debe ser la población expuesta al medicamento a las dosis y duración del tratamiento recomendadas por la ficha técnica.

Las reacciones que se informan con diferentes términos pero que representan el mismo fenómeno (p. ej., letargo, somnolencia, somnolencia) generalmente deben combinarse en una reacción adversa para evitar el efecto de "difuminar" el verdadero significado del fenómeno. Del mismo modo, las reacciones que constituyen un complejo sindrómico deben, por regla general, agruparse bajo el encabezamiento apropiado para evitar que su significado se "desdibuje" debido a la diversidad de los síntomas que lo componen.

4.8.7. Reacciones adversas identificadas en estudios clínicos

Para aumentar la precisión al establecer la incidencia de reacciones adversas, es necesario combinar los datos de seguridad de varios estudios sin introducir errores sistemáticos (por ejemplo, diferencias significativas entre las características de la población o la exposición).

La frecuencia de las reacciones adversas debe determinarse mediante la combinación de datos de estudios controlados con placebo (si están disponibles), y las bases de datos deben ser lo suficientemente grandes como para ser informativas. En ausencia de estos datos o su contenido de información insuficiente, las bases de datos de estudios activamente controlados, no comparativos o adicionales (complementarios) pueden usarse para estimar la frecuencia.

La frecuencia debe reflejar la incidencia general (y no la diferencia o los riesgos relativos en relación con el placebo u otros controles).

Si también ocurre una reacción adversa común, muy común o grave (p. ej., suicidio) en el grupo de placebo con una frecuencia significativa, se pueden informar ambas frecuencias para caracterizar mejor el riesgo (p. ej., en una subsección que describa las reacciones adversas individuales).

4.8.8. Reacciones adversas identificadas durante los estudios de seguridad

La elección de la categoría de frecuencia que se asignará a cada reacción adversa se basa en una estimación puntual de la frecuencia general de ocurrencia calculada a partir de los resultados de un estudio diseñado para que los eventos adversos individuales que ocurren en pacientes durante un período de observación determinado puedan identificarse y atribuirse. al uso del medicamento. En esta situación, es aceptable calcular una estimación puntual de la frecuencia general de ocurrencia utilizando métodos estadísticos estándar. Si la información fuente se expresa como una densidad de frecuencia de ocurrencia (el denominador se expresa en unidades de persona-tiempo, p. categoría de ocurrencia ocurrencia. Normalmente, las razones de incidencia del período más representativo de exposición al fármaco (p. ej., 1 semana, 3 meses, 1 año) deben utilizarse para determinar la categoría de incidencia. Sin embargo, esto no es posible si la nocividad de la droga aumenta con el tiempo. En este caso, la reacción adversa y la naturaleza de su frecuencia de aparición, si son clínicamente significativas, deben describirse adecuadamente en la sección que describe las reacciones adversas individuales.

La categoría de frecuencia asignada a cada reacción adversa debe basarse en la diferencia con el control. Si los datos provienen de un estudio en un grupo no expuesto al fármaco y la diferencia en la incidencia atribuible al uso del medicamento es menor que la incidencia inicial o de fondo, y la reacción adversa es importante, se puede informar la incidencia de fondo (p. , en la sección que describe las reacciones adversas individuales).

4.8.9. Reacciones adversas basadas en informes espontáneos

No se debe informar el número de mensajes espontáneos, ya que estos datos pueden quedar obsoletos rápidamente. No se debe utilizar una frecuencia de ocurrencia basada en el número de informes recuperados del sistema de informes espontáneos para determinar la categoría de frecuencia. Si se identifica una reacción adversa inesperada a través de informes espontáneos, se debe revisar cada estudio diseñado adecuadamente en el que se haya identificado la reacción para determinar la categoría de frecuencia. Si la reacción adversa nunca ocurrió en los ensayos clínicos, entonces el límite superior del intervalo del 95 % no excede 3/X, donde X es el tamaño total de la muestra en todos los ensayos clínicos relevantes (p. ej., con un período de seguimiento largo suficiente para detectar esta reacción adversa). Por ejemplo, si no se detectó una reacción adversa específica en 3600 sujetos expuestos a un medicamento en estudios clínicos, entonces el límite superior del intervalo de confianza del 95 % para una estimación puntual es ≤1/1200, que corresponde a la categoría "raras". " - suponiendo el peor valor de las estimaciones de estimación puntual. Las razones para elegir una categoría de frecuencia para tal reacción se pueden dar en la sección que describe las reacciones adversas individuales.

4.9. Sobredosis

Esta sección debe describir los síntomas y signos agudos y las posibles consecuencias de las diferentes dosis del medicamento, según la información disponible (incluida la administración accidental, los errores y los intentos de suicidio de los pacientes).

El manejo de los síntomas de sobredosis en humanos, como el control o la administración de agonistas (antagonistas) específicos, antídotos y métodos que aumentan la eliminación del fármaco (p. ej., diálisis), debe describirse de manera significativa. Sin embargo, no se deben dar recomendaciones de dosificación para otros medicamentos (p. ej., antídotos), ya que puede haber conflictos con la ficha técnica de estos medicamentos. Se deben describir las medidas preventivas basadas en factores genéticos, si corresponde.

4.9.1. Más sobre grupos especiales de pacientes

Se proporciona información para grupos especiales de pacientes (p. ej., ancianos, pacientes con insuficiencia renal, pacientes con insuficiencia hepática, otras enfermedades concomitantes, etc.).

4.9.2. Niños

Si hay instrucciones especiales para niños, deben proporcionarse en esta subsección. Es necesario indicar por separado aquellos medicamentos (dosis), cuya ingesta por parte de los niños en una sola unidad de dosificación puede ser fatal.

5. Propiedades farmacológicas

Las secciones 5.1 a 5.3 de la ficha técnica deben incluir información que sea significativa para el prescriptor y otros profesionales sanitarios, teniendo en cuenta las indicaciones de uso aprobadas y las posibles reacciones adversas. La información debe ser breve y precisa.

A medida que se disponga de nueva información, especialmente para los niños, estas secciones deben actualizarse periódicamente.

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Debe especificar:

• Código ATC y grupo farmacoterapéutico utilizando el subgrupo terapéutico (nivel 2 de ATC de la OMS) junto con el nivel 3 (subgrupo farmacológico) o 4 (subgrupo químico). Si el código ATX aún no ha sido asignado, se indica la redacción "todavía no asignado". Si el medicamento está registrado como medicamento biosimilar (biosimilar), se indicará la siguiente redacción: “[Especificar (nombre comercial)] es un biosimilar (biosimilar)”;
• mecanismo de acción (si se conoce);
• efectos farmacodinámicos;
• eficacia clínica y seguridad.

Es recomendable presentar información limitada relevante para el médico que prescribe (por ejemplo, resultados principales (estadísticamente significativos y clínicamente significativos) para puntos finales preseleccionados o resultados clínicos en estudios pivotales), indicando las características principales de la población de pacientes. Dichos datos de ensayos clínicos deben ser concisos, claros, relevantes y equilibrados y deben resumir los resultados de los principales estudios que respaldan la indicación de uso. Los tamaños del efecto deben describirse utilizando valores absolutos (no deben presentarse los riesgos relativos o las razones de probabilidades sin valores absolutos).

Excepcionalmente, cuando se informan datos clínicamente relevantes del análisis de subgrupos o del análisis retrospectivo, esto se informa sobre una base equilibrada para reflejar la validez limitada de las observaciones secundarias tanto positivas como negativas.

Se permite la presentación de información farmacogenética significativa obtenida de los resultados de los ensayos clínicos. Deben incluir cualquier evidencia de una diferencia en el beneficio o riesgo basada en un genotipo o fenotipo en particular.

5.1.1. Niños

Es necesario presentar los resultados de todos los estudios farmacodinámicos (clínicamente significativos) y estudios de eficacia realizados en niños.

La información se actualizará a medida que haya nueva información disponible. Los resultados deben presentarse por edad o subgrupo significativo.

Cuando los datos estén disponibles y no haya indicaciones aprobadas para su uso en niños, siempre deben presentarse con referencia a la sección 4.2 del SmPC y, si es necesario, a la sección 4.3 del SmPC.

Al presentar los resultados del estudio, se debe prestar especial atención a la inclusión de datos de seguridad relevantes. Los resultados de los estudios exploratorios deben contener los principales criterios de valoración con las principales características de la población estudiada y las dosis estudiadas.

Cuando la información y los resultados de los estudios de confirmación estén disponibles, generalmente deben anular y reemplazar la información y los resultados de los estudios exploratorios.

Los objetivos, la duración, las dosis estudiadas (así como la formulación utilizada, si es diferente de las que están en circulación), las principales características de la población de pacientes estudiada (incluida la edad y el número de pacientes), y las principales características de los puntos finales preseleccionados, independientemente de su orientación positiva o negativa, debe ser presentada. Si el dato parece dudoso, se indica adicionalmente.

También se debe presentar el propósito, los principales resultados y la conclusión de cada estudio de seguridad clínica.

Si las autoridades competentes de los Estados miembros han eximido al medicamento de la necesidad de realizar ensayos clínicos en población pediátrica o los han pospuesto, deberá indicarse la siguiente redacción:

en cuanto a la exención de la necesidad de ensayos clínicos en todos los subgrupos: “[Nombre de la autoridad competente del Estado miembro] exento de la obligación de presentar los resultados de los estudios de [nombre del medicamento] en todos los subgrupos de niños en [un condición consistente con la decisión sobre el plan de estudio en niños para una indicación aprobada para la aplicación]. Ver sección 4.2 de la ficha técnica para uso en niños”;

con respecto a las obligaciones diferidas que cubren al menos 1 subgrupo: “Las autoridades competentes de los Estados miembros han diferido la obligación de presentar los resultados de los estudios de [nombre del medicamento] en uno o más subgrupos de niños con [una condición compatible con el decisión sobre el plan de estudio en niños según la indicación de uso aprobada]. Ver sección 4.2 para uso en niños”;

para medicamentos registrados bajo el procedimiento de “registro en condiciones”, se debe indicar la siguiente declaración: “Este medicamento está registrado bajo el procedimiento de “registro en condiciones” y se espera que se presenten datos adicionales para el mismo. [Nombre de la autoridad competente del estado de referencia] llevará a cabo una revisión anual de la información sobre nuevos productos, y este SmPC se actualizará según sea necesario”. o "Este medicamento está registrado en 'circunstancias excepcionales' debido a que [enfermedad rara, científica, ética] no se puede obtener toda la información necesaria sobre este medicamento. [Nombre de la Autoridad Designada del Estado Miembro] revisará la nueva información que pueda aparecer anualmente, y este SmPC se actualizará según sea necesario.”

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Describa las propiedades farmacocinéticas de las sustancias activas que son significativas para la dosis recomendada de la dosis registrada y la forma de dosificación. Si tales datos no están disponibles, alternativamente, se pueden presentar los resultados obtenidos con otras vías de administración, formas de dosificación o dosis.

Es necesario presentar los valores promedio de los principales parámetros farmacocinéticos y su variabilidad, por ejemplo, biodisponibilidad, aclaramiento y vida media.

Los aspectos farmacocinéticos que pueden describirse en esta sección, si son relevantes, incluyen los siguientes:

• introducción general, información sobre si el fármaco es un profármaco o si tiene metabolitos activos, quiralidad, solubilidad, información sobre la población en la que se obtienen los principales datos farmacocinéticos, etc.;
• características generales de la sustancia activa después del uso del medicamento con la composición solicitada para el registro;
• Absorción: completitud de la absorción, biodisponibilidad absoluta y (o) relativa, el efecto de “primer paso”, el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax), el efecto de los alimentos, y también en relación con el medicamento para uso tópico - sistémico biodisponibilidad, participación de proteínas de transporte. Cuando hay datos disponibles, el sitio de absorción en tracto gastrointestinal(porque esto puede ser motivo de preocupación cuando se administra a través de una sonda de alimentación enteral);
• distribución: asociación con proteínas plasmáticas, volumen aparente de distribución por kilogramo de peso corporal (por ejemplo, L/kg), concentraciones tisulares y/o plasmáticas, evidencia de distribución multicámara, participación de proteínas transportadoras, penetración a través de la barrera hematoencefálica, penetración a través de la placenta y en la leche;
• biotransformación: grado de metabolismo, metabolitos, actividad de los metabolitos y su contribución a la eficacia y toxicidad, enzimas implicadas en el metabolismo, órganos en los que se produce el metabolismo, resultados de estudios de interacción in vitro que indican la capacidad del compuesto para inducir (inhibir) enzimas metabólicas ;
• eliminación: semividas, aclaramiento total, variabilidad interindividual y (o) intraindividual en el aclaramiento total, vías de excreción de la sustancia inalterada y metabolitos, incluida la contribución relativa de la eliminación hepática y renal, participación de las proteínas de transporte;
• linealidad (no linealidad) de la farmacocinética del principio activo en relación con la dosis y (o) el tiempo. Si la farmacocinética no es lineal con respecto a la dosis y/o el tiempo, se deben reflejar las razones de la no linealidad. En la misma sección, se debe proporcionar la siguiente información significativa adicional.
• características de grupos individuales de sujetos o pacientes: variabilidad que depende de factores como la edad, el peso corporal, el sexo, el tabaquismo, el polimorfismo de genes que codifican enzimas metabólicas y otros condiciones patológicas tales como insuficiencia renal, insuficiencia hepática (incluido el grado de deterioro). Si un efecto sobre la farmacocinética se considera clínicamente significativo, debe cuantificarse con referencia a la sección 4.2 de la ficha técnica (si procede);
• dependencia farmacocinética-farmacodinámica; relación entre la dosis (concentración, parámetros farmacocinéticos) y el efecto (punto final verdadero, punto final sustituto validado o reacción adversa);
• descripción de la población estudiada.

5.2.1. Niños

Es necesario generalizar los resultados de los estudios farmacocinéticos en diferentes grupos de edad de niños. Las dosis que resultan en una exposición al fármaco similar a la de los adultos pueden reflejarse, si corresponde. Es necesario indicar la forma farmacéutica utilizada en los estudios farmacocinéticos en niños. Es necesario indicar la incertidumbre de los datos disponibles en caso de experiencia insuficiente.

5.3. Datos preclínicos de seguridad

Es necesario proporcionar todos los resultados de los ensayos preclínicos que puedan ser relevantes para el médico que prescribe para establecer el perfil de seguridad del medicamento, cuando se usa de acuerdo con las indicaciones de uso aprobadas, que no se han incluido en otras secciones relevantes de la ficha técnica. .

Si los resultados de los estudios no clínicos no brindan información adicional al prescriptor, entonces dichos resultados (tanto positivos como negativos) no necesitan ser duplicados.

Es necesario describir brevemente los resultados de los ensayos preclínicos con indicación de características cuantitativas de acuerdo con los siguientes ejemplos:

• en los datos preclínicos obtenidos a partir de los resultados de estudios estándar de seguridad farmacológica, toxicidad con administración repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo, no se ha identificado ningún daño particular para los humanos;
• en estudios preclínicos, los efectos se observaron solo cuando se expuso al fármaco en dosis significativamente más altas que el máximo, lo cual es clínicamente insignificante;
• hay reacciones adversas que no se encuentran en los estudios clínicos, pero que se identifican en animales cuando se exponen al fármaco en dosis similares a las utilizadas en los estudios clínicos, que pueden tener importancia clínica.

Los estudios preclínicos relevantes para los niños, incluidos los estudios en animales jóvenes y los estudios perinatales o posnatales, con un análisis de su importancia clínica, deben presentarse, según corresponda, en un subtítulo separado.

5.3.1. Evaluación de riesgos para ambiente(OROS)

Las conclusiones de la evaluación del riesgo medioambiental del medicamento, si procede, deben presentarse con referencia a la sección 6.6 de la ficha técnica.

6. Propiedades farmacéuticas

6.1. Lista de excipientes

Se proporciona una lista de todos los excipientes (composición cualitativa), incluso si están contenidos en el medicamento en pequeñas cantidades, por ejemplo, tinta. En el Apéndice No. 1 de estos Requisitos se proporciona información más detallada sobre los excipientes que se especificarán. Se deben enumerar todos los ingredientes de los parches transdérmicos (incluido el respaldo adhesivo, el protector antiadherente y la película exterior).

No debe incluir el principio activo, las impurezas residuales de las sustancias utilizadas en la fabricación del producto terminado (por ejemplo, disolventes, gases de espacio libre y antibióticos utilizados en la fabricación de vacunas), lubricantes de jeringas precargadas y componentes de la cubierta de las cápsulas. de polvos para inhalación no destinados a la ingestión.

Sin embargo, ciertas impurezas residuales (por ejemplo, impurezas de antibióticos u otros agentes antimicrobianos utilizados en el proceso de fabricación) que se sabe que son alergénicas y capaces de causar reacciones adversas deben informarse en la sección 4.3 o 4.4 de la ficha técnica, respectivamente.

Para los excipientes, debe indicarse la DCI recomendada, en su defecto - la denominación indicada en la Farmacopea de la Unión, en su defecto - la denominación indicada en las farmacopeas de los Estados miembros, en su defecto - la denominación según la Farmacopea Europea , en su ausencia - el nombre de agrupación generalmente aceptado. No se permiten nombres propios. Los componentes de la mezcla de excipientes deben enumerarse por separado. Si el solicitante no conoce la composición exacta del aroma o sabor o si es más bien compleja, puede indicarse en términos generales (por ejemplo, "aroma de naranja", "aroma de cítricos"). Sin embargo, deben incluirse todos los componentes que se sabe que tienen una acción o un efecto.

Los ingredientes que se pueden agregar para corregir el pH deben ir seguidos de "(para la corrección del pH)" entre paréntesis.

Los nombres comerciales o los nombres descriptivos generales (p. ej., "tinta") no se deben usar en lugar del nombre común de un ingrediente o mezcla de ingredientes, pero se pueden usar junto con los nombres de los ingredientes si se sabe exactamente qué ingredientes describe. su nombre.

Los excipientes modificados químicamente deben describirse de manera que se evite la confusión con sus equivalentes no modificados, como el "almidón pregelatinizado".

Si el medicamento contiene una etiqueta oculta a efectos de control de tráfico, seguimiento y autenticación, la lista de excipientes debe incluir la indicación general “factor de autenticación”, y no el nombre del excipiente, a menos que sea conocido por su acción o efecto. .

Se recomienda enumerar cada excipiente en una línea separada. Es recomendable enumerar los excipientes de acuerdo con las diferentes partes de la preparación, por ejemplo, "núcleo-cubierta" de una tableta, "contenido-cubierta" de una cápsula, etc. o en la cámara.

No se deben enumerar las abreviaturas de los excipientes. Sin embargo, por razones de espacio, las abreviaturas de los excipientes pueden aparecer en la etiqueta, siempre que estén detalladas en la Sección 6.1 del SmPC.

6.2. Incompatibilidad

Es necesario aportar información sobre la incompatibilidad física o química del medicamento con otros medicamentos con los que exista posibilidad de mezcla o administración simultánea. Esto es especialmente importante para reconstituir y/o diluir un medicamento antes de la administración parenteral. Se deben enumerar las consecuencias significativas de la interacción (por ejemplo, sorción del fármaco o de los componentes del fármaco en jeringas, envases primarios de gran volumen de fármacos parenterales, tubos, filtros integrados, kits de inyección, etc.).

En esta sección no se deben dar declaraciones sobre la compatibilidad del producto con otros medicamentos o dispositivos, se incluyen en la sección 6.6 de la ficha técnica. En la Sección 4.5 del SmPC se debe brindar orientación sobre la incompatibilidad farmacológica y química (física) con los alimentos. En caso de no ser aplicable, se indicará la redacción: "No aplicable".

Para ciertas formas de dosificación, por ejemplo, parenteral, se debe indicar una de las siguientes declaraciones:

"Debido a la falta de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos".

"Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con los mencionados en la ficha técnica".

6.3. Vida útil (vida útil)

Debe indicarse la fecha de caducidad (período de validez) del medicamento en el envase secundario (de consumo), y también, si es significativa, después de la dilución, reconstitución o después de la primera apertura.

La fecha de caducidad (vida útil) debe indicarse claramente utilizando una unidad de tiempo adecuada.

Las instrucciones a incluir con respecto a la vida útil (shelf life) de las preparaciones estériles listas para usar se dan en el Apéndice No. 6 de estos Requisitos. Si, durante el estudio de desarrollo, se identifica la necesidad de indicar la fecha de caducidad (vida útil) de otros medicamentos listos para usar, la fecha de caducidad también se indica para ellos.

Además, si se requiere la preparación de diferentes concentraciones, por ejemplo, para uso en niños, es necesario indicar la estabilidad fisicoquímica en todo el rango de concentraciones, por ejemplo: "Estabilidad confirmada para concentraciones en el rango x - y mg/ml durante t horas (días) a 25 °C y 2–8 °C”.

Si el medicamento está indicado para niños, pero no existe una forma de dosificación y/o dosificación adecuada para niños, pero es posible preparar el medicamento ex tempore a partir del medicamento disponible, se deben proporcionar los datos fisicoquímicos pertinentes sobre el almacenamiento y la estabilidad. en esta sección con referencia a las secciones 6.4 y 6.6 SmPC. Si se requieren condiciones especiales de almacenamiento temporal para profesionales médicos o pacientes, por ejemplo, para uso ambulatorio (por ejemplo, la vida útil es de 24 meses a 2-8 ° C, de los cuales 3 meses se pueden almacenar a temperaturas inferiores a 25 ° C), es necesario dar recomendaciones adicionales pertinentes. Dicha información siempre debe basarse en datos de estabilidad. Se debe especificar el rango de temperatura recomendado y el tiempo máximo de almacenamiento temporal. Dichas recomendaciones también pueden incluir información sobre las medidas a tomar después de que el medicamento haya sido almacenado en condiciones de almacenamiento temporal (por ejemplo, destrucción inmediata).

No se debe proporcionar orientación como "Estos datos no son una recomendación de almacenamiento".

Si las fechas de caducidad (vida útil) no difieren para diferentes paquetes primarios, estos paquetes no deben mencionarse. No se deben dar las condiciones de almacenamiento, con excepción de las condiciones de almacenamiento después de la apertura de acuerdo con el Apéndice No. 7 de estos Requisitos. No se deben proporcionar instrucciones como "No usar después de la fecha de vencimiento".

Si se suministra un dispositivo con el medicamento, se debe indicar la fecha de caducidad (vida útil) del dispositivo listo para usar (si corresponde).

6.4. Precauciones especiales de conservación

Al especificar las precauciones de almacenamiento, se debe usar una o más de las frases estándar que se dan en el Apéndice No. 6 de estos Requisitos, las cuales deben complementarse con una explicación sobre la sensibilidad del medicamento a la luz y (o) la humedad.

Para el almacenamiento de productos estériles reconstituidos, abiertos o reconstituidos, se debe hacer referencia a la Sección 6.3 del SmPC.

Si se requieren precauciones especiales de almacenamiento, deben correlacionarse entre el SmPC, el etiquetado y el PL.

El SmPC no debe incluir una advertencia para mantener el medicamento fuera del alcance de los niños para que no puedan verlo.

6.5. Naturaleza y contenido del acondicionamiento primario

Es necesario indicar el embalaje primario (interior), utilizando el término estándar de la Farmacopea de la Unión, el material del que está hecho el embalaje primario (interior) (por ejemplo, "viales de vidrio", "PVC y (o) ampollas de aluminio ”, “frascos de polietileno de alta densidad”), así como una lista de todos los demás componentes del medicamento (por ejemplo, aguja, cepillo, cuchara dosificadora, inhalador, nebulizador, desecante). Es necesario explicar la graduación de los productos medidos, así como describir el empaque primario de cualquier diluyente suministrado con el medicamento. Los detalles excesivos (por ejemplo, el color del corcho, las propiedades del barniz térmico) no deben indicarse como regla general. Si se utiliza un color de separación para distinguir las formulaciones parenterales, esto debe indicarse en esta sección.

En su caso, es necesario indicar si el cierre del envase primario tiene función de seguridad para niños.

Ejemplos de lenguaje utilizado en esta sección:

"Volumen de suspensión [volumen] ml en una jeringa precargada (vidrio) con un sello (caucho de clorobutilo) con o sin aguja en un paquete de 5 o 10";

“Frascos de polietileno de alta densidad con tapas a prueba de niños y gel de sílice como desecante. En envases de 30, 60 o 90 comprimidos recubiertos con película.

Enumere todos los tamaños de paquetes por número de unidades, número de dosis (p. ej., para vacunas multidosis, inhaladores, etc.), peso o volumen total del paquete primario (interior) y 70 números de paquetes primarios (interiores) en el secundario (consumidor) envase. ) caja de cartón. Si corresponde, se debe proporcionar la declaración estándar "Es posible que no todos los tamaños de envase estén disponibles para la venta" para alertar a los profesionales de la salud de que es posible que no todos los tamaños de envase enumerados estén disponibles para prescripción o dispensación.

Los envases destinados exclusivamente a la distribución no son envases nuevos para la venta de un medicamento, por lo que no es obligatorio incluirlos en este apartado.

6.6. Precauciones especiales para la eliminación del medicamento usado o de los residuos obtenidos después del uso del medicamento y otras manipulaciones con el medicamento

Se deben proporcionar instrucciones para la eliminación del producto, si corresponde.

Si existen precauciones especiales para la manipulación o eliminación de preparados (citotóxicos o determinados preparados biológicos o sus residuos), y también si los preparados contienen organismos vivos, deberán incluirse en esta sección, y también, en su caso, cuando se destruyan objetos que han estado en contacto con medicamentos (por ejemplo, pañales o cucharas utilizadas para administrar vacunas orales).

Si corresponde, se debe hacer referencia a la conclusión de la evaluación de riesgos ambientales descrita en la Sección 5.3 del SmPC. Si corresponde (por ejemplo, para medicamentos citotóxicos), debe incluirse el siguiente lenguaje estándar: “Todos los medicamentos y desechos restantes deben destruirse de acuerdo con los requisitos legales nacionales”.

En ausencia de medidas especiales de uso o instrucciones de trabajo para un trabajador de farmacia y otros trabajadores de la salud, se debe dar la redacción estándar: "Sin requisitos especiales".

Proporcionar cualquier orientación necesaria para la preparación correcta de ciertos preparados (p. ej., medicamentos citotóxicos y ciertos productos biológicos) y/o necesaria para la protección de las personas, incluidos los padres y cuidadores, que preparan o manipulan el preparado.

La sección 4.2 de la ficha técnica debe incluir instrucciones para los médicos, otros profesionales sanitarios y pacientes sobre la manipulación del producto, y información general sobre la administración del fármaco (cuando lo administran los pacientes o el personal sanitario). Si se requieren instrucciones de uso (funcionamiento) para la preparación del medicamento antes de la administración, por ejemplo, si es necesario suspenderlo o diluirlo, esta información debe proporcionarse en esta sección. Para una mejor comprensión, la sección 4.2 del SmPC puede hacer una referencia cruzada a la información relevante en la sección 6.6 del SmPC, por ejemplo, "las instrucciones para diluir el producto antes de la administración se proporcionan en la sección 6.6 del SmPC".

La información sobre la preparación del medicamento (por ejemplo, una suspensión de polvo para inyección o preparación de una dilución) debe incluirse en la sección 6.6 de la ficha técnica, independientemente de quién prepare el producto (por ejemplo, un farmacéutico, médico, otro trabajadores de la salud, paciente, padres o cuidadores). Si se va a reconstituir el fármaco, es necesario describir su aspecto después de la reconstitución.

En esta sección, puede proporcionar instrucciones sobre la compatibilidad del medicamento con otros medicamentos y dispositivos, siempre que el expediente de registro del medicamento contenga datos relevantes.

En casos excepcionales, si el producto está indicado para niños y no es posible desarrollar una forma farmacéutica adecuada para niños (respaldada por una justificación científica adecuada), se debe proporcionar información sobre la preparación ex tempore del producto bajo el subtítulo "Uso en niños". " con referencia a la sección 4.2 del SmPC. Deben proporcionarse instrucciones detalladas para la preparación de una preparación ex tempore a partir de una forma de dosificación adecuada para "adultos" u otra "forma infantil para niños mayores", así como información adicional sobre las preparaciones ex tempore para uso en niños pequeños y, si corresponde, el tiempo máximo de almacenamiento de dichos medicamentos cuando cumplan con sus especificaciones.

Las precauciones especiales para la manipulación del producto deben especificarse en la sección 4.4 de la ficha técnica.

Los peligros debidos a la exposición ocupacional deben informarse en esta sección con referencia a la sección 4.4 o 4.8 del SmPC, si está disponible en esas secciones.

7. Titular de la autorización de comercialización

Esta sección especifica el nombre y la dirección permanente o el lugar de trabajo registrado del titular de la autorización de comercialización. Se permite indicar un número de teléfono, un número de fax o una dirección de correo electrónico (pero no un sitio en la red de información y telecomunicaciones "Internet" o un correo electrónico que enlace al sitio especificado).

7.1. Representante del titular de la autorización de comercialización en el territorio de la Unión

Es necesario indicar el nombre y domicilio legal (real), número de teléfono y dirección de correo electrónico del representante del titular del certificado de registro (pero no el sitio en la red de información y telecomunicaciones "Internet" o correo electrónico que enlaza con el sitio especificado). Es posible agregar una indicación, “Los reclamos de los consumidores deben enviarse a la dirección [se indica la dirección], teléfono [se indica el teléfono]”.

8. Número de certificado de registro

Sección que debe cumplimentar el organismo autorizado de un Estado miembro o el titular de una autorización de comercialización después del registro de conformidad con las normas de registro y examen de medicamentos para uso médico aprobadas por la Comisión.

9. Fecha de registro inicial (confirmación de registro, reinscripción)

Una sección que debe completar el organismo autorizado del Estado miembro o el titular de la autorización de comercialización después del registro o confirmación del registro (nuevo registro).

La fecha de registro inicial y la fecha de confirmación del registro (reinscripción) deben indicarse en el siguiente formato:

"Fecha de registro inicial: 3 de abril de 1985 Fecha de última confirmación de registro (reinscripción): 3 de abril de 2000"

10. Fecha de revisión del texto

En el primer registro no se llena.

En el caso de medicamentos para los que las autoridades competentes de los Estados miembros hayan aprobado cambios en el expediente de registro, la fecha de aprobación del último cambio, por ejemplo, la última decisión de modificar el SmPC, o la fecha de aplicación de un restricción de seguridad, o la fecha de notificación de cambios de tipo IB en el expediente de registro del medicamento.

La sección la rellena el organismo autorizado del Estado miembro al introducir información sobre el medicamento en el registro unificado de medicamentos registrados de la Unión y (o) el titular del certificado de registro en el momento de la impresión del SmPC .

11. Dosimetría (si corresponde)

En el caso de los radiofármacos, en esta sección se deben proporcionar datos completos de dosimetría de radiación interna. Para todos los demás medicamentos, esta sección debe eliminarse.

12. Instrucciones para la preparación de radiofármacos

(para completar si es necesario)

Para los radiofármacos, se proporcionan instrucciones detalladas adicionales para la preparación extemporánea y el control de calidad del producto terminado, indicando, si es necesario, el tiempo máximo de almacenamiento durante el cual cualquier producto intermedio (por ejemplo, eluato o radiofármaco listo para usar) cumplirá con sus requisitos. especificaciones.

También es necesario proporcionar instrucciones especiales para la destrucción del embalaje primario y el producto restante. Se permite la siguiente redacción: “Las características generales del medicamento [nombre comercial] están disponibles en el sitio web oficial del organismo autorizado del Estado miembro en Internet [sitio web del organismo autorizado] y (o) la Unión [sitio web de la Unión].”

Apéndice No. 1 Lista de excipientes

Anexo No. 2 Requisitos para la descripción de la composición de las proteínas pegiladas

Anexo No. 3 Requisitos para la descripción de las propiedades farmacéuticas de las vacunas

Apéndice No. 4 instrucciones sobre los diccionarios terminológicos utilizados al describir las reacciones adversas

Anexo No. 5 Ejemplos de redacción utilizada en el apartado “Embarazo y lactancia”

Apéndice No. 6 Redacción estándar para especificar las condiciones de almacenamiento

Apéndice No. 7 Requisitos para especificar la vida útil máxima de los medicamentos estériles después de la primera apertura o reconstitución

Instrucciones para

uso medico producto medicinal

• 
  Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional. Esto le permite identificar rápidamente nueva información de seguridad. Se ha aconsejado a los profesionales de la salud que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa. Para obtener información sobre cómo notificar los efectos adversos, consulte la sección 4.8.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Coraxan® (Coraxan®) 5 mg, comprimido recubierto con película.

Coraxan® (Coraxan®) 7,5 mg, comprimido recubierto con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Coraxan® (Coraxan®) 5 mg

Comprimido recubierto con película que contiene 5 mg de ivabradina (como 5.390 mg de hidrocloruro de ivabradina).

Excipiente con efecto conocido: 63,91 mg de lactosa monohidrato.
Coraxan® (Coraxan®) 7,5 mg

Comprimido recubierto con película que contiene 7,5 mg de ivabradina (como 8,085 mg de hidrocloruro de ivabradina).

Excipiente con efecto conocido: 61,215 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. forma farmaceutica
Comprimido recubierto con película.
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg: comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color rosa anaranjado, con muescas en ambos lados y grabados en ambos lados. Por un lado, en forma de logotipo de la empresa, por el otro, el número 5.

La tableta se puede dividir en dos dosis iguales.

Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg: comprimidos recubiertos con película triangulares de color rosa anaranjado, grabados en ambos lados. Por un lado en forma de logotipo, por el otro, los números 7.5.

4. PROPIEDADES CLÍNICAS
4.1 Tindicaciones terapeuticas

Tratamiento sintomático de la angina estable crónica

Ivabradina está indicada para el tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes adultos con enfermedad coronaria con ritmo sinusal normal y frecuencia cardíaca ≥ 70 latidos por minuto. La ivabradina se muestra:

Pacientes adultos con intolerancia o contraindicaciones a los betabloqueantes

O en combinación con bloqueadores beta en pacientes cuya condición no se controla completamente tomando la dosis óptima de un bloqueador beta.

Ivabradina está indicada para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica clase II-IV de la NYHA con disfunción sistólica en pacientes con ritmo sinusal y frecuencia cardíaca ≥ 75 latidos por minuto en combinación con la terapia estándar, incluida la terapia con betabloqueantes, o cuando los betabloqueantes están contraindicados. o intolerantes (ver sección 5.1).

4.2 Régimen posológico y vía de administración

Dosis:

Los comprimidos recubiertos con película están disponibles en diferentes concentraciones y contienen 5 mg o 7,5 mg de ivabradina.

Tratamiento sintomático de la angina crónica estable:

Se recomienda tomar la decisión de iniciar el tratamiento o la titulación de la dosis en presencia de una serie de mediciones de la frecuencia cardíaca: ECG o monitorización ambulatoria de 24 horas.

La dosis inicial de ivabradina no debe exceder los 5 mg dos veces al día en pacientes menores de 75 años. Si los síntomas persisten después de 3-4 semanas de tratamiento, las dosis de 2,5 mg o 5 mg dos veces al día son bien toleradas y la frecuencia cardíaca en reposo es superior a 60 latidos por minuto, entonces se puede aumentar la dosis.

La dosis de mantenimiento no debe exceder los 7,5 mg dos veces al día.

Si no hay mejoría en los síntomas de la angina dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento, se debe interrumpir el tratamiento con ivabradina.

También se debe considerar la interrupción del tratamiento si solo hay una leve mejoría en los síntomas y no hay una disminución clínicamente significativa en la frecuencia cardíaca dentro de los tres meses.

Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca no supera los 50 latidos por minuto (lpm) en reposo, o si el paciente tiene síntomas asociados con bradicardia, como mareos, fatiga o hipotensión, la dosis debe ajustarse a la baja, con la dosis necesaria, hasta un mínimo de 2,5 mg dos veces al día (medio comprimido de 5 mg dos veces al día). Después de la reducción de la dosis, se debe controlar la frecuencia de las contracciones (ver sección 4.4). El tratamiento debe suspenderse si la frecuencia cardíaca permanece por debajo de 50 latidos/min o si persisten los síntomas de bradicardia.
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica:

El tratamiento sólo debe iniciarse en pacientes con insuficiencia cardiaca estable. Se recomienda que el médico tratante tenga experiencia en el manejo de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.

La dosis inicial habitual de ivabradina es de 5 mg dos veces al día. Después de dos semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 7,5 mg dos veces al día si la frecuencia cardíaca en reposo está constantemente por encima de 60 latidos/min o reducirse a 2,5 mg dos veces al día (medio comprimido de 5 mg dos veces al día) si la frecuencia cardíaca en reposo es superior a 60 latidos/min. constantemente por debajo de 50 latidos/min, o si se presentan síntomas asociados con bradicardia, como mareos, fatiga o hipotensión. Si la frecuencia cardíaca está entre 50 y 60 latidos/min, entonces se debe dejar una dosis de 5 mg dos veces al día.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca es inferior a 50 latidos/min en reposo o el paciente experimenta síntomas asociados con bradicardia, la dosis puede ajustarse hacia la siguiente reducción de dosis en pacientes que reciben 7,5 mg dos veces al día o 5 mg dos veces al día. Si la frecuencia cardíaca en reposo está constantemente por encima de 60 latidos/min, entonces la dosis puede ajustarse hacia el siguiente aumento de dosis en pacientes que reciben 2,5 mg dos veces al día o 5 mg dos veces al día.

El tratamiento debe interrumpirse si la frecuencia cardíaca se mantiene por debajo de 50 latidos/min o si persisten los signos de bradicardia (ver sección 4.4).
Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada

Para pacientes de 75 años o más, se debe administrar una dosis más baja (2,5 mg dos veces al día, es decir, la mitad de una tableta de 5 mg dos veces al día) y la dosis puede aumentarse si es necesario.

Insuficiencia renal:

Para pacientes con insuficiencia renal y aclaramiento de creatinina superior a 15 ml/min, no es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2.).

No se dispone de datos sobre pacientes con aclaramiento de creatinina por debajo de 15 ml/min, por lo que se debe tener precaución al prescribir ivabradina a pacientes de este grupo.

Insuficiencia hepática:

Para pacientes con insuficiencia hepática leve, no se requiere ajuste de dosis. Se debe tener precaución al prescribir ivabradina a pacientes con insuficiencia hepática moderada. El nombramiento de ivabradina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no se han realizado estudios en esta población y su administración puede provocar un fuerte aumento de la exposición sistémica (ver secciones 4.3 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ivabradina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica en niños menores de 18 años. Los datos disponibles se describen en las secciones 5.1 y 5.2, pero no se pueden hacer recomendaciones sobre el método de dosificación.

Método de administración

Las tabletas deben tomarse por vía oral dos veces al día, es decir, un comprimido por la mañana y otro por la noche con las comidas (ver sección 5.2).
4.3 Contraindicaciones

• 
  Hipersensibilidad a la ivabradina o a uno de los excipientes (incluidos en la sección 6.1)
• 
  Frecuencia cardíaca en reposo por debajo de 70 latidos por minuto antes del tratamiento
• 
  Shock cardiogénico
• 
  Infarto agudo del miocardio
• 
  hipotensión grave (
• 
  insuficiencia hepática grave
• 
  Síndrome del seno enfermo
• 
  bloqueo sinoauricular
• 
  Insuficiencia cardíaca inestable o aguda
• 
  La presencia de un marcapasos (las contracciones del corazón son causadas únicamente por un marcapasos)
• 
  angina inestable
• 
  Bloqueo auriculoventricular III grado
• 
  Terapia combinada con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4, como azol medicamentos antimicóticos(ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (ver secciones 4.5 y 5.2)
• 
  Terapia combinada con verapamilo o dialtiazem, que son inhibidores leves de CYP3A4 y tienen propiedades reductoras de la frecuencia (ver sección 4.5)
• 
  Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos fiables (ver sección 4.6)

4.4 Instrucciones y precauciones especiales de empleo

Advertencias especiales:

Beneficio insuficiente del resultado clínico en pacientes con angina estable crónica sintomática

La ivabradina está indicada únicamente para el tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable, ya que la ivabradina no tiene efectos positivos sobre los resultados cardiovasculares (p. ej., infarto de miocardio o mortalidad cardiovascular) (ver sección 5.1).
Medición de la frecuencia cardíaca

Dadas las fluctuaciones significativas en la frecuencia cardíaca a lo largo del tiempo, se debe realizar una medición periódica de la frecuencia cardíaca, un ECG o un control de 24 horas antes de comenzar el tratamiento y antes de ajustar la dosis. Esto también se aplica a pacientes con frecuencia cardíaca baja, especialmente cuando la frecuencia cardíaca es inferior a 50 latidos por minuto o después de una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

arritmia cardiaca

La ivabradina es ineficaz para el tratamiento o la prevención de las arritmias cardíacas, y es probable que pierda su eficacia en caso de taquiarritmia (por ejemplo, taquicardia paroxística supraventricular o ventricular). Por lo tanto, no se recomienda el nombramiento de ivabradina para pacientes con fibrilación auricular u otros tipos de arritmias cardíacas que conducen a una disminución de la función del nódulo sinusal.

En pacientes tratados con ivabradina, aumenta el riesgo de desarrollar fibrilación auricular (ver sección 4.8). La fibrilación auricular ha sido común entre los pacientes que toman amiodarona concomitantemente o agentes antiarrítmicos potentes de clase I. Se recomienda el control clínico regular de los pacientes tratados con ivabradina por fibrilación auricular (persistente o paroxística), si está clínicamente indicado, el control debe incluir el control del ECG (por ejemplo, en caso de aumento de la angina de pecho, latidos cardíacos rápidos, pulso irregular).

Se debe informar a los pacientes acerca de los signos y síntomas de la fibrilación auricular y se les debe recomendar que busquen atención médica si esto ocurre.

Si se desarrolla fibrilación auricular durante el tratamiento, se debe evaluar la relación beneficio-riesgo del tratamiento adicional con ivabradina.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con defectos en la conducción intraventricular (bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha) y con asincronía ventricular deben ser monitoreados cuidadosamente.

Uso en pacientes con bloqueo auriculoventricular grado II

Prescripción de ivabradina a pacientes con bloqueo auriculoventricular Yo No se recomienda grado.

Uso en pacientes con frecuencia cardiaca baja

No se debe iniciar el tratamiento con ivabradina en pacientes que tengan una frecuencia cardiaca en reposo inferior a 70 latidos por minuto antes de iniciar el tratamiento (ver sección 4.3).

Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca en reposo disminuye gradualmente por debajo de 50 latidos/min y permanece en este nivel, o si el paciente tiene síntomas asociados con bradicardia, como mareos, fatiga o hipotensión, entonces se debe ajustar la dosis a una disminución. o interrumpir el tratamiento si persisten los síntomas de bradicardia o frecuencia cardíaca por debajo de 50 lpm (ver sección 4.2).

Terapia combinada con bloqueadores de los canales de calcio

Está contraindicada la administración concomitante de ivabradina con bloqueadores de los canales de calcio que reducen la frecuencia cardíaca, como verapamilo o diltiazem (ver secciones 4.3 y 4.5). Con el uso combinado de ivabradina con nitratos y bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos, como amlodipina, no hubo problemas asociados con la seguridad de la administración. No se ha establecido la eficacia adicional de ivabradina cuando se combina con bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos (ver sección 5.1).

Insuficiencia cardíaca crónica

La insuficiencia cardíaca debe ser estable para tomar una decisión sobre el tratamiento con ivabradina. La ivabradina debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca. IV clase de clasificación NYHA debido a los datos limitados en esta población.

Carrera

No se recomienda tomar ivabradina inmediatamente después de un ictus, ya que no existen datos sobre este tipo de situaciones.

Visión

La ivabradina afecta la función de la retina. No hay evidencia de que el tratamiento con ivabradina cause toxicidad retiniana a largo plazo (ver sección 5.1). Si se detectan alteraciones inesperadas en la función visual, se debe considerar la interrupción del tratamiento. Se debe tener precaución al prescribir ivabradina a pacientes con retinosis pigmentaria.

Tomando Precauciones

Pacientes con hipotensión

Hay pocos datos sobre pacientes con hipotensión de leve a moderada, por lo que se debe tener precaución al prescribir ivabradina a pacientes de este grupo. La ivabradina está contraindicada en pacientes con hipotensión grave ( presion arterial

Fibrilación auricular - arritmias cardíacas

Con la cardioversión farmacológica, no se ha demostrado que los pacientes tratados con ivabradina tengan riesgo de bradicardia (excesiva) cuando se restablece el ritmo sinusal. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes, se debe considerar la cardioversión con corriente continua no urgente dentro de las 24 horas posteriores a la última dosis de ivabradina.

Uso en pacientes con síndrome QT congénito o pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT

Los pacientes con síndrome QT congénito o los pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT deben evitar la prescripción de ivabradina (ver sección 4.5). Si tal combinación es necesaria, se debe realizar un control cuidadoso del trabajo del corazón.

La disminución de la frecuencia cardíaca provocada por la ivabradina puede aumentar la prolongación del intervalo QT, lo que puede provocar arritmias graves, en particular Torsada Delaware puntas.

Pacientes con hipertensión que requieren ajustes en el tratamiento de la presión arterial

En el estudio SHIFT, más pacientes experimentaron episodios de presión arterial alta en el grupo tratado con ivabradina (7,1 %) en comparación con el grupo de placebo (6,1 %). En la mayoría de los casos, estos episodios fueron de corta duración y ocurrieron después de un cambio en el tratamiento. Alta presión sanguínea, estos episodios fueron transitorios y no afectaron el efecto del tratamiento con ivabradina. En caso de cambio de tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica tratados con ivabradina, es necesario controlar la presión arterial en el intervalo adecuado (ver sección 4.8).

excipientes

Los comprimidos contienen lactosa y, por lo tanto, deben evitarlos los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la lactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa.
4.5 Interacción con otras drogas y otras formas de interacción

Tipos de interacción farmacodinámica:

• 
  medicamentos cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (p. ej., quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona),
• 
  medicamentos no destinados al tratamiento de enfermedades cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (por ejemplo, pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, sisaprida, eritromicina IV).

Cuando se tome ivabradina, se debe evitar el uso concomitante. medicamentos cardiovasculares y fármacos no destinados al tratamiento de enfermedades cardiovasculares que prolongan el intervalo QT, ya que la prolongación del intervalo QT puede dar lugar a complicaciones si la frecuencia cardiaca se reduce excesivamente. Si tal combinación es necesaria, se debe realizar un control cuidadoso del trabajo del corazón (ver sección 4.4).
Precauciones de combinación

Diuréticos ahorradores de potasio (diuréticos tiazídicos y de asa): la hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmia. La ivabradina puede causar bradicardia, por lo que la combinación de hipopotasemia y bradicardia puede provocar la aparición de arritmias graves, especialmente en pacientes con síndrome de QT largo, tanto congénito como inducido.

Tipos farmacocinéticos de interacción:

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

El metabolismo de la ivabradina ocurre solo con la participación del citocromo CYP3A4, mientras que la ivabradina es un inhibidor muy débil de este citocromo. No se ha demostrado que la ivabradina afecte el metabolismo o las concentraciones plasmáticas de otros sustratos de CYP3A4 (inhibidores débiles, moderados y fuertes). Se supone que los inhibidores e inductores de CYP3A4 interactúan con ivabradina y afectan su metabolismo y farmacocinética en un grado significativo, desde un punto de vista clínico. En el curso de los estudios de interacción de medicamentos, se encontró que los inhibidores de CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de ivabradina y los inductores conducen a su disminución. Niveles elevados las concentraciones plasmáticas de ivabradina pueden estar asociadas con el riesgo de bradicardia excesiva (ver sección 4.4).

Contraindicaciones para la recepción combinada.

Está contraindicada la combinación con inhibidores potentes de CYP3A4, como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona (ver sección 4.3). Los inhibidores potentes de CYP3A4 como ketoconazol (200 mg una vez al día) y josamicina (1 g dos veces al día) dieron como resultado un aumento de 7 a 8 veces en la exposición plasmática media de ivabradina.
Con inhibidores moderados de CYP3A4: Los estudios de interacción especiales realizados en voluntarios sanos y pacientes demostraron que el uso simultáneo de ivabradina con sustancias que reducen la frecuencia cardíaca, diltiazem o verapamilo, condujo a un aumento en la exposición de ivabradina (un aumento en el AUC de 2- 3 veces), así como a una disminución adicional de la frecuencia cardíaca en 5 latidos / min. Está contraindicado el uso concomitante de ivabradina con estos medicamentos (ver sección 4.34).

Jugo de toronja: la exposición a ivabradina se duplicó cuando se tomó con jugo de toronja. Por tanto, se debe evitar tomar ivabradina con zumo de pomelo.

Precauciones de combinación

• 
  con inhibidores moderados de CYP3A4: La combinación de ivabradina con otros inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol) es posible a una dosis inicial de 2,5 mg dos veces al día y siempre que la frecuencia cardíaca en reposo sea superior a 70 latidos/min, con monitorización cardíaca. Velocidad;
• 
  con inductores de CYP3A4: inductores de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, barbitúricos, fenitoína, hipérico perforado [Hierba de San Juan]) puede dar lugar a una disminución de la exposición y la potencia de la ivabradina. El uso concomitante de medicamentos que son inductores de CYP3A4 puede dar lugar a la necesidad de ajustar la dosis de ivabradina. Se ha demostrado que la ivabradina 10 mg dos veces al día en combinación con la hierba de San Juan reduce el AUC de la ivabradina al doble. Es necesario reducir el consumo de hierba de San Juan durante el tratamiento con ivabradina.

Otras aplicaciones combinadas

Según los resultados de estudios especiales de interacción farmacológica, los siguientes medicamentos no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de la ivabradina: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), sildenafilo, inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa (simvastatina), calcio bloqueadores de los canales del grupo de las dihidropiridinas (amlodipina, lacidipina), digoxina y warfarina. Además, se encontró que la ivabradina no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de simvastatina, amlodipina, lacidipina, sobre la farmacocinética y farmacodinámica de digoxina, warfarina y sobre la farmacodinámica de aspirina.

en el apoyo ensayos clínicos Los medicamentos de fase III no se restringieron a los siguientes medicamentos, que por lo tanto se combinaron con ivabradina de forma rutinaria y no generaron problemas de seguridad: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II, bloqueadores beta, diuréticos, nitratos de acción corta y de acción prolongada, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, aspirina y otros antiagregantes plaquetarios.

Población pediátrica

Los estudios de interacción solo se han realizado en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Las mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento (ver sección 4.3).

El embarazo

Los datos sobre el uso de ivabradina por mujeres durante el embarazo son insuficientes o inexistentes. Los estudios en animales indican toxicidad para la reproducción. Estos estudios revelaron efectos embriotóxicos y teratogénicos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para el uso en humanos, por lo que la ivabradina está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3).

Lactancia

Los estudios en animales muestran que la ivabradina se excreta en la leche, por lo que está contraindicado tomar ivabradina durante la lactancia (ver sección 4.3).

Las mujeres que necesitan tratamiento con ivabradina deben dejar de amamantar y elegir otra forma de alimentar a su bebé.
Fertilidad

Los estudios en ratas no mostraron ningún efecto ni en machos ni en hembras (ver sección 5.3).

4.7 Influencia en la capacidad para conducir vehículos y mecanismos de control

Se realizó un estudio especial con la participación de voluntarios sanos. Su finalidad era evaluar el posible efecto de la ivabradina sobre la capacidad para conducir vehículos. No se han recibido pruebas de que la ivabradina afecte a la calidad de conducción de los vehículos. Sin embargo, en la experiencia posterior a la comercialización, se han notificado casos de alteración de la capacidad de conducción debido a síntomas visuales. La ivabradina puede causar sensaciones leves temporales, principalmente en forma de fosfenos (ver sección 4.8). Se debe considerar la posibilidad de tales sensaciones de luz cuando se conduce o se opera maquinaria en situaciones donde pueden ocurrir cambios repentinos en la iluminación, especialmente cuando se conduce de noche.

La ivabradina no afecta la capacidad de controlar los mecanismos.
4.8 Efectos secundarios

Resumen del perfil de seguridad

Para estudiar la ivabradina, se realizaron estudios clínicos en los que participaron unas 45 000 personas.

Los efectos secundarios más frecuentes de la ivabradina son las sensaciones de luz (fosfenos) y la bradicardia, que dependen de la dosis y están relacionados con el efecto farmacológico del fármaco.
Tabla con una lista de efectos secundarios:

En el curso de los estudios clínicos, se identificaron las siguientes reacciones adversas indeseables, cuya evaluación se basa en los siguientes datos sobre la frecuencia de aparición: muy a menudo (≥1/10), a menudo (≥1/100 a

Órganos y sistemas del cuerpo.	Frecuencia	no deseado reacciones
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	con poca frecuencia	eosinofilia
Trastornos metabólicos y nutricionales	con poca frecuencia	Hiperuricemia
Trastornos del sistema nervioso	Con frecuencia	Dolor de cabeza, principalmente durante el primer mes de tratamiento Mareos posiblemente asociados con bradicardia
	Con poca frecuencia*	Síncope posiblemente asociado con bradicardia
Violaciones del órgano de la visión.	Con frecuencia	Sensaciones de luz (fosfenos)
	Con frecuencia	Alteraciones visuales
	Con poca frecuencia*	Visión doble Discapacidad visual
Trastornos de la audición y del laberinto	con poca frecuencia	Vértigo
Trastornos del corazón	Con frecuencia	bradicardia Bloqueo auriculoventricular de primer grado (intervalo PQ prolongado en el ECG) Extrasístoles ventriculares Fibrilación auricular
	Con poca frecuencia:	Aleteo Extrasístoles supraventriculares
	Muy raro	Bloqueo auriculoventricular II grado. Bloqueo auriculoventricular III grado Síndrome del seno enfermo
Trastornos vasculares	Con frecuencia	presión arterial descontrolada
	Con poca frecuencia*	Hipotensión posiblemente asociada con bradicardia
Violaciones por sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastínicos	con poca frecuencia	disnea
Desórdenes gastrointestinales	con poca frecuencia	Náuseas Diarrea Dolor abdominal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Con poca frecuencia*	Angioteca
	Extraño*	Eritema Urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	con poca frecuencia	calambres musculares
Trastornos generales y trastornos en el lugar de la inyección	Con poca frecuencia*	Astenia posiblemente asociada a bradicardia Fatiga posiblemente asociada con bradicardia
	Extraño*	Malestar posiblemente relacionado con bradicardia
Datos de laboratorio e instrumentales	con poca frecuencia	Creatinina elevada en la sangre Prolongación del intervalo QT en el ECG

*Frecuencia calculada a partir de estudios clínicos para efectos secundarios identificado en informes espontáneos

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Sensaciones de luz (fosfenos): observado en el 14,5% de los pacientes, descrito como una sensación a corto plazo de mayor iluminación en una parte limitada del campo visual. Por lo general, ocurren con un cambio brusco en la iluminación. Los fosfenos también se pueden describir como halo, descomposición de imágenes (efectos estroboscópicos o caleidoscópicos), destellos de luz de colores o multiplicidad de imágenes (persistencia retiniana). Los fosfenos generalmente ocurren durante los primeros dos meses de tratamiento, después de lo cual pueden reaparecer. Por lo general, los fosfenos se han descrito como eventos de leves a moderados. Todos los fosfenos se suspendieron durante o al final del tratamiento, de los cuales en la mayoría de los casos (77,5%) se suspendieron durante el tratamiento. Los fosfenos provocaron un cambio en la vida diaria o la interrupción del tratamiento en menos del 1 % de los pacientes.

En el 3,3% de los pacientes se notificó bradicardia en los primeros 2-3 meses tras el inicio del tratamiento. El 0,5 % de los pacientes experimentaron bradicardia grave: 40 latidos/min o menos.
En el estudio SIGNIFY, se produjo fibrilación auricular en el 5,3 % de los pacientes tratados con ivabradina en comparación con el 3,8 % en el grupo de placebo. En un análisis de grupo de ensayos controlados doble ciego de fase II/III de al menos 3 meses de duración, que incluyeron a más de 40 000 personas, la incidencia de fibrilación auricular fue del 4,86 ​​% en los pacientes tratados con ivabradina, en comparación con el 4,08 % en los grupos de control. lo que corresponde a puntuaciones de riesgo 1,26, IC 95%.
Recopilación de informes de sospechas de reacciones adversas:

Es importante recopilar informes de sospechas de reacciones adversas después del registro del medicamento. Esto permite la monitorización continua del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que notifiquen las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis puede provocar bradicardia grave y prolongada (ver sección 4.8).

Tratamiento

En formas severas de bradicardia, es necesario realizar tratamiento sintomático en el hospital. Para la bradicardia con mala tolerancia hemodinámica, se debe realizar un tratamiento sintomático, que puede incluir administracion intravenosa agentes beta estimulantes como la isoprenalina. Si es necesario, se puede prescribir un marcapasos temporal.

5. ACCIÓN FARMACOLÓGICA
5.1 Acción farmacodinámica
Grupo farmacoterapéutico: Otros medicamentos para el tratamiento de enfermedades del corazón, código ATC: C01EB17.
Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la ivabradina es la inhibición selectiva y específica Si canales del nódulo sinusal del corazón, lo que conduce a un alargamiento de la despolarización diastólica espontánea y una disminución de la frecuencia cardíaca dependiente de la dosis. Este agente no tiene efecto sobre el tiempo de conducción intraauricular, auriculoventricular o intraventricular, ni sobre la contractilidad miocárdica, ni sobre la repolarización ventricular.

La ivabradina también puede interactuar con yoh canales retina, similar a yoF canales cardíacos involucrados en la ocurrencia de un cambio temporal en el sistema de percepción visual debido a un cambio en la reacción de la retina a los estímulos de luz brillante. En determinadas circunstancias (por ejemplo, cambios bruscos de luz), la ivabradina inhibe parcialmente el impulso eléctrico yoh, que a veces conduce a sensaciones ligeras en algunos pacientes. Estas sensaciones de luz (fosfenos) se describen como una sensación a corto plazo de mayor brillo en una parte limitada del campo visual (ver sección 4.8).
Efectos farmacodinámicos
La principal propiedad farmacodinámica de la ivabradina en humanos es una disminución específica y dependiente de la dosis de la frecuencia cardíaca. El análisis de la reducción de la frecuencia cardíaca a dosis superiores a 20 mg dos veces al día indica una tendencia hacia un efecto de meseta, lo que reduce el riesgo de bradicardia grave (menos de 40 lpm) (ver sección 4.8).

A la dosis habitual recomendada, una disminución de la frecuencia cardíaca en reposo y durante actividad física es de aproximadamente 10 latidos/min. Esto conduce a una disminución de la carga sobre el corazón y del consumo de oxígeno por parte del miocardio. La ivabradina no afecta ni a la conducción ni a la contractilidad intracardiacas (sin efecto inotrópico negativo), ni a la repolarización ventricular:

• 
  Los estudios electrofisiológicos clínicos han demostrado que la ivabradina no afecta ni el tiempo de conducción auriculoventricular e intraauricular, ni los intervalosQT;
• 
  en pacientes con disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo,FEVI, del 30 al 45 %), la ivabradina no afectó negativamenteFEVI.

Eficacia clínica y seguridad
Los efectos antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina se estudiaron en cinco ensayos aleatorizados doble ciego (tres frente a placebo y uno frente a atenolol y amlodipino). Un total de 4111 pacientes con angina estable participaron en estos ensayos, 2617 de los cuales recibieron ivabradina.
Se ha demostrado que la ivabradina 5 mg dos veces al día es eficaz dentro de las 3-4 semanas posteriores al inicio del tratamiento, según lo medido por pruebas de ejercicio. También se confirmó que la dosis de 7,5 mg dos veces al día era eficaz. En particular, en un estudio comparativo que utilizó el comparador de atenolol, se encontró un beneficio adicional sobre la dosis de 5 mg dos veces al día: con la potencia más baja del fármaco, la duración total de la actividad física aumentó aproximadamente 1 minuto después de un mes de la dosis de 5 mg dos veces al día. dosis diaria, seguida de un aumento en la duración de casi 25 segundos después de un período adicional de tres meses con una titulación forzada a 7,5 mg dos veces al día. En este estudio, se confirmaron los beneficios antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina en pacientes de 65 años o más. La eficacia de las dosis de 5 y 7,5 mg dos veces al día se observó en todos los estudios en cuanto a los parámetros de la prueba de esfuerzo (duración total del ejercicio, tiempo hasta la angina limitada, tiempo hasta la angina y tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm). Esta eficacia estuvo acompañada de una reducción en la frecuencia de los ataques de angina en aproximadamente un 70%. Cuando se toma ivabradina dos veces al día, se proporciona una eficacia de acción uniforme durante 24 horas.
En un estudio aleatorizado, controlado con placebo que involucró a 889 pacientes, al tomar ivabradina en combinación con atenolol 50 mg una vez al día, se demostró su efecto adicional sobre los parámetros de la prueba de tolerancia al ejercicio con la actividad mínima del fármaco (12 horas después de la administración oral). administración).
En un estudio aleatorizado, controlado con placebo de 725 pacientes, no se encontró eficacia adicional para la ivabradina en comparación con amlodipina en la actividad más baja del fármaco (12 horas después de la dosificación oral), mientras que se demostró una eficacia adicional en la actividad máxima del fármaco (después de 3-4 horas). después de una dosis oral).
En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de 1277 pacientes, la ivabradina demostró una eficacia adicional estadísticamente significativa en la respuesta al tratamiento (definida como una reducción de al menos 3 ataques de angina por semana y/o un aumento del tiempo de depresión del segmento ST de 1 mm, de al menos 60 segundos durante la prueba en cinta rodante) mientras tomaba amlodipina 5 mg/día o nifedipina GITS 30 mg/día (después de 12 horas de ivabradina oral) después de un período de tratamiento de 6 semanas (OR = 1,3, IC del 95 %; p = 0,012). La ivabradina no mostró una eficacia adicional en los criterios de valoración secundarios de los parámetros de EET durante toda la duración del fármaco, mientras que en el punto máximo (3-4 horas después de la administración oral de ivabradina) se demostró una eficacia adicional.
En los estudios de eficacia, la ivabradina permaneció completamente efectiva durante 3-4 ciclos mensuales de tratamiento. No hubo signos de desarrollo de tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia) durante el tratamiento o síndrome de abstinencia con una interrupción repentina del tratamiento. Los efectos antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina fueron causados ​​por una disminución dependiente de la dosis en la frecuencia cardíaca y una disminución significativa en el llamado doble producto (frecuencia cardíaca por presión arterial sistólica) en reposo y durante el ejercicio. El efecto del fármaco sobre la presión arterial y la resistencia vascular periférica fue insignificante y no fue clínicamente significativo.
Se ha demostrado una disminución sostenida de la frecuencia cardíaca en pacientes que recibieron ivabradina durante al menos un año (n = 713). No hubo efecto sobre el metabolismo de la glucosa o las grasas.
La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se mantuvo en pacientes con diabetes (n = 457), con un perfil de seguridad similar al de toda la población.
El gran ensayo BEAUTIFUL se llevó a cabo en 10 917 pacientes con enfermedad coronaria y disfunción ventricular izquierda (FEVI) El análisis post hoc del subgrupo de pacientes con síntomas de angina en el momento de la aleatorización (n=1507) no proporcionó señales de seguridad para la mortalidad CV, la hospitalización por enfermedad aguda infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca (ivabradina 12,0 % frente a placebo 15,5 %, p=0,05).
El gran estudio SIGNIFY se llevó a cabo en 19102 pacientes con arteriopatía coronaria y sin manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca (FEVI>40 %) que recibieron una terapia de base óptima. Régimen terapéutico utilizando más de la dosis aprobada (dosis inicial de 7,5 mg dos veces al día (5 mg dos veces al día si la edad es ≥75 años) y titulada a 10 mg dos veces al día). El criterio principal fue una combinación de mortalidad cardiovascular e infarto de miocardio no fatal. El estudio no mostró diferencias en el criterio principal de valoración compuesto (PCE) en el grupo de ivabradina en comparación con el grupo de placebo (riesgo relativo de ivabradina/placebo 1,08, p=0,197). Se notificó bradicardia en el 17,9 % de los pacientes del grupo de ivabradina (2,1 % en el grupo de placebo). El 7,1 % de los pacientes del estudio recibieron verapamilo, diltiazem o inhibidores potentes del CYP 3A4.

Se encontró un pequeño aumento estadísticamente significativo en PCE en un subconjunto predefinido de pacientes con angina de pecho de clase II o superior de CCS al inicio del estudio (n = 12049) (tasa anual 3,4 % frente a 2,9 %, riesgo relativo de ivabradina/placebo 1,18, p = 0,018), pero no en el subgrupo de angina general con clase ≥ I (n=14286) (riesgo relativo ivabradina/placebo 1,11, p=0,110).

El uso de una dosis superior a la aprobada en el estudio no explica completamente estos resultados.
SHIFT fue un ensayo grande, multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 6505 pacientes adultos con ICC estable (≥ 4 semanas).

El estudio incluyó una población de pacientes con insuficiencia cardiaca clase II-IV según la clasificación de la NYHA, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (FEVI ≤35%) y con frecuencia cardiaca ≥70 lat/min. Los pacientes recibieron tratamiento estándar, incluidos betabloqueantes (89 %), inhibidores de la ECA y/o antagonistas de la angiotensina II (91 %), diuréticos (83 %) y agentes antialdosteronos (60 %). En el grupo de ivabradina, el 67 % de los pacientes fueron tratados con 7,5 mg dos veces al día. La duración media del seguimiento del tratamiento fue de 22,9 meses.

El tratamiento con ivabradina se asoció con una reducción media de la frecuencia cardíaca de 15 latidos/min desde un valor inicial de 80 latidos/min. La diferencia en la frecuencia cardíaca entre la ivabradina y el placebo fue de 10,8 lpm el día 28, 9,8 lpm el mes 12 y 8,3 lpm el mes 24.

El estudio demostró una reducción del riesgo clínica y estadísticamente significativa del 18 % en relación con el punto compuesto primario de mortalidad cardiovascular y hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (HR: 0,82, IC del 95 % -p
El efecto del tratamiento en el criterio principal de valoración compuesto, sus componentes y los criterios de valoración secundarios.

	Ivabradina (N=3241)	Placebo (N=3264)	Riesgo relativo	valor p
Criterio de valoración principal compuesto	793 (24.47)	937 (28.71)	0.82
Componentes compuestos: Mortalidad SS Hospitalización por empeoramiento de la IC	514 (15.86)	672 (20.59)	0.91 0.74
Otros criterios de valoración secundarios: Todas las causas de muerte Muerte por CH - Hospitalización por cualquier motivo Hospitalización por motivo SS	113 (3.49) 977 (30.15)	151 (4.63) 1122 (34.38)	0.90 0.74 0.89 0.85	0.003 0.0002

La disminución en el punto primario se observó por igual independientemente del sexo, la clase NYHA, la etiología de la insuficiencia cardíaca isquémica o no isquémica, los antecedentes de diabetes o hipertensión.

En el subgrupo de pacientes con FC˃75 lpm (n=4150), hubo una mayor disminución en la variable principal compuesta de 24% (riesgo relativo: 0,76, IC 95% - p) Hubo una mejora significativa en la variable principal compuesta criterio de valoración en todos los grupos de pacientes que recibieron bloqueadores beta (riesgo relativo: 0,85, IC del 95 %) No hubo un beneficio estadísticamente significativo en el criterio de valoración principal en el subgrupo de pacientes con una frecuencia cardíaca de 75 lpm y en las dosis recomendadas -bloqueantes (riesgo relativo: 0,97, IC del 95 %) y otros criterios de valoración secundarios, incluida la hospitalización debido al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (riesgo relativo: 0,79, IC del 95 %) o muerte por insuficiencia cardíaca (riesgo relativo: 0,69, IC del 95 % ).
Hubo una mejora significativa en la clase de la NYHA en el último valor, con 887 (28 %) pacientes que tomaron ivabradina y tuvieron una mejora en comparación con 776 (24 %) pacientes que tomaron placebo (p = 0,001).
En un estudio aleatorizado controlado con placebo de 97 pacientes, se realizaron estudios oftálmicos específicos para documentar la función de los sistemas de conos y bastones, así como las vías visuales aferentes (es decir, electrorretinograma, campos visuales estáticos y cinéticos, visión del color, agudeza). En pacientes que toman ivabradina para el tratamiento de la angina estable crónica durante más de 3 años, la ivabradina no ha mostrado toxicidad retiniana.

Población pediátrica:
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 116 pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca crónica y miocardiopatía dilatada (MCD) (de los cuales 17 tenían entre 6 y 12 meses, 36 tenían entre 1 y 3 años y 63 tenían 3 años). 18 años). ). 74 pacientes recibieron ivabradina (proporción 2:1) además de la terapia básica óptima.

La dosis inicial fue de 0,02 mg/kg dos veces al día en el subgrupo de edad de 6 a 12 meses, 0,05 mg/kg dos veces al día en los subgrupos de edad de 1 a 3 años y de 3 a 18 años de menos de 40 kg, y 2,5 mg dos veces al día. en el subgrupo de edad de 3 a 18 años y ≥ 40 kg. La dosis se adaptó en función de la respuesta terapéutica con dosis máximas 0,2 mg/kg dos veces al día, 0,3 mg/kg dos veces al día y 15 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, la ivabradina se administró por vía oral en forma líquida o en comprimidos dos veces al día. No se mostró ninguna diferencia farmacocinética entre las dos formulaciones en un estudio de diseño cruzado, abierto, aleatorizado, de dos períodos, en 24 voluntarios adultos sanos.

Durante el período de titulación de 2 a 8 semanas, se logró una reducción del 20 % en la frecuencia cardíaca sin bradicardia en el 69,9 % de los pacientes del grupo de ivabradina, en comparación con el 12,2 % en el grupo de placebo (odds ratio: E = 17,24; IC del 95 % ).
Dosis medias de ivabradina para conseguir una reducción ritmo cardiaco en un 20 % fueron 0,13 ± 0,04 mg/kg dos veces al día, 0,10 ± 0,04 mg/kg dos veces al día y 4,1 ± 2,2 mg dos veces al día para las subpoblaciones de 1 a 3 años, de 3 a 18 años con un peso corporal inferior a 40 kg, de 3 a 18 años y con un peso corporal ≥ 40 kg, respectivamente.

Después de 12 meses de seguimiento, la fracción de eyección ventricular izquierda media aumentó del 31,8 % al 45,3 % en el grupo de ivabradina en comparación con la dinámica del 35,4 % al 42,3 % en el grupo de placebo. Hubo una mejora en el grado de la NYHA en el 37,7 % de los pacientes del grupo de ivabradina en comparación con el 25,0 % de los pacientes del grupo de placebo. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

El perfil de seguridad durante un año de seguimiento fue similar al descrito en pacientes adultos con insuficiencia cardiaca congestiva.
No se han estudiado los efectos a largo plazo de la ivabradina sobre el crecimiento, la pubertad y el desarrollo general, así como la eficacia a largo plazo del tratamiento con ivabradina en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
La Agencia Europea de Medicamentos ha rechazado la notificación obligatoria de los resultados del ensayo de Coraxan en el tratamiento de la angina de pecho en todos los subgrupos de poblaciones pediátricas.

La Agencia Médica Europea ha rechazado la presentación obligatoria de los resultados del estudio Coraxan en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en niños de 0 a 6 meses.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
Cuando se ingiere, la ivabradina se libera rápidamente de la tableta y es altamente soluble en agua (>10 mg/mL). La ivabradina es el enantiómero S, que en vivo o No mostró propensión a la transformación biológica. Se ha descubierto que el metabolito N-desmetilado de la ivabradina es el principal metabolito activo en humanos.

Absorción y biodisponibilidad

La ivabradina se absorbe rápida y casi completamente cuando se toma por vía oral, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan después de aproximadamente 1 hora cuando se toma con el estómago vacío. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos con película de ivabradina es de alrededor del 40 % debido al efecto de primer paso a través de los intestinos y el hígado.

Comer retrasa la absorción aproximadamente 1 hora y aumenta la exposición plasmática en un 20-30%. Se recomienda tomar el comprimido con una comida para reducir las fluctuaciones intraindividuales en la exposición (ver sección 4.2).

Distribución

La ivabradina se une aproximadamente en un 70 % a las proteínas plasmáticas, y el volumen de distribución en pacientes en estado estacionario es cercano a los 100 litros. La concentración plasmática máxima con una ingesta constante a la dosis recomendada de 5 mg dos veces al día es de 22 ng/ml (CV=29%). La concentración plasmática media en estado estacionario es de 10 ng/mL (CV=38%).

Biotransformación

La ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y los intestinos por oxidación exclusivamente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el metabolito N-desmetilado (S 18982), con una exposición de aproximadamente el 40 % del compuesto original. CYP3A4 también participa en el metabolismo de este metabolito activo. La ivabradina tiene una baja afinidad por CYP3A4, no tiene una inducción o inhibición clínicamente relevante de CYP3A4 y, por lo tanto, es poco probable que altere el metabolismo del sustrato de CYP3A4 o las concentraciones plasmáticas. Por el contrario, los inhibidores e inductores potentes pueden afectar significativamente a las concentraciones plasmáticas de ivabradina (ver sección 4.5).

cría

La vida media plasmática principal de la ivabradina es de 2 horas (70-75 % del área AUC) y la vida media final es de 11 horas. El aclaramiento total es de aproximadamente 400 ml/min, el aclaramiento renal es de aproximadamente 70 ml/min. La excreción de metabolitos ocurre en la misma medida con la orina y las heces. Aproximadamente el 4% de una dosis oral se excreta en la orina como fármaco inalterado.

Linealidad / no linealidad

La cinética de ivabradina para todas las dosis de 0,5 a 24 mg es lineal.

Categorías de población separadas:

• 
  Anciano: No se observaron diferencias farmacocinéticas (AUC y Cmax) entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) o muy ancianos (≥ 75 años) y la población general (ver sección 4.2).
• 
  Deterioro de la función renal: el efecto de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 15 a 60 ml/min) sobre la farmacocinética de ivabradina es muy limitado, esto se debe a la baja participación del aclaramiento renal (alrededor del 20%) en la eliminación total de ivabradina. y su principal metabolito S 18982 (ver sección 4.2).

- Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (hasta 7 puntos en la escala de Child-Pugh), el AUC libre de ivabradina y el principal metabolito activo fue aproximadamente un 20 % mayor que en sujetos con función hepática normal. Los datos son insuficientes para sacar conclusiones en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No hay datos sobre pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.2 y 4.3).

Población pediátrica: El perfil farmacocinético de ivabradina en pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca crónica de 6 meses a 18 años de edad es similar al descrito en adultos cuando el régimen de titulación se basa en la edad y el peso.

Relación entre farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD)

El análisis de la relación entre FC y PD mostró que la disminución de la frecuencia cardíaca depende casi linealmente del aumento de las concentraciones plasmáticas de ivabradina y el metabolito S 18982 a dosis de hasta 15-20 mg con una dosis doble diaria. A dosis más altas, la frecuencia cardíaca ya no disminuye en proporción a la concentración plasmática de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. La alta exposición a ivabradina, que puede producirse cuando se combina con inhibidores potentes de CYP3A4, puede provocar una disminución brusca de la frecuencia cardíaca, aunque este riesgo se reduce con inhibidores moderados de CYP3A4 (ver las secciones 4.3, 4.4 y 4.5). La relación de los parámetros PK/PD de ivabradina en pacientes pediátricos de 6 meses a 18 años con insuficiencia cardíaca crónica es similar a la relación de los parámetros PK/PD descrita en adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Según los datos preclínicos basados ​​en estudios de farmacología de seguridad tradicionales, toxicidad a dosis repetidas, potencial de genotoxicidad y carcinogenicidad, no existe un riesgo específico para los humanos. Estudios de toxicidad para sistema reproductivo no reveló el efecto de la ivabradina sobre la fertilidad de ratas macho y hembra. Cuando durante la gestación durante el período de organogénesis, los animales recibieron el fármaco en dosis cercanas a las terapéuticas, esto condujo a un desarrollo más frecuente de defectos cardíacos en el feto de ratas y un pequeño número de casos de desarrollo de fetos con ectrodactilia en conejos.

Cuando los perros recibieron ivabradina (en dosis de 2, 7 o 24 mg/kg/día) durante un año, se observaron cambios reversibles en la función retiniana que, sin embargo, no se acompañaron de alteraciones en las estructuras visuales. Estos datos son consistentes con el efecto farmacológico de la ivabradina, que está asociado a su interacción con corrientes hiperpolarizadas Ih en la retina, que en sus características son muy similares a la corriente de marcapasos If.

Otros estudios de uso repetido a largo plazo y estudios de carcinogenicidad no revelaron ningún cambio clínicamente relevante.
Evaluación de riesgos ambientales

La evaluación del riesgo medioambiental de la ivabradina se llevó a cabo de acuerdo con las directrices europeas.

Los resultados de estas evaluaciones indican que no existe riesgo ambiental de la ivabradina y que la ivabradina no representa una amenaza para el medio ambiente.

6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes

parte central

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio (E 470 B)

Maicena

maltodextrina

Dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551)

Recubrimiento de película

Hipromelosa (E 464)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 6000

Glicerina (E 422)

Estearato de magnesio (E 470 B)

Óxido de hierro amarillo (E 172)

Etanol

Número de registro:P N003960/01

Nombre comercial

Etanol

internacional nombre generico o nombre del grupo

Forma de dosificación

Solución para la preparación de formas farmacéuticas

Descripción

Líquido transparente, incoloro, móvil, con olor característico a alcohol.

grupo farmacológico

Antiséptico

Propiedades farmacológicas

Agente antimicrobiano, aplicación tópica tiene un efecto antiséptico (desnaturaliza las proteínas de los microorganismos).

Activo contra bacterias y virus grampositivos y gramnegativos. La actividad antiséptica aumenta con el aumento de la concentración de etanol.

Para la desinfección de la piel, se utiliza una solución al 70% que penetra en las capas más profundas de la epidermis mejor que al 95%, lo que tiene un efecto bronceador sobre la piel y las mucosas.

Indicaciones para el uso

Se utiliza como antiséptico y desinfectante(procesamiento de instrumentos médicos, manos del cirujano y el campo de operación) y un irritante local.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad.

Con cuidado

Embarazo, lactancia, edad de los niños.

Uso durante el embarazo y la lactancia

Durante el embarazo y la lactancia, se usa solo si el beneficio previsto para la madre supera el riesgo potencial para el feto y el niño.

Dosificación y administración

Para el tratamiento del campo quirúrgico y desinfección preoperatoria de las manos del cirujano se utiliza una solución al 70%, para compresas y frotamientos (para evitar quemaduras) se recomienda utilizar una solución al 40%.

Una solución al 95 % debe diluirse a la concentración requerida y usarse según las indicaciones.

Efecto secundario

Reacciones alérgicas, quemaduras en la piel, enrojecimiento y dolor de la piel en el sitio de la compresa.

Cuando se aplica tópicamente, se absorbe parcialmente a través de la piel y las membranas mucosas y puede tener un efecto tóxico general de reabsorción (depresión del SNC).

Sobredosis

Con uso externo, se desconoce una sobredosis.

instrucciones especiales

El etanol para uso externo se absorbe parcialmente a través de la piel y las mucosas, lo que debe tenerse en cuenta al utilizarlo en niños.

El uso del medicamento de acuerdo con las instrucciones para uso médico no afecta negativamente el desempeño de actividades peligrosas que requieren atención especial y reacciones rápidas.

Forma de liberación

Solución para la preparación de formas farmacéuticas al 95%, 50 ml en vial de vidrio naranja, o 100 ml en vial o frasco de vidrio naranja. Cada vial o frasco, junto con las instrucciones de uso, se coloca en una caja de cartón.

Para hospitales: 1 litro, 5 litros en botella de polímero. Los frascos con igual número de instrucciones para uso médico se colocan en una caja de cartón corrugado. 5 l, 10 l, 20 l, 30 l en bidón de polietileno polimérico baja presión. Los botes con el mismo número de instrucciones de uso se colocan en un paquete grupal.

Condiciones de almacenaje

A una temperatura de 12 a 15 0 C, en un recipiente bien cerrado, lejos del fuego.

Un lugar inaccesible para los niños.

Consumir preferentemente antes del

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de dispensación en farmacias

Liberación de recetas.

Proyecto
Solicitud

a la Decisión de la Comisión Económica Euroasiática

de _______________ No. _____

REQUISITOS PARA INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DE MEDICAMENTOS

Lista de abreviaciones……………………………………………………………	3
Requisitos generales para las instrucciones para el uso médico de medicamentos………………………………………………………………
Requisitos generales para la elaboración de instrucciones para el uso médico de medicamentos……………………………………...
Requisitos para la construcción y presentación del texto de instrucciones para el uso médico de medicamentos……………………..
Anexo 1. Ejemplos de agrupaciones de nombres para la clasificación de reacciones adversas indeseables por sistemas corporales……………...
Apéndice 2. Clasificación de las reacciones adversas indeseables de acuerdo con el daño a los órganos y sistemas de órganos (MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities)………………..
Anexo 3. Clasificación de las reacciones adversas no deseadas por frecuencia de aparición (OMS)…………………………………………………………..

LISTA DE ABREVIACIONES:
ATC - anatómico-terapéutico-químico (clasificación)

incluido - incluido

OMS - Organización Mundial de la Salud

ADN - ácido desoxirribonucleico

otros - otros (-oh,-th)

TGI - tracto gastrointestinal

LP - droga

MBq - megabecquerel

mGy - miligray

mSv - milisievert

CIE - Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y

problemas relacionados con la salud

DCI - denominación común internacional / nombre

NPR - reacción secundaria no deseada

CCC - sistema cardiovascular

etc. - similar (th, -th)

MedDRA - Diccionario médico reglamentario

(Diccionario Médico de Actividades Reguladoras)
1. REQUISITOS GENERALES PARA LAS INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DE MEDICAMENTOS
Los requisitos establecidos en este documento se aplican a las instrucciones de uso médico del medicamento/medicamento (en adelante, el medicamento o medicamento), que está destinado a especialistas y consumidores.

Las instrucciones para el uso médico del medicamento (en adelante, las instrucciones) deben contener la siguiente información:

1. Nombre/nombre del medicamento (comercial, no patentado internacional o nombre/nombre químico);

2. Forma farmacéutica que indique el contenido cuantitativo o la actividad de las sustancias activas y una lista de excipientes;

3. Descripción de la apariencia;

4. Grupo farmacoterapéutico del medicamento (ATC);

5. Propiedades farmacológicas (farmacodinámica, farmacocinética) o inmunológicas (biológicas) de los medicamentos inmunobiológicos;

6. Indicaciones para uso médico;

7. Régimen de dosificación, método de administración, si es necesario, el momento de tomar el medicamento, la duración del tratamiento (incluso en niños hasta y después de un año);

8. Posibles reacciones adversas en el uso médico del medicamento;

9. Contraindicaciones para uso médico;

10. Precauciones para uso médico;

11. Síntomas de sobredosis, medidas de alivio de sobredosis;

12. Indicación, en su caso, de las características de la acción del medicamento en el primer ingreso o en el momento de su suspensión;

13. Una indicación, si es necesario, de las acciones del médico y del paciente cuando se olvidan una o más dosis del medicamento;

14. Interacción con otras drogas y (o) productos alimenticios;

15. Indicación de la posibilidad y características del uso médico del medicamento por mujeres embarazadas, mujeres durante la lactancia, niños menores y mayores de un año, adultos con enfermedades crónicas;

16. Información sobre la posibilidad del efecto de la droga sobre la capacidad de conducir vehículos y participar en otras actividades que requieren una mayor concentración de atención y velocidad de reacción psicomotora;

17. Fecha de caducidad/vida útil e indicación de la prohibición del uso del medicamento después de la fecha de caducidad;

18. Condiciones de almacenamiento;

19. Indicación de la necesidad de almacenar el medicamento en lugares inaccesibles para los niños;

20. Información sobre las organizaciones a las que se pueden enviar quejas sobre la calidad del medicamento (nombre de la organización, teléfono, fax, dirección postal y de correo electrónico);

21. Nombre/nombre, dirección legal y real de la organización de fabricación del medicamento, incluida la persona a cuyo nombre se emitió el certificado de registro;

22. Condiciones de vacaciones;

23. Indicación, en su caso, de precauciones especiales para la destrucción de los medicamentos no utilizados.
2. REQUISITOS GENERALES PARA LA ELABORACIÓN DE INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DE MEDICAMENTOS
El texto de la instrucción está impreso en los idiomas estatal y ruso con símbolos de al menos 8 pt, en una fuente de tal tamaño que el carácter minúsculo "x" tiene al menos 1,4 mm de altura y la distancia entre el las líneas deben tener al menos 3 mm. Los títulos de las secciones están en negrita. El tipo de impresión elegido debe garantizar la máxima legibilidad.

Al enviar el texto de la instrucción para el examen, se recomienda seguir el siguiente orden de ejecución:

• 
  el texto de la instrucción se escribe en caracteres de 14 puntos
• 
  Fuente Times New Roman
• 
  un intervalo y medio
• 
  margen izquierdo - 2 cm, margen derecho, inferior y superior 1 cm cada uno.

Debe evitarse el uso de palabras en mayúsculas. La puntuación debe ser simple: usar comas, puntos, guiones y enumeraciones. El texto no debe contener faltas de ortografía y errores tipográficos.

La presentación del texto debe ser clara, específica, concisa, sin repetición (dentro de una sola sección) y excluir la posibilidad de diferentes interpretaciones. Las instrucciones traducidas de otros idiomas deben adaptarse a la terminología médica del estado y los idiomas rusos.

En los apartados que afectan al perfil de eficacia y seguridad del fármaco, se recomienda describir detalladamente las condiciones en las que el paciente debe consultar al médico (por ejemplo, no limitarse a los términos "agranulocitosis" o "hipoglucemia", sino indicar adicionalmente sus manifestaciones en un lenguaje accesible al paciente); explique los términos especiales siempre que sea posible.

La información debe coincidir con el título de la sección.

No se permiten abreviaturas de palabras en el texto y subtítulos debajo de figuras, diagramas y otras ilustraciones sin decodificación preliminar y/o traducción al idioma estatal y al ruso.

Como medida adicional se pueden utilizar pictogramas si aclaran la situación del paciente.

El texto de la instrucción del medicamento recetado puede contener la siguiente información:

• 
  
• 
  Si tiene alguna pregunta, comuníquese con su médico.
• 
  Este medicamento se le ha recetado a usted personalmente y no debe dárselo a otras personas, ya que puede hacerles daño incluso si tienen los mismos síntomas que usted.

El texto de las instrucciones de un medicamento de venta libre puede contener la siguiente información:

Lea este prospecto detenidamente antes de empezar a tomar/usar este medicamento.

Este medicamento está disponible sin receta médica. Para lograr resultados óptimos, debe usarse siguiendo estrictamente todas las recomendaciones descritas en las instrucciones.

• 
  Guarde las instrucciones, es posible que las necesite nuevamente.
• 
  Si tiene alguna pregunta, comuníquese con su médico.
• 
  Llame a su médico si su condición empeora o no mejora después de... días(si dicha información está disponible).

La instrucción no debe contener referencias a resultados específicos de ensayos clínicos de este medicamento e indicaciones de sus ventajas sobre otros medicamentos (solo se permite una comparación específica en términos de la velocidad de aparición del efecto, su duración, etc. parámetros). La instrucción no debe contener información de carácter publicitario.
3. REQUISITOS PARA LA CONSTRUCCIÓN Y PRESENTACIÓN DEL TEXTO DE INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DE MEDICAMENTOS
Título:“INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO” y luego se da el nombre comercial del medicamento en caso nominativo.

Nombre/nombre comercial: indicar el nombre comercial/denominación del medicamento, elaborado teniendo en cuenta la legislación del Estado Miembro de la Unión Aduanera.

POSADA: indicar en ruso o inglés, y en su ausencia - indicar "no tiene".

Nombre químico: indicado para fármacos monocomponentes.

Forma de dosificación: se indica el nombre de la forma farmacéutica, de acuerdo con las normas armonizadas de la farmacopea nacional.

Compuesto: se da la composición completa de todas las sustancias activas / activas (cuantitativas) y auxiliares 1 (cualitativas 2) que componen el medicamento.

Deben indicarse todos los actuantes/activos y excipientes teniendo en cuenta sal, hidrato, éter, etc. la forma en que la sustancia está incluida en el medicamento. Si el excipiente tiene un índice "E" según la Clasificación Internacional, se indica entre paréntesis después del nombre del excipiente.

Si la sustancia activa se incluye en forma de sal, hidrato, éter, su contenido cuantitativo se da en unidades de masa en función del principio activo (base, ácido o sal anhidra). Se permite no indicar la conversión a base, ácido, sal anhidra, cuando el régimen de dosificación se da en forma de sal, hidrato, éter.

Para las formas transdérmicas, se deberá indicar el peso total del principio activo en la forma farmacéutica, indicando su área. Adicionalmente, se permite indicar la velocidad de liberación del principio activo/activo en unidades de masa por unidad de tiempo (esta información debe quedar reflejada en el apartado “Farmacocinética” y posología).

Para formas de dosificación blandas, se debe indicar el contenido en masa del activo / sustancia activa por unidad de dosis, para formas de dosificación blandas no dosificadas, en 1 g.

Si el componente de la composición no es un compuesto químico individual, se proporciona una lista completa de sus sustancias constituyentes (para componentes complejos que consisten en varias sustancias: recubrimientos formadores de película, cubierta de cápsula, premezclas, etc.), o la fuente de producción ( para componentes de origen natural, por ejemplo, "polipéptidos de la corteza cerebral bovina").

para componentes origen vegetal el nombre se indica de acuerdo con el siguiente principio: el nombre de la planta productora - genérico y específico (si es necesario), luego - la parte cruda de la planta y la forma de dosificación). Por ejemplo: "Extracto de fruta de anís".

Para las preparaciones homeopáticas, los nombres de las sustancias activas se indican en latín y el idioma estatal / ruso mediante transliteración.

Grupo farmacoterapéutico: se indica la pertenencia al grupo del medicamento según la clasificación ATC de la OMS.

Descripción: se dan las principales características de la droga: apariencia, color; si es necesario, oler, saborear, de acuerdo con los datos presentados en la documentación reglamentaria para el control de calidad de los medicamentos.

Características de la droga.(ingresar si es necesario): se indican datos adicionales que caracterizan el (los) componente (s) activo (s) que no se pueden colocar en otras secciones (por ejemplo, método de preparación). Por ejemplo, para los productos biotecnológicos, las características deben darse sistema celular, así como una indicación del uso de tecnología de ADN recombinante (si corresponde).

Propiedades fisicoquímicas(solo para radiofármacos): indicar el nombre del radionucleido, la vida media, el tipo de desintegración, el espectro de energía principal del radionucleido con una indicación del rendimiento, la clasificación del radionucleido según el grado de riesgo de radiación, el método de su producción, la pureza radioquímica y de radionúclidos del fármaco.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia 3 : se dan las principales propiedades farmacológicas, quimioterapéuticas u otras biológicas de las sustancias medicinales incluidas en el preparado, en las que se basa su uso en la práctica clínica médica para el tratamiento, prevención, diagnóstico de enfermedades, etc.

Se proporciona información sobre el mecanismo del efecto(s) farmacológico(s) de las sustancias medicinales activas, del cual surgen todas las propiedades principales del medicamento cuando se utiliza en la práctica clínica: indicaciones de uso, contraindicaciones y efectos secundarios. Se indica el tiempo de inicio, máximo y duración de la acción del fármaco, el desarrollo de su acción estable.

Brindar información sobre las características de la acción de los medicamentos en diversas formas y etapas del curso de la enfermedad, en personas de diferentes grupos de edad (infancia, vejez), en mujeres embarazadas, madres lactantes, en violación de las funciones de varios órganos. sistemas (tracto gastrointestinal, hígado, riñones, sistema cardiovascular, etc.).

Se recomienda presentar información sobre las características de la acción de LP 4 en varias formas y etapas del curso de la enfermedad, en personas de diferentes grupos de edad: mujeres embarazadas, madres lactantes, en violación de las funciones de varios sistemas corporales ( tracto gastrointestinal, hígado, riñones, sistema cardiovascular, etc.).

Farmacocinética 5 : esta sección debe proporcionar información sobre la absorción, distribución en tejidos y órganos, peculiaridades del metabolismo, eliminación y otras características farmacocinéticas del fármaco, de las cuales se deduce la dosis y el intervalo de tiempo entre el uso repetido del fármaco:

- succión: se dan datos sobre la naturaleza y velocidad de absorción del fármaco o de sus componentes principales en el sitio de administración y la influencia de varios factores modificadores en este proceso. Por ejemplo, para los medicamentos que se toman por vía oral, el efecto sobre su absorción de la ingesta de alimentos, la presencia de desviaciones del funcionamiento normal (aumento o baja acidez jugo gástrico, etc.) o procesos inflamatorios en el tracto digestivo. Es necesario proporcionar información sobre la biodisponibilidad absoluta y relativa. Cuando la inhalación parenteral, rectal, administración o uso externo de un fármaco es importante, es importante identificar las características o características distintivas de dichas vías de administración que son esenciales para el uso eficaz y seguro de un fármaco en particular.

Se informa sobre la posibilidad de reciclaje del fármaco (circulación enterohepática o recirculación hepática).

Esta sección debe contener indicaciones sobre el tiempo para alcanzar la concentración máxima en la sangre y los órganos diana, la duración del mantenimiento de la concentración terapéutica (teniendo en cuenta la función normal o alterada de los órganos y sistemas responsables de la excreción de medicamentos).

- distribución: se dan datos sobre la distribución de la sustancia farmacológica activa en el torrente sanguíneo (unión con proteínas, fracción libre), el grado de acumulación en diferentes tejidos (especialmente en los órganos afectados, articulares y otras cavidades), penetración a través de la barrera hematoencefálica , placenta, en la leche materna. Es deseable proporcionar datos sobre la capacidad del fármaco para acumular material o naturaleza funcional.

- metabolismo: el efecto del "paso primario" (metabolismo presistémico), la tasa y el nivel de transformaciones en el hígado y otros tejidos, vida media (T ½), aclaramiento total, información sobre isoformas de enzimas que metabolizan fármacos, actividad farmacológica de metabolitos, la ruta de excreción de metabolitos en forma activa o indiferente, etc. Se debe proporcionar información sobre el efecto sobre la tasa de metabolismo de la sustancia farmacológica de los alimentos, la ingesta de bebidas alcohólicas, otras drogas, ritmos circadianos, condiciones climáticas, la influencia de factores profesionales y otros.

- producción: formas de eliminación del cuerpo (riñones, intestinos, tracto respiratorio, glándulas sudoríparas, leche materna, etc.) y su proporción específica. Proporcionar información sobre la tasa de eliminación, la capacidad de acumulación en la vía de excreción y las características de acumulación (material o funcional) del fármaco. Asegúrese de indicar los datos sobre el efecto del estado de los órganos del sistema de excreción en la tasa de excreción y el régimen de dosificación del medicamento. Se indican rutas preferenciales y alternativas de excreción de fármacos, teniendo en cuenta su eliminación durante los métodos extracorpóreos de influencia en la sangre (incluida la hemodiálisis, la diálisis peritoneal).

Indique información sobre la linealidad o no linealidad de la farmacocinética del fármaco en función de la dosis (tiempo), si la cinética es no lineal, indique las razones de la no linealidad. Indicar información sobre la relación de farmacocinética y farmacodinámica ("dosis-efecto").

Indique la influencia de la edad del paciente (niños, ancianos), peso corporal, género, factores genéticos y otros en los parámetros farmacocinéticos del medicamento.

De conformidad con el párrafo 23 del Artículo 5 de la Ley Federal del 12 de abril de 2010 No. 61-FZ "Sobre la Circulación de Medicamentos" (Legislación Recopilada de la Federación Rusa, 2010, No. 16, Art. 1815; 2012, No. 26, Art. 3446; 2013, No. 27, Artículo 3477; 2014, No. 52, Artículo 7540; 2015, No. 29, Artículo 4367); No. 608 (Recopilación de Legislación de la Federación Rusa, 2012, No. 26, Art. 3526, 2013, N° 16, Art. 1970, N° 20, Art. 2477, N° 22, Art. 2812, N° 45, Art. 5822, 2014, N° 12, artículo 1296, N° .26, ítem 3577; No. 30, ítem 4307; No. 37, ítem 4969; 2015, No. 2, ítem 491; No. 12, ítem 1763; No. 23, ítem 3333; 2016, No. 2, ítem 325; N° 9, inciso 1268; N° 27, inciso 4497; N° 28, inciso 4741; N° 34, inciso 5255), ordeno:

1. Aprobar los requisitos de las instrucciones para el uso médico de los medicamentos de conformidad con.

2., aprobado por esta orden, se aplica a las instrucciones para el uso médico de medicamentos, cuyas solicitudes de registro estatal se presentan al Ministerio de Salud de la Federación Rusa después de la entrada en vigor de esta orden.

Ministro interino

SOBRE EL. Khorova

Número de registro 43959

Requisitos para las instrucciones para el uso médico de medicamentos

1. Las instrucciones para el uso médico de un medicamento (en adelante, las instrucciones) deben contener la siguiente información:

a) nombre del medicamento (nombre internacional común, o de agrupación, o nombre químico y comercial);

b) forma de dosificación que indique los nombres y la composición cuantitativa de las sustancias activas y la composición cualitativa de los excipientes (si es necesario, la composición cuantitativa de los excipientes);

c) descripción de la apariencia del medicamento para uso médico;

d) propiedades físicas y químicas (para radiofármacos);

e) grupo farmacoterapéutico, código del medicamento de uso médico según la clasificación anatómico-terapéutico-química recomendada por la Organización Mundial de la Salud, o la indicación "medicamento homeopático";

f) farmacodinámica y farmacocinética (a excepción de la farmacocinética de los medicamentos homeopáticos y los medicamentos a base de plantas);

g) indicaciones de uso;

h) contraindicaciones de uso;

i) precauciones de uso;

j) una indicación de la posibilidad y características del uso del medicamento para uso médico por mujeres embarazadas, mujeres durante la lactancia, niños, adultos con enfermedades crónicas;

k) régimen de dosificación, métodos de administración y uso, si es necesario, el momento de tomar el medicamento para uso médico, la duración del tratamiento, incluso en niños hasta y después de un año;

l) posibles reacciones adversas al utilizar el medicamento para uso médico;

m) síntomas de sobredosis, medidas para brindar asistencia en caso de sobredosis;

o) interacción con otros medicamentos y (o) productos alimenticios;

o) formas de liberación del medicamento;

p) una indicación (si es necesario) de las características de la acción del medicamento para uso médico en la primera admisión o en el momento de su cancelación;

c) una descripción (si es necesario) de las acciones del médico (paramédico) y (o) del paciente en caso de falta de una o más dosis del medicamento para uso médico;

r) el posible efecto del medicamento de uso médico sobre la capacidad para conducir vehículos, mecanismos;

s) fecha de caducidad e indicación de la prohibición del uso del medicamento para uso médico después de la fecha de caducidad;

t) condiciones de almacenamiento;

x) una indicación de la necesidad de almacenar el medicamento para uso médico en lugares inaccesibles para los niños;

v) una indicación (si es necesario) de precauciones especiales para la destrucción de medicamentos no utilizados para uso médico;

h) condiciones de vacaciones;

x) nombres y direcciones de los sitios de producción del fabricante del medicamento;

y) el nombre, dirección de la organización autorizada por el titular o titular del certificado de registro del medicamento de uso médico para aceptar reclamos del consumidor.

2. La instrucción es parte del expediente de registro de un medicamento para uso médico (en lo sucesivo, el medicamento), se acuerda con el Ministerio de Salud de la Federación Rusa como parte del procedimiento de registro estatal para el medicamento y se emite simultáneamente con el certificado de registro del medicamento que indica el número de este certificado de registro en el medicamento y la fecha de registro estatal.

3. Al confirmar el registro estatal de un medicamento, realizar cambios en la composición del expediente de registro de un medicamento para uso médico, se lleva a cabo la coordinación con el Ministerio de Salud de la Federación Rusa de las instrucciones si se realizan cambios en éste, estando fijado en las instrucciones acordadas el número del certificado de registro del medicamento y la fecha de los cambios.

4. La instrucción se coordina con el Ministerio de Salud de la Federación Rusa para un medicamento para uso médico en una forma de dosificación.

6. Debe evitarse el uso de palabras en mayúsculas, con excepción del encabezamiento con el que comienza el texto del proyecto de instrucción: "INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO", tras el cual se indica el nombre comercial del medicamento. dado en ruso (así como en inglés y latín, si corresponde) en el caso nominativo.

7. Se permite la abreviatura de palabras en el texto de la instrucción con una indicación preliminar de que más adelante en el texto de la instrucción, la abreviatura significa la combinación correspondiente de palabras.

8. En el texto de la instrucción se pueden utilizar figuras, diagramas, pictogramas, ilustraciones, tablas y gráficos explicativos.

9. La instrucción no debe contener resultados detallados de ensayos clínicos del medicamento, indicadores estadísticos, descripción del diseño, características demográficas, así como indicaciones de sus ventajas sobre otros medicamentos.

10. La información del instructivo, común tanto al instructivo como a la documentación reglamentaria del medicamento, se encuentra recogida en la edición de la documentación reglamentaria.

11. Se recomienda que el texto de la instrucción se imprima en símbolos de al menos 8 pt, en una fuente de tal tamaño que el carácter minúsculo "x" tenga una altura de al menos 1,4 mm, la distancia entre líneas sea de al menos 3 milímetro Los títulos de las secciones se resaltan usando texto invertido (letras blancas sobre un fondo oscuro), o texto ampliado en negrita del título de la sección en comparación con la información que le sigue, o texto ampliado del título de la sección con un fuerte contraste de color en relación con la información. que lo sigue.

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* Artículo 29 de la Ley Federal del 12 de abril de 2010 No. 61-FZ “Sobre la Circulación de Medicamentos” (Legislación Recopilada de la Federación Rusa, 2010, No. 16, Art. 1815; No. 42, Art. 5293; N° 49, Art. 6409; 2013, N° 48, artículo 6165; 2014, N° 43, artículo 5797; 2015, N° 29, artículo 4367).

** Artículo 30 de la Ley Federal del 12 de abril de 2010 No. 61-FZ "Sobre la Circulación de Medicamentos" (Legislación Recopilada de la Federación Rusa, 2010, No. 16, Art. 1815; 2013, No. 48, Art. . 6165; 2014, No. 43, ítem 5797).

Descripción general del documento

Se han aprobado los requisitos para las instrucciones para el uso médico de medicamentos. Se aplican a las instrucciones para medicamentos, cuyas solicitudes de registro estatal se envían al Ministerio de Salud de Rusia después de que entra en vigor la orden sobre su aprobación.

La instrucción se incluye en el expediente de registro del medicamento. Se coordina con el Ministerio de Salud de Rusia como parte del procedimiento para el registro estatal del medicamento y se emite simultáneamente con el certificado de registro para un medicamento en una forma de dosificación.

Se define una lista exhaustiva de información que debe contener la instrucción. Entre ellos, el nombre de la droga (nombres internacionales no patentados, de agrupación, químicos y comerciales); forma de dosificación que indica los nombres y la composición cuantitativa de las sustancias activas y la composición cualitativa de los excipientes; descripción de la apariencia de la droga; propiedades físicas y químicas (para radiofármacos).

En el texto de la instrucción se pueden utilizar figuras, diagramas, pictogramas, ilustraciones, tablas y gráficos explicativos. Se recomienda que el texto se imprima en caracteres no menores a 8 pt.