Eksperimentalni modeli ateroskleroze. Etiologija i patogeneza ateroskleroze. Ateroskleroza, njezina etiologija i patogeneza. Uloga poremećaja interakcije LDL-receptora u mehanizmima nastanka aterosklerotskog plaka. Osnovni eksperimentalni modeli a

Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja jednostavno je. Koristite obrazac u nastavku

Studenti, diplomanti, mladi znanstvenici koji koriste bazu znanja u svom studiju i radu bit će vam vrlo zahvalni.

Tema: Eksperimentalna ateroskleroza

1. Uvod: Eksperimentalna ateroskleroza

2. Vaskularne lezije koje se razvijaju s pothranjenošću

3. Promjene na aorti kod hipervitaminoze D

4. Nekroza i aneurizma aorte u štakora

5. Nekrotizirajući arteritis

6. Promjene na krvnim žilama s nedovoljnom količinom proteina u hrani

7. Distrofično-sklerotične promjene u krvnim žilama dobivene uz pomoć određenih kemikalija

8. Aortitis dobiven mehaničkim toplinskim i infekcija vaskularni zid

Književnost

UVOD: EKSPERIMENTALNA ATEROSKLEROZA

Eksperimentalna reprodukcija vaskularnih promjena sličnih ljudskim aterosklerozama postiže se hranjenjem životinja hranom bogatom kolesterolom ili čistim kolesterolom otopljenim u biljnom ulju. U razvoju eksperimentalnog modela ateroskleroze od najveće su važnosti bile studije ruskih autora.

Godine 1908. A.I. Ignatovsky je prvi ustanovio da se kod hranjenja kunića životinjskom hranom razvijaju promjene na aorti koje vrlo podsjećaju na ljudsku aterosklerozu. Iste godine A.I. Ignatovsky zajedno s L.T. Mooro je stvorio klasični model ateroskleroze, pokazujući da kada su kunići hranjeni žumanjkom jajeta 1y2-61/2 mjeseci, razvija se ateromatoza aorte, koja, počevši od intime, prelazi na srednju membranu. Ove podatke potvrdio je L.M. Starokadomsky (1909) i N.V. Stukkay (1910). N.V. Veselkin, S.S. Khalatov i N. P. Anichkov otkrili su da je glavni aktivni dio žumanjaka kolesterol (A. I. Moiseev, 1925.). Nakon toga, za dobivanje ateroskleroze, uz žumanjke se počeo koristiti i čisti OH kolesterol. I. Anichkov i S.S. Khalatov, 1913).

Da bi se dobile aterosklerotične promjene u aorti i velikim krvnim žilama, odrasli kunići se svakodnevno hrane 3-4 mjeseca kolesterolom otopljenim u suncokretovom ulju. Kolesterol se otopi u zagrijanom suncokretovom ulju tako da se dobije 5--10% otopina, koja se ubrizgava u želudac zagrijan na 35--40°; dnevno životinja dobiva 0,2-0,3 g kolesterola po 1 kg tjelesne težine. Ako nije potrebna točna doza kolesterola, daje se pomiješan s povrćem. Već nakon 1,5-2 tjedna kod životinja se razvija hiperkolesterolemija, koja postupno doseže vrlo visoke brojke (do 2000 mg% pri stopi od 150 mg%). U aorti, prema N. N. Anichkovu (1947), odvijaju se sljedeće promjene. Na unutarnja površina 3-4 tjedna nakon početka eksperimenta, na posudi se pojavljuju točkice i pruge ovalnog oblika, nešto povišene. Postupno (za 60-70 dana) formiraju se prilično veliki plakovi koji strše u lumen posude. Pojavljuju se prvenstveno u početnom dijelu aorte iznad zalistaka i u luku na ušćima velikih cervikalnih arterija; u budućnosti se te promjene šire duž aorte u kaudalnom smjeru (slika 14). Broj i veličina plakova

povećavaju se, spajaju se jedni s drugima uz stvaranje kontinuiranog difuznog zadebljanja zida aorte. Isti se plakovi stvaraju na zaliscima lijevog srca, u koronarnoj, karotidnoj i plućnoj arteriji. Dolazi do taloženja lipoida u stijenkama središnjih arterija slezene i u malim arterijama jetre.

T.A. Sinitsyna (1953), da bi dobio aterosklerozu glavnih grana koronarnih arterija srca, hranio je zečeve dugo vremena žumanjcima (0,2-0,4 g kolesterola) razrijeđenim u mlijeku, i istodobno ih ubrizgavao. s 0,3 g tiouracila. Svaki je kunić tijekom eksperimenta dobio 170-200 žumanjaka. Na mikroskopskom pregledu u ranoj fazi nalazi se difuzno nakupljanje lipoida u intersticijskoj supstanci stijenke aorte, osobito između unutarnje elastične lamine i endotela. U budućnosti se pojavljuju velike stanice (poliblasti i makrofagi) koje nakupljaju lipoidne tvari u obliku dvolomnih kapljica kolesterola. Istodobno, na mjestima taloženja lipoida stvaraju se u velikim količinama elastična vlakna koja se odvajaju od unutarnje elastične lamine i nalaze se između stanica koje sadrže lipoid. Ubrzo se na tim mjestima pojavljuju pro-kolagena, a potom i kolagena vlakna (N.N. Anichkov, 1947).

U studijama provedenim pod vodstvom N. N. Anichkova, također je proučavan proces obrnutog razvoja gore opisanih promjena. Ako se nakon 3-4 mjeseca hranjenja životinja kolesterolom prekine njegova primjena, tada dolazi do postupne resorpcije lipoida iz plakova, koja kod kunića traje više od dvije godine. Na mjestima velikih nakupina lipoida stvaraju se fibrozni plakovi s ostacima lipoida i kristalima kolesterola u središtu. Pollack (1947.) i Fistbrook (1950.) pokazuju da s povećanjem težine životinja raste težina eksperimentalne ateroskleroze.

Dugo vrijeme kunići su ostali jedina životinjska vrsta korištena za dobivanje eksperimentalne ateroskleroze. To je zbog činjenice da, na primjer, kod pasa, prilikom hranjenja, čak velike količine razina kolesterola u krvi lagano raste i ateroskleroza se ne razvija. Međutim, Steiner i suradnici (1949) pokazali su da kada se hranjenje kolesterolom kombinira s hipotireozom kod pasa, dolazi do značajne hiperkolesterolemije i razvoja ateroskleroze. Tiouracil je davan psima svakodnevno tijekom 4 mjeseca s hranom u sve većim količinama: prva dva mjeseca 0,8 g, treći mjesec 1 g, a zatim 1,2 g. Istodobno psi su dnevno s hranom dobivali 10 g kolesterol, koji je prethodno otopljen u eteru i pomiješan s hranom; hrana se psima davala nakon isparavanja etera. Kontrolni pokusi pokazali su da dugotrajna primjena samo tiouracila ili kolesterola psima ne uzrokuje značajnu hiperkolesterolemiju (4-00 mg% pri dozi od 200 mg%), niti aterosklerozu. Istodobno, uz istodobnu primjenu tiouracila i kolesterola kod pasa, razvija se teška hiperkolesterolemija (do 1200 mg%) i ateroskleroza.

Topografija ateroskleroze u pasa u mnogo većoj mjeri nego u kunića podsjeća na ljudsku aterosklerozu: najizraženije promjene u trbušnoj aorti, postoji značajna ateroskleroza velikih ogranaka koronarnih arterija srca sa značajnim suženjem lumena aorte. krvne žile (Sl. 15), mnogi su plakovi vidljivi u arterijama mozga. Huper (1946.) psima je svakodnevno ubrizgavao u jugularnu venu 50 ml otopine hidroksiceluloze različite viskoznosti (5-6 puta veće od viskoznosti plazme) i promatrao razvoj ateromatoze i distrofičnih promjena srednje membrane u aorti. Pri procjeni težine eksperimentalne ateroskleroze treba uzeti u obzir upute Lindsaya i suradnika (1952, 1955), koji su utvrdili da se značajna arterioskleroza često javlja kod starijih pasa i mačaka. Lipoidne naslage su obično beznačajne, a kolesterol se u njima ne nalazi.

Bregdon i Boyle (1952.) dobili su aterosklerozu kod štakora intravenozne injekcije lipoproteini dobiveni iz seruma kunića hranjenih kolesterolom. Ovi inpoproteini su izolirani, pročišćeni i koncentrirani centrifugiranjem na 30.000 okretaja u minuti s povišenom koncentracijom soli u serumu do 1063. Višak soli je zatim uklonjen dijalizom. Svakodnevno ponovljenim injekcijama u štakora pojavljuju se značajne naslage lipoida u stijenci aorte i velikih žila. Chaikov, Lindsay, Lorenz (1948), Lindsay, Nichols i Chaikov (1.955) dobili su aterosklerozu kod ptica povremeno supkutano ubrizgavajući im 1-2 tablete dietilstilbestrola (svaka od tableta sadržavala je 12-25 mg lijeka); Eksperiment je trajao 10 mjeseci.

Ateroskleroza koja se razvija u isto vrijeme nije se razlikovala u topografiji i morfogenezi od kolesterola. Prema tim autorima, ateroskleroza kod ptica može se dobiti i na uobičajen način – hranjenjem kolesterolom.

Reprodukcija ateroskleroze kod majmuna često je završavala neuspjehom (Kawamura, citirano u Mann i sur., 1953.). Međutim, Mann i suradnici (1953.) uspjeli su kod humanoidnih majmuna dobiti izraženu aterosklerozu aorte, karotidnih i femoralnih arterija kada su 18-30 mjeseci hranjeni hranom bogatom kolesterolom, ali nedovoljnom količinom metionina ili cistina. Svakodnevno dodavanje 1 g metionina hrani sprječava razvoj ateroskleroze. Ranije su Reinhart i Greenberg (1949) dobili aterosklerozu kod majmuna kada su držani 6 mjeseci na dijeti s povećanom količinom kolesterola i nedovoljnom količinom piridoksina.

Razvoj eksperimentalne ateroskleroze može se ubrzati ili, obrnuto, usporiti. Brojni su istraživači uočili intenzivniji razvoj ateroskleroze pri hranjenju životinja kolesterolom u kombinaciji s eksperimentalnom hipertenzijom. Dakle, N.N. Anichkov (1914) je pokazao da sa sužavanjem lumena trbušna aorta na V»--2/s značajno se ubrzava razvoj ateroskleroze kod kunića koji dnevno primaju 0,4 g kolesterola. Prema N.I. Aničkov, intenzivnije aterosklerotske promjene mogu se postići kod životinja hranjenjem kolesterolom i svakodnevnim intravenskim injekcijama 1:1000 otopine adrenalina u količini od 0,1-0,15 ml tijekom 22 dana. Wilens (1943.) je kunićima davao 1 g kolesterola dnevno (6 dana u tjednu) i stavljao ih u uspravan položaj 5 sati (također 6 puta tjedno), što je dovelo do porasta krvnog tlaka za 30-40%. Iskustvo je trajalo od 4 do 12 tjedana; kod ovih je životinja ateroskleroza bila znatno izraženija nego kod kontrolnih (koje su samo hranjene kolesterolom ili su stavljene u uspravan položaj).

V.S. Smolensky (1952) opaža intenzivniji razvoj ateroskleroze kod kunića s eksperimentalnom hipertenzijom (suženje trbušne aorte; omotavanje jednog bubrega gumenom čahurom i uklanjanje drugog).

Esther, Davis i Friedman (1955.) primijetili su ubrzanje razvoja ateroskleroze kod životinja hranjenih kolesterolom u kombinaciji s ponavljanim injekcijama epinefrina. Kunićima je svakodnevno intravenozno ubrizgavan epinefrin u količini od 25 mg po 1 kg tjelesne težine. Ova se doza nakon 3-4 dana povećava na 50 mg po 1 kg tjelesne težine. Injekcije su trajale 15-20 dana. U istom razdoblju životinje su primile 0,6--0,7 g kolesterola. Pokusne životinje pokazale su značajnije naslage lipoida u aorti u usporedbi s kontrolnim kunićima koji su primali samo kolesterol.

Schmidtman (1932) pokazao je važnost povećanog funkcionalnog opterećenja srca za razvoj ateroskleroze koronarnih arterija. Štakori su dnevno s hranom dobivali 0,2 g kolesterola otopljenog u biljnom ulju. Istovremeno, životinje su bile prisiljene svakodnevno trčati na traci za trčanje. Eksperiment je trajao 8 mjeseci. Kontrolni štakori primili su kolesterol, ali nisu trčali u bubanj. U pokusnih životinja srce je bilo približno 2 puta veće nego u kontrolnih (uglavnom zbog hipertrofije stijenke lijeve klijetke); kod njih je posebno bila izražena ateroskleroza koronarnih arterija: na nekim mjestima lumen žile bio je gotovo potpuno zatvoren aterosklerotičnim plakom. Stupanj razvoja ateroskleroze u aorti u pokusnih i kontrolnih životinja bio je približno isti.

K.K. Maslova (1956.) je otkrila da kada su kunići hranjeni kolesterolom (0,2 mg dnevno tijekom 115 dana) u kombinaciji s intravenskim injekcijama nikotina (0,2 ml, 1% otopine dnevno), dolazi do taloženja lipoida u stijenci aorte u puno većoj mjeri. nego kada kunići primaju samo kolesterol. K. K. Maslova objašnjava ovaj fenomen činjenicom da distrofične promjene krvnih žila uzrokovane nikotinom doprinose intenzivnijem nakupljanju lipoida u njihovoj stijenci. Kelly, Taylor i Huss (1952), Prior i Hartmap (1956) ukazuju da su u područjima distrofičnih promjena stijenke aorte (mehanička oštećenja, kratkotrajno smrzavanje) posebno izražene aterosklerotske promjene. Istodobno, taloženje lipoida na tim mjestima odgađa i narušava tijek regenerativnih procesa u stijenci krvnih žila.

Niz studija pokazalo je odgađajuće djelovanje pojedinih tvari na razvoj eksperimentalne ateroskleroze. Dakle, kada se kunići hrane kolesterolom i istovremeno im se daje tiroidin, razvoj ateroskleroze se odvija mnogo sporije. V.V. Tatarsky i V.D. Zieperling (1950) je otkrio da tiroidin također potiče bržu regresiju ateromatoznih plakova. Kunićima je svakodnevno kroz sondu u želudac ubrizgavano 0,5 g kolesterola (0,5% otopina u suncokretovom ulju). Nakon 3,5 mjeseca hranjenja s kolesterolom započet je tiroidin: svakodnevno davanje 0,2 g tiroidina u obliku vodene emulzije u želudac na sondu kroz 1,5-3 mjeseca. U ovih je kunića, za razliku od kontrolnih (kojima nije primijenjen tiroidin), došlo do strmijeg pada hiperkolesterolemije i izraženije regresije ateromatoznih plakova (manja količina lipoida u stijenci aorte, njihovo taloženje uglavnom u obliku velikih kapi). Kolin također ima odgodni učinak na razvoj ateroskleroze.

Steiner (1938) davao je kunićima 3-4 mjeseca 3 puta tjedno uz hranu 1 g kolesterola. Osim toga, životinjama je dnevno davano 0,5 g kolina u obliku vodene emulzije. Pokazalo se da cholia značajno odgađa razvoj ateroskleroze. Također je pokazano da pod utjecajem kolina dolazi do bržeg povlačenja ateromatoznih plakova (davanje kolina kunićima tijekom 60 dana nakon prethodnog hranjenja kolesterolom od 110 dana). Staperove podatke potvrdili su Bauman i Rush (1938.) te Morrisop i Rosy (1948.). Horlick i Duff (1954.) utvrdili su da se pod utjecajem heparina razvoj ateroskleroze značajno usporava. Kunići su dobivali 1 g kolesterola dnevno s hranom tijekom 12 tjedana. U isto vrijeme, životinje su svakodnevno dobivale intramuskularne injekcije od 50 mg heparina. Kod liječenih kunića ateroskleroza je bila mnogo manje izražena nego kod kontrolnih kunića koji nisu primali heparin. Slične rezultate prethodno su dobili Constenides i dr. (1953). Stumpf i Willens (1954), Gordon, Kobernick i Gardner (1954) otkrili su da kortizon odgađa razvoj ateroskleroze kod kunića hranjenih kolesterolom.

Duff i Mac Millap (1949.) pokazali su da je kod kunića s aloksanskim dijabetesom razvoj eksperimentalne ateroskleroze značajno odgođen. Kunićima je intravenski ubrizgana 5% vodena otopina aloksipa (brzinom od 200 mg po 1 kg težine). Nakon 3-4 tjedna (kada se razvila slika dijabetesa), životinje su dobivale kolesterol 60-90 dana (ukupno su dobile 45-65 g kolesterola). Kod ovih životinja, u usporedbi s kontrolom (bez dijabetesa), ateroskleroza je bila mnogo manje izražena. Neki su istraživači primijetili naglo usporavanje razvoja ateroskleroze kod kunića, koji su istodobno s dobivanjem kolesterola bili podvrgnuti općem zračenju ultraljubičastim zrakama. Kod ovih životinja, razina kolesterola u serumu blago se povećala.

Neki vitamini imaju značajan utjecaj na razvoj ateroskleroze. Dokazano je (A.L. Myasnikov, 1950; G.I. Leibman i E.M. Berkovsky, 1951) da se razvoj ateroskleroze usporava pod utjecajem askorbinske kiseline. G.I. Leibman i E.M. Berkovsky je davan kunićima dnevno tijekom 3 mjeseca u dozi od 0,2 g kolesterola po 1 kg težine. Istodobno, životinje su svakodnevno dobivale askorbinsku kiselinu (0,1 g po 1 kg tjelesne težine). Kod ovih životinja ateroskleroza je bila manje izražena nego kod onih koje nisu primale askorbinsku kiselinu. U kunića koji su primali kolesterol (0,2 g dnevno tijekom 3-4 mjeseca) u kombinaciji s vitaminom D (10 000 jedinica dnevno tijekom cijelog eksperimenta), razvoj aterosklerotskih promjena se pojačava i ubrzava (A.L. Myasnikov, 1950).

Prema Brageru (1945.), vitamin E pridonosi intenzivnijem razvoju eksperimentalne kolesterolske ateroskleroze: kunićima je davan 1 g kolesterola 3 puta tjedno tijekom 12 tjedana; Istovremeno su davane intramuskularne injekcije od 100 mg vitamina E. Sve životinje H11IX imale su višu hiperkolesterolemiju i težu aterosklerozu nego kunići kojima nije davan vitamin E.

VASKULARNO ŠTEĆENJE KOJE SE RAZVIJA S POREMEĆAJIMA. PROMJENE NA AORTI KOD HIPERVITAMINOZE D

Pod utjecajem velikih doza vitamina D u životinja se razvijaju značajne promjene unutarnji organi i velike posude. Kreitmayr i Hintzelman (1928.) primijetili su značajne naslage kamenca u mediju, aorti, kod mačaka koje su hranjene s 28 mg ozračenog ergosterola dnevno tijekom mjesec dana (slika 16). Nekrotične promjene u srednjoj ovojnici aorte praćene kalcifikacijom pronašao je kod štakora Dagaid (1930.), koji je životinjama dnevno davao 10 mg ozračenog ergosterola u 1% otopini u maslinovom ulju. Meessen (1952) da bi dobio nekrozu srednje membrane aorte davao je kunićima tijekom tri tjedna 5000 sd. vitamin Dg. Pod tim uvjetima dogodile su se samo mikroskopske promjene. Gilman i Gilbert (1956) otkrili su distrofiju medija aorte kod štakora kojima je davano 100 000 jedinica tijekom 5 dana. vitamina D po 1 kg tjelesne težine. Vaskularna oštećenja bila su intenzivnija u životinja kojima je 21 dan prije davanja vitamina D davano 40 µg tiroksina.

NEKROZA I ANEURIZMA AORTE U ŠTAKORA

S produljenim hranjenjem štakora hranom koja sadrži veliku količinu graška, razvijaju se distrofične promjene u stijenci aorte s postupnim stvaranjem aneurizme. Bechhubur i Lalich (1952.) davali su bijelim štakorima hranu od koje je 50% bio mljeveni ili grubi, neprerađeni grašak. Osim graška, dijeta je uključivala kvasac, kazein, maslinovo ulje, mješavina soli i vitamina. Životinje su bile na dijeti od 27 do 101 dana. U 20 od 28 pokusnih štakora razvila se aneurizma aorte u području njezina luka. U nekih životinja, aneurizma je pukla uz stvaranje masivnog hemotoraksa. Histološkim pregledom utvrđen je edem medija aorte, destrukcija elastičnih vlakana i mala krvarenja. Nakon toga se razvila fibroza stijenke s formiranjem aneurizmatičnog proširenja žile. Panseti i Beard (1952) u sličnim su pokusima promatrali razvoj aneurizme u torakalnoj aorti kod 6 od 8 pokusnih štakora. Uz to, životinje su razvile kifoskoliozu, koja je nastala kao posljedica distrofičnih promjena u tijelima kralješaka. Pet životinja je umrlo u 5-9 tjedana od rupture aneurizme i masivnog hemotoraksa.

Walter i Wirtschaftsr (1956) držali su mlade štakore (od 21 dana nakon rođenja) na dijeti od 50% graška; osim toga, dijeta je uključivala: kukuruz, kazein, mliječnu sol u prahu, vitamine. Sve se to miješalo i davalo životinjama. Potonji su ubijeni 6 tjedana nakon početka eksperimenta. Za razliku od gore navedenih pokusa, u ovim pokusima porta nije zahvaćena samo u području luka, već iu drugim odjelima, uključujući i trbušni. Histološki, vaskularne promjene su se javljale u dva, paralelno razvijanje procesa: distrofija i dezintegracija elastičnog okvira, s jedne strane, i fibroza, s druge strane. Obično su uočeni višestruki intramuralni hematomi. Značajne promjene dogodile su se i na plućnoj arteriji i koronarne arterije srca. Neki su štakori uginuli zbog puknuća aneurizme; potonji je u nizu slučajeva imao karakter stratifikacijske. Lulich (1956) je pokazao da su opisane promjene na aorti posljedica P-amipopiopitrita koji se nalazi u grašku.

NEKROTIČNI ARTERITIS

Holman (1943., 1946.) pokazao je da kod pasa koji su držani na dijeti bogatoj mastima, zatajenje bubrega dovodi do razvoja nekrotizirajućeg arteritisa. Životinje su dobile hranu, u kojoj su 32 dijela bila goveđa jetra, 25 dijelova šećer od trske, 25 dijelova škrobna zrna, 12 dijelova ulje, 6 dijelova riblje ulje; kaolin, soli i sok od rajčice. Eksperiment je trajao 7-8 tjedana (vrijeme potrebno za pojavu vaskularnih lezija u prisutnosti zatajenja bubrega). Zatajenje bubrega postignuto je na različite načine: obostranom nefrektomijom, supkutanim injekcijama 0,5% vodene otopine uranijevog nitrata brzinom od 5 mg na 1 kg težine životinje ili intravenskim injekcijama 1% vodene otopine živinog klorida brzinom 3 mg na 1 kg težine životinje. Nekrotizirajući arteritis razvio se u 87% pokusnih životinja. U srcu je bio izražen parijetalni endokarditis. Nekrotizirajući arteritis razvio se samo kombinacijom hranjenja životinja hranom bogatom mastima, sa zatajenja bubrega. Svaki od ovih čimbenika zasebno nije uzrokovao značajno oštećenje stijenki krvnih žila.

VASKULARNE PROMJENE KOJE SE JAVLJAJU KOD NEDOVOLJNE KOLIČINE PROTEINA U HRANI

Hanmap (1951) dao je bijelim miševima hranu sljedećeg sastava (u postocima): saharoza - 86,5, kazein - 4, mješavina soli - 4, biljno ulje - 3, riblje ulje-- 2, cistin -- 0,5; bezvodna smjesa glukoze - 0,25 (0,25 g ove smjese sadržavalo je 1 mg riboflavina), para-aminobepzojeva kiselina - 0,1, inozitol - 0,1. Na 100 g obroka dodano je 3 mg kalcijevog pantotenata, 1 mg nikotinske kiseline, 0,5 mg tiamin hidroklorida i 0,5 mg piridoksin hidroklorida. Miševi su umrli unutar 4-10 tjedana. Uočeno je oštećenje aorte, plućne arterije i krvnih žila srca, jetre, gušterače, pluća i slezene. U ranoj fazi pojavila se bazofilna, homogena tvar u intimi krvnih žila, tvoreći plakove koji strše nešto ispod endotela: došlo je do žarišnih lezija srednje membrane s razaranjem elastičnih vlakana. Proces je završio razvojem arterioskleroze s taloženjem kamenca u područjima distrofije.

DISTROFIČNO-SKLEROTIČNE PROMJENE ŽILA DOBIVENE UZ POMOĆ NEKIH KEMIKALIJA

(adrenalin, nikotin, tiramin, toksin difterije, nitrati, proteini velike molekulske mase)

Josué (1903) je pokazao da nakon 16-20 intravenskih injekcija adrenalina, kunići razvijaju značajne distrofične promjene uglavnom u srednjem sloju aorte, koje završavaju sklerozom i, u nekim slučajevima, proširenjem aneurizme. Ovo zapažanje kasnije su potvrdili mnogi istraživači. Erb (1905.) kunićima je svaka 2-3 dana ubrizgavao u venu uha 0,1-0,3 mg adrenalina u 1% otopini; injekcije su se nastavile nekoliko tjedana, pa čak i mjeseci. Rzhenkhovsky (1904) davao je kunićima intravenski 3 kapi otopine adrenalina 1: 1000; injekcije su davane svakodnevno, ponekad u intervalima od 2-3 dana tijekom 1,5-3 mjeseca. B. D. Ivanovsky (1937), za dobivanje adrenalinske skleroze, davao je kunićima dnevno ili svaki drugi dan intravenozno otopinu adrenalina I: 20 000 u količini od 1 do 2 ml. Kunići su primili do 98 injekcija. Kao rezultat dugotrajnog ubrizgavanja adrenalina, prirodno se razvijaju sklerotične promjene u aorti i velikim krvnim žilama. Uglavnom je zahvaćena srednja ljuska, gdje se razvija žarišna nekroza, praćena razvojem fibroze i kalcifikacijom nekrotičnih područja.

Ziegler (1905) opaža u nizu slučajeva zadebljanje intime, ponekad značajno. Mogu se pojaviti aneurizme aorte. Područja skleroze i kalcifikacije postaju makroskopski vidljiva nakon 16-20 injekcija. Značajne sklerotične promjene također se razvijaju u bubrežnim (Erb), ilijakalnim, karotidnim (Ziegler) arterijama iu intraorganskim ograncima velikih arterijskih debla (BD Ivanovsky). B.D. Ivanovsky je pokazao da pod utjecajem opetovanih injekcija adrenalina dolazi do značajnih promjena u malim arterijama, pa čak i kapilarama. Zid potonjeg se zadeblja, sklerozira, a kapilare više ne graniče, kao u normi, izravno s parenhimskim elementima organa, već su od njih odvojene tankim slojem vezivnog tkiva.

Walter (1950), proučavajući promjene u krvnim žilama tijekom intravenska primjena psi adrenalina u velikim dozama (8 ml otopine 1:1000 svaka 3 dana), pokazalo je da su već unutar normalnih 10 dana, pa čak i ranije, primijećena višestruka krvarenja u srednjoj ljusci torakalne aorte, kao iu male arterije srca, želuca, žučnog mjehura, bubrega, debelog crijeva. Postoji fibrinoidna nekroza medija i teški paparteritis s perivaskularnom staničnom reakcijom. Preliminarna primjena diabsiamina životinjama sprječava razvoj ovih promjena.

Davis i Uster (1952.) pokazali su da kombinacijom intravenskih injekcija ep i efr i a (25 mg na 1 kg tjelesne težine) i tiroksina (supkutana primjena dnevno u dozi od 0,15 mg na 1 kg tjelesne težine) u kunića, sklerotična promjene u aorti su izražene posebno oštro. Svakodnevnim supkutanim injekcijama od 500 mg askorbinske kiseline životinjama, razvoj arterioskleroze je značajno odgođen. Preliminarno uklanjanje štitnjače sprječava razvoj arterioskleroze uzrokovane epinefrinom (adrenalinom). Huper (1944.) je kod pasa koji su preživjeli histaminski šok uočio distrofične promjene srednje membrane aorte i velikih žila s ovapnjenjem i stvaranjem cista.Histamin je davan supkutano u mješavini pčelinjeg voska i mineralnog ulja u količini od 15 mg na 1 kg. težine životinje (vidi dobivanje čira na želucu uz pomoć histamina).

Prethodno su Hyoper i Lapdsberg (1940.) pokazali da kada su psi otrovani er itrol tetra nitratom O'm (unošenje kroz usta tijekom 32 tjedna dnevno, u rastućim dozama od 0,00035 g do 0,064 g) ili dušikom n o kiselim l s m i t i e m (uvod kroz usta nekoliko tjedana na 0,4 g dnevno) postoje izražene distrofične promjene, uglavnom u srednjoj ljusci plućne arterije i njegovih grana.Značajne naslage vapna u nekim slučajevima dovode do oštrog suženja Huper (1944.) uočeno je razvijanje nekroze srednjeg sloja aorte, praćeno kalcifikacijom i stvaranjem cista kod pasa, kojima je u venu ubrizgavana otopina methylcell goloze u sve većim količinama (od 40 do 130 ml) 5 puta tjedno. .Eksperiment je trajao šest mjeseci .

Promjene aorte slične gore opisanim mogu se dobiti kod životinja s ponovljenim injekcijama nikotina. A. 3. Kozdoba (1929) ubrizgava u ušnu venu kunića dnevno 76-250 dana, 1-2 ml otopine nikotina (prosječna dnevna doza - 0,02-1,5 mg). Došlo je do hipertrofije srca i distrofičnih promjena u arteriji, praćenih aneurizmatskom ekspanzijom. Sve su životinje imale značajno povećanje nadbubrežnih žlijezda. E. A. Zhebrovsky (1908.) našao je nekrozu srednje membrane aorte, praćenu kalcifikacijom i sklerozom kod kunića, koje je svakodnevno stavljao 6-8 sati pod kapu ispunjenu duhanskim dimom. Pokusi su nastavljeni 2-6 mjeseci. KK Maslova (1956) primijetio je distrofične promjene u zidu aorte nakon dnevnih intravenskih injekcija 0,2 ml 1% otopine nikotina kunićima tijekom 115 dana. Bailey (1917) dobio je izražene distrofične promjene u srednjoj membrani aorte i velikih arterija s nekrozom i višestrukim aneurizmama dnevnom intravenskom primjenom 0,02-0,03 ml toksina difterije kunićima tijekom 26 dana.

Duff, Hamilton i Msper (1939) promatrali su razvoj nekrotičnog arteritisa kod kunića pod utjecajem višestrukih injekcija tiramina (intravenska primjena 50-100 mg lijeka u obliku 1% otopine). Eksperiment je trajao 106 dana. Kod većine kunića došlo je do izraženih promjena na aorti, velikim arterijama i arteriolama bubrega, srca i mozga, au svakom pojedinom slučaju obično nisu bile zahvaćene žile sva tri organa, već bilo kojeg. U aorti je bilo nekroza srednje membrane, često vrlo značajnih; slične promjene nađene su u velikim krvnim žilama bubrega. Uočena je arterioloiekroza u srcu, bubrezima i mozgu, praćena hialniozom vaskularne stepe. Neki su kunići razvili masivno cerebralno krvarenje zbog arteriolomiokroze.

AORTHITIS NASTAO MEHANIČKIM TERMIČKIM I INFEKCIJSKIM OŠTEĆENJEM VASKULARNE STIJENKE

Kako bi proučili obrasce tijeka upalnih i reparativnih procesa u zidu aorte, neki istraživači koriste mehanička oštećenja plovila. Prpor i Hartman (1956.) nakon otvaranja trbušne šupljine odvajaju aortu i oštećuju odrezak tako da ga probodu debelom iglom oštrog, zakrivljenog kraja. Baldwin, Taylor i Hess (1950.) kratkotrajnim izlaganjem niskim temperaturama oštećuju stijenku aorte. Da bi se to učinilo, aorta je izložena u trbušnoj regiji i uska cijev se nanosi na stijenku u koju se upušta ugljični dioksid. Stjenka aorte je zamrznuta unutar 10-60 sekundi. Krajem drugog tjedna nakon smrzavanja, zbog nekroze srednje membrane, razvija se aneurizma aorte. U polovici slučajeva dolazi do kalcifikacije oštećenih područja. Često postoji metaplaetička tvorba kostiju i hrskavice. Potonji se pojavljuje ne ranije od četvrtog tjedna nakon ozljede, a kost nakon 8 tjedana. A. Solovyov (1929) kauterizirao je stijenku aorte i karotidne arterije vrući termoelement. Schlichter (1946) Da bi dobio nekrozu aorte kod pasa, spalio je njenu stijenku plamenikom. Izražene promjene unutarnje membrane (krvarenje, nekroza) u nekim su slučajevima uzrokovale rupturu žile. Ako se to ne dogodi, razvija se skleroza stijenke s kalcifikacijom i stvaranjem malih šupljina. N. Andrievich (1901.) ozlijedio je stijenku arterija kauterizirajući je otopinom srebrnog nitrata; u nizu slučajeva, nakon toga, zahvaćeni segment je omotan celoidinom, koji je, iritirajući stijenku žile, učinio oštećenje značajnijim.

Talque (1902) primio gnojna upala stijenke posuda uvođenjem kulture stafilokoka u okolno vlakno. Prethodno je Krok (1894) pokazao da gnojni arteritis nastaje kada se životinjama intravenski daje kultura mikroorganizama samo ako je stijenka krvnog suda prethodno oštećena. F.M. Khaletskaya (1937) proučavao je dinamiku razvoja infektivnog aortitisa, koji se razvija kao posljedica prijelaza upalnog procesa s pleure na zid aorte. U pleuralnu šupljinu između 6. i 7. rebra kod kunića umetnuta je fistulna cijev. Rupa je ostala otvorena 3-5 dana, au nekim pokusima i tri mjeseca. Nakon 3-5 dana nastaje fibrozno-gnojni pleuritis i empijem pleure. Često je uočen prijelaz procesa na zid aorte. Kod potonjih se najprije pojavila nekroza srednje membrane; razvili su se ranije nego što se upalni proces proširio na aortu, a prema F.M. Khaletskaya, uzrokovani su vazomotornim poremećajima uslijed intoksikacije (primarna distrofija i nekroza srednje membrane). Ako se gnojenje proširilo na aortu, vanjska, srednja i unutarnja membrana bile su sukcesivno uključene u upalni proces uz razvoj sekundarnih nekrotičnih promjena.

Tako je proces završio sklerozom vaskularne stijenke uz stvaranje malih i velikih ožiljaka. U unutarnjoj ljusci uočen je tromboarteritis koji završava zadebljanjem i sklerozom intime.

Književnost:

Anichkov H.H. Beitr. patol. Anat. u. allg. Pathol, Bel 56, 1913.

Aničkov II.II. Verh. d. njemački, patol. Postanak 20:149, 1925.

Aničkov II.H. Vijesti, xpr. i Potrap, kraj, sv.16-17 kn 48-49 str.105,1929.

Aničkov II.P. Eksperimentalna istraživanja ateroskleroze. U knjizi: L. I. Abrikosov. Privatni patolog, anatomija, tom 2, str. 378, 1947.

Valdes A.O. Arh. patolog, 5, 1951.

Valker F.I. Eksperimentalni podaci o flebitisu, trombozi i emboliji. sub. radi, pos.vyashch. 40. obljetnica V. N. Ševkunenka, L., 1937.

Vartapetov B.L. Liječnik. slučaj, 1. 4 3. 1941. god.

Vartapetov B.L. Liječnik. posao. 11-12, 848, 1946.

Vinogradov S.A. Arh. patolog, 2, 1950.

Vinogradov S.A. Arh. patolog, 1, 1955.

Vinogradov S.A. Bik. eksp. bpol. i med., 5, 1956.

Vishnevskaya O.II. Sves. konf. patolog. Sažeci priopćenja, L. 1954.

Slični dokumenti

Uzroci aterosklerotičnih, sifilitičkih, eksfolijacijskih, traumatskih i arterijskih lažnih aneurizmi. Proširenje žile zbog urođenog ili stečenog defekta u strukturi vaskularnog zida. Morfologija aneurizme torakalne aorte.

prezentacija, dodano 19.11.2014

Uzroci defekta (puknuća) unutarnje ovojnice stijenke aorte s naknadnim protokom krvi u degenerativno promijenjeni srednji sloj. Patogeneza disekcije aorte, njeni simptomi. Konzervativno liječenje aneurizme abdominalne aorte.

prezentacija, dodano 09.11.2016

Akutna disecirajuća aneurizma aorte je katastrofalna lezija, nekroza srednjeg sloja stijenke aorte uslijed ateroskleroze. Aneurizma torakalne aorte, RTG prsnog koša. Rastuće i perforirane abdominalne aneurizme.

sažetak, dodan 23.04.2009

Disecirajuće, aterosklerotične i sifilične aneurizme aorte. Arteriovenozni kongenitalni defekt. Bolesti vezivnog tkiva. Posljedice rupture aneurizme krvnih žila mozga, srca. Simptomi bolesti, dijagnoza i metode liječenja.

prezentacija, dodano 13.09.2015

Traumatske aneurizme trbušne aorte. Klasifikacija aneurizmi abdominalne aorte. Niz sindroma neizravno ukazuje na aneurizmu trbušne aorte. Faze rupture aneurizme u retroperitonealni prostor. Karakterizacija čimbenika u tijeku bolesti.

sažetak, dodan 04.07.2010

Pritužbe pacijenta u vrijeme kuracije. Prošle bolesti i epidemiološka povijest. Ispitivanje velikih krvnih žila i arterijski puls. Dijagnoza i njezino opravdanje. Liječenje ateroskleroze aorte i stenoze desne zajedničke ilijačne arterije.

povijest bolesti, dodano 25.02.2009

Upala aorte i grana koje izlaze iz nje s razvojem njihovog djelomičnog ili potpunog brisanja. Prevalencija Takayasuovog arteritisa među muškarcima i ženama. patološka anatomija i patogeneza. Klinička slika i dijagnoza sindroma aortnog luka.

prezentacija, dodano 12.10.2011

Ateroskleroza koronarnih arterija i aorte. Nestabilna angina bez elevacije ST segmenta. Medicinska terapija i plan liječenja pacijenta. Povijest pacijentova života i sadašnje bolesti. Vaskularna istraživanja. Neuropsihička sfera i osjetilni organi.

povijest bolesti, dodano 21.10.2014

Proučavanje pritužbi i anamneze pacijentovog života, ispitivanje njegovih sustava i organa. Postavljanje dijagnoze na temelju rezultata laboratorijskih i instrumentalnih metoda istraživanja. Klinička slika koronarne bolesti srca (KBS) i ateroskleroze, plan liječenja.

povijest bolesti, dodano 02.05.2013

Otvoreni arterijski (botalov) kanal, njegovo značenje. Koarktacija aorte je glavni uzrok svih urođene mane srca. Abnormalnosti u duljini, veličini ili kontinuitetu aorte. Aortopulmonalni prozor, njegovi uzroci i posljedice. Abnormalna drenaža plućnih vena.

Tema: Eksperimentalna ateroskleroza

1. Uvod: Eksperimentalna ateroskleroza

2. Vaskularne lezije koje se razvijaju s pothranjenošću

3. Promjene na aorti kod hipervitaminoze D

4. Nekroza i aneurizma aorte u štakora

5. Nekrotizirajući arteritis

6. Promjene na krvnim žilama s nedovoljnom količinom proteina u hrani

7. Distrofično-sklerotične promjene u krvnim žilama dobivene uz pomoć određenih kemikalija

8. Aortitis dobiven mehaničkim toplinskim i infektivnim lezijama vaskularnog zida

Književnost

UVOD: EKSPERIMENTALNA ATEROSKLEROZA

Da bi se dobile aterosklerotične promjene u aorti i velikim krvnim žilama, odrasli kunići se svakodnevno hrane 3-4 mjeseca kolesterolom otopljenim u suncokretovom ulju. Kolesterol se otopi u zagrijanom suncokretovom ulju tako da se dobije 5-10% otopina koja se ubrizgava u želudac zagrijan na 35-40°; dnevno životinja dobiva 0,2-0,3 g kolesterola po 1 kg tjelesne težine. Ako nije potrebna točna doza kolesterola, daje se pomiješan s povrćem. Već nakon 1,5-2 tjedna kod životinja se razvija hiperkolesterolemija, koja postupno doseže vrlo visoke brojke (do 2000 mg% pri stopi od 150 mg%). U aorti, prema N. N. Anichkovu (1947), odvijaju se sljedeće promjene. Na unutarnjoj površini posude, 3-4 tjedna nakon početka eksperimenta, pojavljuju se mrlje i pruge ovalnog oblika, nešto povišene. Postupno (za 60-70 dana) formiraju se prilično veliki plakovi koji strše u lumen posude. Pojavljuju se prvenstveno u početnom dijelu aorte iznad zalistaka i u luku na ušćima velikih cervikalnih arterija; u budućnosti se te promjene šire duž aorte u kaudalnom smjeru (slika 14). Broj i veličina plakova

T.A. Sinitsyna (1953), da bi dobio aterosklerozu glavnih grana koronarnih arterija srca, hranio je kuniće dugo vremena žumanjcima (0,2 - 0,4 g kolesterola) razrijeđenim u mlijeku, a istovremeno im je ubrizgavao injekcije. s 0,3 g tiouracila. Svaki je kunić tijekom eksperimenta dobio 170-200 žumanjaka. Mikroskopski pregled u ranoj fazi otkriva difuzno nakupljanje lipoida u intersticijskoj supstanci stijenke aorte, osobito između unutarnje elastične lamine i endotela. U budućnosti se pojavljuju velike stanice (poliblasti i makrofagi) koje nakupljaju lipoidne tvari u obliku dvolomnih kapljica kolesterola. Istodobno, na mjestima taloženja lipoida stvaraju se u velikim količinama elastična vlakna koja se odvajaju od unutarnje elastične lamine i nalaze se između stanica koje sadrže lipoid. Ubrzo se na tim mjestima pojavljuju pro-kolagena, a potom i kolagena vlakna (N.N. Anichkov, 1947).

Zečevi su dugo vremena bili jedina životinjska vrsta korištena za dobivanje eksperimentalne ateroskleroze. To je zbog činjenice da, na primjer, kod pasa, kada se hrani čak i velikim količinama kolesterola, razina potonjeg u krvi lagano raste i ateroskleroza se ne razvija. Međutim, Steiner i suradnici (1949) pokazali su da kada se hranjenje kolesterolom kombinira s hipotireozom kod pasa, dolazi do značajne hiperkolesterolemije i razvoja ateroskleroze. Tiouracil je davan psima svakodnevno tijekom 4 mjeseca s hranom u sve većim količinama: prva dva mjeseca 0,8 g, treći mjesec 1 g, a zatim 1,2 g. Istodobno psi su dnevno s hranom dobivali 10 g kolesterol, koji je prethodno otopljen u eteru i pomiješan s hranom; hrana se psima davala nakon isparavanja etera. Kontrolni pokusi pokazali su da dugotrajna primjena samo tiouracila ili kolesterola psima ne uzrokuje značajnu hiperkolesterolemiju (4-00 mg% pri dozi od 200 mg%), niti aterosklerozu. Istodobno, uz istodobnu primjenu tiouracila i kolesterola kod pasa, razvija se teška hiperkolesterolemija (do 1200 mg%) i ateroskleroza.

Bregdon i Boyle (1952.) dobili su aterosklerozu kod štakora intravenskim injekcijama lipoproteina dobivenih iz seruma kunića hranjenih kolesterolom. Ovi inpoproteini su izolirani, pročišćeni i koncentrirani centrifugiranjem na 30.000 okretaja u minuti s povišenom koncentracijom soli u serumu do 1063. Višak soli je zatim uklonjen dijalizom. Svakodnevno ponovljenim injekcijama u štakora pojavljuju se značajne naslage lipoida u stijenci aorte i velikih žila. Chaikov, Lindsay, Lorenz (1948), Lindsay, Nichols i Chaikov (1.955) dobili su aterosklerozu kod ptica povremeno supkutano ubrizgavajući im 1-2 tablete dietilstilbestrola (svaka od tableta sadržavala je 12-25 mg lijeka); Eksperiment je trajao 10 mjeseci.

Reprodukcija ateroskleroze kod majmuna često je završavala neuspjehom (Kawamura, citirano u Mann i sur., 1953.). Međutim, Mann i suradnici (1953) uspjeli su kod antropoidnih majmuna dobiti izraženu aterosklerozu aorte, karotidnih i femoralnih arterija kada su 18-30 mjeseci hranjeni hranom bogatom kolesterolom, ali koja nije sadržavala dovoljnu količinu metionina ili cistina. Svakodnevno dodavanje 1 g metionina hrani sprječava razvoj ateroskleroze. Ranije su Reinhart i Greenberg (1949.) dobili aterosklerozu kod majmuna kada su držani 6 mjeseci na dijeti s visokim kolesterolom i nedovoljno piridoksina.

Razvoj eksperimentalne ateroskleroze može se ubrzati ili, obrnuto, usporiti. Brojni su istraživači uočili intenzivniji razvoj ateroskleroze pri hranjenju životinja kolesterolom u kombinaciji s eksperimentalnom hipertenzijom. Dakle, N.N. Anichkov (1914) je pokazao da kada je lumen trbušne aorte sužen za V-2/3, značajno se ubrzava razvoj ateroskleroze kod kunića koji dnevno primaju 0,4 g kolesterola. Prema N.I. Aničkov, intenzivnije aterosklerotske promjene mogu se postići kod životinja hranjenjem kolesterolom i svakodnevnim intravenskim injekcijama 1:1000 otopine adrenalina u količini od 0,1-0,15 ml tijekom 22 dana. Willens (1943.) je kunićima davao 1 g kolesterola dnevno (6 dana u tjednu) i stavljao ih u uspravan položaj na 5 sati (također 6 puta tjedno), što je rezultiralo povećanjem krvnog tlaka za 30-40%. Iskustvo je trajalo od 4 do 12 tjedana; kod ovih je životinja ateroskleroza bila znatno izraženija nego kod kontrolnih (koje su samo hranjene kolesterolom ili su stavljene u uspravan položaj).

V.S. Smolensky (1952) opaža intenzivniji razvoj ateroskleroze kod kunića s eksperimentalnom hipertenzijom (suženje trbušne aorte; omotavanje jednog bubrega gumenom čahurom i uklanjanje drugog).

Esther, Davis i Friedman (1955.) primijetili su ubrzanje razvoja ateroskleroze kod životinja hranjenih kolesterolom u kombinaciji s ponavljanim injekcijama epinefrina. Kunićima je svakodnevno intravenozno ubrizgavan epinefrin u količini od 25 mg po 1 kg tjelesne težine. Ova se doza nakon 3-4 dana povećava na 50 mg po 1 kg tjelesne težine. Injekcije su trajale 15-20 dana. U istom razdoblju životinje su dobile 0,6-0,7 g kolesterola. Pokusne životinje pokazale su značajnije naslage lipoida u aorti u usporedbi s kontrolnim kunićima koji su primali samo kolesterol.

Steiner (1938) davao je kunićima 3-4 mjeseca 3 puta tjedno uz hranu 1 g kolesterola. Osim toga, životinje su dobivale 0,5 g kolina dnevno u obliku vodene otopine

emulzije. Pokazalo se da cholia značajno odgađa razvoj ateroskleroze. Također je pokazano da pod utjecajem kolina dolazi do bržeg povlačenja ateromatoznih plakova (davanje kolina kunićima tijekom 60 dana nakon prethodnog hranjenja kolesterolom od 110 dana). Staperove podatke potvrdili su Bauman i Rush (1938.) te Morrisop i Rosy (1948.). Horlick i Duff (1954.) utvrdili su da se pod utjecajem heparina razvoj ateroskleroze značajno usporava. Kunići su dobivali 1 g kolesterola dnevno s hranom tijekom 12 tjedana. U isto vrijeme, životinje su svakodnevno dobivale intramuskularne injekcije od 50 mg heparina. Kod liječenih kunića ateroskleroza je bila mnogo manje izražena nego kod kontrolnih kunića koji nisu primali heparin. Slične rezultate prethodno su dobili Constenides i dr. (1953). Stumpf i Willens (1954), Gordon, Kobernick i Gardner (1954) otkrili su da kortizon odgađa razvoj ateroskleroze kod kunića hranjenih kolesterolom.

Neki vitamini imaju značajan utjecaj na razvoj ateroskleroze. Dokazano je (A.L. Myasnikov, 1950; G.I. Leibman i E.M. Berkovsky, 1951) da se razvoj ateroskleroze usporava pod utjecajem askorbinske kiseline. G.I. Leibman i E.M. Berkovsky je davan kunićima dnevno tijekom 3 mjeseca u dozi od 0,2 g kolesterola po 1 kg težine. Istodobno, životinje su svakodnevno dobivale askorbinsku kiselinu (0,1 g po 1 kg tjelesne težine). Kod ovih životinja ateroskleroza je bila manje izražena nego kod onih koje nisu primale askorbinsku kiselinu. Kod kunića koji su primali kolesterol (0,2 g dnevno tijekom 3-4 mjeseca) u kombinaciji s vitaminom D (10 000 jedinica dnevno tijekom cijelog eksperimenta), razvoj aterosklerotskih promjena se pojačava i ubrzava (A.L. Myasnikov, 1950).

VASKULARNO ŠTEĆENJE KOJE SE RAZVIJA S POREMEĆAJIMA. PROMJENE NA AORTI KOD HIPERVITAMINOZE D

Pod utjecajem velikih doza vitamina D u životinja se razvijaju izražene promjene na unutarnjim organima i velikim krvnim žilama. Kreitmayr i Hintzelman (1928.) primijetili su značajne naslage kamenca u mediju, aorti, kod mačaka koje su hranjene s 28 mg ozračenog ergosterola dnevno tijekom mjesec dana (slika 16). Nekrotične promjene u srednjoj ovojnici aorte praćene kalcifikacijom pronašao je kod štakora Dagaid (1930.), koji je životinjama dnevno davao 10 mg ozračenog ergosterola u 1% otopini u maslinovom ulju. Meessen (1952) da bi dobio nekrozu srednje membrane aorte davao je kunićima tijekom tri tjedna 5000 sd. vitamin Dg. Pod tim uvjetima dogodile su se samo mikroskopske promjene. Gilman i Gilbert (1956) otkrili su distrofiju medija aorte kod štakora kojima je davano 100 000 jedinica tijekom 5 dana. vitamina D po 1 kg tjelesne težine. Vaskularna oštećenja bila su intenzivnija u životinja kojima je 21 dan prije davanja vitamina D davano 40 µg tiroksina.

NEKROZA I ANEURIZMA AORTE U ŠTAKORA

S produljenim hranjenjem štakora hranom koja sadrži veliku količinu graška, razvijaju se distrofične promjene u stijenci aorte s postupnim stvaranjem aneurizme. Bechhubur i Lalich (1952.) davali su bijelim štakorima hranu od koje je 50% bio mljeveni ili grubi, neprerađeni grašak. Osim graška, dijeta je uključivala kvasac, kazein, maslinovo ulje, mješavinu soli i vitamine. Životinje su bile na dijeti od 27 do 101 dana. U 20 od 28 pokusnih štakora razvila se aneurizma aorte u području njezina luka. U nekih životinja, aneurizma je pukla uz stvaranje masivnog hemotoraksa. Histološkim pregledom utvrđen je edem medija aorte, destrukcija elastičnih vlakana i mala krvarenja. Nakon toga se razvila fibroza stijenke s formiranjem aneurizmatičnog proširenja žile. Panseti i Beard (1952) u sličnim su pokusima promatrali razvoj aneurizme u torakalnoj aorti kod 6 od 8 pokusnih štakora. Uz to, životinje su razvile kifoskoliozu, koja je nastala kao posljedica distrofičnih promjena u tijelima kralješaka. Pet životinja je umrlo u 5-9 tjedana od rupture aneurizme i masivnog hemotoraksa.

Walter i Wirtschaftsr (1956) držali su mlade štakore (od 21 dana nakon rođenja) na dijeti od 50% graška; osim toga, dijeta je uključivala: kukuruz, kazein, mliječnu sol u prahu, vitamine. Sve se to miješalo i davalo životinjama. Potonji su ubijeni 6 tjedana nakon početka eksperimenta. Za razliku od gore navedenih pokusa, u ovim pokusima porta nije zahvaćena samo u području luka, već iu drugim odjelima, uključujući i trbušni. Histološki, promjene na krvnim žilama nastale su u dva paralelna procesa: distrofija i dezintegracija elastičnog okvira, s jedne strane, i razvoj fibroze, s druge strane. Obično su uočeni višestruki intramuralni hematomi. Značajne promjene dogodile su se i u plućnoj arteriji i koronarnim arterijama srca. Neki su štakori uginuli zbog puknuća aneurizme; potonji je u nizu slučajeva imao karakter stratifikacijske. Lulich (1956) je pokazao da su opisane promjene na aorti posljedica P-amipopiopitrita koji se nalazi u grašku.

NEKROTIČNI ARTERITIS

Holman (1943., 1946.) pokazao je da kod pasa koji su držani na dijeti bogatoj mastima, zatajenje bubrega dovodi do razvoja nekrotizirajućeg arteritisa. Životinje su dobile hranu, u kojoj su 32 dijela bila goveđa jetra, 25 dijelova šećer od trske, 25 dijelova škrobna zrna, 12 dijelova ulje, 6 dijelova riblje ulje; ovoj smjesi su dodani kaolin, soli i sok od rajčice. Iskustvo je trajalo 7-8 tjedana (vrijeme potrebno za pojavu vaskularnih lezija u prisutnosti zatajenja bubrega). Zatajenje bubrega postignuto je na različite načine: obostranom nefrektomijom, supkutanim injekcijama 0,5% vodene otopine uranijevog nitrata brzinom od 5 mg na 1 kg težine životinje ili intravenskim injekcijama 1% vodene otopine živinog klorida brzinom 3 mg na 1 kg težine životinje. Nekrotizirajući arteritis razvio se u 87% pokusnih životinja. U srcu je bio izražen parijetalni endokarditis. Nekrotizirajući arteritis razvio se samo kada je hranjenje životinja hranom bogatom mastima kombinirano s bubrežnom insuficijencijom. Svaki od ovih čimbenika zasebno nije uzrokovao značajno oštećenje stijenki krvnih žila.

VASKULARNE PROMJENE KOJE SE JAVLJAJU KOD NEDOVOLJNE KOLIČINE PROTEINA U HRANI

Hanmap (1951) dao je bijelim miševima hranu sljedećeg sastava (u postocima): saharoza - 86,5, kazein - 4, mješavina soli - 4, biljno ulje - 3, riblje ulje - 2, cistin - 0,5; bezvodna smjesa glukoze - 0,25 (0,25 g ove smjese sadržavalo je 1 mg riboflavina), para-aminobepzojeva kiselina - 0,1, inozitol - 0,1. Na 100 g obroka dodano je 3 mg kalcijevog pantotenata, 1 mg nikotinske kiseline, 0,5 mg tiamin hidroklorida i 0,5 mg piridoksin hidroklorida. Miševi su umrli unutar 4-10 tjedana. Uočeno je oštećenje aorte, plućne arterije i krvnih žila srca, jetre, gušterače, pluća i slezene. U ranoj fazi pojavila se bazofilna, homogena tvar u intimi krvnih žila, tvoreći plakove koji strše nešto ispod endotela: došlo je do žarišnih lezija srednje membrane s razaranjem elastičnih vlakana. Proces je završio razvojem arterioskleroze s taloženjem kamenca u područjima distrofije.

DISTROFIČNO-SKLEROTIČNE PROMJENE ŽILA DOBIVENE UZ POMOĆ NEKIH KEMIKALIJA

(adrenalin, nikotin, tiramin, toksin difterije, nitrati, proteini velike molekulske mase)

Walter (1950.), proučavajući promjene na krvnim žilama intravenskim davanjem adrenalina psima u velikim dozama (8 ml otopine 1:1000 svaka 3 dana), pokazao je da se već unutar normalnih 10 dana, pa čak i ranije, uočavaju višestruka krvarenja. u srednjoj membrani torakalne aorte, a također iu malim arterijama srca, želuca, žučnog mjehura, bubrega, debelog crijeva. Postoji fibrinoidna nekroza medija i teški paparteritis s perivaskularnom staničnom reakcijom. Preliminarna primjena diabsiamina životinjama sprječava razvoj ovih promjena.

Promjene aorte slične gore opisanim mogu se dobiti kod životinja s ponovljenim injekcijama nikotina. A. 3. Kozdoba (1929) ubrizgavao je 1-2 ml otopine nikotina u ušnu venu kunića dnevno tijekom 76-250 dana (prosječna dnevna doza je 0,02-1,5 mg). Došlo je do hipertrofije srca i distrofičnih promjena u arteriji, praćenih aneurizmatskom ekspanzijom. Sve su životinje imale značajno povećanje nadbubrežnih žlijezda. E. A. Zhebrovsky (1908.) našao je nekrozu srednje ovojnice aorte, praćenu kalcifikacijom i sklerozom kod kunića, koje je svakodnevno stavljao 6-8 sati pod kapu ispunjenu duhanskim dimom. Pokusi su nastavljeni 2-6 mjeseci. KK Maslova (1956) primijetio je distrofične promjene u zidu aorte nakon dnevnih intravenskih injekcija 0,2 ml 1% otopine nikotina kunićima tijekom 115 dana. Bailey (1917) dobio je izražene distrofične promjene u srednjoj membrani aorte i velikih arterija s nekrozom i višestrukim aneurizmama svakodnevnom intravenskom primjenom 0,02-0,03 ml toksina difterije kunićima tijekom 26 dana.

Duff, Hamilton i Msper (1939) promatrali su razvoj nekrotičnog arteritisa kod kunića pod utjecajem ponovljenih injekcija tiramina (intravenska primjena 50-100 mg lijeka u obliku 1% otopine). Eksperiment je trajao 106 dana. Kod većine kunića došlo je do izraženih promjena na aorti, velikim arterijama i arteriolama bubrega, srca i mozga, au svakom pojedinom slučaju obično nisu bile zahvaćene žile sva tri organa, već bilo kojeg. U aorti je bilo nekroza srednje membrane, često vrlo značajnih; slične promjene nađene su u velikim krvnim žilama bubrega. Uočena je arterioloiekroza u srcu, bubrezima i mozgu, praćena hialniozom vaskularne stepe. Neki su kunići razvili masivno cerebralno krvarenje zbog arteriolomiokroze.

AORTHITIS NASTAO MEHANIČKIM TERMIČKIM I INFEKCIJSKIM OŠTEĆENJEM VASKULARNE STIJENKE

Kako bi proučili obrasce tijeka upalnih i reparativnih procesa u zidu aorte, neki istraživači koriste mehanička oštećenja plovila. Prpor i Hartman (1956.) nakon otvaranja trbušne šupljine odvajaju aortu i oštećuju odrezak tako da ga probodu debelom iglom oštrog, zakrivljenog kraja. Baldwin, Taylor i Hess (1950.) kratkotrajnim izlaganjem niskim temperaturama oštećuju stijenku aorte. Da bi se to učinilo, aorta je izložena u trbušnoj regiji i uska cijev se nanosi na stijenku u koju se upušta ugljični dioksid. Stjenka aorte je zamrznuta unutar 10-60 sekundi. Krajem drugog tjedna nakon smrzavanja, zbog nekroze srednje membrane, razvija se aneurizma aorte. U polovici slučajeva dolazi do kalcifikacije oštećenih područja. Često postoji metaplaetička tvorba kostiju i hrskavice. Potonji se pojavljuje ne ranije od četvrtog tjedna nakon ozljede, a kost - nakon 8 tjedana. A. Solovyov (1929) kauterizirao je stijenku aorte i karotidnih arterija užarenim termokauterom. Schlichter (1946) Da bi dobio nekrozu aorte kod pasa, spalio je njenu stijenku plamenikom. Izražene promjene unutarnje membrane (krvarenje, nekroza) u nekim su slučajevima uzrokovale rupturu žile. Ako se to ne dogodi, razvija se skleroza stijenke s kalcifikacijom i stvaranjem malih šupljina. N. Andrievich (1901.) ozlijedio je stijenku arterija kauterizirajući je otopinom srebrnog nitrata; u nizu slučajeva, nakon toga, zahvaćeni segment je omotan celoidinom, koji je, iritirajući stijenku žile, učinio oštećenje značajnijim.

Talke (1902.) dobio je gnojnu upalu stijenke žile uvođenjem kulture stafilokoka u okolno tkivo. Prethodno je Krok (1894) pokazao da gnojni arteritis nastaje kada se životinjama intravenski daje kultura mikroorganizama samo ako je stijenka krvnog suda prethodno oštećena. F.M. Khaletskaya (1937) proučavao je dinamiku razvoja infektivnog aortitisa, koji se razvija kao posljedica prijelaza upalnog procesa s pleure na zid aorte. U pleuralnu šupljinu između 6. i 7. rebra kod kunića umetnuta je fistulna cijev. Rupa je ostala otvorena 3-5 dana, au nekim pokusima i tri mjeseca. Nakon 3-5 dana nastaje fibrozno-gnojni pleuritis i empijem pleure. Često je uočen prijelaz procesa na zid aorte. Kod potonjih se najprije pojavila nekroza srednje membrane; razvili su se ranije nego što se upalni proces proširio na aortu, a prema F.M. Khaletskaya, uzrokovani su vazomotornim poremećajima uslijed intoksikacije (primarna distrofija i nekroza srednje membrane). Ako se gnojenje proširilo na aortu, vanjska, srednja i unutarnja membrana bile su sukcesivno uključene u upalni proces uz razvoj sekundarnih nekrotičnih promjena.

Tako je proces završio sklerozom vaskularne stijenke uz stvaranje malih i velikih ožiljaka. U unutarnjoj ljusci uočen je tromboarteritis koji završava zadebljanjem i sklerozom intime.

Književnost:

Anichkov H.H. Beitr. patol. Anat. u. allg. Pathol, Bel 56, 1913.

Aničkov II.II. Verh. d. njemački, patol. Postanak 20:149, 1925.

Aničkov II.H. Vijesti, xpr. i potrap, krajina, v. 16-17 kn 48-49 str.105, 1929. god.

Aničkov II.P. Eksperimentalna istraživanja ateroskleroze. U knjizi: L. I. Abrikosov. Privatni patolog, anatomija, tom 2, str. 378, 1947.

Valdes A.O. Arh. patolog, 5, 1951.

Valker F.I. Eksperimentalni podaci o flebitisu, trombozi i emboliji. sub. radi, pos.vyashch. 40. obljetnica V. N. Ševkunenka, L., 1937.

Vartapetov B.L. Liječnik. slučaj, 1. 4 3. 1941. god.

Vartapetov B.L. Liječnik. posao. 11 - 12. 848, 1946.

Vinogradov S.A. Arh. patolog, 2, 1950.

Vinogradov S.A. Arh. patolog, 1, 1955.

Vinogradov S.A. Bik. eksp. bpol. i med., 5, 1956.

Vishnevskaya O.II. Sves. konf. patolog. Sažeci priopćenja, L. 1954.

Sažetak Tema: Eksperimentalna ateroskleroza Plan: 1. Uvod: Eksperimentalna ateroskleroza 2. Vaskularne lezije koje nastaju pothranjenošću 3. Promjene na aorti kod hipervitaminoze D 4.

BULETIN SVEUČILIŠTA UDMURT

BIOLOGIJA. ZNANOSTI O ZEMLJI

UDK 612.017.1

I.V. Menshikov, K.V. Fomina, L.V. Beduleva, V.G. Sergeev EKSPERIMENTALNI MODEL ATEROSKLEROZE ŠTAKORA,

UZROKOVANO IMUNIZACIJOM NATIVNIM LJUDSKIM LIPOPROTEINIMA

Imunizacija štakora nativnim humanim LDL-om uzrokuje razvoj autoimune reakcije protiv nativnog LDL-a, praćene dislipoproteinemijom, povećanjem volumena perivaskularnog i epikardijalnog masnog tkiva te aterosklerotskim oštećenjem stijenke aorte, što podupire hipotezu o autoimunoj reakciji protiv nativnog LDL-a uzrok je ove bolesti. Ateroskleroza u štakora izazvana imunizacijom s nativnim LDL-om primjeren je eksperimentalni model ljudske ateroskleroze.

Ključne riječi: aterom, ateroskleroza, autoimune reakcije, dislipidemija, nativni lipoproteini niske gustoće, eksperimentalni model ateroskleroze u štakora, epikardijalna mast.

Uvod

Ateroskleroza je temelj širokog spektra kardiovaskularnih bolesti i povezana je s mnogim autoimunim i zarazne bolesti. Unatoč brojnim istraživanjima, etiologija i patogeneza ove bolesti ostaju nepoznate. Većina trenutnih hipoteza temelji se na ključnoj činjenici odnosa između poremećenog metabolizma lipoproteina i stvaranja aterosklerotskih plakova. Međutim, zašto i kako dolazi do kršenja metabolizma lipoproteina, što dovodi do razvoja bolesti, ostaje glavno neobjašnjeno pitanje aterogeneze. U literaturi se raspravlja o mnogim vanjskim i unutarnjim čimbenicima koji dovode do poremećaja metabolizma lipoproteina, a ti su podaci prikazani u brojnim pregledima. Jedna od najatraktivnijih hipoteza današnjice je hipoteza o autoimunoj prirodi ateroskleroze, prema kojoj je uzrok poremećaja metabolizma lipoproteina razvoj autoimune reakcije protiv modificiranih (oksidiranih) lipoproteina niske gustoće (oLDL). Nastali imunološki kompleksi autoantitijela s oLDL tvore efektorske mehanizme koji dovode do upale u stijenci krvnih žila. Prema ovoj hipotezi, razina oLDL i autoantitijela na njih trebala bi biti povezana s razvojem ateroskleroze. Međutim, nije pronađena jednoznačna povezanost između njih, a dostupni podaci o razini autoantitijela na oLDL u bolesnika s aterosklerozom i zdravi ljudi su kontradiktorni. Ove činjenice bacaju sumnju na ideju o autoimunoj reakciji protiv oLDL kao uzroka indukcije i razvoja ateroskleroze. Istodobno, poznate su činjenice o postojanju normalnih autoantitijela na nLDL, čija razina značajno raste kod ateroskleroze. U našim prethodnim istraživanjima utvrđeno je da kod osoba s aterosklerozom (bolesnici s koronarnom bolešću srca) u usporedbi sa zdravim osobama postoji značajno viša razina antitijela na nLDL i niža razina antitijela na oLDL u krvi. Na temelju ovih i drugih činjenica formulirali smo hipotezu da je glavni uzrok dislipoproteinemije i aterogeneze razvoj autoimune reakcije na nativni, a ne na oksidirani LDL. Našu hipotezu podupiru i relativno nedavni rezultati istraživanja koji pokazuju da autoimune T-stanice koje prepoznaju epitope ApoB100 nLDL proteina pridonose razvoju ateroskleroze, dok inhibicija odgovora T-stanica protiv nativnog LDL-a potiskuje razvoj ateroskleroze. Jedan od najuvjerljivijih načina testiranja hipoteze usmjerene na utvrđivanje etiološkog čimbenika u razvoju određene bolesti je mogućnost da taj čimbenik izazove razvoj bolesti kod pokusnih životinja. Stoga, kako bismo testirali hipotezu, inducirali smo autoimuni odgovor na nLDL kod štakora tako što smo ih imunizirali nativnim ljudskim lipoproteinom niske gustoće (hLDL). Prema hipotezi, razvoj autoimune reakcije protiv nLDL trebao bi dovesti do razvoja dislipoproteinemije, vaskularnih ateroma kao najznačajnijih znakova koji karakteriziraju razvoj ateroskleroze u ljudi.

Materijali i metode istraživanja

Wistar štakori imunizirani su nativnim ljudskim LDL (Sigma) kao dijelom nepotpunog Freundovog adjuvansa (NAF) (Sigma) jednokratno, intradermalno u dozi od 200 µg. Kontrolnim životinjama ubrizgan je NAF. Krv je uzimana jednom tjedno tijekom 13 tjedana srčanom punkcijom. Posljednje vađenje krvi obavljeno je 20 tjedana nakon imunizacije. U krvnom serumu određena je razina protutijela na ljudski nLDL, razina ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i HDL kolesterola. Antitijela protiv nLDL određena su prema metodi koju je opisao Khlyustov V.N., 1999. Ukupni kolesterol određen je enzimatskom metodom pomoću Cholesterol FS kita (Diakon-DS, Rusija). LDL i HDL kolesterol određen je izravnom homogenom metodom pomoću komercijalnih kitova "LDL kolesterol", "HDL kolesterol" (Human). Podaci su prikazani kao razlika (A) srednjih vrijednosti između skupine pokusnih i kontrolnih životinja. Za utvrđivanje značajnosti razlika korišten je Mann-Whitneyev test. 20 tjedana nakon imunizacije, svaki je štakor intrakardijalno perfundiran fiksativom Immunofix. Srce i dio aorte obojeni su na lipide Sudanom III (modificirao Holman, 1958). Drugi dio aorte podvrgnut je histološkom ispitivanju, za što su žile ugrađene u parafin. Sekcije debljine 6 µm obojene su hematoksilin-eozinom.

Rezultati i njihova rasprava

Kinetika protutijela na nLDL, promjene razine LDL kolesterola, HDL kolesterol tijekom imunološkog odgovora uzrokovanog imunizacijom štakora nativnim ljudskim LDL-om. Kako bismo testirali hipotezu da je razvoj autoimune reakcije na nativni LDL uzrok aterogeneze, pokušali smo inducirati autoimunu reakciju na nativni LDL kod štakora. Obično za indukciju autoimune bolesti kod pokusnih životinja primjenjuje se imunizacija heterolognim antigenima sličnim vlastitim antigenima. Opće je prihvaćeno da je razlog za razvoj autoimune reakcije nakon imunizacije heterolognim antigenom sposobnost antigena da izazove aktivaciju limfocita koji unakrsno reagiraju s autoantigenom ili da aktiviraju autoreaktivne limfocite kroz idiotip-antiidiotipske interakcije, kao što smo prethodno pokazali na eksperimentalnim modelima autoimune hemolitičke anemije i artritisa izazvanog kolagenom kod štakora. Stoga smo za induciranje autoimunog odgovora protiv prirodnog LDL-a kod štakora koristili heterologni (ljudski) prirodni LDL.

Jednokratna imunizacija štakora nativnim ljudskim LDL-om u UCAF-u u dozi od 200 µg uzrokovala je porast razine protutijela na humani nLDL, što se dogodilo unutar 13 tjedana nakon imunizacije (slika 1). Nakon 20 tjedana, razine antitijela ostale su visoke. Rast protutijela na nativni humani LDL tijekom imunološkog odgovora bio je postupan, svaki novi porast razine protutijela na nativni humani LDL bio je spontan i dostizao je maksimum brže od prethodnog. Takva samoodrživa, samopojačavajuća priroda razvoja imunološkog odgovora karakteristična je za razvoj reakcija preosjetljivosti i autoimunih reakcija.

Povećanje razine protutijela na nLDL u imuniziranih štakora bilo je popraćeno povećanjem LDL kolesterola i smanjenjem HDL kolesterola u odnosu na kontrolne životinje (slika 1). Uočene promjene u metabolizmu lipoproteina općeprihvaćeni su znak razvoja ateroskleroze kod ljudi.

Promjena razine LDL kolesterola i HDL kolesterola u krvi štakora, kao i promjena razine protutijela na nativni humani LDL, imale su stupnjeviti karakter. Istodobno se produbljuje promjena razine LDL i HDL kolesterola, postaje izraženija s novom fazom rasta antitijela (slika 1). Usporedba kinetike protutijela na nLDL i razine LDL i HDL kolesterola tijekom imunološkog odgovora jasno ukazuje na njihovu povezanost. Razvoj dislipoproteinemije, prisutnost odnosa između promjena u razini protutijela protiv nativnih lipoproteina i dislipidemije tijekom imunološkog odgovora ukazuje na razvoj autoimune reakcije na nativni štakorski LDL kod štakora imuniziranih s nativnim ljudskim LDL-om.

Riža. Slika 1. Kinetika antitijela protiv nativnog humanog LDL, promjene razine LDL kolesterola i HDL kolesterola u krvi štakora imuniziranih nativnim LDL. Rezultati su predstavljeni kao srednja razlika između skupine štakora imuniziranih s nLDL (n=8) i skupine štakora kontrolne skupine (n=8). * - značajne razlike u usporedbi s kontrolnim životinjama str< 0,05, критерий Манна-Уитни

Razvoj aortnog ateroma u štakora imuniziranih nativnim ljudskim LDL-om. U kontrolnih štakora, kojima je jednom ubrizgan UCNP, nisu nađene promjene u strukturi aorte. Intima aorte štakora predstavljena je kao jedan endotelni sloj, koji je čvrsto pričvršćen na unutarnju elastičnu membranu; aortalni medij sastoji se od nekoliko slojeva mišićnih stanica i izvanstaničnog kolagenskog matriksa odijeljenog elastičnim pločama; adventicija aorte predstavljena je vezivnim i masnim tkivom (slika 2a).

Histološkom analizom aorte pokusnih štakora utvrđene su promjene karakteristične za aterosklerozu. Postoji nekoliko vrsta promjena u zidu aorte, koje se mogu smatrati kao različite faze razvoj aterosklerotskih lezija. Na sl. 2b vidi se zadebljanje intime, dezorganizacija medija, nakupine leukocita u intimi i između medija i adventicije, elastična lamina nije vidljiva, što može predstavljati rano aterosklerotsko vaskularno oštećenje. Slika 2c prikazuje presjek aorte s dubljim oštećenjima kompleksa intima-medija. Postoje područja potpune destrukcije intime, otoka i eksponiranja medija. Dakle, jedna imunizacija štakora s prirodnim ljudskim LDL-om u UCAF-u uzrokuje oštećenje stijenke aorte, tipično za aterosklerozu.

Povećanje volumena epikardijalnog i perivaskularnog masnog tkiva u štakora imuniziranih nativnim ljudskim LDL-om. Jednokratna imunizacija štakora nativnim ljudskim LDL-om uzrokovala je povećanje volumena epikardijalne masti (slika 3). Na sl. Na slici 3 vidljivo je da srce kontrolne životinje gotovo da i nema epikardijalne masti, dok se kod pokusnih životinja uočava njegov značajan volumen. Povećanje volumena epikardijalne masti kod štakora imuniziranih s hLDL iznosi 250±35%.

Riža. Slika 2. Stjenka aorte obojena hematoksilin-eozinom: a - stjenka aorte kontrolnih štakora; b - stijenka aorte štakora imuniziranih s nLDL. Uočava se zadebljanje intime, dezorganizacija medija, nakupljanje leukocita u stijenci žile. Elastična lamina nije definirana; c - stijenka aorte u štakora imuniziranih s nLDL. Mjesto potpune degradacije intime, otoka i izloženosti medija. Duljina linije = 1200 qt

Riža. 3. Srce, kontrolni štakori (1) i štakori imunizirani s ljudskim nLDL (2), obojeni sudanom. Tamna područja - epikardijalna mast

U pokusnih životinja utvrđeno je povećanje volumena perivaskularnog masnog tkiva - broja i veličine adipocita bijelog masnog tkiva u adventiciji (slika 4 a, b). Važno je napomenuti da se promijenila i distribucija lipida u adipocitima smeđeg masnog tkiva adventicije aorte. U nekim adipocitima smeđeg masnog tkiva male lipidne kapljice

obično raspršene po citoplazmi, postale su veće, spojene i lokalizirane u središtu stanica (sl. 4c, d). Može se pretpostaviti da je u uvjetima eksperimenta došlo ne samo do povećanja broja stanica smeđeg masnog tkiva aorte, već i do njihove postupne transformacije u adipocite bijelog masnog tkiva.

Riža. Slika 4. Perivaskularno masno tkivo: a - adipociti aorte kontrolnih životinja; b - adipociti aorte štakora imuniziranih s nLDL; c, d - transformacija adipocita smeđeg masnog tkiva u adipocite bijelog masnog tkiva u adventiciji i periadventiciji aorte štakora imuniziranih s nLDL. (1*, 2*, 3* - uzastopne faze transformacije adipocita); 1 - mediji; 2 - adventicija; 3 - periadventitia. Duljina linije (A, B, C) = 1400 qt, D - 420 qt

U posljednje vrijeme velika se pažnja posvećuje ulozi epikardijalnog i perivaskularnog masnog tkiva u patogenezi ateroskleroze. Povećanje volumena epikardijalnog masnog tkiva danas se smatra markerom koronarne ateroskleroze i prognostičkim pokazateljem njezina razvoja. Perivaskularno masno tkivo koje okružuje arterije također je uključeno u lokalnu stimulaciju stvaranja aterosklerotskog plaka. Rezultati in vitro i in vivo pokazali su da perivaskularno masno tkivo ima proupalna svojstva i sposobno je inducirati aterosklerotski proces u stijenci krvnih žila, što podupire hipotezu da je oštećenje stijenke krvne žile izazvano vani. Stoga, ozljede unutarnje stijenke aorte u štakora koje smo identificirali mogu biti uzrokovane reakcijom perivaskularnog masnog tkiva na imunizaciju štakora ljudskim nLDL-om.

U biti, dobili smo novi eksperimentalni model ateroskleroze. Unatoč činjenici da su poznati mnogi eksperimentalni modeli ateroskleroze, danas ne postoji adekvatan model koji bi u potpunosti reproducirao sve stadije i znakove ljudske ateroskleroze. Eksperimentalni model ateroskleroze u štakora izazvan imunizacijom nativnim ljudskim LDL-om reproducira glavne metaboličke i patofiziološke znakove bolesti i stoga je adekvatan eksperimentalni model humane ateroskleroze. Eksperimentalni model otvara mogućnost za proučavanje uzročno-posljedičnih odnosa između procesa uključenih u patogenezu ateroskleroze; mehanizmi poremećaja prirodne tolerancije na nativni LDL koji dovode do ateroskleroze; povezanosti ateroskleroze s infekcijama i drugim autoimunim bolestima.

Dakle, imunizacija štakora nativnim ljudskim LDL-om uzrokuje razvoj autoimune reakcije protiv nativnog LDL-a, praćene dislipoproteinemijom, povećanjem volumena perivaskularnog i epikardijalnog masnog tkiva te aterosklerotskim oštećenjem stijenke aorte, što podupire hipotezu da autoimuna reakcija protiv nativnih

LDL je uzrok ove bolesti. Ateroskleroza u štakora izazvana imunizacijom s nativnim ljudskim LDL-om primjeren je eksperimentalni model ljudske ateroskleroze.

Hvala

Rad je proveden u okviru državne narudžbe Ministarstva obrazovanja i znanosti Ruske Federacije za istraživanje na temu „Autoimuni mehanizmi ateroskleroze. Novi eksperimentalni model ateroskleroze u štakora” br. 4.5505.2011.

BIBLIOGRAFIJA

1. Masia M., Padilla S., Robledano C. et al. Procjena funkcije endotela i subkliničke ateroskleroze u vezi s virusom hepatitisa C u bolesnika zaraženih HIV-om: studija presjeka // BMC Infect. Dis. 2011 Vol. 11. Str. 265.

2. Muhlestein J.B. Kronična infekcija i koronarna ateroskleroza hoće li se hipoteza ikada doista obistiniti? // J. Am. Coll. kardiol. 2011 Vol. 58. Str. 2007-2009.

3. Stassen F.R., Vainas T., Bruggeman C.A. infekcija i ateroskleroza. Alternativni pogled na zastarjelu hipotezu // Pharmacol. Rep. 2008 Vol. 60. Str. 85-92.

4. Symmons D.P., Gabriel S.E. Epidemiologija KVB u reumatskim bolestima, s fokusom na RA i SLE, Nat. vlč. Rheumatol. 2011 Vol. 7. str. 399-408.

5. Galkina E., Ley K. Imunološki i upalni mehanizmi ateroskleroze // Annu Rev. Immunol. 2009 Vol.

6. Libby P., Okamoto Y., Rocha V.Z. et al. Upala kod ateroskleroze: prijelaz iz teorije u praksu // Circ. J. 2010. Vol. 74. Str. 213-220.

7 Shah P.K. Preostali rizik i razine kolesterola lipoproteina visoke gustoće: postoji li veza? // Rev. Cardiovasc. Med. 2011 Vol. 12. Str. 55-59.

8. Steinberg D. LDL modifikacija hipoteze aterogeneze: ažuriranje // J. Lipid Res. 2009 Vol. 50. Str. 376-381.

9. Klimov A.N. Autoimuna teorija aterogeneze i koncept modificiranih lipoproteina // Vestn. Akad. Med. Znanost SSSR. 1990. sv. 11. Str. 30-36.

10. Klimov A.N, Nagornev V.A. Evolucija koncepta aterogeneze kolesterola od Anitchkova do naših dana // Pediatr. Pathol.Mol. Med. 2002 Vol. 21. Str. 307-320.

11. Virella G., Lopes-Virella M.F. Aterogeneza i humoralni imunološki odgovor na modificirane lipoproteine // Atherosclerosis. 2008 Vol. 200. Str. 239-246.

12. Gounopoulos P., Merki E., Hansen L.F. et al. Protutijela na oksidirane lipoproteine niske gustoće: epidemiološke studije i potencijalna klinička primjena u kardiovaskularnim bolestima // Minerva Cardioangiol. 2007 Vol. 55. Str. 821-837.

13. Mandal K., Jahangiri M., Xu Q. Autoimuni mehanizmi ateroskleroze // Handb. Exp. Pharmacol. 2005 Vol. 170. Str. 723-743.

14. Matsuura E., Kobayashi K., Inoue K. et al. Intravenski imunoglobulin i ateroskleroza // Clin. vlč. Alergijski imunol. 2005. Vol 29. P. 311-319.

15. Weinbrenner T., Cladellas M., Covas M.I. et al. Visoki oksidativni stres u bolesnika sa stabilnom koronarnom bolešću srca // Ateroskleroza. 2003 Vol. 168. Str. 99-106.

16. Khljustov V.N. kvantitativno određivanje autoantitijela na lipoprotein niske gustoće // Clinical laboratorijska dijagnostika. 1999. br. 4. S. 17-20.

17. Menshikov I.V., Makarova M.I., Bulatova N.I. i dr. Autoimune reakcije u patogenezi ateroskleroze // Imunologija. 2010. broj 5. S. 242-246.

18. Hermansson A., Ketelhuth D., Strodthoff D. et al. Inhibicija odgovora T-stanica na nativni lipoprotein niske gustoće smanjuje aterosklerozu // J. Exp. Med. 2010 Vol. 207. Str. 1081-1093.

19. Ruža N.R. Infekcija, mimici i autoimuna bolest. J.Clin. Ulagati. 2001 Vol. 107. R. 943-944.

20. Wucherpfennig K.W. Mehanizmi za indukciju autoimunosti infektivnim agensima // J. Clin. Ulagati. 2001 Vol. 108. Str. 1097-1104.

21. Menshikov I., Beduleva L. Dokazi u korist uloge idiotipske mreže u indukciji autoimune hemolitičke anemije: teorijske i eksperimentalne studije // Int. Immunol. 2008 Vol. 20. Str. 193-198.

22. Beduleva L., Menshikov I. Uloga interakcija idiotip-anti-idiotip u indukciji artritisa izazvanog kolagenom kod štakora // Immunobiology. 2010 Vol. 215. Str. 963-970.

23. Djaberi R., Schuijf J.D., van Werkhoven J.M. et al. Odnos epikardijalnog masnog tkiva i koronarne ateroskleroze // Am. J. Cardiol. 2008 Vol. 102. Str. 1602-1607.

24. Verhagen S.N., Visseren F.L., Perivaskularno masno tkivo kao uzrok ateroskleroze // Ateroskleroza. 2011 Vol. 214. Str. 3-10.

25. Yorgun H., Canpolat U., Hazirolan T. et al. Debljina epikardijalnog masnog tkiva predviđa aterosklerozu descendentne torakalne aorte prikazanu multidetektorskom kompjuteriziranom tomografijom // Int. J. Cardiovasc. Imaging. 2011.

26. Xiangdong L., Yuanwu L., Hua Z. et al. Životinjski modeli za istraživanje ateroskleroze: pregled // Protein Cell. 2011 Vol. 2. Str. 189-201.

27. Russell J.C., Proctor S.D. Mali životinjski modeli kardiovaskularnih bolesti: alati za proučavanje uloge metaboličkog sindroma, dislipidemije i ateroskleroze // Cardiovasc. Pathol. 2006. Vol.15. Str. 318-330.

28. Zaragoza C., Gomez-Guerrero C., Martin-Ventura J.L. et al. Animalni modeli kardiovaskularnih bolesti // Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011. doi:10.1155/2011/497841.

Primljeno 02.12.11

I. V. Menjšikov, K. V. Fomina, L. V. Beduljeva, V. G. Sergejev

Novi eksperimentalni mišji model ateroskleroze imunizacijom ljudskim prirodnim lipoproteinima niske gustoće

Imunizacija štakora nativnim ljudskim LDL-om dovodi do anti-nLDL autoimune reakcije praćene povećanjem razine LDL-C, smanjenjem HDL-C i epikardijalnim i perivaskularnim povećanjem volumena masnog tkiva, zajedno s destrukcijom endotela i poremećajem medija . Rezultati su postignuti kako bi se dokazala hipoteza da je autoimuna reakcija na nLDL uzrok ateroskleroze. Naš mišji model ateroskleroze induciran heterolognim nLDL-om reproducira ključne metaboličke i patološke značajke ljudske ateroskleroze i prikladan je eksperimentalni model ove bolesti.

Ključne riječi: aterom, ateroskleroza, autoimunost, dislipidemija, epikardijalno masno tkivo, nativni lipoproteini niske gustoće, štakorski model ateroskleroze.

Menjšikov Igor Viktorovič,

FGBOU VPO "Udmurt Državno sveučilište»

Email: [e-mail zaštićen]

Fomina Ksenia Vladimirovna, inženjer

FSBEI HPE "Udmurt State University"

426034, Rusija, Iževsk, ul. Sveučilišna, 1 (zgrada 1)

Email: [e-mail zaštićen]

Beduleva Ljubov Viktorovna,

doktor bioloških znanosti, prof

FSBEI HPE "Udmurt State University"

426034, Rusija, Iževsk, ul. Sveučilišna, 1 (zgrada 1)

Email: [e-mail zaštićen]

Sergeev Valery Georgievich,

doktor bioloških znanosti, prof

FSBEI HPE "Udmurt State University"

426034, Rusija, Iževsk, ul. Sveučilišna, 1 (zgrada 1)

Email: [e-mail zaštićen]

Menshikov I.V., doktor biologije, profesor Udmurt State University

426034, Rusija, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: [e-mail zaštićen]

Fomina K.V., inženjer Udmurt State University

426034, Rusija, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: [e-mail zaštićen]

Beduleva L.V., doktorica biologije, profesorica Udmurt State University

426034, Rusija, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: [e-mail zaštićen]

Sergeev V.G., doktor biologije, profesor Udmurt State University

426034, Rusija, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1 E-mail: [e-mail zaštićen]

Izvorno značenje pojma "ateroskleroza", Marchand 1904. godine, svela se na samo dvije vrste promjena: nakupljanje masnih tvari u obliku kašastih masa u unutarnjoj ovojnici arterija (od grčkog athere - kaša) i pravu sklerozu - zadebljanje vezivnog tkiva arterijska stijenka (od grčke scleras - tvrda). Suvremeno tumačenje ateroskleroze znatno je šire i uključuje ... "razne kombinacije promjena u intimi arterija, koje se očituju u obliku žarišnog taloženja lipida, složenih ugljikohidratnih spojeva, krvnih elemenata i cirkulirajućih produkata u njoj, stvaranje vezivno tkivo i taloženje kalcija" (definicija SZO).

Sklerotično promijenjene žile (najčešća lokalizacija je aorta, arterije srca, mozga, donjih ekstremiteta) karakteriziraju povećana gustoća i krhkost. Zbog smanjenja elastičnih svojstava ne mogu adekvatno mijenjati svoj lumen ovisno o potrebi organa ili tkiva za opskrbom krvlju.

U početku, funkcionalna inferiornost sklerotično promijenjenih krvnih žila, a time i organa i tkiva, otkriva se tek kada se pred njih postave povećani zahtjevi, odnosno s povećanjem opterećenja. Daljnje napredovanje aterosklerotskog procesa može dovesti do smanjenja performansi čak iu mirovanju.

Jaki stupanj aterosklerotskog procesa, u pravilu, prati sužavanje, pa čak i potpuno zatvaranje lumena arterija. S sporom sklerozom arterija u organima s oštećenom opskrbom krvlju dolazi do atrofičnih promjena s postupnom zamjenom funkcionalno aktivnog parenhima vezivnim tkivom.

Naglo sužavanje ili potpuno začepljenje lumena arterije (u slučaju tromboze, tromboembolije ili krvarenja u plak) dovodi do nekroze dijela organa s poremećenom cirkulacijom krvi, odnosno do srčanog udara. Infarkt miokarda najčešća je i najteža komplikacija ateroskleroze koronarnih arterija.

Eksperimentalni modeli. Godine 1912. N. N. Anichkov i S. S. Khalatov predložili su metodu za modeliranje ateroskleroze kod kunića uvođenjem kolesterola u unutrašnjost (kroz sondu ili miješanjem s redovita hrana). Izražene aterosklerotske promjene razvile su se nakon nekoliko mjeseci uz svakodnevnu primjenu 0,5 - 0,1 g kolesterola na 1 kg tjelesne težine. U pravilu su bili popraćeni povećanjem razine kolesterola u krvnom serumu (3-5 puta u usporedbi s početnom razinom), što je bila osnova za pretpostavku vodeće patogenetske uloge u razvoju ateroskleroze. hiperkolesterolemija. Ovaj se model lako može reproducirati ne samo na zečevima, već i na kokošima, golubovima, majmunima i svinjama.

Kod pasa i štakora otpornih na kolesterol, ateroskleroza se reproducira kombiniranim učinkom kolesterola i metiltiouracila, koji potiskuje funkciju štitnjače. Ova kombinacija dva čimbenika (egzogeni i endogeni) dovodi do dugotrajne i teške hiperkolesterolemije (preko 26 mmol/l - 100 mg%). Dodavanje maslaca i žučnih soli hrani također doprinosi razvoju ateroskleroze.

Kod kokoši (pijetlova) razvija se eksperimentalna ateroskleroza aorte nakon produljene (4-5 mjeseci) izloženosti dietilstilbestrolu. U ovom slučaju, aterosklerotske promjene pojavljuju se na pozadini endogene hiperkolesterolemije, koja se javlja kao posljedica kršenja hormonske regulacije metabolizma.

Etiologija. Navedeni eksperimentalni primjeri, kao i promatranje spontane humane ateroskleroze, njezina epidemiologija ukazuju da je ova patološki proces razvija se kao rezultat kombiniranog djelovanja niza čimbenika (ekoloških, genetskih, prehrambenih). U svakom pojedinačnom slučaju jedan od njih dolazi do izražaja. Postoje čimbenici koji uzrokuju aterosklerozu i čimbenici koji pridonose njenom razvoju.

Na riža. 19.12 dan je popis glavnih etioloških čimbenika (čimbenika rizika) aterogeneze. Neki od njih (nasljedstvo, spol, dob) su endogeni. Svoj učinak pokazuju od trenutka rođenja (spol, nasljeđe) ili u određenoj fazi postnatalne ontogeneze (dob). Ostali čimbenici su egzogeni. Ljudski organizam susreće se s njihovim djelovanjem u različitim dobnim razdobljima.

Uloga nasljednog faktora u pojavi ateroskleroze potvrđuju statistički podaci o visoka frekvencija koronarne bolesti u pojedinim obiteljima, kao i kod jednojajčanih blizanaca. Riječ je o nasljednim oblicima hiperlipoproteinemije, genetskim abnormalnostima staničnih receptora za lipoproteine.

Kat. U dobi od 40 - 80 godina, ateroskleroza i infarkt miokarda aterosklerotske prirode češći su kod muškaraca nego kod žena (u prosjeku 3 - 4 puta). Nakon 70 godina, učestalost ateroskleroze kod muškaraca i žena približno je ista. To ukazuje da se incidencija ateroskleroze kod žena javlja u kasnijem razdoblju. Te su razlike povezane, s jedne strane, s nižom početnom razinom kolesterola i njegovim sadržajem uglavnom u frakciji neaterogenih a-lipoproteina u krvnom serumu žena, as druge strane, s antisklerotičnim učinkom ženskih spolnih hormona. Smanjenje funkcije spolnih žlijezda zbog starosti ili iz bilo kojeg drugog razloga (uklanjanje jajnika, njihovo zračenje) uzrokuje povećanje razine kolesterola u serumu i oštru progresiju ateroskleroze.

Pretpostavlja se da se zaštitni učinak estrogena svodi ne samo na regulaciju kolesterola u krvnom serumu, već i na druge vrste metabolizma u arterijskoj stijenci, posebice oksidativni. Ovaj antisklerotični učinak estrogena očituje se uglavnom u odnosu na koronarne žile.

Dob. Oštar porast učestalosti i ozbiljnosti aterosklerotskih vaskularnih lezija zbog dobi, osobito uočljiv nakon 30 godina (vidi. riža. 19.12), dao je nekim istraživačima ideju da je ateroskleroza funkcija dobi i da je isključivo biološki problem [Davydovsky IV, 1966]. To objašnjava pesimističan stav prema praktičnom rješenju problema u budućnosti. Većina istraživača je, međutim, mišljenja da su starosne i aterosklerotične promjene na krvnim žilama različiti oblici arterioskleroze, osobito u kasnijim fazama razvoja, ali njezinom razvoju doprinose starosne promjene na krvnim žilama. Utjecaj dobi koji pospješuje aterosklerozu očituje se u vidu lokalnih strukturnih, fizikalno-kemijskih i biokemijskih promjena u stijenci arterija te općih metaboličkih poremećaja (hiperlipemija, hiperlipoproteinemija, hiperkolesterolemija) i njegove regulacije.

Pretjerana ishrana. Eksperimentalne studije N. N. Anichkova i S. S. Khalatova ukazale su na važnost etiološke uloge prekomjerne prehrane u pojavi spontane ateroskleroze, posebice prekomjernog unosa prehrambenih masti. Iskustvo zemalja s visokim životnim standardom uvjerljivo dokazuje da što se više potreba za energijom zadovoljava životinjskim mastima i proizvodima koji sadrže kolesterol, to je veći sadržaj kolesterola u krvi i učestalost ateroskleroze. Naprotiv, u zemljama gdje udio životinjskih masti čini neznatan dio energetske vrijednosti dnevne prehrane (oko 10%), učestalost ateroskleroze je niska (Japan, Kina).

Prema američkom programu koji se temelji na ovim činjenicama, smanjenje unosa masti sa 40% ukupnih kalorija na 30% do 2000. godine trebalo bi smanjiti smrtnost od infarkta miokarda za 20% do 25%.

Stres. Učestalost ateroskleroze veća je kod osoba "stresnih zanimanja", odnosno zanimanja koja zahtijevaju dugotrajnu i jaku živčanu napetost (liječnici, učitelji, učitelji, administrativno osoblje, piloti i dr.).

Općenito, učestalost ateroskleroze veća je među urbanim stanovništvom u odnosu na ruralno stanovništvo. To se može objasniti činjenicom da je u uvjetima velikog grada osoba češće izložena neurogenim stresnim utjecajima. Eksperimenti potvrđuju moguću ulogu neuropsihičkog stresa u nastanku ateroskleroze. Kombinacija prehrane bogate mastima sa živčana napetost treba smatrati nepovoljnim.

Tjelesna neaktivnost. Sjedilački način života, naglo smanjenje tjelesna aktivnost(hipodinamija), karakteristična za čovjeka druge polovice 20. stoljeća, još je jedan važan čimbenik u aterogenezi. U korist ovog stava svjedoči manja učestalost ateroskleroze među fizičkim radnicima i veća - među ljudima koji se bave mentalnim radom; brža normalizacija razine kolesterola u krvnom serumu nakon njegovog prekomjernog unosa izvana pod utjecajem tjelesne aktivnosti.

U eksperimentu su utvrđene izražene aterosklerotske promjene u arterijama kunića nakon što su smješteni u posebne kaveze, što značajno smanjuje njihovu motoričku aktivnost. Posebnu aterogenu opasnost predstavlja kombinacija sjedilačka slikaživota i prekomjerne ishrane.

Intoksikacija. Utjecaj alkohola, nikotina, intoksikacija bakterijskog podrijetla i intoksikacija uzrokovana raznim kemikalijama (fluoridi, CO, H 2 S, olovo, benzen, živini spojevi) također su faktori koji doprinose razvoju ateroskleroze. U većini razmatranih opijanja, ne samo opći prekršaji metabolizam masti, karakterističan za aterosklerozu, ali i tipične distrofične i infiltrativno-proliferativne promjene u stijenci arterija.

Arterijska hipertenzijačini se da nema nezavisan značaj kao faktor rizika. O tome svjedoče iskustva zemalja (Japan, Kina), čije stanovništvo često boluje od hipertenzije, a rijetko od ateroskleroze. Međutim, visoki krvni tlak poprima važnost doprinosa razvoju ateroskleroze.

faktor u kombinaciji s drugima, osobito ako prelazi 160/90 mm Hg. Umjetnost. Tako je pri istoj razini kolesterola učestalost infarkta miokarda s hipertenzijom pet puta veća nego s normalnim krvnim tlakom. U pokusu na kunićima čija je hrana bila nadopunjena kolesterolom, aterosklerotske promjene razvijaju se brže i dostižu veći stupanj u pozadini hipertenzije.

Hormonalni poremećaji, metaboličke bolesti. U nekim slučajevima, ateroskleroza se javlja na pozadini prethodnih hormonalni poremećaji(dijabetes melitus, miksedem, smanjena funkcija spolnih žlijezda) ili metaboličke bolesti (giht, pretilost, ksantomatoza, nasljedni oblici hiperlipoproteinemije i hiperkolesterolemije). O etiološkoj ulozi hormonalnih poremećaja u nastanku ateroskleroze svjedoče i navedeni pokusi eksperimentalnog umnožavanja ove patologije u životinja utjecajem na endokrine žlijezde.

Patogeneza. Postojeće teorije o patogenezi ateroskleroze mogu se svesti na dvije, bitno različite u odgovorima na pitanje: što je u aterosklerozi primarno, a što sekundarno, odnosno što je uzrok, a što posljedica - lipoidoza ateroskleroze. unutarnja ovojnica arterija ili degenerativno-proliferativne promjene u potonjima. Ovo pitanje prvi je postavio R. Virkhov (1856). On je prvi na to odgovorio, ističući da "u svim uvjetima, proces vjerojatno počinje određenim popuštanjem vezivno-tkivne osnovne tvari, od koje se najvećim dijelom sastoji unutarnji sloj arterija".

Od tada je započela ideja njemačke škole patologa i njezinih sljedbenika u drugim zemljama, prema kojoj se kod ateroskleroze u početku razvijaju distrofične promjene u unutarnjoj ovojnici stijenke arterije i taloženje lipida i kalcijevih soli. je sekundarna pojava. Prednost ovog koncepta je u tome što može objasniti razvoj spontane i eksperimentalne ateroskleroze kako u slučajevima kada postoje izraženi poremećaji metabolizma kolesterola, tako iu njihovom odsustvu. Autori ovog koncepta primarnu ulogu pripisuju arterijskom zidu, odnosno supstratu koji je izravno uključen u patološki proces. „Ateroskleroza nije samo, pa čak ni ne toliko odraz općih metaboličkih pomaka (u laboratoriju oni mogu biti i nedokučivi), nego derivat vlastitih strukturnih, fizikalnih i kemijskih transformacija supstrata arterijske stijenke... primarni čimbenik koji dovodi do ateroskleroze leži upravo u samoj arterijskoj stijenci, u njenoj strukturi i enzimskom sustavu" [Davydovsky IV, 1966.].

Za razliku od ovih pogleda, od eksperimenata N. N. Anichkova i S. S. Khalatova, uglavnom zahvaljujući studijama domaćih i američkih autora, koncept uloge u razvoju ateroskleroze općih metaboličkih poremećaja u tijelu, praćen hiperkolesterolemijom, hiper - i dislipoproteinemija, uspješno je razvijena. S ovih pozicija, ateroskleroza je posljedica primarne difuzne infiltracije lipida, posebice kolesterola, u nepromijenjenu unutarnju ovojnicu arterija. Daljnje promjene vaskularne stijenke (fenomeni mukoidnog edema, degenerativne promjene fibroznih struktura i staničnih elemenata subendotelnog sloja, produktivne promjene) razvijaju se zbog prisutnosti lipida u njoj, tj. sekundarne su.

U početku se vodeća uloga u povećanju razine lipida, osobito kolesterola u krvi, pripisivala alimentarnom čimbeniku (pretjeranoj prehrani), po čemu je i dobila ime odgovarajuća teorija o nastanku ateroskleroze - prehrambeni. Međutim, vrlo brzo je morala biti dopunjena, jer je postalo očito da se svi slučajevi ateroskleroze ne mogu dovesti u uzročnu vezu s alimentarnom hiperkolesterolemijom. Prema teorija kombinacije N. N. Anichkova, u razvoju ateroskleroze, osim prehrambenog čimbenika, endogeni poremećaji metabolizma lipida i njegove regulacije, mehanički učinak na stijenku krvnih žila, promjene krvnog tlaka, uglavnom njegovo povećanje, kao i degenerativne promjene u arterijama sam zid, važni su. U ovoj kombinaciji uzroka i mehanizama aterogeneze samo jedan (alimentarna i/ili endogena hiperkolesterolemija) ima ulogu početnog čimbenika. Drugi ili osiguravaju povećani unos kolesterola u stijenku krvnih žila, ili smanjuju njegovo izlučivanje iz nje putem limfnih žila.

Kolesterol se u krvi nalazi u sastavu hilomikrona (finih čestica neotopljenih u plazmi) i lipoproteina - supramolekularnih heterogenih kompleksa triglicerida, estera kolesterola (jezgra), fosfolipida, kolesterola i specifičnih proteina (apoproteini: APO A, B, C). , E), tvoreći površinski sloj. Postoje određene razlike između lipoproteina u veličini, omjeru jezgre i ljuske, kvalitativnom sastavu i aterogenosti.

Identificirane su četiri glavne frakcije lipoproteina krvne plazme ovisno o gustoći i elektroforetskoj pokretljivosti.

Pozornost privlači visok sadržaj proteina i nizak - lipida u frakciji lipoproteina. visoka gustoća(HDL - α-lipoproteini) i, obrnuto, niski proteini i visoki - lipidi u frakcijama hilomikrona, lipoproteini vrlo niske gustoće (VLDL - pre-β-lipoproteini) i lipoproteini niske gustoće (LDL - β-lipoproteini).

Dakle, lipoproteini krvne plazme dostavljaju kolesterol i trigliceride sintetizirane i dobivene hranom do mjesta njihove upotrebe i taloženja.

HDL ima antiaterogeni učinak obrnutim transportom kolesterola iz stanica, uključujući krvne žile, u jetru, nakon čega slijedi izlučivanje iz tijela u obliku žučnih kiselina. Preostale frakcije lipoproteina (osobito LDL) su aterogene i uzrokuju prekomjerno nakupljanje kolesterola u stijenci krvnih žila.

NA tab. 5 dana je klasifikacija primarnih (genetski uvjetovanih) i sekundarnih (stečenih) hiperlipoproteinemija s različitim stupnjevima aterogenog učinka. Kako proizlazi iz tablice, glavnu ulogu u nastanku ateromatoznih vaskularnih promjena imaju LDL i VLDL, njihova povećana koncentracija u krvi, te prekomjerno ulaženje u vaskularnu intimu.

Prekomjerni transport LDL i VLDL u vaskularnu stijenku rezultira oštećenjem endotela.

U skladu s konceptom američkih istraživača I. Goldsteina i M. Browna, LDL i VLDL ulaze u stanice interakcijom sa specifičnim receptorima (APO B, E-receptori-glikoproteini), nakon čega se endocitno hvataju i stapaju s lizosomima. U isto vrijeme, LDL se razgrađuje na proteine i estere kolesterola. Proteini se razgrađuju u slobodne aminokiseline, koje napuštaju stanicu. Esteri kolesterola podliježu hidrolizi uz stvaranje slobodnog kolesterola, koji ulazi u citoplazmu iz lizosoma s naknadnom upotrebom u određene svrhe (formiranje membrana, sinteza steroidnih hormona itd.). Važno je da ovaj kolesterol inhibira svoju sintezu iz endogenih izvora, u višku stvara “rezerve” u obliku estera kolesterola i masnih kiselina, ali, što je najvažnije, inhibira sintezu novih receptora za aterogene lipoproteine i njihov daljnji ulazak u stanica mehanizmom povratne sprege. Uz regulirani mehanizam transporta LP posredovan receptorima, koji osigurava unutarnje potrebe stanica za kolesterolom, opisan je interendotelni transport, kao i tzv. neregulirana endocitoza, koja je transcelularna, uključujući transendotelni vezikularni transport LDL i VLDL. , praćeno egzocitozom (u intimu arterija iz endotela, makrofaga, glatkih mišićnih stanica).

Uzimajući u obzir gornje ideje mehanizam početne faze ateroskleroze, karakteriziran prekomjernim nakupljanjem lipida u intimi arterija, može biti posljedica:

1. Genetska anomalija endocitoze posredovane LDL receptorima (odsutnost receptora - manje od 2% norme, smanjenje njihovog broja - 2 - 30% norme). Prisutnost takvih nedostataka nađena je u obiteljskoj hiperkolesterolemiji (hiperbetalipoproteinemija tipa II A) u homo- i heterozigota. Uzgajana je linija kunića (Watanabe) s nasljednim defektom LDL receptora.

2. Preopterećenje endocitoze posredovane receptorima kod alimentarne hiperkolesterolemije. U oba slučaja dolazi do naglog povećanja nereguliranog endocitnog hvatanja LP čestica od strane endotelnih stanica, makrofaga i glatkih mišićnih stanica vaskularne stijenke zbog teške hiperkolesterolemije.

3. Usporavanje uklanjanja aterogenih lipoproteina iz vaskularne stijenke kroz limfni sustav zbog hiperplazije, hipertenzije, upalnih promjena.

Značajna dodatna točka su različite transformacije (modifikacije) lipoproteina u krvi i vaskularnom zidu. Govorimo o stvaranju u uvjetima hiperkolesterolemije autoimunih kompleksa LP - IgG u krvi, topivih i netopivih kompleksa LP s glikozaminoglikanima, fibronektinom, kolagenom i elastinom u vaskularnoj stijenci (A. N. Klimov, V. A. Nagornev).

U usporedbi s prirodnim lijekovima, unos modificiranih lijekova od strane intimalnih stanica, prvenstveno od strane makrofaga (koristeći kolesterol neregulirane receptore), dramatično se povećava. Vjeruje se da je to razlog transformacije makrofaga u takozvane pjenaste stanice, koje čine morfološku osnovu faze lipidnih pjega i daljnjim napredovanjem - aterom. Migracija krvnih makrofaga u intimu osigurava se uz pomoć monocitnog kemotaktičkog faktora, koji nastaje pod djelovanjem LP i interleukina-1, koji se oslobađa iz samih monocita.

U završnoj fazi, formiranje fibrozni plakovi kao odgovor glatkih mišićnih stanica, fibroblasta i makrofaga na oštećenja stimulirana čimbenicima rasta trombocita, endoteliocita i glatkih mišićnih stanica, kao i stadij kompliciranih lezija - kalcifikacija, tromboza i tako dalje. ( riža. 19.13).

Gornji koncepti patogeneze ateroskleroze imaju svoje prednosti i slabosti. Najvrjednija prednost koncepta općih metaboličkih poremećaja u tijelu i primarne lipoidoze arterijske stijenke je prisutnost eksperimentalnog modela kolesterola. Koncept primarnog značaja lokalnih promjena arterijske stijenke, iako je izražen prije više od 100 godina, još nema uvjerljiv eksperimentalni model.

Kao što se može vidjeti iz gore navedenog, općenito se mogu nadopunjavati.

Tema: Eksperimentalna ateroskleroza

1. Uvod: Eksperimentalna ateroskleroza

2. Vaskularne lezije koje se razvijaju s pothranjenošću

3. Promjene na aorti kod hipervitaminoze D

4. Nekroza i aneurizma aorte u štakora

5. Nekrotizirajući arteritis

6. Promjene na krvnim žilama s nedovoljnom količinom proteina u hrani

7. Distrofično-sklerotične promjene u krvnim žilama dobivene uz pomoć određenih kemikalija

8. Aortitis dobiven mehaničkim toplinskim i infektivnim lezijama vaskularnog zida

Književnost

UVOD: EKSPERIMENTALNA ATEROSKLEROZA

Da bi se dobile aterosklerotične promjene u aorti i velikim krvnim žilama, odrasli kunići se svakodnevno hrane 3-4 mjeseca kolesterolom otopljenim u suncokretovom ulju. Kolesterol se otopi u zagrijanom suncokretovom ulju tako da se dobije 5-10% otopina koja se ubrizgava u želudac zagrijan na 35-40°; dnevno životinja dobiva 0,2-0,3 g kolesterola po 1 kg tjelesne težine. Ako nije potrebna točna doza kolesterola, daje se pomiješan s povrćem. Već nakon 1,5-2 tjedna kod životinja se razvija hiperkolesterolemija, koja postupno doseže vrlo visoke brojke (do 2000 mg% pri stopi od 150 mg%). U aorti, prema N. N. Anichkovu (1947), odvijaju se sljedeće promjene. Na unutarnjoj površini posude, 3-4 tjedna nakon početka eksperimenta, pojavljuju se mrlje i pruge ovalnog oblika, nešto povišene. Postupno (za 60-70 dana) formiraju se prilično veliki plakovi koji strše u lumen posude. Pojavljuju se prvenstveno u početnom dijelu aorte iznad zalistaka i u luku na ušćima velikih cervikalnih arterija; u budućnosti se te promjene šire duž aorte u kaudalnom smjeru (slika 14). Broj i veličina plakova

Razvoj eksperimentalne ateroskleroze može se ubrzati ili, obrnuto, usporiti. Brojni su istraživači uočili intenzivniji razvoj ateroskleroze pri hranjenju životinja kolesterolom u kombinaciji s eksperimentalnom hipertenzijom. Dakle, N.N. Anichkov (1914) je pokazao da kada je lumen trbušne aorte sužen za V-2/3, značajno se ubrzava razvoj ateroskleroze kod kunića koji dnevno primaju 0,4 g kolesterola. Prema N.I. Aničkov, intenzivnije aterosklerotske promjene mogu se postići kod životinja hranjenjem kolesterolom i svakodnevnim intravenskim injekcijama 1:1000 otopine adrenalina u količini od 0,1-0,15 ml tijekom 22 dana. Willens (1943.) je kunićima davao 1 g kolesterola dnevno (6 dana u tjednu) i stavljao ih u uspravan položaj na 5 sati (također 6 puta tjedno), što je rezultiralo povećanjem krvnog tlaka za 30-40%. Iskustvo je trajalo od 4 do 12 tjedana; kod ovih je životinja ateroskleroza bila znatno izraženija nego kod kontrolnih (koje su samo hranjene kolesterolom ili su stavljene u uspravan položaj).

V.S. Smolensky (1952) opaža intenzivniji razvoj ateroskleroze kod kunića s eksperimentalnom hipertenzijom (suženje trbušne aorte; omotavanje jednog bubrega gumenom čahurom i uklanjanje drugog).

Esther, Davis i Friedman (1955.) primijetili su ubrzanje razvoja ateroskleroze kod životinja hranjenih kolesterolom u kombinaciji s ponavljanim injekcijama epinefrina. Kunićima je svakodnevno intravenozno ubrizgavan epinefrin u količini od 25 mg po 1 kg tjelesne težine. Ova se doza nakon 3-4 dana povećava na 50 mg po 1 kg tjelesne težine. Injekcije su trajale 15-20 dana. U istom razdoblju životinje su dobile 0,6-0,7 g kolesterola. Pokusne životinje pokazale su značajnije naslage lipoida u aorti u usporedbi s kontrolnim kunićima koji su primali samo kolesterol.

Steiner (1938) davao je kunićima 3-4 mjeseca 3 puta tjedno uz hranu 1 g kolesterola. Osim toga, životinje su dobivale 0,5 g kolina dnevno u obliku vodene otopine

Neki vitamini imaju značajan utjecaj na razvoj ateroskleroze. Dokazano je (A.L. Myasnikov, 1950; G.I. Leibman i E.M. Berkovsky, 1951) da se razvoj ateroskleroze usporava pod utjecajem askorbinske kiseline. G.I. Leibman i E.M. Berkovsky je davan kunićima dnevno tijekom 3 mjeseca u dozi od 0,2 g kolesterola po 1 kg težine. Istodobno, životinje su svakodnevno dobivale askorbinsku kiselinu (0,1 g po 1 kg tjelesne težine). Kod ovih životinja ateroskleroza je bila manje izražena nego kod onih koje nisu primale askorbinsku kiselinu. Kod kunića koji su primali kolesterol (0,2 g dnevno tijekom 3-4 mjeseca) u kombinaciji s vitaminom D (10 000 jedinica dnevno tijekom cijelog eksperimenta), razvoj aterosklerotskih promjena se pojačava i ubrzava (A.L. Myasnikov, 1950).

VASKULARNO ŠTEĆENJE KOJE SE RAZVIJA S POREMEĆAJIMA. PROMJENE NA AORTI KOD HIPERVITAMINOZE D

NEKROZA I ANEURIZMA AORTE U ŠTAKORA

S produljenim hranjenjem štakora hranom koja sadrži veliku količinu graška, razvijaju se distrofične promjene u stijenci aorte s postupnim stvaranjem aneurizme. Bechhubur i Lalich (1952.) davali su bijelim štakorima hranu od koje je 50% bio mljeveni ili grubi, neprerađeni grašak. Osim graška, dijeta je uključivala kvasac, kazein, maslinovo ulje, mješavinu soli i vitamine. Životinje su bile na dijeti od 27 do 101 dana. U 20 od 28 pokusnih štakora razvila se aneurizma aorte u području njezina luka. U nekih životinja, aneurizma je pukla uz stvaranje masivnog hemotoraksa. Histološkim pregledom utvrđen je edem medija aorte, destrukcija elastičnih vlakana i mala krvarenja. Nakon toga se razvila fibroza stijenke s formiranjem aneurizmatičnog proširenja žile. Panseti i Beard (1952) u sličnim su pokusima promatrali razvoj aneurizme u torakalnoj aorti kod 6 od 8 pokusnih štakora. Uz to, životinje su razvile kifoskoliozu, koja je nastala kao posljedica distrofičnih promjena u tijelima kralješaka. Pet životinja je umrlo u 5-9 tjedana od rupture aneurizme i masivnog hemotoraksa.

Walter i Wirtschaftsr (1956) držali su mlade štakore (od 21 dana nakon rođenja) na dijeti od 50% graška; osim toga, dijeta je uključivala: kukuruz, kazein, mliječnu sol u prahu, vitamine. Sve se to miješalo i davalo životinjama. Potonji su ubijeni 6 tjedana nakon početka eksperimenta. Za razliku od gore navedenih pokusa, u ovim pokusima porta nije zahvaćena samo u području luka, već iu drugim odjelima, uključujući i trbušni. Histološki, promjene na krvnim žilama nastale su u dva paralelna procesa: distrofija i dezintegracija elastičnog okvira, s jedne strane, i razvoj fibroze, s druge strane. Obično su uočeni višestruki intramuralni hematomi. Značajne promjene dogodile su se i u plućnoj arteriji i koronarnim arterijama srca. Neki su štakori uginuli zbog puknuća aneurizme; potonji je u nizu slučajeva imao karakter stratifikacijske. Lulich (1956) je pokazao da su opisane promjene na aorti posljedica P-amipopiopitrita koji se nalazi u grašku.

NEKROTIČNI ARTERITIS

Holman (1943., 1946.) pokazao je da kod pasa koji su držani na dijeti bogatoj mastima, zatajenje bubrega dovodi do razvoja nekrotizirajućeg arteritisa. Životinje su dobile hranu, u kojoj su 32 dijela bila goveđa jetra, 25 dijelova šećer od trske, 25 dijelova škrobna zrna, 12 dijelova ulje, 6 dijelova riblje ulje; ovoj smjesi su dodani kaolin, soli i sok od rajčice. Iskustvo je trajalo 7-8 tjedana (vrijeme potrebno za pojavu vaskularnih lezija u prisutnosti zatajenja bubrega). Zatajenje bubrega postignuto je na različite načine: obostranom nefrektomijom, supkutanim injekcijama 0,5% vodene otopine uranijevog nitrata brzinom od 5 mg na 1 kg težine životinje ili intravenskim injekcijama 1% vodene otopine živinog klorida brzinom 3 mg na 1 kg težine životinje. Nekrotizirajući arteritis razvio se u 87% pokusnih životinja. U srcu je bio izražen parijetalni endokarditis. Nekrotizirajući arteritis razvio se samo kada je hranjenje životinja hranom bogatom mastima kombinirano s bubrežnom insuficijencijom. Svaki od ovih čimbenika zasebno nije uzrokovao značajno oštećenje stijenki krvnih žila.

VASKULARNE PROMJENE KOJE SE JAVLJAJU KOD NEDOVOLJNE KOLIČINE PROTEINA U HRANI

DISTROFIČNO-SKLEROTIČNE PROMJENE ŽILA DOBIVENE UZ POMOĆ NEKIH KEMIKALIJA

(adrenalin, nikotin, tiramin, toksin difterije, nitrati, proteini velike molekulske mase)

AORTHITIS NASTAO MEHANIČKIM TERMIČKIM I INFEKCIJSKIM OŠTEĆENJEM VASKULARNE STIJENKE

Kako bi proučili obrasce tijeka upalnih i reparativnih procesa u zidu aorte, neki istraživači koriste mehanička oštećenja plovila. Prpor i Hartman (1956.) nakon otvaranja trbušne šupljine odvajaju aortu i oštećuju odrezak tako da ga probodu debelom iglom oštrog, zakrivljenog kraja. Baldwin, Taylor i Hess (1950.) kratkotrajnim izlaganjem niskim temperaturama oštećuju stijenku aorte. Da bi se to učinilo, aorta je izložena u trbušnoj regiji i uska cijev se nanosi na stijenku u koju se upušta ugljični dioksid. Stjenka aorte je zamrznuta unutar 10-60 sekundi. Krajem drugog tjedna nakon smrzavanja, zbog nekroze srednje membrane, razvija se aneurizma aorte. U polovici slučajeva dolazi do kalcifikacije oštećenih područja. Često postoji metaplaetička tvorba kostiju i hrskavice. Potonji se pojavljuje ne ranije od četvrtog tjedna nakon ozljede, a kost - nakon 8 tjedana. A. Solovyov (1929) kauterizirao je stijenku aorte i karotidnih arterija užarenim termokauterom. Schlichter (1946) Da bi dobio nekrozu aorte kod pasa, spalio je njenu stijenku plamenikom. Izražene promjene unutarnje membrane (krvarenje, nekroza) u nekim su slučajevima uzrokovale rupturu žile. Ako se to ne dogodi, razvija se skleroza stijenke s kalcifikacijom i stvaranjem malih šupljina. N. Andrievich (1901.) ozlijedio je stijenku arterija kauterizirajući je otopinom srebrnog nitrata; u nizu slučajeva, nakon toga, zahvaćeni segment je omotan celoidinom, koji je, iritirajući stijenku žile, učinio oštećenje značajnijim.

Slični članci

engleski - sat, vrijeme

Svatko tko je zainteresiran za učenje engleskog morao se suočiti s čudnim oznakama str. m. i a. m , i općenito, gdje god se spominje vrijeme, iz nekog razloga koristi se samo 12-satni format. Vjerojatno za nas žive...
"Alkemija na papiru": recepti

Doodle Alchemy ili Alkemija na papiru za Android je zanimljiva puzzle igra s prekrasnom grafikom i efektima. Naučite kako igrati ovu nevjerojatnu igru i pronađite kombinacije elemenata za dovršetak Alkemije na papiru. Igra...
Igra se ruši u Batman: Arkham City?

Ako ste suočeni s činjenicom da se Batman: Arkham City usporava, ruši, Batman: Arkham City se ne pokreće, Batman: Arkham City se ne instalira, nema kontrola u Batman: Arkham Cityju, nema zvuka, pojavljuju se pogreške gore, u Batmanu:...
Kako odviknuti osobu od automata Kako odviknuti osobu od kockanja

Zajedno s psihoterapeutom klinike Rehab Family u Moskvi i specijalistom za liječenje ovisnosti o kockanju Romanom Gerasimovim, Rating Bookmakers pratili su put kockara u sportskom klađenju - od stvaranja ovisnosti do posjeta liječniku,...
Rebusi Zabavne zagonetke zagonetke zagonetke

Igra "Zagonetke Šarade Rebusi": odgovor na odjeljak "ZAGONETKE" Razina 1 i 2 ● Ni miš, ni ptica - ona se zabavlja u šumi, živi na drveću i grize orahe. ● Tri oka - tri reda, crveno - najopasnije. Razina 3 i 4 ● Dvije antene po...
Uvjeti primitka sredstava za otrov

KOLIKO NOVCA IDE NA KARTIČNI RAČUN SBERBANK Važni parametri platnog prometa su rokovi i tarife odobrenja sredstava. Ti kriteriji prvenstveno ovise o odabranoj metodi prevođenja. Koji su uvjeti za prijenos novca između računa

Eksperimentalni modeli ateroskleroze. Etiologija i patogeneza ateroskleroze. Ateroskleroza, njezina etiologija i patogeneza. Uloga poremećaja interakcije LDL-receptora u mehanizmima nastanka aterosklerotskog plaka. Osnovni eksperimentalni modeli a

Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja jednostavno je. Koristite obrazac u nastavku

Slični dokumenti

Slični članci

engleski - sat, vrijeme

"Alkemija na papiru": recepti

Igra se ruši u Batman: Arkham City?

Kako odviknuti osobu od automata Kako odviknuti osobu od kockanja

Rebusi Zabavne zagonetke zagonetke zagonetke

Uvjeti primitka sredstava za otrov