Οδηγίες για ιατρική χρήση του φαρμάκου. Σχετικά με την έγκριση των απαιτήσεων για τις οδηγίες για την ιατρική χρήση των φαρμακευτικών προϊόντων Άλλοι τύποι συνδυασμένης χρήσης

Γενικές προμήθειες

Τα Γενικά Χαρακτηριστικά Φαρμάκου Ιατρικής Χρήσης (εφεξής «ΠΧΠ») περιέχουν επίσημες πληροφορίες σχετικά με ένα φαρμακευτικό προϊόν για ιατρική χρήση που προορίζεται για επαγγελματίες του ιατρικού τομέα, προκειμένου να συνταγογραφηθεί σωστά το φαρμακευτικό προϊόν και να ελέγχεται η χρήση του. Οι πληροφορίες στην ΠΧΠ υπόκεινται σε έγκριση από τους εξουσιοδοτημένους φορείς των κρατών μελών της Ευρασιατικής Οικονομικής Ένωσης (εφεξής, αντίστοιχα, τα κράτη μέλη, η Ένωση) στον τομέα της κυκλοφορίας φαρμάκων κατά την καταχώριση και την επακόλουθη κυκλοφορία εγγεγραμμένου φαρμάκου προϊόν στο έδαφος της Ένωσης. Το περιεχόμενο της ΠΧΠ μπορεί να αλλάξει μόνο με την έγκριση των εξουσιοδοτημένων φορέων των κρατών μελών στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης ή με την αποστολή ειδοποίησης σύμφωνα με τους κανόνες καταχώρισης και εξέτασης φαρμάκων για ιατρική χρήση, εγκεκριμένοι από την Ευρασιατική Οικονομική Επιτροπή (εφεξής καλούμενη Επιτροπή).

Η ΠΧΠ είναι η κύρια πηγή πληροφοριών για τους επαγγελματίες υγείας σχετικά με την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση ενός φαρμακευτικού προϊόντος. Οδηγίες για ιατρική χρήση(φύλλο οδηγιών χρήσης) (εφεξής καλούμενο PL) του φαρμακευτικού προϊόντος καταρτίζεται σύμφωνα με την ΠΧΠ.

Η ΠΧΠ δεν προορίζεται να θεσπίσει γενικές συστάσειςσχετικά με τη θεραπεία μεμονωμένων ασθενειών, ωστόσο, θα πρέπει να υποδεικνύει συγκεκριμένες πτυχές της θεραπείας και τις συνέπειες της χρήσης του φαρμακευτικού προϊόντος. Η ΠΧΠ δεν θα πρέπει να περιέχει γενικές συστάσεις για τις διαδικασίες για τη διαχείριση ορισμένων ασθενών, αλλά θα πρέπει να περιέχει συγκεκριμένες πτυχές για τη συνταγογράφηση του κατάλληλου φαρμακευτικού προϊόντος.

Αυτές οι Απαιτήσεις παρέχουν καθοδήγηση σχετικά με την παρουσίαση πληροφοριών στην ΠΧΠ. Οι πληροφορίες που παρέχονται σε κάθε ενότητα της ΠΧΠ πρέπει να είναι συνεπείς τόσο με το έγγραφο στο σύνολό του όσο και με την επικεφαλίδα της ενότητας στην οποία αναφέρεται. Ορισμένα θέματα ενδέχεται να καλύπτονται σε περισσότερα από ένα μέρη της ΠΧΠ, οπότε μπορεί να γίνει αναφορά σε άλλες ενότητες της ΠΧΠ που παρέχουν σχετικές πρόσθετες πληροφορίες.

Αυτές οι Απαιτήσεις θα πρέπει να διαβάζονται σε συνδυασμό με τις ειδικές απαιτήσεις για την ΠΧΠ. μεμονωμένες ομάδες φάρμακα(για παράδειγμα, εμβόλια, πεγκυλιωμένες πρωτεΐνες ή φαρμακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσμα αίματος, ομοιοπαθητικά φαρμακευτικά προϊόντα) που καθορίζονται στα Παραρτήματα Αρ. 2, 3 και 13 των παρουσών Απαιτήσεων.

Κατά κανόνα, απαιτείται ξεχωριστή ΠΧΠ για κάθε μορφή δοσολογίας και σε ορισμένες περιπτώσεις για δοσολογία. Η παρασκευή μιας μοναδικής ΠΧΠ για πολλές μορφές δοσολογίας και (ή) δόσεις πραγματοποιείται σε περιπτώσεις όπου το σχήμα λήψης ενός φαρμακευτικού προϊόντος 3 προβλέπει αλλαγή στο δοσολογικό σχήμα ή στη μέθοδο εφαρμογής, στη μορφή δοσολογίας που χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η ΠΧΠ πρέπει να αναρτηθεί στον ιστότοπο του εξουσιοδοτημένου φορέα του κράτους μέλους στον τομέα της κυκλοφορίας φαρμάκων του δικτύου πληροφοριών και τηλεπικοινωνιών "Internet", καθώς και στον επίσημο ιστότοπο της Ένωσης στο δίκτυο πληροφοριών και τηλεπικοινωνιών " Διαδίκτυο".

Αρχές για την παρουσίαση πληροφοριών για ένα φαρμακευτικό προϊόν, καθώς και θέματα σχετικά με τη σύνταξη (αλλαγή), την εξέταση και την έγκριση πληροφοριών για ένα φαρμακευτικό προϊόν

1. Οι πληροφορίες που περιέχονται στην ΠΧΠ και στην ΠΔ πρέπει να παρουσιάζονται με σαφή και συνοπτικό τρόπο. Το SmPC και το PL περιλαμβάνονται στην ενότητα 1 του φακέλου καταχώρισης. Εάν δεν πληρούνται οι απαιτήσεις για την προετοιμασία της ΠΧΠ και (ή) PL που καθορίζονται στις παραγράφους 7-9 - για το αρχικό φαρμακευτικό προϊόν, στις παραγράφους 7 και 8, υποπαραγράφους 10.1.1-10.1.3 - για αναπαραγόμενο , υβριδικά, βιοομοειδή (βιοομοειδή) φάρμακα, ο φάκελος καταχώρισης ενός τέτοιου φαρμάκου ή ο φάκελος για αλλαγές στον φάκελο καταχώρισης ενός φαρμάκου αναγνωρίζεται ως ελλιπής και παρέχεται στον αιτούντα η προθεσμία που προβλέπεται από την κανόνες για την καταχώριση και την εξέταση φαρμάκων για ιατρική χρήση, εγκεκριμένοι από την Επιτροπή, για την υποβολή των ελλειπόντων υλικών του φακέλου καταχώρισης σύμφωνα με τις παρατηρήσεις του εξουσιοδοτημένου φορέα (οργανισμού εμπειρογνωμόνων) του κράτους αναφοράς.

2. Κάθε ενότητα πρέπει να ξεκινά με πληροφορίες που σχετίζονται με την κύρια ομάδα-στόχο ασθενών για τους οποίους προορίζεται το φαρμακευτικό προϊόν και, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να συμπληρώνεται με συγκεκριμένες πληροφορίες για μεμονωμένες ομάδες (για παράδειγμα, παιδιά ή ηλικιωμένους). Εάν το φάρμακο προορίζεται για τη μοναδική ομάδα-στόχο "ενήλικες ασθενείς", τότε δεν είναι απαραίτητο να αναφέρεται αυτό σε κάθε ενότητα.

3. Η ΠΧΠ θα πρέπει να χρησιμοποιεί κατάλληλη ιατρική ορολογία.

4. Η ΠΧΠ περιέχει πληροφορίες για ένα συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν, επομένως δεν θα πρέπει να περιλαμβάνει αναφορές σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός εάν πρόκειται για προειδοποίηση που συνιστά η αρμόδια αρχή του κράτους μέλους, καθώς και εάν το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται σύμφωνα με το σχήμα αποκλειστικά σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα.

5. Οι αρχές που θεσπίζονται από αυτές τις Απαιτήσεις ισχύουν για όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα. Η χρήση αυτών των αρχών για ένα συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν θα εξαρτηθεί από επιστημονικά δεδομένα σχετικά με αυτό και τα νομικά χαρακτηριστικά της καταχώρισής του. Η απόκλιση από αυτές τις Απαιτήσεις πρέπει να αιτιολογείται σε κατάλληλη επανεξέταση ή περίληψη του φακέλου καταχώρισης.

7. Για εξέταση υποβάλλονται προσχέδια ΠΧΠ και ΠΛ, μεταξύ άλλων, σε μορφή MS Word με δυνατότητα επεξεργασίας. Κατά τη διάρκεια της εξέτασης, προκειμένου να αντικατοπτρίζονται τα 5 σχόλια όσο το δυνατόν πληρέστερα και σωστά, οι εξεταστές έχουν το δικαίωμα να κάνουν διορθώσεις στη λειτουργία αναθεώρησης (λειτουργία MS Word) στο προσχέδιο ΠΧΠ και ΠΠ που υποβλήθηκε από τον αιτούντα.

8. Εάν γίνουν αλλαγές στην ΠΧΠ και/ή την ΠΔ, πρέπει να υποβληθούν πλήρη προσχέδια των τρεχουσών αναθεωρήσεων της ΠΧΠ και/ή της ΠΧΠ, καθώς και πλήρη προσχέδια της ΠΧΠ και/ή της ΠΔ με αλλαγές που έγιναν στην αξιολόγηση από ομοτίμους τρόπος. Τα πλήρη προσχέδια του SmPC και/ή του PL με αλλαγές που έγιναν στη λειτουργία αναθεώρησης έχουν σχεδιαστεί για την παρακολούθηση όλων των αλλαγών που έγιναν, μόνο τα πλήρη προσχέδια του SmPC ή/και του PL που είναι σύμφωνα με τα αποτελέσματα των αλλαγών υπόκεινται σε έγκριση. Όλες οι αλλαγές στην ΠΧΠ και/ή στην ΠΔ πρέπει να είναι επιστημονικά αιτιολογημένες, με εξαίρεση τις συντακτικές αλλαγές.

9. Κατά την πραγματοποίηση αλλαγών στο κείμενο της ΠΧΠ και της ΠΔ, ο κάτοχος της άδειας καταχώρισης του αρχικού φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να συμπεριλάβει στην ενότητα 1 του φακέλου καταχώρισης, σύμφωνα με τις απαιτήσεις των κανόνων για την καταχώριση και την εξέταση των φαρμάκων για ιατρική χρήση που έχει εγκριθεί από την Επιτροπή, η ΠΧΠ και η PL που έχουν εγκριθεί στη χώρα παραγωγής ή/και στη χώρα χορήγησης άδειας κυκλοφορίας ή/και σε άλλη χώρα ICH όπου έχει καταχωριστεί το φαρμακευτικό προϊόν (εάν υπάρχει).

10. Για γενόσημα, υβριδικά και βιοομοειδή (βιοομοειδή) φαρμακευτικά προϊόντα, κατά την πραγματοποίηση αλλαγών στο κείμενο της ΠΧΠ και της ΠΔ, ισχύουν οι ακόλουθες πρόσθετες απαιτήσεις.

10.1. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να υποβάλει:

10.1.1. Αντίγραφα του πρωτότυπου (αναφοράς) φαρμακευτικού προϊόντος που λειτουργεί εντός της Ένωσης ΠΧΠ και ΠΛ. Εάν 6 το αρχικό φάρμακο (αναφοράς) δεν είναι εγγεγραμμένο στην Ένωση, είναι απαραίτητο να υποβάλετε την ΠΧΠ και την PL του αρχικού (αναφοράς) φαρμακευτικού προϊόντος (εάν υπάρχει) που ισχύει στη χώρα παραγωγής και (ή) στη χώρα ο κάτοχος του πιστοποιητικού εγγραφής και (ή) η χώρα ICH στη γλώσσα της χώρας που τα ενέκρινε.

10.1.2. Δήλωση ότι το σχέδιο SmPC και PL του γενόσημου ή βιοομοειδούς (βιοομοειδούς) φαρμακευτικού προϊόντος δεν διαφέρουν από τα υπάρχοντα SmPC και PL του αρχικού (αναφοράς) φαρμακευτικού προϊόντος, με εξαίρεση τις διαφορές που εντοπίστηκαν και αιτιολογούνται σύμφωνα με τις απαιτήσεις που δίνονται στην υποπαράγραφο 10.1.3.

10.1.3. Γραμμή προς γραμμή (παράλληλη σε ένα φύλλο) σύγκριση της τρέχουσας SmPC και PL του αρχικού (αναφοράς) φαρμακευτικού προϊόντος και του σχεδίου SmPC και PL του γενόσημου, υβριδικού ή βιοομοειδούς (βιοομοειδούς) φαρμακευτικού προϊόντος, επισημαίνοντας και τεκμηριώνοντας όλες τις διαφορές. Τυπικές διαφορές περιλαμβάνουν διαφορές στους κατασκευαστές, διάρκεια ζωής, σύνθεση εκδόχων, μη σημαντικές διαφορές στη βιοδιαθεσιμότητα ή στη φαρμακοκινητική, καθώς και διαφορές λόγω περιορισμών βάσει της νομοθεσίας των κρατών μελών σχετικά με την προστασία των δικαιωμάτων πνευματικής ιδιοκτησίας και των συγγενικών δικαιωμάτων. Άλλες επιστημονικά βασισμένες διαφορές είναι επίσης πιθανές. Οι διαφορές στην παρουσία κινδύνου που επιτρέπει τη διαίρεση μιας διαιρεμένης δοσολογικής μορφής σε ίσα μερίδια δεν θα είναι πάντα ασήμαντες, καθώς μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά την ικανότητα επίτευξης του δοσολογικού σχήματος που δίνεται στην ΠΧΠ του φαρμακευτικού προϊόντος αναφοράς.

10.2. Εάν, μετά την καταχώριση ενός γενόσημου, υβριδικού ή βιοομοειδούς (βιοομοειδούς) φαρμακευτικού προϊόντος, πραγματοποιηθούν αλλαγές στην ΠΧΠ και (ή) PL του αντίστοιχου αρχικού (αναφοράς) 7 φαρμακευτικού προϊόντος, ο κάτοχος της άδειας καταχώρισης του γενόσημου, υβριδικού ή βιοομοειδές (βιοομοειδές) φαρμακευτικό προϊόν πρέπει εντός 180 ημερολογιακών ημερών από την ημερομηνία που καθορίζεται στην ενότητα 10 της ΠΧΠ ή/και στην ενότητα «Αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης έχει αναθεωρηθεί» του PL του φαρμακευτικού προϊόντος αναφοράς, να κάνει τις κατάλληλες αλλαγές στην ΠΧΠ και /ή PL ενός τέτοιου γενόσημου, υβριδικού ή βιοομοειδούς (βιοομοειδούς) φαρμακευτικού προϊόντος, λαμβάνοντας υπόψη τις επιτρεπόμενες διαφορές που καθορίζονται στην υποπαράγραφο 10.1.3. Εάν δεν πληρούνται οι απαιτήσεις του παρόντος εδαφίου όσον αφορά ένα τέτοιο γενόσημο, υβριδικό ή βιοομοειδές (βιοομοειδές) φάρμακο, οι σχετικές διατάξεις των κανόνων καταχώρισης και εξέτασης των φαρμάκων για ιατρική χρήση, που έχουν εγκριθεί από την Επιτροπή, σχετικά με την αναστολή , ανάκληση (ακύρωση) του πιστοποιητικού εγγραφής ή περιορισμός χρήσης ή εισαγωγή αλλαγών στους όρους του πιστοποιητικού εγγραφής.

10.3. Εάν κατά την εξέταση της ΠΧΠ και (ή) PL ενός γενόσημου, υβριδικού ή βιοομοειδούς (βιοομοειδούς) φαρμακευτικού προϊόντος (ως μέρος της επιβεβαίωσης καταχώρισης (επανακαταχώριση), ευθυγράμμιση του φακέλου, πραγματοποίηση αλλαγών στον φάκελο καταχώρισης ) αποκαλύπτεται ότι το φάρμακο που δρα εντός της Ένωσης ή σε ένα από τα κράτη μέλη της ΠΧΠ και (ή) PL του αρχικού (αναφοράς) φαρμακευτικού προϊόντος δεν αντιστοιχεί σε σύγχρονα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμακευτικού προϊόντος ( συμπεριλαμβανομένων γνωμοδοτήσεων εμπειρογνωμόνων και συστάσεων εξουσιοδοτημένων φορέων στον τομέα της κυκλοφορίας φαρμάκων σε τρίτες χώρες) ή δεν συμμορφώνεται με την ΠΧΠ και (ή) PL που έχουν εγκριθεί στη χώρα προέλευσης ή στη χώρα άδειας κυκλοφορίας για ένα φαρμακευτικό προϊόν, τα ακόλουθα Ισχύουν 8 διατάξεις.

10.3.1. Ο εξουσιοδοτημένος οργανισμός (οργανισμός εμπειρογνωμόνων) του κράτους μέλους υποβάλλει αίτημα στον κάτοχο του πιστοποιητικού καταχώρισης του σχετικού αρχικού (αναφοράς) φαρμακευτικού προϊόντος σχετικά με την ανάγκη διόρθωσης της ΠΧΠ και (ή) του PL ενός τέτοιου πρωτότυπου (αναφοράς) φαρμάκου προϊόν και το αποστέλλει στον εξουσιοδοτημένο οργανισμό του κράτους αναφοράς που καταχώρισε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

10.3.2. Αναστέλλεται η εξέταση του φακέλου του αντίστοιχου γενόσημου, υβριδικού ή βιοομοειδούς (βιοομοειδούς) φαρμακευτικού προϊόντος.

10.3.3. Ο εξουσιοδοτημένος οργανισμός του κράτους μέλους, εντός 5 εργάσιμων ημερών, αποστέλλει το αίτημα που έλαβε από την οργάνωση εμπειρογνωμόνων στον κάτοχο του πιστοποιητικού καταχώρισης του αντίστοιχου φαρμάκου αναφοράς.

10.3.4. Ο κάτοχος του πιστοποιητικού καταχώρισης του αντίστοιχου αρχικού φαρμάκου (αναφοράς) πρέπει, εντός 60 ημερολογιακών ημερών από την ημερομηνία παραλαβής του αιτήματος, να υποβάλει στον εξουσιοδοτημένο οργανισμό του κράτους μέλους που απέστειλε το εν λόγω αίτημα αίτηση για την πραγματοποίηση αλλαγών στο ο φάκελος καταχώρισης αυτού του πρωτότυπου (αναφοράς) φαρμακευτικού προϊόντος, λαμβάνοντας υπόψη τις απαιτήσεις και τις συστάσεις που περιέχονται στο αίτημα που ελήφθη, ή να παρέχει γραπτή αιτιολόγηση για την απουσία ανάγκης να γίνουν τέτοιες αλλαγές. Με βάση τη γραπτή αιτιολόγηση που παρέχεται από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας, ο εξουσιοδοτημένος οργανισμός πρέπει, εντός 30 ημερολογιακών ημερών, να αφαιρέσει ή να επιβεβαιώσει την απαίτηση τροποποίησης της ΠΧΠ και (ή) της ΠΔ. Εάν ο εξουσιοδοτημένος οργανισμός επιβεβαιώσει τις απαιτήσεις που καθορίζονται στο αρχικό αίτημα ή διορθωθούν 9 λαμβάνοντας υπόψη τις εξηγήσεις που παρέχονται από τον κάτοχο του πιστοποιητικού καταχώρισης, η εισαγωγή αλλαγών στον φάκελο καταχώρισης του καταχωρισμένου αρχικού (αναφοράς) φαρμακευτικού προϊόντος γίνεται διενεργείται σύμφωνα με τους κανόνες καταχώρισης και εξέτασης φαρμάκων για ιατρική χρήση, εγκεκριμένη Επιτροπή.

10.3.5. Μετά την έγκριση της ΠΧΠ και (ή) του PL του αρχικού (αναφοράς) φαρμακευτικού προϊόντος σύμφωνα με την καθορισμένη διαδικασία, επαναλαμβάνεται η εξέταση του φακέλου καταχώρισης του αναπαραγόμενου, υβριδικού ή βιοομοειδούς (βιοομοειδούς) φαρμακευτικού προϊόντος. Ταυτόχρονα, το αίτημα που καθορίζεται στην υποπαράγραφο 10.3.1 δεν θεωρείται ως αίτημα του κατόχου του πιστοποιητικού καταχώρισης ενός αναπαραγόμενου, υβριδικού ή βιοομοειδούς (βιοομοειδούς) φαρμακευτικού προϊόντος.

10.3.6. Λόγω της πιθανότητας έναρξης από τον εξουσιοδοτημένο οργανισμό του κράτους μέλους της διαδικασίας που καθορίζεται στο παρόν εδάφιο, δεν συνιστάται η ομαδοποίηση αλλαγών στην τρέχουσα ΠΧΠ και (ή) φαρμακευτικό προϊόν ενός γενόσημου, υβριδικού ή βιοομοειδούς (βιοομοειδούς) φαρμάκου προϊόν με άλλα είδη αλλαγών.

10.4. Εάν ο κάτοχος του πιστοποιητικού καταχώρισης του αρχικού φαρμάκου (αναφοράς), εντός 60 ημερολογιακών ημερών από την ημερομηνία παραλαβής του αιτήματος που ορίζεται στην υποπαράγραφο 10.3.4 των παρόντων Απαιτήσεων, δεν υποβάλει αίτηση στον εξουσιοδοτημένο φορέα για τροποποιήσεις ο φάκελος καταχώρισης αυτού του πρωτότυπου (αναφοράς) φαρμάκου ή δεν υποβάλλει γραπτή αιτιολόγηση για την απουσία ανάγκης να γίνουν τέτοιες αλλαγές, τις σχετικές διατάξεις των 10 κανόνων καταχώρισης και εξέτασης φαρμάκων για ιατρική χρήση, που έχουν εγκριθεί από την Επιτροπή, σχετικά με την αναστολή, ανάκληση (ακύρωση) του πιστοποιητικού εγγραφής ή περιορισμό χρήσης ή τροποποιήσεις των όρων του πιστοποιητικού εγγραφής εφαρμόζονται. Στην περίπτωση αυτή, η εξέταση του φακέλου ενός αναπαραγόμενου, υβριδικού ή βιοομοειδούς (βιοομοειδούς) φαρμακευτικού προϊόντος πραγματοποιείται χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η απαρχαιωμένη ΠΧΠ και (ή) PL του αρχικού (αναφοράς) φαρμακευτικού προϊόντος.

10.5. Εάν η κατάσταση που καθορίζεται στην υποπαράγραφο 10.3 αυτών των Απαιτήσεων προκύψει κατά την καταχώριση ενός γενόσημου, υβριδικού ή βιοομοειδούς (βιοομοειδούς) φαρμακευτικού προϊόντος, τότε η εξέταση του φακέλου καταχώρισης του γενόσημου, υβριδικού ή βιοομοειδούς (βιοομοειδούς) φαρμακευτικού προϊόντος δεν αναστέλλεται, και ισχύουν οι απαιτήσεις της υποπαραγράφου 10.1 αυτών των Απαιτήσεων. Η οργάνωση εμπειρογνωμόνων ξεκινά τη διαδικασία για την πραγματοποίηση αλλαγών στον φάκελο καταχώρισης του αντίστοιχου αρχικού (αναφοράς) φαρμακευτικού προϊόντος σύμφωνα με τη διαδικασία που καθορίζεται στην ενότητα 10.3 των παρόντων Απαιτήσεων.

11. Εάν η τρέχουσα SmPC και (ή) PL ενός φαρμακευτικού προϊόντος που έχει καταχωριστεί σε ένα από τα κράτη μέλη διαπιστωθεί ότι δεν συνάδει με τα σύγχρονα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμακευτικού προϊόντος (συμπεριλαμβανομένων των γνωμοδοτήσεων εμπειρογνωμόνων και των συστάσεων των εξουσιοδοτημένων φορέων στο τομέας κυκλοφορίας φαρμάκων από τρίτες χώρες), συμπεριλαμβανομένου του SmPC και (ή) του PL που είναι εγκεκριμένο στη χώρα παρασκευής ή στη χώρα του κατόχου της άδειας καταχώρισης του φαρμακευτικού προϊόντος, οργανώσεις εμπειρογνωμόνων, εξουσιοδοτημένους φορείς των κρατών μελών ή άλλα πρόσωπα έχουν το δικαίωμα να υποβάλουν αίτηση στον εξουσιοδοτημένο οργανισμό του κράτους μέλους στο οποίο είναι καταχωρισμένο ένα τέτοιο φαρμακευτικό προϊόν, με την πρωτοβουλία να αποστείλουν αίτημα στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας σχετικά με την ανάγκη να φέρει την τρέχουσα SmPC και (ή) PL γραμμή.

12. Με την παραλαβή του αιτήματος που ορίζεται στην παράγραφο 11 των παρουσών Απαιτήσεων, ξεκινά η διαδικασία που ορίζεται στην υποπαράγραφο 10.3.4. και 10.4 αυτών των Απαιτήσεων.

13. Εάν δεν πληρούνται οι απαιτήσεις που καθορίζονται στην παράγραφο 12, εφαρμόζονται οι διατάξεις της υποπαραγράφου 10.4 των παρουσών Απαιτήσεων.

14. Οι απαιτήσεις των παραγράφων 12 και 13 αυτών των Απαιτήσεων ισχύουν για τους κατόχους πιστοποιητικών καταχώρισης για όλα τα φάρμακα που έχουν καταχωριστεί σύμφωνα με τους κανόνες καταχώρισης και εξέτασης φαρμάκων για ιατρική χρήση που έχουν εγκριθεί από την Επιτροπή.

15. Στον επίσημο ιστότοπο του εξουσιοδοτημένου φορέα του κράτους μέλους στο δίκτυο πληροφοριών και τηλεπικοινωνιών «Internet» και στο ενιαίο μητρώο εγγεγραμμένων φαρμάκων της Ένωσης, SmPC και PL που έχουν εγκριθεί από τους εξουσιοδοτημένους φορείς των κρατών μελών (σε PDF μορφή με αναγνωρισμένο κείμενο) δημοσιεύονται.

16. Για φαρμακευτικά προϊόντα που απαιτούν πρόσθετη παρακολούθηση ασφαλείας, τοποθετείται ένα ειδικό σύμβολο () πριν από την Ενότητα 1 της ΠΧΠ, ακολουθούμενο από την ακόλουθη διατύπωση: «Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν υπόκειται σε πρόσθετη παρακολούθηση. Αυτό θα εντοπίσει γρήγορα νέες πληροφορίες ασφαλείας. Ζητάμε από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν τυχόν ύποπτες ανεπιθύμητες ενέργειες.» 12

Τμήματα της ΠΧΠ

1. Ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος

Αυτή η ενότητα υποδεικνύει την εμπορική ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος, πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία και τη μορφή δοσολογίας. Περαιτέρω στο κείμενο της ΠΧΠ, πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία και τη μορφή δοσολογίας ενδέχεται να μην αναφέρονται στην ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος. Κατά την περιγραφή της δραστικής ουσίας, χρησιμοποιήστε τη διεθνή γενικό όνομα(εφεξής - INN) που συνιστάται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (εφεξής - WHO), και ελλείψει INN - με τη γενικά αποδεκτή, χημική ή ομαδική ονομασία της δραστικής ουσίας. Συνιστάται η χρήση αντωνυμιών όταν είναι απαραίτητο (για παράδειγμα, "αυτός").

1.1. Δοσολογία

Η δοσολογία πρέπει να αντιστοιχεί στο ποσοτικοποιημένο περιεχόμενο και τη χρήση του φαρμάκου και να ταιριάζει με την ποσότητα που υποδεικνύεται στην ποσοτική σύνθεση και το δοσολογικό σχήμα. Διαφορετικές δόσεις του ίδιου φαρμακευτικού προϊόντος θα πρέπει να υποδεικνύονται με τον ίδιο τρόπο, για παράδειγμα, 250 mg, 500 mg, 750 mg. Η χρήση δεκαδικών διαχωριστικών θα πρέπει να αποφεύγεται εάν υπάρχουν (π.χ. 250 mcg αντί 0,25 mg). Ωστόσο, εάν φόρμα δοσολογίαςαντιπροσωπεύεται από δύο ή περισσότερες δόσεις που εκφράζονται σε πολλές μονάδες (για παράδειγμα, 250 μg, 1 mg και 6 mg), και σε ορισμένες περιπτώσεις είναι πιο κατάλληλο να αναφέρεται η δόση στις ίδιες μονάδες για συγκρισιμότητα (για παράδειγμα, 0,25 mg, 1 mg και 6 mg). Για λόγους ασφαλείας, τα εκατομμύρια (π.χ. μονάδες) θα πρέπει πάντα να γράφονται πλήρως και όχι με συντομογραφία. Μην συμπεριλάβετε μη σημαντικά μηδενικά (για παράδειγμα, 3,0 ή 2,500).

Για φάρμακα στα οποία η έκφραση της περιεκτικότητας σε δραστικές ουσίες σε μονάδες μάζας δεν μπορεί να χαρακτηρίσει πλήρως τη βιολογική δραστηριότητα (ιδίως για βιολογικά και ανοσοβιολογικά φάρμακα), η δοσολογία μπορεί να εκφραστεί: σε μονάδες που χρησιμοποιούνται στις φαρμακοποιίες:

• IU - διεθνής μονάδα βιολογικής δραστηριότητας.
• Το Lf είναι μια μονάδα βιολογικής δραστηριότητας μιας τοξίνης (ανατοξίνη).
• PFU, μονάδες σχηματισμού πλάκας.
• Ph. Ευρώ. U. - μονάδα της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας;

και άλλες μονάδες, για παράδειγμα:

• ED - μονάδες δράσης βιολογικής δραστηριότητας.
• Οι PNU είναι μονάδες πρωτεϊνικού αζώτου.

Εάν η διεθνής μονάδα βιολογικής δραστηριότητας έχει οριστεί από τον ΠΟΥ, τότε συνιστάται η χρήση αυτής της μονάδας.

1.2. Φόρμα δοσολογίας

Η δοσολογική μορφή του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να αναφέρεται σύμφωνα με τον πλήρη τυποποιημένο όρο της Ένωσης Φαρμακοποιίας, στον πληθυντικό, εάν ισχύει (για παράδειγμα, δισκία) (σύμφωνα με την παράγραφο 3 της παρούσας ενότητας). Ελλείψει κατάλληλου πλήρους τυποποιημένου όρου, με συνδυασμό τυπικών όρων σύμφωνα με την ονοματολογία των δοσολογικών μορφών που έχει εγκρίνει η Επιτροπή, μπορεί να καταρτιστεί νέος όρος.

Εάν αυτό δεν είναι δυνατό, θα πρέπει να αποσταλεί προσφυγή στον εξουσιοδοτημένο φορέα του κράτους μέλους σχετικά με την ανάγκη για νέο τυποποιημένο όρο από την Επιτροπή Φαρμακοποιίας της Ένωσης. Η οδός χορήγησης και η κύρια (εσωτερική) συσκευασία 14 δεν αναφέρονται στην κυκλοφορία, εκτός εάν αυτά τα στοιχεία αποτελούν μέρος ενός τυπικού όρου ή είναι απαραίτητα για λόγους ασφαλείας ή εάν υπάρχουν πανομοιότυπα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να διακριθούν μόνο με την ένδειξη της οδού της χορήγησης ή της πρωτογενούς (εσωτερικής) συσκευασίας.

Η ονομασία και η δοσολογία των φυτικών φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις των κανόνων καταχώρισης και εξέτασης των φαρμάκων για ιατρική χρήση, που έχουν εγκριθεί από την Επιτροπή.

2. Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση

Αυτή η ενότητα της ΠΧΠ παρέχει μια πλήρη περιγραφή της ποιοτικής και ποσοτικής σύνθεσης της δραστικής ουσίας και, εάν είναι απαραίτητο, οι ενότητες 4.3 και 4.4 της ΠΧΠ παρέχουν μια περιγραφή της ποιοτικής και ποσοτικής σύνθεσης των εκδόχων. Για παράδειγμα, η ποιοτική και ποσοτική σύνθεση των εκδόχων που καθορίζονται στο Προσάρτημα Αρ. Στο τέλος της ενότητας ΠΧΠ, θα πρέπει να αναφέρεται η ακόλουθη τυπική διατύπωση: «Για μια πλήρη λίστα εκδόχων, βλ. Ενότητα 6.1.». Εάν ο διαλύτης αποτελεί μέρος του φαρμακευτικού προϊόντος, πρέπει να περιλαμβάνεται στις σχετικές ενότητες της ΠΧΠ (γενικά τμήματα 3, 6.1, 6.5 και 6.6). δεκαπέντε

2.1. Ποιοτική σύνθεση

Η ονομασία της δραστικής ουσίας δίνεται σύμφωνα με το INN που συνιστά ο ΠΟΥ και, εάν είναι απαραίτητο, συμπληρώνεται με ένδειξη της μορφής άλατος ή ένυδρου. Ελλείψει INN, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η ονομασία που καθορίζεται στη Φαρμακοποιία της Ένωσης και, εάν η δραστική ουσία δεν περιλαμβάνεται στη φαρμακοποιία, η γενικά αποδεκτή, χημική ή ομαδική ονομασία της δραστικής ουσίας. Ελλείψει κοινής, χημικής ή ομαδικής ονομασίας, πρέπει να αναφέρεται η ακριβής επιστημονική ονομασία. Για δραστικές ουσίες που δεν έχουν ακριβή επιστημονική ονομασία, αναφέρεται πώς και από τι παρασκευάζονται. Δεν επιτρέπεται να συμπεριλαμβάνονται αναφορές στην ποιότητα της φαρμακοποιίας. Εάν το φάρμακο είναι φαρμακευτικό προϊόν φυτικής προέλευσης, η ένδειξη της ποιοτικής σύνθεσης πρέπει να συμμορφώνεται με τους κανόνες καταχώρισης της εμπειρογνωμοσύνης και των φαρμάκων για ιατρική χρήση, που έχουν εγκριθεί από την Επιτροπή. Κατά τον καθορισμό της ποιοτικής σύνθεσης ενός φαρμακευτικού προϊόντος που είναι κιτ ραδιοφαρμάκου, πρέπει να αναφέρεται σαφώς ότι το ραδιοϊσότοπο δεν αποτελεί μέρος του κιτ.

2.2. Ποσοτική σύνθεση

Η ποσότητα της δραστικής ουσίας πρέπει να εκφράζεται ανά μονάδα δόσης (προϊόντα εισπνοής μετρούμενης δόσης ανά χορηγούμενη δόση ή/και μετρούμενη δόση), ανά μονάδα όγκου ή μονάδα μάζας και πρέπει να σχετίζεται με τη δόση που καθορίζεται στην ενότητα 1 της ΠΧΠ. 16 Η ποσότητα της δραστικής ουσίας θα πρέπει να εκφράζεται με χρήση ενός διεθνώς αναγνωρισμένου τυποποιημένου όρου, ο οποίος, εάν είναι απαραίτητο, συμπληρώνεται από έναν άλλο όρο, εάν είναι πιο κατανοητός στους επαγγελματίες του ιατρικού τομέα.

2.2.1. Άλατα και ένυδρα

Εάν η δραστική ουσία είναι άλας ή ένυδρο, η ποσοτική σύνθεση πρέπει να εκφράζεται σε όρους μάζας (ή βιολογικής δραστηριότητας σε διεθνείς (ή άλλες) μονάδες, εάν ισχύει) της δραστικής ουσίας (βάση, οξύ ή άνυδρο άλας), για παράδειγμα , "60 mg τοριμεφένης (ως κιτρικό)" ή "κιτρική τοριμεφένη ισοδύναμη με 60 mg τοριμεφαίνης".

Εάν κατά την παρασκευή του τελικού προϊόντος στο μείγμα αντίδρασης (in situ) σχηματιστεί ένα άλας (για παράδειγμα, κατά την ανάμειξη ενός διαλύτη και μιας σκόνης), είναι απαραίτητο να αντικατοπτρίζεται η ποσότητα του ενεργού μέρους του μορίου της δραστικής ουσίας, υποδηλώνοντας το σχηματισμό άλατος in situ.

Για τα ενεργά συστατικά που χρησιμοποιούνται συνήθως σε ένα φαρμακευτικό προϊόν, η δόση του οποίου εκφράζεται παραδοσιακά σε μορφή άλατος ή ένυδρου, η ποσοτική σύνθεση μπορεί να εκφράζεται με τη μορφή άλατος ή ένυδρου, για παράδειγμα, "60 mg υδροχλωρικής διλτιαζέμης". Αυτός ο κανόνας ισχύει εάν το αλάτι σχηματίζεται in situ.

2.2.2. Εστέρες και προφάρμακα

Εάν η δραστική ουσία είναι εστέρας ή προφάρμακο, η ποσοτική σύνθεση πρέπει να εκφράζεται ως ποσότητα εστέρα ή προφαρμάκου.

Για ένα φαρμακευτικό προϊόν - ένα προφάρμακο, του οποίου το ενεργό μέρος του μορίου της δραστικής ουσίας έχει καταχωριστεί ως ανεξάρτητο φαρμακευτικό προϊόν, υποδεικνύεται επίσης η ισοδύναμη ποσότητα 17 του ενεργού μέρους του μορίου της δραστικής ουσίας (για παράδειγμα, "75 mg φωσφαινυτοΐνης ισοδυναμεί με 50 mg φαινυτοΐνης»).

2.2.3. Κόνις για πόσιμο διάλυμα ή εναιώρημα

Η ποσότητα της δραστικής ουσίας πρέπει να εκφράζεται ανά μονάδα δόσης εάν το φάρμακο είναι μία δόση ή ανά μονάδα δόσης όγκου μετά την ανασύσταση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, συνιστάται να αναφέρεται η μοριακή συγκέντρωση.

2.2.4. Παρεντερικά παρασκευάσματα, με εξαίρεση τις ανασυσταμένες σκόνες

Εάν το συνολικό περιεχόμενο της αρχικής (εσωτερικής) συσκευασίας παρεντερικών σκευασμάτων μιας δόσης χορηγείται ως εφάπαξ δόση («πλήρης χρήση του περιεχομένου της κύριας (εσωτερικής) συσκευασίας»), η ποσότητα της δραστικής ουσίας θα πρέπει να εκφράζεται ανά μορφή απελευθέρωσης (για παράδειγμα, 20 mg, κ.λπ.) χωρίς να προσδιορίζεται πλεόνασμα και περίσσεια. Είναι επίσης απαραίτητο να αναγράφεται η ποσότητα ανά 1 ml και ο συνολικός δηλωμένος όγκος.

Εάν ο αριθμός των παρεντερικών φαρμακευτικών προϊόντων μιας δόσης υπολογίζεται με βάση το σωματικό βάρος, την επιφάνεια σώματος ή άλλη μεταβλητή του ασθενούς («μερική χρήση του περιεχομένου της κύριας συσκευασίας»), η ποσότητα της δραστικής ουσίας πρέπει να εκφράζεται σε χιλιοστόλιτρα. Πρέπει επίσης να αναφέρετε τον συνολικό δηλωμένο όγκο. Το πλεόνασμα και το πλεόνασμα δεν αναφέρονται.

Η ποσότητα του δραστικού συστατικού σε παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα πολλαπλών δόσεων και παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα μεγάλου όγκου θα πρέπει να εκφράζεται ανά 1 ml, ανά 100 ml, ανά 1000 ml κ.λπ., ανάλογα με την περίπτωση, με εξαίρεση τα εμβόλια πολλαπλών δόσεων που περιέχουν "n «ίσες δόσεις. Σε αυτή την περίπτωση, η δόση πρέπει να εκφράζεται ως ογκομετρική δόση. Το πλεόνασμα και το πλεόνασμα δεν αναφέρονται. 18 Εάν ισχύει, για παράδειγμα, σε σχέση με ακτινοσκιερά παρασκευάσματα και παρεντερικά παρασκευάσματα που περιέχουν ανόργανα άλατα, η ποσότητα της δραστικής ουσίας θα πρέπει επίσης να αναφέρεται σε χιλιοστόγραμμα. Για ακτινοσκιερά παρασκευάσματα με δραστικές ουσίες που περιέχουν ιώδιο, εκτός από την ποσότητα της δραστικής ουσίας, θα πρέπει να αναφέρεται και η ποσότητα ιωδίου ανά 1 ml. 2.2.5. Κόνις που πρέπει να ανασυσταθεί πριν από την παρεντερική χορήγηση.

Εάν το φαρμακευτικό προϊόν είναι σκόνη προς ανασύσταση πριν από την παρεντερική χορήγηση, είναι απαραίτητο να αναγράφεται η συνολική ποσότητα της δραστικής ουσίας που περιέχεται στην αρχική (εσωτερική) συσκευασία, χωρίς να αναφέρεται περίσσεια και περίσσεια, καθώς και η ποσότητα ανά 1 ml μετά ανασύσταση, υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχουν πολλές επιλογές ανασύστασης και διαφορετικές χρησιμοποιημένες ποσότητες που οδηγούν στο σχηματισμό διαφορετικών τελικών συγκεντρώσεων.

2.2.6. συμπυκνώματα

Η ποσότητα πρέπει να εκφράζεται ως η περιεκτικότητα ανά 1 ml του συμπυκνώματος και η συνολική περιεκτικότητα της δραστικής ουσίας. Είναι επίσης απαραίτητο να συμπεριληφθεί η περιεκτικότητα ανά ml μετά τη συνιστώμενη αραίωση, με την προϋπόθεση ότι το συμπύκνωμα δεν αραιώνεται σε διαφορετικές τελικές συγκεντρώσεις.

2.2.7. Διαδερμικά επιθέματα

Πρέπει να αναφέρονται τα ακόλουθα ποσοτικά δεδομένα: η περιεκτικότητα της δραστικής ουσίας στο έμπλαστρο, η μέση δόση που χορηγείται ανά μονάδα χρόνου, η περιοχή της επιφάνειας απελευθέρωσης, για παράδειγμα: 19 "Κάθε έμπλαστρο 10 cm2 περιέχει 750 μικρογραμμάρια οιστραδιόλης , απελευθερώνοντας ονομαστικά 25 μικρογραμμάρια οιστραδιόλης σε 24 ώρες."

2.2.8. Στερεές και μαλακές δοσολογικές μορφές πολλαπλών δόσεων

Η ποσότητα της δραστικής ουσίας θα πρέπει να αναφέρεται, εάν είναι δυνατόν, ανά μονάδα δόσης, σε άλλες περιπτώσεις - ανά 1 g, ανά 100 g ή ως ποσοστό, ανάλογα με την περίπτωση.

2.2.9. Βιολογικά φάρμακα

2.2.9.1. Ένδειξη δοσολογίας

Η ποσότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να εκφράζεται σε μονάδες μάζας, μονάδες βιολογικής δραστηριότητας ή διεθνείς μονάδες, ανάλογα με το συγκεκριμένο προϊόν και να αντικατοπτρίζει, κατά περίπτωση, τη διαδικασία που υιοθετείται στη Φαρμακοποιία της Ένωσης. Όσον αφορά τις πεγκυλιωμένες πρωτεΐνες, το παράρτημα αριθ.

2.2.9.2. Δραστικά συστατικά βιολογικής προέλευσης. Είναι απαραίτητο να περιγραφεί εν συντομία η προέλευση της δραστικής ουσίας, να υποδειχθούν οι ιδιότητες όλων των κυτταρικών συστημάτων που χρησιμοποιούνται στην παραγωγή και, εάν ισχύει, η χρήση της τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA. Η φράση έχει τη διατύπωση ως εξής: "Παράγεται με χρήση κυττάρων XXX [με χρήση τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA].". Τα ακόλουθα είναι παραδείγματα για την επεξήγηση της χρήσης αυτής της αρχής:

• "λήφθηκε χρησιμοποιώντας ανθρώπινα διπλοειδή κύτταρα (MRC-5)";
• «ληφθέν με χρήση κυττάρων Escherichia coli με χρήση τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA».
• «λήφθηκε από κύτταρα εμβρύου κοτόπουλου»·
• «προέρχεται από δωρισμένο ανθρώπινο πλάσμα»·
• "λαμβάνεται από ανθρώπινα ούρα"
• "προέρχεται από το αίμα [ζώων]"?
• "προέρχεται από παγκρεατικό ιστό χοίρου"
• "λαμβάνεται από τον εντερικό βλεννογόνο των χοίρων."

2.2.9.3. Ειδικές απαιτήσεις για φυσιολογικές ανοσοσφαιρίνες. Είναι απαραίτητο να αναφέρεται η κατανομή των φυσιολογικών ανοσοσφαιρινών ανά υποκατηγορίες IgG ως ποσοστό της συνολικής περιεκτικότητας IgG. Στη συνέχεια υποδεικνύεται το ανώτερο όριο της περιεκτικότητας σε IgA.

2.2.9.4. Ειδικές απαιτήσεις για εμβόλια

Πρέπει να αναφέρεται η περιεκτικότητα της δραστικής ουσίας ανά μονάδα δόσης (π.χ. 0,5 ml). Παρουσία ανοσοενισχυτικών, είναι απαραίτητο να αναφέρεται η ποιοτική και ποσοτική τους σύνθεση. Οι προσμείξεις που προκαλούν ιδιαίτερη ανησυχία θα πρέπει να αναφέρονται (π.χ. ωολευκωματίνη σε εμβόλια που προέρχονται από αυγά κοτόπουλου). Το Παράρτημα Νο. 3 σε αυτές τις Απαιτήσεις περιέχει πρόσθετες οδηγίες σχετικά με τις φαρμακευτικές πτυχές της αναφοράς εμβολίων για ανθρώπινη χρήση.

2.2.10. Φυτικά φάρμακα

Η ένδειξη της ποσοτικής σύνθεσης πρέπει να συμμορφώνεται με τους κανόνες καταχώρισης και εξέτασης των φαρμάκων για ιατρική χρήση, που έχουν εγκριθεί από την Επιτροπή.

3. Δοσολογική μορφή

Το όνομα της δοσολογικής μορφής αναφέρεται σύμφωνα με την ονοματολογία των δοσολογικών μορφών που έχει εγκρίνει η Επιτροπή. Αυτός ο όρος πρέπει να είναι ίδιος με τον όρο που καθορίζεται στην ενότητα 1 της ΠΧΠ. Ωστόσο, εάν χρησιμοποιείται ένας συντετμημένος τυπικός όρος στην κύρια (εσωτερική) συσκευασία, ο συντετμημένος όρος δίνεται επιπλέον σε παρένθεση σε αυτήν την ενότητα της ΠΧΠ.

Σε μια παράγραφο ξεχωριστή από τον τυπικό όρο, είναι απαραίτητο να περιγραφεί η εμφάνιση του φαρμάκου (χρώμα, σημάδια, κ.λπ.), συμπεριλαμβανομένων πληροφοριών σχετικά με τις πραγματικές διαστάσεις της στερεάς μορφής δόσης για χορήγηση από το στόμα, για παράδειγμα: «Χάπια Λευκό, στρογγυλά δισκία με επίπεδες λοξότμητες άκρες με διάμετρο 5 mm με την ένδειξη "100" στη μία πλευρά"

Εάν τα δισκία παρέχονται με βαθμολογία, πρέπει να υποδεικνύεται εάν επιβεβαιώνεται ο αναπαραγόμενος διαχωρισμός των δισκίων. Για παράδειγμα, «Ο κίνδυνος προορίζεται μόνο για σπάσιμο για διευκόλυνση της κατάποσης και όχι για διαίρεση σε ίσες δόσεις», «το δισκίο μπορεί να χωριστεί σε ίσα μισά».

Θα πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για το pH και την ωσμωτικότητα όπως αρμόζει.

Εάν το φαρμακευτικό προϊόν πρόκειται να ανασυσταθεί πριν από τη χρήση, αυτή η ενότητα της ΠΧΠ πρέπει να περιγράφει την εμφάνιση πριν από την ανασύσταση. Η εμφάνιση του φαρμακευτικού προϊόντος μετά την ανασύσταση πρέπει να προσδιορίζεται στις παραγράφους 4.2 και 6.6 της ΠΧΠ.

4. Κλινικά δεδομένα

4.1. Ενδείξεις χρήσης

Οι ενδείξεις χρήσης αναφέρονται ξεκάθαρα και συνοπτικά και πρέπει να αντικατοπτρίζουν τη νόσο ή την κατάσταση στόχο, υποδεικνύοντας την κατεύθυνση της θεραπείας (συμπτωματική, αιτιολογική ή επηρεάζοντας την πορεία ή την εξέλιξη της νόσου), για πρόληψη (πρωτοπαθή ή δευτερογενή) και διάγνωση. Όπου ισχύει, παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τον πληθυσμό-στόχο, ειδικά εάν υπάρχουν περιορισμοί ορισμένες κατηγορίεςασθενείς.

Πληροφορίες σχετικά με τα τελικά σημεία της μελέτης, κατά κανόνα, δεν παρέχονται.

Ενδείξεις για προφυλακτική χρήση και πληροφορίες σχετικά με τον πληθυσμό-στόχο μπορούν να δοθούν με γενικούς όρους.

Τα αποτελέσματα μεταγενέστερων μελετών που διευκρινίζουν τη διατύπωση ή τις λεπτομέρειες των καταχωρισμένων ενδείξεων μπορούν να συμπεριληφθούν στην ενότητα 5.1 της ΠΧΠ, εάν δεν συνεπάγονται τη συμπερίληψη νέας ένδειξης.

Πληροφορίες σχετικά με τις προϋποθέσεις για τη χρήση του φαρμάκου θα πρέπει να παρέχονται εάν δεν αναφέρονται σωστά αλλού στην ΠΧΠ αλλά είναι σχετικές, όπως ταυτόχρονη λήψη διαιτητικών μέτρων, αλλαγές στον τρόπο ζωής ή ταυτόχρονη θεραπεία.

Είναι απαραίτητο να αναφέρετε τις ηλικιακές ομάδες για τις οποίες ενδείκνυται το φάρμακο, αναφέροντας τα όρια ηλικίας, για παράδειγμα:

"Το X ενδείκνυται για [ενήλικες, νεογνά, βρέφη, παιδιά, έφηβους] ηλικίας x έως y [έτη, μήνες]." Για τους σκοπούς αυτών των Απαιτήσεων, ο παιδιατρικός πληθυσμός χωρίζεται σε ηλικιακές υποομάδες: πρόωρα βρέφη (με ένδειξη ηλικίας κύησης), τελειόμηνα (0–27 ημέρες), βρέφη και βρέφη (28 ημέρες–23 μήνες). παιδιά (2-11 ετών), έφηβοι (από 12-18 ετών).

Εάν η ένδειξη για τη χρήση του φαρμάκου εξαρτάται από έναν συγκεκριμένο γονότυπο, ή έκφραση γονιδίου ή συγκεκριμένο φαινότυπο, αυτή η περίσταση πρέπει να αντικατοπτρίζεται στην ένδειξη.

4.2. Δοσολογικό σχήμα και τρόπος εφαρμογής

Εάν υπάρχουν ειδικές ιατρικές συνταγές για τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος, συμπεριλαμβανομένης της περιορισμένης χορήγησης, αυτή η ενότητα της ΠΧΠ πρέπει να ξεκινά με μια περιγραφή τέτοιων καταστάσεων.

Εάν υπάρχουν ιδιαίτερες ανησυχίες για την ασφάλεια, θα πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη οι συνιστώμενοι περιορισμοί σχετικά με τις συνθήκες χρήσης (π.χ. «μόνο για εσωτερική χρήση» ή «πρέπει να υπάρχει κατάλληλος εξοπλισμός ανάνηψης»).

4.2.1. Δοσολογικό σχήμα

Το δοσολογικό σχήμα για κάθε μέθοδο (οδός χορήγησης) και για κάθε ένδειξη χρήσης θα πρέπει να αναφέρεται σαφώς.

Εάν ισχύει, για κάθε κατηγορία (υποομάδες πληθυσμού ανά ηλικία (σωματικό βάρος, επιφάνεια σώματος), αντίστοιχα), υποδεικνύονται οι συνιστώμενες δόσεις (π.χ. σε mg, mg/kg, mg/m2) για το μεσοδιάστημα δοσολογίας. Η συχνότητα χρήσης πρέπει να εκφράζεται σε μονάδες χρόνου (για παράδειγμα, 1 ή 2 φορές την ημέρα (ημέρα) ή 24 κάθε 6 ώρες), για να αποφευχθεί η σύγχυση, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται συντμήσεις, για παράδειγμα, «1 r / d, 2 r / d, 1 φορά / ημέρα, 2 φορές / ημέρα.

Εάν ισχύει, αναφέρετε:

• τη μέγιστη συνιστώμενη εφάπαξ, ημερήσια και (ή) συνολική δόση (της πορείας).
• την ανάγκη επιλογής δόσης·
• την τυπική διάρκεια χρήσης και τυχόν περιορισμούς στη διάρκειά της, καθώς και, εάν ισχύει, την ανάγκη για σταδιακή μείωση της δόσης ή συστάσεις για διακοπή της χρήσης·
• μέτρα που λαμβάνονται όταν παραλείπονται μία ή περισσότερες δόσεις ή, για παράδειγμα, όταν εμφανίζεται έμετος μετά τη λήψη του φαρμάκου (οι συστάσεις πρέπει να είναι όσο το δυνατόν ακριβέστερες, λαμβάνοντας υπόψη τη συνιστώμενη συχνότητα χρήσης και τα σχετικά φαρμακοκινητικά δεδομένα).
• προληπτικά μέτρα για την αποφυγή της ανάπτυξης ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (για παράδειγμα, η χρήση αντιεμετικών) με αναφορά στην παράγραφο 4.4 της ΠΧΠ·
• σύνδεση του φαρμάκου με την πρόσληψη υγρών και τροφής, μαζί με αναφορά στην ενότητα 4.5 της ΠΧΠ, εάν υπάρχει αλληλεπίδραση, για παράδειγμα, με αλκοόλ, γκρέιπφρουτ ή γάλα·
• συστάσεις για επαναλαμβανόμενη χρήση, μαζί με πληροφορίες για τα απαραίτητα μεσοδιαστήματα μεταξύ των σειρών θεραπείας, εάν υπάρχουν·
• αλληλεπιδράσεις που απαιτούν ειδικές προσαρμογές της δόσης, με αναφορά σε άλλα ισχύοντα τμήματα της ΠΧΠ (π.χ. παράγραφοι 4.4, 4.5, 4.8, 5.1, 5.2).
• εάν είναι απαραίτητο, συστάσεις σχετικά με το απαράδεκτο του πρώιμου τερματισμού της θεραπείας σε περίπτωση μη σοβαρής ανεπιθύμητης αντίδρασης, η οποία είναι συχνή, αλλά παροδική ή εξαλείφεται με επιλογή 25 δόσεων.

Για ένα συγκεκριμένο προϊόν, εάν αυτές οι πληροφορίες είναι σχετικές, θα πρέπει να αναφέρονται τα εξής: «Η δραστηριότητα του φαρμακευτικού προϊόντος [Επωνυμία του φαρμακευτικού προϊόντος] εκφράζεται σε μονάδες [εισαγάγετε το όνομα]. Αυτές οι μονάδες δεν είναι εναλλάξιμες με μονάδες που χρησιμοποιούνται για την έκφραση της δραστηριότητας άλλων φαρμάκων με [όνομα δραστικής ουσίας].»

4.2.2. Ειδικές ομάδες ασθενών

Παρέχει πληροφορίες σχετικά με την προσαρμογή της δόσης ή άλλες πληροφορίες σχετικά με το δοσολογικό σχήμα σε ειδικές ομάδες ασθενών σε ειδικά επιλεγμένες υποενότητες. Οι καθορισμένες πληροφορίες ταξινομούνται κατά σειρά σπουδαιότητας, για παράδειγμα, σε σχέση με:

• ηλικιωμένους.Η ανάγκη προσαρμογής της δόσης σε οποιεσδήποτε υποομάδες ηλικιωμένων υποδεικνύεται σαφώς, με αναφορά σε άλλες ενότητες της ΠΧΠ που περιέχουν αυτές τις πληροφορίες, π.χ. 4.4, 4.5, 4.8 ή 5.2.
• ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.Οι συστάσεις δοσολογίας θα πρέπει να σχετίζονται όσο το δυνατόν περισσότερο με το εύρος τιμών των βιοχημικών δεικτών νεφρικής ανεπάρκειας που χρησιμοποιούνται σε κλινικές μελέτες και τα αποτελέσματα αυτών των μελετών.
• ασθενείς με ηπατική ανεπάρκειασύμφωνα με τα δεδομένα για ασθενείς που περιλαμβάνονται στις μελέτες (για παράδειγμα, " αλκοολική κίρρωση”) και ορισμούς που χρησιμοποιούνται σε αυτές τις μελέτες, όπως η βαθμολογία Child-Pugh (τάξη)·
• ασθενείς με συγκεκριμένο γονότυπομε παραπομπές σε άλλες ενότητες 26 της ΠΧΠ για περισσότερες λεπτομέρειες, εάν υπάρχουν·
• άλλασημαντικές ειδικές ομάδες ασθενών (για παράδειγμα, ασθενείς με άλλες συννοσηρότητες ή ασθενείς που είναι υπέρβαροι).

Σε ορισμένες περιπτώσεις, γίνονται συστάσεις για προσαρμογές της δόσης, για παράδειγμα, με βάση τις παρατηρήσεις του κλινικά συμπτώματακαι ενδείξεις ή/και εργαστηριακά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένων των συγκεντρώσεων του φαρμακευτικού προϊόντος στο αίμα, με παραπομπές σε άλλα τμήματα της ΠΧΠ, εάν υπάρχουν.

4.2.3. Παιδιά

Η ΠΧΠ θα πρέπει να έχει ξεχωριστή υποενότητα για τα «Παιδιά». Οι παρεχόμενες πληροφορίες θα πρέπει να καλύπτουν όλες τις υποομάδες παιδιών και ένας συνδυασμός των πιθανών καταστάσεων που περιγράφονται παρακάτω θα πρέπει να χρησιμοποιείται ανάλογα με την περίπτωση.

Εάν το δοσολογικό σχήμα για ενήλικες και παιδιά είναι το ίδιο, αρκεί να το υποδείξετε, δεν είναι απαραίτητο να επαναλάβετε επιπλέον το δοσολογικό σχήμα.

Είναι απαραίτητο να αναφέρονται οι συνιστώμενες δόσεις (για παράδειγμα, σε mg, mg/kg, mg/m2) για το μεσοδιάστημα δοσολογίας σε σχέση με τις ηλικιακές υποομάδες για τις οποίες ενδείκνυται το φάρμακο. Διαφορετικές υποομάδες μπορεί να απαιτούν διαφορετικές πληροφορίες δοσολογίας. Εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να δίνονται συστάσεις για πρόωρα βρέφη, υποδεικνύοντας μια πιο κατάλληλη ηλικία, όπως η κύηση ή η μετεμμηνοπαυσιακή.

Ανάλογα με την υποομάδα, τα κλινικά δεδομένα και τις διαθέσιμες μορφές δοσολογίας, η δόση εκφράζεται σε βάρος ή επιφάνεια σώματος, για παράδειγμα, "παιδιά ηλικίας 2 έως 4 ετών, 1 mg / kg σωματικού βάρους 2 φορές την ημέρα."

Εάν ισχύει, οι πληροφορίες σχετικά με την ώρα λήψης του φαρμάκου θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την καθημερινή ρουτίνα του παιδιού, όπως το σχολείο ή τον ύπνο.

Εάν το προϊόν ενδείκνυται για παιδιά και δεν είναι δυνατό να αναπτυχθεί κατάλληλη παιδιατρική δοσολογική μορφή, η ενότητα 6.6 της ΠΧΠ, σε σχέση με την παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ, θα πρέπει να περιλαμβάνει αναλυτικές οδηγίεςσύμφωνα με τη μέθοδο λήψης του φαρμάκου ex tempore.

Οι δόσεις και η οδός χορήγησης για διάφορες υποομάδες μπορούν να παρουσιαστούν σε μορφή πίνακα.

Εάν το φάρμακο δεν ενδείκνυται σε ορισμένες ή σε όλες τις ηλικιακές ομάδες παιδιών, εάν δεν είναι δυνατό να γίνουν συστάσεις για το δοσολογικό σχήμα, τα διαθέσιμα δεδομένα θα πρέπει να συνοψιστούν χρησιμοποιώντας τα ακόλουθα τυπικά σκευάσματα (ένα ή συνδυασμός πολλών ανάλογα με τις περιστάσεις ): «[Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα] Το X σε παιδιά ηλικίας x έως y [μήνες, έτη] [ή οποιεσδήποτε άλλες σημαντικές υποομάδες, π.χ. κατά βάρος, εφηβεία, φύλο] δεν έχουν καθοριστεί επί του παρόντος».

Πρέπει να προστεθεί μία από τις ακόλουθες δηλώσεις:

• "Τα δεδομένα δεν είναι διαθέσιμα."
• "Τα τρέχοντα δεδομένα δίνονται στην ενότητα, ωστόσο δεν είναι δυνατό να γίνουν συστάσεις σχετικά με το δοσολογικό σχήμα."
• «Το X δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας x έως y [μήνων, ετών] [ή οποιασδήποτε άλλης σημαντικής υποομάδας, π.χ. κατά σωματικό βάρος, εφηβεία, φύλο] λόγω ανησυχιών [ασφάλεια, 28 αποτελεσματικότητα] [αναφέρονται ανησυχίες] που αναφέρονται στην ενότητες [καθορίστε τις ενότητες που περιέχουν λεπτομέρειες, για παράδειγμα, 4.8 ή 5.1]”.
• "Με ένδειξη [καθορίστε την ένδειξη] X σε [παιδιά, παιδιά ηλικίας x έως y [μήνες, έτη] ή οποιαδήποτε άλλη σημαντική υποομάδα, π.χ. κατά σωματικό βάρος, εφηβεία, φύλο] δεν ισχύει."
• "Το X αντενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας x έως y [μήνες, έτη] ή σε οποιαδήποτε άλλη σημαντική υποομάδα, π.χ. κατά βάρος, εφηβεία, φύλο], [εάν αναφέρεται [αναφέρετε το όνομα της ένδειξης] (ανατρέξτε στην ενότητα 4.3) ]" .

Εάν υπάρχει πιο κατάλληλη δοσολογία και/ή μορφή δοσολογίας για χρήση σε ορισμένες ή όλες τις υποομάδες παιδιών (π.χ. πόσιμο διάλυμα για παιδιά), αυτό μπορεί να υποδεικνύεται στην ΠΧΠ για την παρουσιαζόμενη (λιγότερο κατάλληλη) δοσολογία και/ή μορφή δοσολογίας.

Για παράδειγμα: "άλλες δοσολογικές μορφές και/ή δοσολογίες μπορεί να ανταποκρίνονται καλύτερα στις ανάγκες αυτής της ομάδας."

4.2.4. Τρόπος εφαρμογής

Κάτω από μια ξεχωριστή υπότιτλο («Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν ή κατά τη χρήση του φαρμάκου») με αναφορά στην ενότητα 6.6 (ή 12) της ΠΧΠ, τυχόν ειδικές προφυλάξεις για το χειρισμό ή τη χρήση του φαρμάκου (για παράδειγμα, για κυτταροτοξικά φάρμακα) από ενδείκνυνται οι επαγγελματίες υγείας (συμπεριλαμβανομένων των εγκύων εργαζομένων στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης), οι ασθενείς και οι φροντιστές.

Υποδεικνύεται η οδός χορήγησης και δίνονται αναλυτικές οδηγίες για τη σωστή χορήγηση και χρήση. Οδηγίες για την προετοιμασία ή την ανασύσταση θα πρέπει να δίνονται στην Ενότητα 6.6 ή στην Ενότητα 12 της ΠΧΠ, εάν ισχύει, και θα πρέπει να γίνεται αναφορά σε αυτήν την ενότητα της ΠΧΠ.

Εάν υπάρχουν διαθέσιμα αποδεικτικά στοιχεία, θα πρέπει να παρέχονται όσο το δυνατόν σαφέστερες πληροφορίες σχετικά με εναλλακτικές μεθόδους που βελτιώνουν τη χρήση ή την αποδοχή του φαρμακευτικού προϊόντος (για παράδειγμα, η ικανότητα να σπάσει ένα δισκίο, να κόψει ένα δισκίο ή ένα διαδερμικό έμπλαστρο, να συνθλίψει ένα δισκίο, να ανοίξει κάψουλες, αναμειγνύεται το περιεχόμενό τους με τροφή, διαλύεται σε ποτά, υποδεικνύοντας τη δυνατότητα χρήσης μέρους της δόσης), ειδικά όταν χορηγείται με σωληνάρια για τεχνητή σίτιση.

• «Λόγω της δυσάρεστης γεύσης, τα επικαλυμμένα δισκία δεν πρέπει να μασώνται».
• "Τα δισκία με εντερική επικάλυψη δεν πρέπει να συνθλίβονται καθώς παρεμβαίνουν".
• «Ένα επικαλυμμένο δισκίο δεν πρέπει να συνθλίβεται καθώς η επικάλυψη προορίζεται να παρέχει παρατεταμένη απελευθέρωση (βλ. ενότητα 5.2).»

Είναι απαραίτητο να παρέχονται πληροφορίες για τον ρυθμό χορήγησης παρεντερικών φαρμάκων.

Είναι χρήσιμο να παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τη μέγιστη συγκέντρωση παρεντερικών φαρμάκων που μπορούν να χορηγηθούν με ασφάλεια σε παιδιά (εάν υπάρχει), ειδικά νεογνά, που συχνά έχουν περιορισμούς υγρών (π.χ. "όχι περισσότερο από X mg/Y ml διαλύματος").

4.3. Αντενδείξεις

Αυτό το τμήμα της ΠΧΠ καθορίζει τις περιπτώσεις στις οποίες δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ένα φαρμακευτικό προϊόν για λόγους ασφαλείας, δηλαδή για αντενδείξεις. Αυτές οι περιστάσεις περιλαμβάνουν ορισμένες κλινικές καταστάσεις, συννοσηρότητες, δημογραφικούς παράγοντες (π.χ. φύλο, ηλικία) ή προδιάθεση (π.χ. μεταβολικούς και ανοσολογικούς παράγοντες, συγκεκριμένο γονότυπο και φαρμακευτικές αντιδράσειςιστορικό ενός φαρμάκου ή μιας κατηγορίας φαρμάκων). Αυτές οι περιστάσεις πρέπει να αναφέρονται ξεκάθαρα, εξαντλητικά και ξεκάθαρα.

Είναι απαραίτητο, βάσει αποδεικτικών στοιχείων ή ισχυρών θεωρητικών υποθέσεων, να καταγραφούν άλλα φάρμακα ή κατηγορίες φαρμάκων που δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα ή διαδοχικά. Όπου ισχύει, γίνεται αναφορά στην ενότητα 4.5 της ΠΧΠ.

Πληθυσμοί ασθενών που δεν μελετήθηκαν από το πρόγραμμα κλινική έρευναπρέπει να περιγράφεται στην παράγραφο 4.4 της ΠΧΠ και όχι σε αυτήν την ενότητα, εκτός από περιπτώσεις κακής πρόγνωσης ασφάλειας (π.χ. χρήση ουσιών με στενό θεραπευτικό παράθυρο που απεκκρίνεται από τα νεφρά σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια). Ωστόσο, εάν κάποιοι πληθυσμοί ασθενών εξαιρέθηκαν από τη μελέτη για λόγους ασφαλείας, θα πρέπει να αναφέρονται σε αυτήν την ενότητα. Όπου ισχύει, γίνεται αναφορά στην Ενότητα 4.4 της ΠΧΠ.

Η εγκυμοσύνη και ο θηλασμός αναφέρονται σε αυτή την ενότητα μόνο εάν αποτελούν αντενδείξεις. Στο πλαίσιο αυτό, θα πρέπει να γίνει αναφορά στην ενότητα 4.6 της ΠΧΠ, όπου θα πρέπει να παρέχονται περισσότερες λεπτομέρειες.

Πληροφορίες σχετικά με την υπερευαισθησία στη δραστική ουσία (ομάδα παρόμοιων χημική δομήουσίες, εάν υπάρχουν) και κάθε έκδοχο, παρασκευαστική ακαθαρσία, καθώς και αντένδειξη λόγω της παρουσίας ορισμένων εκδόχων, πρέπει να περιλαμβάνονται σε αυτό το τμήμα της ΠΧΠ (σύμφωνα με το Παράρτημα Νο. 1 αυτών των Απαιτήσεων).

Για τα φυτικά φαρμακευτικά προϊόντα, η υπερευαισθησία σε άλλα φυτά της ίδιας οικογένειας και σε άλλα μέρη του ίδιου φυτού (εάν υπάρχει) αποτελεί επίσης αντένδειξη.

Η ανεπάρκεια δεδομένων δεν πρέπει από μόνη της να αποτελεί αντένδειξη. Εάν, για λόγους ασφαλείας, ένα φάρμακο πρέπει να αντενδείκνυται σε συγκεκριμένο πληθυσμό, όπως παιδιά ή υποομάδα παιδιών, αυτό θα πρέπει να σημειωθεί σε αυτήν την ενότητα της ΠΧΠ και θα πρέπει να υπάρχει σύνδεσμος προς την ενότητα της ΠΧΠ που παρέχει λεπτομέρειες σχετικά με αυτό. δεδομένος. Η αντένδειξη στα παιδιά θα πρέπει να αναφέρεται χωρίς διάκριση.

4.4. Ειδικές οδηγίες και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η σειρά με την οποία θα πρέπει να παρουσιάζονται οι ειδικές οδηγίες και προφυλάξεις θα πρέπει να βασίζεται κυρίως στη σημασία των παρεχόμενων πληροφοριών ασφαλείας.

Το συγκεκριμένο περιεχόμενο αυτής της ενότητας της ΠΧΠ θα διαφέρει ανάλογα με το προϊόν και την ένδειξη. Ωστόσο, η Ενότητα 32 της ΠΧΠ αναμένεται να περιλαμβάνει πληροφορίες σχετικές με ένα συγκεκριμένο προϊόν.

Ένας μεμονωμένος κίνδυνος θα πρέπει να περιλαμβάνεται σε αυτήν την ενότητα της ΠΧΠ μόνο εάν ο κίνδυνος απαιτεί προφυλάξεις κατά τη χρήση ή εάν είναι απαραίτητο να προειδοποιηθεί ένας επαγγελματίας υγείας για τον κίνδυνο. Ομάδες ασθενών στους οποίους η χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος αντενδείκνυται θα πρέπει να αναφέρονται μόνο στην ενότητα 4.3 της ΠΧΠ, χωρίς να επαναλαμβάνεται αυτή η ενότητα.

Πρέπει να καθορίσετε τα εξής:

• συνθήκες υπό τις οποίες η χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να είναι αποδεκτή, ιδίως, ειδικά μέτρα ελαχιστοποίησης του κινδύνου που απαιτούνται ως μέρος ενός σχεδίου διαχείρισης κινδύνου για την εξασφάλιση ασφαλούς και αποτελεσματική εφαρμογή(π.χ., "Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από την έναρξη της θεραπείας και κάθε μήνα στη συνέχεια", "Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να αναφέρουν αμέσως τυχόν συμπτώματα κατάθλιψης και/ή αυτοκτονικές σκέψεις", "Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη" κ.λπ.). )
• ειδικές ομάδες ασθενών σε αυξημένο κίνδυνο ή που είναι οι μόνες ομάδες σε κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες σε μια κατηγορία φαρμάκων ή φαρμάκων (συνήθως σοβαρές ή συχνές), όπως ηλικιωμένοι, παιδιά, ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένου του βαθμού ανεπάρκειας, ήπια, μέτρια και σοβαρή), ασθενείς που υποβάλλονται σε αναισθησία και ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης σε αυτήν την περίπτωση ταξινόμησης, για παράδειγμα, σύμφωνα με την ταξινόμηση της Ακαδημίας Καρδιολογίας της Νέας Υόρκης (NYHA)). Γίνεται αναφορά στην ενότητα 4.8 της ΠΧΠ για τη διαφοροποίηση των επιπτώσεων ως προς τη συχνότητα και τη σοβαρότητα μιας συγκεκριμένης ανεπιθύμητης αντίδρασης.
• Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που πρέπει να αναφέρονται στους επαγγελματίες υγείας, οι καταστάσεις στις οποίες μπορεί να εμφανιστούν και τα απαιτούμενα μέτρα, όπως η επείγουσα ανάνηψη.
• εάν υπάρχουν συγκεκριμένοι κίνδυνοι στην αρχή (για παράδειγμα, επιδράσεις της πρώτης δόσης) ή κατά τον τερματισμό (για παράδειγμα, "ανάκαμψη", αντιδράσεις του συνδρόμου "απόσυρσης") της χρήσης του φαρμάκου, θα πρέπει να αναφέρονται σε αυτό τμήμα μαζί με απαραίτητα μέτρανα τους προειδοποιησω?
• μέτρα που μπορούν να ληφθούν για τον εντοπισμό ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο και για την πρόληψη ή την έγκαιρη ανίχνευση της εμφάνισης ή επιδείνωσης επικίνδυνων καταστάσεων. Εάν απαιτείται αναφορά συμπτωμάτων και σημείων που είναι πρόδρομοι μιας σοβαρής ανεπιθύμητης ενέργειας, πρέπει να περιγράφονται.
• εάν απαιτείται συγκεκριμένη κλινική ή εργαστηριακή παρακολούθηση, οι συστάσεις για τέτοια παρακολούθηση θα πρέπει να περιλαμβάνουν τον λόγο, το πότε και τον τρόπο διεξαγωγής της στην κλινική πράξη. Εάν υπό τέτοιες συνθήκες ή συνθήκες απαιτείται μείωση της δόσης ή διαφορετικό δοσολογικό σχήμα, αυτό θα πρέπει να συμπεριληφθεί στην ενότητα 4.2 της ΠΧΠ και θα πρέπει να παρέχεται σύνδεσμος προς αυτήν την ενότητα.
• απαραίτητες οδηγίες σχετικά με τα έκδοχα και τις υπολειμματικές βιομηχανικές προσμίξεις· Οι πληροφορίες σχετικά με την περιεκτικότητα σε αιθανόλη σε φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αλκοόλη παρέχονται σύμφωνα με το προσάρτημα αριθ.
• ενδείξεις μεταδοτικών παραγόντων στην ΠΧΠ και την ΠΠ των φαρμακευτικών προϊόντων που προέρχονται από πλάσμα·
• άτομα και ασθενείς με συγκεκριμένο γονότυπο ή φαινότυπο μπορεί είτε να μην ανταποκρίνονται στη θεραπεία είτε να κινδυνεύουν από υπερβολική φαρμακοδυναμική επίδραση ή ανεπιθύμητη αντίδραση, η οποία μπορεί να οφείλεται σε αλληλόμορφα ένζυμα που δεν λειτουργούν, εναλλακτικές μεταβολικές οδούς (με τη μεσολάβηση ορισμένων αλληλόμορφων), ή ελλείψεις μεταφορέων. Τέτοιες καταστάσεις, εάν είναι γνωστές, θα πρέπει να περιγράφονται με σαφήνεια.
• ενδείκνυνται όλοι οι κίνδυνοι που σχετίζονται με τη λανθασμένη οδό χορήγησης (π.χ. κίνδυνος νέκρωσης με εξωαγγειακή χορήγηση ενδοφλέβιας φαρμακευτικής αγωγής ή νευρολογικές συνέπειες με ενδοφλέβια χορήγηση αντί ενδομυϊκής), με συστάσεις για πιθανή εξάλειψή τους.

Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, ιδιαίτερα σημαντικές πληροφορίες ασφαλείας μπορεί να επισημαίνονται με έντονους χαρακτήρες, περικλείοντάς τις σε ένα πλαίσιο.

Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται σε αυτή την ενότητα ή λόγω συνθηκών που καλύπτονται από αυτήν την ενότητα θα πρέπει επίσης να περιλαμβάνονται στην ενότητα 4.8 της ΠΧΠ.

Εάν ισχύει, ενδείκνυται η πιθανότητα παραμόρφωσης των αποτελεσμάτων των εργαστηριακών δοκιμών, για παράδειγμα, κατά την εκτέλεση της δοκιμής Coombs στο πλαίσιο της χρήσης βήτα-λακταμών. Αυτά πρέπει να περιγράφονται με σαφήνεια χρησιμοποιώντας μια διάκριση όπως "Παραπλανήση των ορολογικών εξετάσεων".

Η περιγραφή των ειδικών οδηγιών και προφυλάξεων σχετικά με την εγκυμοσύνη και τη γαλουχία, τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών και γενικά άλλες πτυχές των αλληλεπιδράσεων θα πρέπει να δίνονται στις παραγράφους 4.5-4.7 της ΠΧΠ 35 αντίστοιχα. Σε περιπτώσεις ειδικής κλινικής σημασίας, είναι καταλληλότερο να περιγραφούν ορισμένες προφυλάξεις σε αυτήν την ενότητα, για παράδειγμα, μέτρα αντισύλληψης ή όταν η ταυτόχρονη χρήση άλλου φαρμάκου είναι ανεπιθύμητη, με αναφορά στις παραγράφους 4.5, 4.6 ή 4.7 της ΠΧΠ.

4.4.1. Παιδιά

Εάν το φαρμακευτικό προϊόν ενδείκνυται για μία ή περισσότερες ηλικιακές ομάδες παιδιών και υπάρχουν ειδικές οδηγίες και προφυλάξεις για τη χρήση του που είναι ειδικά για παιδιά ή οποιαδήποτε ηλικιακή ομάδα παιδιών, θα πρέπει να αναφέρονται σε αυτή τη διάκριση. Θα πρέπει να περιγράφονται τυχόν ειδικές οδηγίες και προφυλάξεις που απαιτούνται σχετικά με τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια (π.χ. για ανάπτυξη, νευρολογική, συμπεριφορική ανάπτυξη και εφηβεία) και την ειδική παρακολούθηση (π.χ. ανάπτυξη) των παιδιών. Ελλείψει των απαραίτητων μακροπρόθεσμων δεδομένων ασφαλείας, αυτό υποδεικνύεται σε αυτήν την ενότητα. Εάν υπάρχει πιθανότητα για σημαντικές ή μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στις καθημερινές δραστηριότητες των παιδιών (για παράδειγμα, μαθησιακή ικανότητα ή σωματική δραστηριότητα), ή εάν επηρεάζει την όρεξη ή τον ύπνο, δίνονται οι κατάλληλες ενδείξεις.

Παραθέτει μέτρα ειδικά για παιδιά για τα οποία ενδείκνυται το φάρμακο (για παράδειγμα, ως μέρος ενός σχεδίου διαχείρισης κινδύνου).

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αυτή η ενότητα θα πρέπει να παρέχει πληροφορίες για δυνητικά κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με βάση τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες και τα αποτελέσματα in vivo φαρμακοκινητικών μελετών του φαρμακευτικού προϊόντος, με ξεχωριστή ένδειξη αλληλεπιδράσεων που οδηγούν σε αλλαγή στις συστάσεις για τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος. Αυτά περιλαμβάνουν τα αποτελέσματα των in vivo αλληλεπιδράσεων που απαιτούνται για την παρέκταση της επίδρασης στην ουσία δείκτη («έλεγχος») σε άλλα φάρμακα που έχουν την ίδια φαρμακοκινητική ιδιότητα με τον δείκτη.

Οι αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν τη χρήση αυτού του φαρμάκου θα πρέπει να περιγράφονται πρώτα, ακολουθούμενες από αλληλεπιδράσεις που οδηγούν σε κλινικά σημαντικές αλλαγές στη χρήση άλλων φαρμάκων.

Αυτή η ενότητα θα πρέπει να περιγράφει τις αλληλεπιδράσεις που προσδιορίζονται σε άλλα σημεία της ΠΧΠ που αναφέρονται σε αυτήν την ενότητα.

Αρχικά, δίνονται πληροφορίες για συνδυασμούς που αντενδείκνυνται, μετά για συνδυασμούς, η ταυτόχρονη χρήση των οποίων δεν συνιστάται και μετά όλα τα υπόλοιπα. Για κάθε κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση, θα πρέπει να παρέχονται οι ακόλουθες πληροφορίες: Συστάσεις, οι οποίες μπορεί να περιλαμβάνουν:

• αντενδείξεις για ταυτόχρονη χρήση (με αναφορά στην ενότητα 4.3 της ΠΧΠ)·
• την ανεπιθύμητη ταυτόχρονη χρήση (με αναφορά στην ενότητα 4.4 της ΠΧΠ)·
• εφαρμογή προληπτικών μέτρων, συμπεριλαμβανομένης της προσαρμογής της δόσης (με αναφορά στην ενότητα 4.2 ή 4.4 της ΠΧΠ, ανάλογα με την περίπτωση), που απαριθμούν τις ειδικές περιστάσεις που απαιτούν τέτοια προσαρμογή·
• τυχόν κλινικές εκδηλώσεις και επίδραση στη συγκέντρωση στο πλάσμα και στην περιοχή κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη "συγκέντρωση - 37 χρόνος" (AUC) των μητρικών ενώσεων και των ενεργών μεταβολιτών και (ή) εργαστηριακών παραμέτρων.
• μηχανισμός αλληλεπίδρασης, εάν είναι γνωστός. Για παράδειγμα, μια αλληλεπίδραση λόγω αναστολής ή επαγωγής του κυτοχρώματος P450 θα πρέπει να παρουσιαστεί σε αυτήν την ενότητα με αναφορά στην ενότητα 5.2 της ΠΧΠ, η οποία θα πρέπει να συνοψίζει in vitro ανασταλτικά ή επαγωγικά πιθανά αποτελέσματα.

Αλληλεπιδράσεις που δεν έχουν μελετηθεί in vivo αλλά έχουν προβλεφθεί με βάση in vitro μελέτες ή άλλες καταστάσεις και μελέτες θα πρέπει να περιγράφονται εάν οδηγούν σε αλλαγή στη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος, με αναφορά στην παράγραφο 4.2 ή 4.4 της ΠΧΠ.

Αυτή η ενότητα θα πρέπει να υποδεικνύει τη διάρκεια της αλληλεπίδρασης μετά τη διακοπή ενός φαρμακευτικού προϊόντος με κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση (για παράδειγμα, έναν αναστολέα ή επαγωγέα ενζύμου). Ως αποτέλεσμα, ενδέχεται να απαιτούνται προσαρμογές του δοσολογικού σχήματος. Θα πρέπει επίσης να υποδεικνύει την ανάγκη για περίοδο έκπλυσης για διαδοχική χρήση του φαρμάκου.

Θα πρέπει επίσης να αναφέρονται και άλλες σημαντικές αλληλεπιδράσεις, όπως με φυτικά φάρμακα, τρόφιμα, αλκοόλ, κάπνισμα και μη φαρμακευτικές φαρμακολογικά δραστικές ουσίες. Θα πρέπει να περιγράφονται φαρμακοδυναμικές επιδράσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε κλινικά σημαντική ενίσχυση ή ανεπιθύμητη αθροιστική δράση.

Τα αποτελέσματα in vivo που υποδεικνύουν καμία αλληλεπίδραση θα πρέπει να αναφέρονται μόνο εάν σχετίζονται με τον επαγγελματία υγείας που συνταγογραφεί (π.χ. κλινική περιοχή, στις οποίες έχουν προηγουμένως βρεθεί δυνητικά επικίνδυνες αλληλεπιδράσεις, για παράδειγμα, στην περίπτωση αντιρετροϊκών φαρμάκων). Εάν δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης, αυτό θα πρέπει να δηλώνεται σαφώς.

4.5.1. Μάθετε περισσότερα για τις ειδικές ομάδες

Εάν εντοπιστούν ομάδες ασθενών στις οποίες η επίδραση της αλληλεπίδρασης είναι πιο έντονη ή αναμένεται μεγαλύτερος βαθμός αλληλεπίδρασης, για παράδειγμα, ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (εάν μία από τις οδούς απέκκρισης είναι η νεφρική), παιδιά, ηλικιωμένοι , κ.λπ., αυτά τα δεδομένα θα πρέπει να παρουσιάζονται σε αυτήν την υποενότητα.

Είναι απαραίτητο να περιγραφούν οι αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα λόγω πολυμορφισμών μεταβολιζόμενων ενζύμων ή ορισμένων γονότυπων, εάν υπάρχουν.

4.5.1.1. Παιδιά

Εάν υπάρχει ένδειξη χρήσης για μια συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα παιδιών, αυτή η ενότητα θα πρέπει να παρέχει συγκεκριμένες πληροφορίες για αυτήν.

Η προκύπτουσα έκθεση και οι κλινικές συνέπειες των φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων σε ενήλικες και παιδιά, καθώς και σε παιδιά διαφορετικών ηλικιακών ομάδων, μπορεί να διαφέρουν. Ως αποτέλεσμα του οποίου:

• είναι απαραίτητο να περιγραφούν όλες οι καθιερωμένες συστάσεις θεραπείας που σχετίζονται με την ταυτόχρονη χρήση σε υποομάδες παιδιών (για παράδειγμα, προσαρμογή δόσης, πρόσθετη παρακολούθηση ενός δείκτη κλινικών επιδράσεων και (ή) ανεπιθύμητων ενεργειών, παρακολούθηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου).
• εάν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης σε ενήλικες, θα πρέπει να συμπεριληφθεί η δήλωση "Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες".
• υποδεικνύουν ότι ο βαθμός αλληλεπίδρασης στα παιδιά είναι παρόμοιος με αυτόν των ενηλίκων, εάν υπάρχει.
• Εάν δεν είναι διαθέσιμα τέτοια δεδομένα, θα πρέπει επίσης να αναφέρεται.

Οι ίδιοι κανόνες ισχύουν για τις φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων.

Εάν η αλληλεπίδραση με τα τρόφιμα συνεπάγεται συστάσεις για ταυτόχρονη χρήση με τρόφιμα ή ορισμένα τρόφιμα, θα πρέπει να διευκρινιστεί εάν αυτό ισχύει για παιδιά (ιδιαίτερα νεογνά και βρέφη) των οποίων η διατροφή διαφέρει (διατροφή 100 τοις εκατό με γάλα στα νεογνά).

Η ενότητα 4.5 θα πρέπει να παρουσιάζεται με τον πιο απλό τρόπο, υποδεικνύοντας τις αλληλεπιδράσεις που συνεπάγονται πρακτικές συμβουλέςσχετικά με τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος. Όταν υπάρχει μεγάλος αριθμός διαφορετικών αλληλεπιδράσεων, όπως στην περίπτωση των αντιικών, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μορφή παρουσίασης σε πίνακα.

4.6. Γονιμότητα, εγκυμοσύνη και γαλουχία

4.6.1. Γενικές αρχές

Ο αιτών για εγγραφή και ο κάτοχος του πιστοποιητικού εγγραφής θα πρέπει, εάν είναι δυνατόν, να παρέχουν λόγους για συστάσεις σχετικά με τη χρήση του φαρμάκου σε έγκυες γυναίκες, γυναίκες κατά τη διάρκεια Θηλασμόςκαι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Αυτές οι πληροφορίες είναι απαραίτητες για να τις μεταφέρουν οι επαγγελματίες υγείας στους ασθενείς.

Κατά την πραγματοποίηση μιας συγκεντρωτικής αξιολόγησης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται όλα τα διαθέσιμα δεδομένα, συμπεριλαμβανομένων των αποτελεσμάτων από κλινικές μελέτες και παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία, φαρμακολογική δραστηριότητα, προκλινικές μελέτες και γνώσεις για ενώσεις της ίδιας κατηγορίας.

Καθώς αποκτήθηκε εμπειρία σε έγκυες γυναίκες που εκτέθηκαν σε φαρμακευτικό προϊόν που επικαλύπτεται με προκλινικά δεδομένα σε ζώα, οι συστάσεις για τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος κατά την εγκυμοσύνη και τη γαλουχία θα πρέπει να ενημερώνονται όπου είναι δυνατόν.

Εάν αυτές οι συνθήκες αποτελούν αντένδειξη, θα πρέπει να περιλαμβάνονται στην Ενότητα 4.3 της ΠΧΠ.

Πρέπει να παρέχονται οι ακόλουθες πληροφορίες.

4.6.2. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία (αντισύλληψη για άνδρες και γυναίκες)

Δίνονται συστάσεις για τη χρήση του φαρμάκου σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, συμπεριλαμβανομένης της ανάγκης για τεστ εγκυμοσύνης και αντισύλληψης. Εάν οι ασθενείς ή οι σεξουαλικοί σύντροφοι ασθενών χρειάζονται αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σε ορισμένο χρόνο πριν ή μετά τη θεραπεία, οι λόγοι για τη λήψη αυτής της ενέργειας θα πρέπει να περιλαμβάνονται σε αυτήν την ενότητα. Εάν συνιστάται αντισύλληψη αλλά υπάρχουν αλληλεπιδράσεις με από του στόματος ή άλλα αντισυλληπτικά, θα πρέπει επίσης να γίνεται αναφορά στην παράγραφο 4.5 (και, εάν ισχύει, στην παράγραφο 4.4) της ΠΧΠ.

4.6.3. Εγκυμοσύνη

Πρώτα, κατά κανόνα, δίνονται κλινικά και προκλινικά δεδομένα και μετά συστάσεις.

Για μη κλινικά δεδομένα, μόνο ευρήματα από μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας θα πρέπει να περιλαμβάνονται σε αυτήν την ενότητα. Περισσότερες λεπτομέρειες θα πρέπει να παρέχονται στην Ενότητα 5.3 της ΠΧΠ.

Όσον αφορά τα κλινικά δεδομένα:

• η ενότητα θα πρέπει να περιλαμβάνει εκτενείς πληροφορίες για σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που συνέβησαν στο έμβρυο, το έμβρυο, το νεογέννητο, τις έγκυες γυναίκες (εάν υπάρχουν). Εάν είναι δυνατόν, αναφέρετε τη συχνότητα εμφάνισης τέτοιων συμβάντων (για παράδειγμα, τη συχνότητα εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών) σύμφωνα με τα κριτήρια της ΠΟΥ.
• εάν δεν εμφανίστηκαν ανεπιθύμητα συμβάντα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η ενότητα θα πρέπει να περιγράφει την εμπειρία από ιατρική χρήση.

• δίνονται συστάσεις για τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος σε διάφορες περιόδους κύησης, συμπεριλαμβανομένου του λόγου (των) αυτών των συστάσεων·
• εάν το φαρμακευτικό προϊόν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, παρέχονται συστάσεις για τη διαχείριση της εγκυμοσύνης, όπου χρειάζεται, συμπεριλαμβανομένης της απαραίτητης ειδικής παρακολούθησης, για παράδειγμα, διαδικασία υπερήχωνέμβρυο, ορισμένη βιολογική ή κλινική εξέταση του εμβρύου ή του νεογνού.

Οι αναφορές μπορούν να περιλαμβάνονται στις ενότητες 4.3, 4.4 και 4.8 της ΠΧΠ, ανάλογα με τις περιστάσεις.

4.6.4. Γαλουχιά

Εάν υπάρχουν, κλινικά δεδομένα (βρέφη που θηλάζουν που εκτέθηκαν σε 42 φάρμακα) δίνονται με τη μορφή συμπερασμάτων από κινητικές μελέτες (συγκέντρωση στο πλάσμα σε βρέφη που θηλάζουν, διείσδυση της δραστικής ουσίας και (ή) των μεταβολιτών της στο μητρικό γάλα). Εάν υπάρχουν, παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά που θηλάζουν, είναι δυνατόν να υποδειχθεί μια παραπομπή στην ενότητα "Ανεπιθύμητες ενέργειες".

Το συμπέρασμα των προκλινικών μελετών σχετικά με τη διείσδυση της δραστικής ουσίας και (ή) των μεταβολιτών της στο γάλα παρουσιάζεται μόνο ελλείψει δεδομένων για τον άνθρωπο.

Παραδείγματα της διατύπωσης που δίνονται σε αυτήν την ενότητα περιέχονται στο Παράρτημα Αρ. 16 σε αυτές τις Απαιτήσεις.

4.6.5. Γονιμότητα

Η ενότητα 4.6 της ΠΧΠ πρέπει να περιλαμβάνει βασικές πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές ανεπιθύμητες επιπτώσειςφαρμακευτικό προϊόν για την ανδρική και γυναικεία γονιμότητα:

• κλινικά δεδομένα (εάν υπάρχουν)·
• σχετικά συμπεράσματα προκλινικών τοξικολογικών μελετών (εάν υπάρχουν). Περισσότερες λεπτομέρειες θα πρέπει να περιλαμβάνονται στην ενότητα 5.3 της ΠΧΠ.
• συστάσεις σχετικά με τη χρήση του φαρμάκου κατά τον προγραμματισμό εγκυμοσύνης και την πιθανή επίδραση της θεραπείας στη γονιμότητα.

Εάν ισχύει, η ενότητα 4.3 της ΠΧΠ μπορεί να περιλαμβάνει συνδέσμους προς άλλες ενότητες της ΠΧΠ.

Εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία γονιμότητας, αυτό θα πρέπει να αναφέρεται σαφώς.

4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων και εργασίας με μηχανισμούς

Με βάση το φαρμακοδυναμικό και φαρμακοκινητικό προφίλ, εντοπίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες και (ή) διεξήχθησαν ειδικές μελέτες στον κατάλληλο πληθυσμό με στόχο τον προσδιορισμό της επίδρασης του φαρμακευτικού προϊόντος στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων, στην ασφάλεια ΚΙΝΗΣΗ στους ΔΡΟΜΟΥΣκαι εργασία με μηχανισμούς, θα πρέπει να επισημαίνεται ότι το φαρμακευτικό προϊόν:

• δεν έχει καμία ή αμελητέα επίδραση.
• έχει μικρό αποτέλεσμα.
• έχει μέτρια επίδραση.
• έχει έντονο αποτέλεσμα.

Είναι απαραίτητο να ληφθούν υπόψη άλλες σημαντικές πτυχές της επίδρασης του φαρμάκου στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων και εργασίας με μηχανισμούς, εάν είναι γνωστοί, όπως η διάρκεια της ενοχλητικής επίδρασης και η ανάπτυξη ανοχής ή ανεπιθύμητων ενεργειών με παρατεταμένη χρήση του φαρμάκου .

Σε περιπτώσεις όπου το φάρμακο έχει μέτρια ή έντονη δράση, θα πρέπει να παρέχονται ειδικές οδηγίες ή/και προφυλάξεις κατά τη χρήση (και επίσης στην παράγραφο 4.4 της ΠΧΠ εάν το φάρμακο έχει έντονη επίδραση).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Αυτή η ενότητα περιλαμβάνει όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν σε κλινικές δοκιμές, μελέτες ασφάλειας μετά την κυκλοφορία και αυθόρμητες αναφορές για τις οποίες μια αιτιολογική σχέση μεταξύ του φαρμακευτικού προϊόντος και της ανεπιθύμητης ενέργειας, μετά από προσεκτική αξιολόγηση, είναι εύλογα πιθανή, και υποστηρίζεται, για παράδειγμα, από τη συγκριτική συχνότητα εμφάνισής τους σε κλινικές δοκιμές ή αποτελέσματα επιδημιολογικές μελέτεςκαι (ή) αξιολόγηση της αιτίας ανάπτυξης με βάση τις αναφορές μεμονωμένων περιπτώσεων. Ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν έχουν τουλάχιστον ύποπτη αιτιώδη σχέση δεν θα πρέπει να αναφέρονται στην ΠΧΠ.

Το περιεχόμενο αυτής της ενότητας θα πρέπει να αιτιολογείται σε μια κλινική ανασκόπηση του φακέλου καταχώρισης, με βάση την αξιολόγηση των πιο πειστικών δεδομένων σε σχέση με τις εντοπισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες και γεγονότα που είναι σημαντικά για την αξιολόγηση της αιτιότητας, της σοβαρότητας και της συχνότητας. Αυτή η ενότητα θα πρέπει να επανεξετάζεται τακτικά και, εάν είναι απαραίτητο, να ενημερώνεται για την κατάλληλη ενημέρωση των επαγγελματιών υγείας σχετικά με το προφίλ ασφάλειας του φαρμάκου. Επιπλέον, ολόκληρη η ενότητα μπορεί να αναθεωρηθεί κατά την επιβεβαίωση εγγραφής (επανακαταχώριση), όταν το προφίλ ασφάλειας των περισσότερων φαρμάκων είναι πιθανό να γίνει καλά κατανοητό, και στη συνέχεια σε κάθε υποβολή περιοδικής έκθεσης ασφάλειας (PSAR).

Οι πληροφορίες πρέπει να συνοψίζονται χρησιμοποιώντας τεχνική ορολογία, δεν πρέπει να περιέχουν πληροφορίες όπως ένδειξη απουσίας ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, συγκριτικά δεδομένα συχνότητας, εκτός από όσα αναφέρονται παρακάτω, καθώς και ενδείξεις συνολικής καλής ανοχής του φαρμακευτικού προϊόντος, όπως π.χ. «καλά ανεκτές», «οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γενικά σπάνιες», κ.λπ. Δεν επιτρέπονται ενδείξεις έλλειψης στοιχείων αιτιώδους συνάφειας.

Προκειμένου να παρουσιαστούν σαφείς και κατανοητές πληροφορίες, η ενότητα 4.8 της ΠΧΠ θα πρέπει να δομηθεί ως εξής:

• μια περίληψη του προφίλ ασφαλείας·
• μια περίληψη με τη μορφή πίνακα ανεπιθύμητων ενεργειών·
• περιγραφή μεμονωμένων ανεπιθύμητων ενεργειών·
• παιδιά;
• άλλους ειδικούς πληθυσμούς.

4.8.1. Σύνοψη προφίλ ασφαλείας

Η περίληψη του προφίλ ασφάλειας θα πρέπει να περιέχει λεπτομέρειες για τις πιο σοβαρές και/ή πιο συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Εάν οι καθορισμένες πληροφορίες είναι διαθέσιμες, δίνεται ο χρόνος εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών. Για παράδειγμα, προκειμένου να αποφευχθεί η πρόωρη διακοπή της θεραπείας, μπορεί να είναι απαραίτητο να περιγραφούν μη σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται συχνά στην αρχή της θεραπείας, αλλά μπορεί να υποχωρήσουν καθώς συνεχίζεται η θεραπεία ή περιγραφή μιας ανεπιθύμητης αντίδρασης που είναι χαρακτηριστική μακροχρόνιας χρήσης. Η συχνότητα των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών θα πρέπει να αναφέρεται όσο το δυνατόν ακριβέστερα. Η περίληψη του προφίλ ασφαλείας θα πρέπει να σχετίζεται με τους σημαντικούς κινδύνους που έχουν εντοπιστεί που περιγράφονται στις προδιαγραφές ασφαλείας του σχεδίου διαχείρισης κινδύνου. Οι πληροφορίες δεν πρέπει να έρχονται σε αντίθεση με την περίληψη με τη μορφή πίνακα ανεπιθύμητων ενεργειών. Εάν η ενότητα 4.4 της ΠΧΠ περιέχει σημαντικά μέτρα μετριασμού του κινδύνου, θα πρέπει να γίνεται αναφορά σε αυτήν την ενότητα.

Το παρακάτω είναι ένα παράδειγμα πιθανής ένδειξης:

«Στην αρχή της θεραπείας, επιγαστρικός πόνος, ναυτία, διάρροια, πονοκέφαλοή ζαλάδα? Αυτές οι αντιδράσεις συνήθως υποχωρούν μέσα σε λίγες ημέρες, ακόμη και με συνέχιση της θεραπείας. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν ζάλη και κεφαλαλγία, καθεμία από τις οποίες εμφανίστηκε σε περίπου 6% των ασθενών. Σπάνια, μπορεί να εμφανιστεί οξεία ηπατική ανεπάρκεια και ακοκκιοκυτταραιμία (λιγότεροι από 1 στους 1000 ασθενείς).

4.8.2. Περίληψη με τη μορφή πίνακα ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες με την αντίστοιχη κατηγορία συχνότητάς τους θα πρέπει να καταχωρούνται σε έναν πίνακα (ή δομημένη λίστα). Σε ορισμένες περιπτώσεις, όσον αφορά τις συχνές και πολύ συχνές αντιδράσεις και, εάν είναι απαραίτητο, για μια σαφέστερη παρουσίαση των πληροφοριών στον πίνακα, επιτρέπεται να δίνονται συγκεκριμένες τιμές συχνότητας.

Όταν υπάρχει έντονη διαφορά στα προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με τη χρήση του φαρμάκου, για παράδειγμα, στην περίπτωση χρήσης του φαρμάκου για διαφορετικές ενδείξεις (για παράδειγμα, στην ογκολογία και για μη ογκολογικές ενδείξεις) ή με διαφορετικά δοσολογικά σχήματα, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, είναι αποδεκτοί χωριστοί πίνακες.

Πριν από τον πίνακα θα πρέπει να υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την πηγή της βάσης δεδομένων (για παράδειγμα, από κλινικές δοκιμές, μελέτες ασφάλειας μετά την κυκλοφορία ή αυθόρμητες αναφορές).

Ο πίνακας πρέπει να καταρτίζεται σύμφωνα με την ταξινόμηση συστήματος-οργάνου που παρουσιάζεται στο Παράρτημα Αρ. 4 σε αυτές τις Απαιτήσεις. Η ακολουθία παρουσίασης των κατηγοριών συστήματος-οργάνων πρέπει να συμμορφώνεται με τη σειρά που δίνεται στο Παράρτημα Νο. 4 σε αυτές τις Απαιτήσεις. Συνήθως αντιστοιχεί στο επίπεδο του προτιμώμενου όρου, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις είναι σκόπιμο να υποδεικνύεται ο όρος χαμηλότερου επιπέδου ή, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όροι ομάδας, όπως όροι υψηλότερου επιπέδου. Με γενικός κανόναςόλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να κατατάσσονται στην καταλληλότερη κατηγορία οργάνου συστήματος που αντιστοιχεί στο όργανο-στόχο. Για παράδειγμα, ο προτιμώμενος όρος "διαταραχή δοκιμασίας ηπατικής λειτουργίας" θα πρέπει να αποδοθεί στην κατηγορία οργάνου συστήματος "διαταραχές του ήπατος και της χοληφόρου οδού" και όχι στην κατηγορία οργάνου συστήματος "εργαστηριακά και οργανικά ευρήματα".

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε κάθε κατηγορία οργάνου συστήματος θα πρέπει να ταξινομούνται με φθίνουσα σειρά της σοβαρότητάς τους, υποδεικνύοντας τη συχνότητα εμφάνισής τους (εντός μιας διαβάθμισης συχνότητας). Τα ονόματα που χρησιμοποιούνται για κάθε κατηγορία συχνοτήτων πρέπει να αντιστοιχούν σε τυπικούς όρους σύμφωνα με τον ακόλουθο κανόνα: πολύ συχνά (≥1/10), συχνά (≥1/100, αλλά 4.8.3. Περιγραφή μεμονωμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αυτή η υποενότητα θα πρέπει να περιλαμβάνει πληροφορίες που χαρακτηρίζουν μια συγκεκριμένη ανεπιθύμητη ενέργεια που μπορεί να είναι χρήσιμες για την πρόληψη, την αξιολόγηση ή τη διακοπή της ανεπιθύμητης ενέργειας που έχει εμφανιστεί στην κλινική πράξη.

Υποδεικνύονται πληροφορίες που χαρακτηρίζουν μεμονωμένες σοβαρές και (ή) συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ή εκείνες από αυτές για τις οποίες έχουν αναφερθεί η ειδική πορεία τους. Θα πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τη συχνότητα (εάν είναι απαραίτητο με περιγραφή της αναστρεψιμότητας), τον χρόνο έναρξης, τη σοβαρότητα, τη διάρκεια, τον μηχανισμό ανάπτυξης (εάν είναι κλινικά σημαντικό), την εξάρτηση από τη δόση, τη διάρκεια της έκθεσης στο φάρμακο και τους παράγοντες κινδύνου. Τα μέτρα για την πρόληψη ή την ανάληψη δράσης σε περίπτωση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών θα πρέπει να περιγράφονται στην ενότητα 4.4 της ΠΧΠ με αναφορά σε αυτήν την ενότητα.

Πληροφορίες σχετικά με την εμφάνιση αντιδράσεων "απόσυρσης" μπορούν να παρουσιαστούν σε αυτήν την υποενότητα, μαζί με αναφορά στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ (εάν απαιτείται σταδιακή μείωση της δόσης ή συστάσεις για απόσυρση του φαρμάκου).

Θα πρέπει να περιγράφονται τυχόν διαφορές στο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ διαφορετικών μορφών δοσολογίας.

Θα πρέπει επίσης να περιλαμβάνονται πληροφορίες για συνδυασμένα σκευάσματα, που χαρακτηρίζουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονται σε έναν ή άλλο φαρμακευτικό συνδυασμό δραστικών ουσιών (εάν υπάρχει).

Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται άμεσα στην αλληλεπίδραση θα πρέπει να αναφέρονται σε αυτήν την υποενότητα με αναφορά στην παράγραφο 4.5 της ΠΧΠ.

Είναι επίσης απαραίτητο να παρέχονται πληροφορίες για ανεπιθύμητες ενέργειες με πολύ χαμηλή συχνότητα εμφάνισης ή με καθυστερημένη εκδήλωση συμπτωμάτων, για τις οποίες μπορεί να μην υπάρχουν πληροφορίες για τη σύνδεση με το φάρμακο, αλλά οι οποίες είναι χαρακτηριστικές για φάρμακα της ίδιας θεραπευτικής, χημικής ή φαρμακολογική κατηγορία.

Πρέπει να διευκρινίσετε ότι αυτό είναι ένα χαρακτηριστικό της τάξης. Είναι απαραίτητο να περιγραφούν όλες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που προκαλούνται από έκδοχα και βιομηχανικές ακαθαρσίες.

4.8.4. Παιδιά

Θα πρέπει πάντα να περιλαμβάνεται μια υποενότητα για τα παιδιά (εκτός αν είναι ασήμαντη).

Το πεδίο εφαρμογής και τα χαρακτηριστικά ηλικίας της βάσης δεδομένων παιδιατρικής ασφάλειας θα πρέπει να περιγράφονται (π.χ. δεδομένα από κλινικές δοκιμές ή δεδομένα φαρμακοεπαγρύπνησης). Είναι απαραίτητο να επισημανθεί η αβεβαιότητα των διαθέσιμων δεδομένων λόγω των περιορισμών τους.

Εάν το αναγνωρισμένο προφίλ ασφάλειας σε παιδιά και ενήλικες είναι το ίδιο, επιτρέπεται η παροχή του κειμένου: «Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά και ενήλικες [είναι τα ίδια, αναμένεται να είναι τα ίδια]». Ομοίως, θα πρέπει να σημειωθεί εάν υπάρχουν διαφορές στα προφίλ ασφάλειας σε διαφορετικές ηλικιακές ομάδες παιδιών.

Όλες οι κλινικά σημαντικές διαφορές (δηλαδή στη φύση, τη συχνότητα, τη σοβαρότητα και την αναστρεψιμότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών) στο προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες και παιδιά, καθώς και μεταξύ διαφορετικών ηλικιακών ομάδων παιδιών, πρέπει να περιγράφονται και να παρουσιάζονται για κάθε ηλικιακή ομάδα. Όπου απαιτείται ειδική παρακολούθηση, θα πρέπει να γίνεται αναφορά στην ενότητα 4.4 της ΠΧΠ. Για κλινικά σημαντικές διαφορές, μπορεί να παρέχεται ξεχωριστή περίληψη με τη μορφή πίνακα ανεπιθύμητων ενεργειών ανά συχνότητα ανά ηλικιακή ομάδα, ανάλογα με την περίπτωση. Εάν ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες στα παιδιά είναι συχνές (≥1/100, αλλά 4.8.5. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Αυτή η ενότητα μπορεί να περιλαμβάνει πληροφορίες σχετικά με οποιεσδήποτε κλινικά σημαντικές διαφορές (π.χ. φύση, συχνότητα, σοβαρότητα και μη αναστρέψιμη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών και ανάγκη παρακολούθησης) που εντοπίζονται σε άλλους ειδικούς πληθυσμούς (π.χ. ηλικιωμένους, ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ασθενείς με ήπαρ αποτυχία, ασθενείς με άλλες ασθένειες ή με συγκεκριμένο γονότυπο). Εάν είναι απαραίτητο, μπορούν να περιλαμβάνονται παραπομπές σε άλλες ενότητες της ΠΧΠ, όπως 4.3, 4.4 ή 4.5. 51

Η αιτία των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί επίσης να είναι γενετικά καθορισμένος μεταβολισμός του φαρμάκου. Σε άτομα και ασθενείς με ανεπάρκεια συγκεκριμένου ενζύμου, η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να είναι διαφορετική. Αυτό θα πρέπει να επισημανθεί και, εάν είναι απαραίτητο, να συσχετιστεί με δεδομένα από κλινικές δοκιμές.

4.8.6. Πρόσθετες συστάσεις για την αξιολόγηση της συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών

Η εκτίμηση της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών εξαρτάται από την πηγή δεδομένων (για παράδειγμα, κλινική μελέτη, μελέτη ασφάλειας μετά την κυκλοφορία ή αυθόρμητη αναφορά), την ποιότητα της συλλογής δεδομένων και την αξιολόγηση της αιτιότητας. Εάν η επιλογή της κατηγορίας συχνότητας βασίζεται σε διαφορετικές πηγές, θα πρέπει να επιλεγεί η κατηγορία που αντικατοπτρίζει την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης, εκτός εάν χρησιμοποιήθηκε πιο συγκεκριμένη μέθοδος, και επομένως η εκτίμηση που προκύπτει έχει σαφώς υψηλότερη εγκυρότητα, για παράδειγμα, μια συγκεντρωτική ανάλυση του επιλέξιμες σπουδές.

Η πηγή των δεδομένων θα πρέπει να είναι ο πληθυσμός που εκτίθεται στο φαρμακευτικό προϊόν στις δόσεις και στη διάρκεια της θεραπείας που συνιστώνται από την ΠΧΠ.

Αντιδράσεις που αναφέρονται με διαφορετικούς όρους αλλά αντιπροσωπεύουν το ίδιο φαινόμενο (π.χ. λήθαργος, υπνηλία, υπνηλία) θα πρέπει γενικά να συνδυάζονται σε μία ανεπιθύμητη ενέργεια για να αποφευχθεί η επίδραση της «θολώματος» της πραγματικής σημασίας του φαινομένου. Ομοίως, οι αντιδράσεις που συνιστούν σύμπλεγμα συνδρόμου θα πρέπει κατά κανόνα να ομαδοποιούνται στην κατάλληλη επικεφαλίδα προκειμένου να αποφευχθεί η «θόλωμα» της σημασίας του λόγω της ποικιλομορφίας των συστατικών συμπτωμάτων του.

4.8.7. Ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν σε κλινικές μελέτες

Προκειμένου να αυξηθεί η ακρίβεια στον προσδιορισμό της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, είναι απαραίτητο να συνδυαστούν δεδομένα ασφάλειας από διάφορες μελέτες χωρίς την εισαγωγή συστηματικών σφαλμάτων (για παράδειγμα, σημαντικές διαφορές μεταξύ των χαρακτηριστικών του πληθυσμού ή της έκθεσης).

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών θα πρέπει να προσδιορίζεται με συνδυασμό δεδομένων από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (εάν υπάρχουν) και οι βάσεις δεδομένων πρέπει να είναι αρκετά μεγάλες ώστε να είναι ενημερωτικές. Ελλείψει αυτών των δεδομένων ή ανεπαρκούς περιεχομένου πληροφοριών τους, μπορούν να χρησιμοποιηθούν βάσεις δεδομένων ενεργά ελεγχόμενων ή μη συγκριτικών ή πρόσθετων (πρόσθετων) μελετών για την εκτίμηση της συχνότητας.

Η συχνότητα πρέπει να αντικατοπτρίζει τη συνολική επίπτωση (και όχι τη διαφορά ή τους σχετικούς κινδύνους σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ή άλλους ελέγχους).

Εάν μια κοινή, πολύ συχνή ή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια (π.χ. αυτοκτονία) εμφανιστεί επίσης στην ομάδα εικονικού φαρμάκου σε σημαντική συχνότητα, και οι δύο συχνότητες μπορεί να αναφερθούν για να χαρακτηρίσουν καλύτερα τον κίνδυνο (π.χ. σε μια υποενότητα που περιγράφει μεμονωμένες ανεπιθύμητες ενέργειες).

4.8.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν κατά τις μελέτες ασφάλειας

Η επιλογή της κατηγορίας συχνότητας που θα αποδοθεί σε κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται σε μια σημειακή εκτίμηση της συνολικής συχνότητας εμφάνισης που υπολογίζεται από τα αποτελέσματα μιας μελέτης σχεδιασμένης έτσι ώστε να μπορούν να εντοπιστούν και να αποδοθούν μεμονωμένα ανεπιθύμητα συμβάντα που συμβαίνουν σε ασθενείς κατά τη διάρκεια μιας δεδομένης περιόδου παρατήρησης. στη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος.φάρμακο. Σε αυτήν την περίπτωση, είναι αποδεκτός ο υπολογισμός μιας σημειακής εκτίμησης της συνολικής συχνότητας εμφάνισης χρησιμοποιώντας τυπικές στατιστικές μεθόδους. Εάν οι πληροφορίες πηγής εκφράζονται ως πυκνότητα συχνότητας εμφάνισης (ο παρονομαστής εκφράζεται σε μονάδες χρόνου ατόμου, π.χ. έτη ασθενούς, ημέρες ασθενούς), πρέπει να γίνει κατάλληλη μετατροπή σε έναν λόγο (αναλογία) συχνότητας για την επιλογή του κατηγορία εμφάνισης. Κανονικά, οι αναλογίες επίπτωσης της πιο αντιπροσωπευτικής περιόδου έκθεσης στο φάρμακο (π.χ. 1 εβδομάδα, 3 μήνες, 1 έτος) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της κατηγορίας επίπτωσης. Ωστόσο, αυτό δεν είναι δυνατό εάν η βλαβερότητα του φαρμάκου αυξάνεται με την πάροδο του χρόνου. Σε αυτή την περίπτωση, η ανεπιθύμητη ενέργεια και η φύση της συχνότητας εμφάνισής της, εάν είναι κλινικά σημαντικές, θα πρέπει να περιγράφονται σωστά στην ενότητα που περιγράφει τις μεμονωμένες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η κατηγορία συχνότητας που αποδίδεται σε κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια πρέπει να βασίζεται στη διαφορά από τον έλεγχο. Εάν τα δεδομένα προέρχονται από μια μελέτη σε μια ομάδα που δεν εκτέθηκε σε φάρμακο και η διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης που αποδίδεται στη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι μικρότερη από την αρχική ή βασική επίπτωση και η ανεπιθύμητη ενέργεια είναι σημαντική, μπορεί να αναφερθεί η βασική επίπτωση (π. , στην ενότητα που περιγράφει μεμονωμένες ανεπιθύμητες ενέργειες).

4.8.9. Ανεπιθύμητες ενέργειες που βασίζονται σε αυθόρμητες αναφορές

Ο αριθμός των αυθόρμητων μηνυμάτων δεν πρέπει να αναφέρεται, καθώς αυτά τα δεδομένα μπορεί να ξεπεραστούν γρήγορα. Μια συχνότητα εμφάνισης που βασίζεται στον αριθμό των αναφορών που ανακτώνται από το σύστημα αυθόρμητων αναφορών δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό της κατηγορίας συχνότητας. Εάν εντοπιστεί μια απροσδόκητη ανεπιθύμητη ενέργεια μέσω αυθόρμητης αναφοράς, κάθε σωστά σχεδιασμένη μελέτη στην οποία μπορεί να έχει εντοπιστεί η αντίδραση θα πρέπει να επανεξετάζεται για να προσδιοριστεί η κατηγορία συχνότητας. Εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν έχει εμφανιστεί ποτέ σε κλινικές δοκιμές, τότε το ανώτατο όριο του διαστήματος 95% δεν υπερβαίνει το 3/X, όπου Χ είναι το συνολικό μέγεθος δείγματος σε όλες τις σχετικές κλινικές δοκιμές (π.χ. με επαρκή μεγάλη περίοδο παρακολούθησης για την ανίχνευση αυτής της ανεπιθύμητης αντίδρασης). Για παράδειγμα, εάν μια συγκεκριμένη ανεπιθύμητη ενέργεια δεν ανιχνεύθηκε σε 3600 άτομα που εκτέθηκαν σε ένα φαρμακευτικό προϊόν σε κλινικές μελέτες, τότε το ανώτατο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για μια σημειακή εκτίμηση είναι ≤1/1.200, που αντιστοιχεί στην κατηγορία "σπάνια " - υποθέτοντας τη χειρότερη τιμή των εκτιμήσεων σημειακής εκτίμησης. Οι λόγοι για την επιλογή μιας κατηγορίας συχνότητας για μια τέτοια αντίδραση μπορούν να δοθούν στην ενότητα που περιγράφει μεμονωμένες ανεπιθύμητες ενέργειες.

4.9. Υπερβολική δόση

Αυτή η ενότητα θα πρέπει να περιγράφει τα οξεία συμπτώματα και σημεία και τις πιθανές συνέπειες διαφορετικών δόσεων του φαρμάκου, με βάση τις διαθέσιμες πληροφορίες (συμπεριλαμβανομένης της τυχαίας χορήγησης, σφαλμάτων και απόπειρες αυτοκτονίας από ασθενείς).

Η διαχείριση των συμπτωμάτων της υπερδοσολογίας στον άνθρωπο, όπως η παρακολούθηση ή η χορήγηση ειδικών αγωνιστών (ανταγωνιστών), αντιδότων και μεθόδων που αυξάνουν την αποβολή του φαρμάκου (π.χ. αιμοκάθαρση), θα πρέπει να περιγράφεται με ουσιαστικό τρόπο. Ωστόσο, δεν θα πρέπει να δίνονται δοσολογικές συστάσεις για άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. αντίδοτα), καθώς ενδέχεται να υπάρχουν συγκρούσεις με την ΠΧΠ για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Θα πρέπει να περιγράφονται προληπτικά μέτρα που βασίζονται σε γενετικούς παράγοντες, εάν υπάρχουν.

4.9.1. Περισσότερα για ειδικές ομάδες ασθενών

Παρέχονται πληροφορίες για ειδικές ομάδες ασθενών (π.χ. ηλικιωμένοι, ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, άλλα συνοδά νοσήματα κ.λπ.).

4.9.2. Παιδιά

Εάν υπάρχουν ειδικές οδηγίες για παιδιά, θα πρέπει να παρέχονται σε αυτή την υποενότητα. Είναι απαραίτητο να υποδεικνύονται χωριστά εκείνα τα φάρμακα (δοσολογίες), η λήψη των οποίων από παιδιά σε μία μόνο μονάδα δόσης μπορεί να είναι θανατηφόρα.

5. Φαρμακολογικές ιδιότητες

Οι ενότητες 5.1-5.3 της ΠΧΠ πρέπει να περιλαμβάνουν πληροφορίες που είναι σημαντικές για τον συνταγογράφο και άλλους επαγγελματίες του τομέα της υγείας, λαμβάνοντας υπόψη τις εγκεκριμένες ενδείξεις χρήσης και τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι πληροφορίες πρέπει να είναι σύντομες και ακριβείς.

Καθώς γίνονται διαθέσιμες νέες πληροφορίες, ειδικά για παιδιά, αυτές οι ενότητες θα πρέπει να ενημερώνονται τακτικά.

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Πρέπει να προσδιορίσετε:

• Κωδικός ATC και φαρμακοθεραπευτική ομάδα που χρησιμοποιεί τη θεραπευτική υποομάδα (WHO ATC επίπεδο 2) μαζί με το 3ο (φαρμακολογική υποομάδα) ή το 4ο (χημική υποομάδα). Εάν ο κωδικός ATX δεν έχει εκχωρηθεί ακόμη, υποδεικνύεται η διατύπωση "δεν έχει εκχωρηθεί ακόμη". Εάν το φάρμακο έχει καταχωριστεί ως βιοομοειδές (βιοομοειδές) φαρμακευτικό προϊόν, αναγράφεται η ακόλουθη διατύπωση: «[Διευκρίνιση (εμπορική) ονομασία] είναι βιοομοειδές (βιοομοειδές)».
• μηχανισμός δράσης (εάν είναι γνωστός).
• φαρμακοδυναμικές επιδράσεις;
• κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια.

Συνιστάται να παρουσιάζονται περιορισμένες πληροφορίες σχετικές με τον συνταγογραφούντα ιατρό (για παράδειγμα, κύρια αποτελέσματα (στατιστικά σημαντικά και κλινικά σημαντικά) για προεπιλεγμένα τελικά σημεία ή κλινικά αποτελέσματα σε βασικές μελέτες), υποδεικνύοντας τα κύρια χαρακτηριστικά του πληθυσμού ασθενών. Αυτά τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές θα πρέπει να είναι συνοπτικά, σαφή, σχετικά και ισορροπημένα και θα πρέπει να συνοψίζουν τα αποτελέσματα των κύριων μελετών που υποστηρίζουν την ένδειξη χρήσης. Τα μεγέθη των επιπτώσεων πρέπει να περιγράφονται χρησιμοποιώντας απόλυτες τιμές (σχετικοί κίνδυνοι ή αναλογίες πιθανοτήτων χωρίς απόλυτες τιμές δεν πρέπει να παρουσιάζονται).

Κατ' εξαίρεση, όταν αναφέρονται κλινικά σχετικά δεδομένα από ανάλυση υποομάδας ή αναδρομική ανάλυση, αυτό αναφέρεται σε ισορροπημένη βάση ώστε να αντικατοπτρίζει την περιορισμένη εγκυρότητα τόσο των θετικών όσο και των αρνητικών δευτερογενών παρατηρήσεων.

Επιτρέπεται η υποβολή σημαντικών φαρμακογενετικών πληροφοριών που λαμβάνονται από τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών. Θα πρέπει να περιλαμβάνουν οποιαδήποτε ένδειξη διαφοράς οφέλους ή κινδύνου με βάση έναν συγκεκριμένο γονότυπο ή φαινότυπο.

5.1.1. Παιδιά

Είναι απαραίτητο να παρουσιαστούν τα αποτελέσματα όλων των φαρμακοδυναμικών (κλινικά σημαντικών) μελετών και μελετών αποτελεσματικότητας που πραγματοποιήθηκαν σε παιδιά.

Οι πληροφορίες θα ενημερωθούν μόλις γίνουν διαθέσιμες νέες πληροφορίες. Τα αποτελέσματα πρέπει να παρουσιάζονται ανά ηλικία ή σημαντική υποομάδα.

Όπου υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα και δεν υπάρχουν διαθέσιμες εγκεκριμένες ενδείξεις για χρήση σε παιδιά, θα πρέπει πάντα να παρουσιάζονται με αναφορά στην ενότητα 4.2 της ΠΧΠ και, εάν απαιτείται, στην ενότητα 4.3 της ΠΧΠ.

Κατά την παρουσίαση των αποτελεσμάτων της μελέτης, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στη συμπερίληψη των σχετικών δεδομένων ασφάλειας. Τα αποτελέσματα των διερευνητικών μελετών θα πρέπει να περιέχουν τα κύρια τελικά σημεία με τα κύρια χαρακτηριστικά του πληθυσμού που μελετήθηκε και τις δόσεις που μελετήθηκαν.

Όπου υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες και αποτελέσματα από επιβεβαιωτικές μελέτες, θα πρέπει γενικά να υπερισχύουν και να αντικαθιστούν πληροφορίες και αποτελέσματα από διερευνητικές μελέτες.

Οι στόχοι, η διάρκεια, οι δόσεις που μελετήθηκαν (καθώς και το σκεύασμα που χρησιμοποιείται, εάν είναι διαφορετικό από αυτά που κυκλοφορούν), τα κύρια χαρακτηριστικά του πληθυσμού ασθενών που μελετήθηκαν (συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας και του αριθμού ασθενών) και τα κύρια χαρακτηριστικά των προεπιλεγμένων τελικών σημείων, ανεξάρτητα από των θετικών ή αρνητικών τους, θα πρέπει να παρουσιάζονται.προσανατολισμός. Εάν τα δεδομένα φαίνονται αμφίβολα, αυτό υποδεικνύεται επιπλέον.

Θα πρέπει επίσης να παρουσιάζονται ο σκοπός, τα κύρια αποτελέσματα και το συμπέρασμα κάθε κλινικής μελέτης ασφάλειας.

Εάν οι αρμόδιες αρχές των κρατών μελών έχουν εξαιρέσει το φαρμακευτικό προϊόν από την ανάγκη για κλινικές δοκιμές στον παιδιατρικό πληθυσμό ή τις έχουν αναβάλει, πρέπει να αναφέρεται η ακόλουθη διατύπωση:

σχετικά με την εξαίρεση από την ανάγκη για κλινικές δοκιμές σε όλες τις υποομάδες: «[Όνομα της αρμόδιας αρχής του κράτους μέλους] εξαιρείται από την υποχρέωση παρουσίασης των αποτελεσμάτων των μελετών [ονομασία φαρμακευτικού προϊόντος] σε όλες τις υποομάδες παιδιών σε [α συνθήκη σύμφωνη με την απόφαση για το σχέδιο μελέτης σε παιδιά για εγκεκριμένη ένδειξη για αίτηση]. Βλέπε ενότητα 4.2 της ΠΧΠ για χρήση σε παιδιά».

όσον αφορά τις αναβαλλόμενες υποχρεώσεις που καλύπτουν τουλάχιστον 1 υποομάδα: «Οι αρμόδιες αρχές των κρατών μελών έχουν αναβάλει την υποχρέωση να παρουσιάζουν τα αποτελέσματα των μελετών [όνομα φαρμακευτικού προϊόντος] σε μία ή περισσότερες υποομάδες παιδιών με [μια πάθηση σύμφωνη με την απόφαση σχετικά με το σχέδιο μελέτης σε παιδιά σύμφωνα με την εγκεκριμένη ένδειξη χρήσης]. Βλέπε ενότητα 4.2 για χρήση σε παιδιά».

για φάρμακα που έχουν καταχωριστεί με τη διαδικασία «καταχώριση υπό προϋποθέσεις», πρέπει να αναφέρεται η ακόλουθη δήλωση: «Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει καταχωριστεί με τη διαδικασία «καταχώριση υπό προϋποθέσεις» και αναμένεται να υποβληθούν πρόσθετα στοιχεία για αυτό. [Όνομα της αρμόδιας αρχής του κράτους αναφοράς] θα διενεργεί ετήσια ανασκόπηση των πληροφοριών για τα νέα προϊόντα και αυτή η ΠΧΠ θα ενημερώνεται ανάλογα με τις ανάγκες.» ή «Αυτό το φάρμακο έχει καταχωριστεί υπό «εξαιρετικές περιστάσεις» λόγω [σπάνιας νόσου, επιστημονικής, ηθικής] δεν μπορούν να ληφθούν όλες οι απαραίτητες πληροφορίες σχετικά με αυτό το φάρμακο. [Όνομα της ορισθείσας αρχής του κράτους μέλους] θα επανεξετάζει τις νέες πληροφορίες που ενδέχεται να εμφανίζονται ετησίως και αυτή η ΠΧΠ θα ενημερώνεται ανάλογα με τις ανάγκες.»

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Περιγράψτε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των δραστικών ουσιών που είναι σημαντικές για τη συνιστώμενη δόση της καταχωρισμένης δόσης και της μορφής δοσολογίας. Εάν τέτοια δεδομένα δεν είναι διαθέσιμα, εναλλακτικά, μπορεί να παρουσιαστούν αποτελέσματα που λαμβάνονται με άλλες οδούς χορήγησης, δοσολογικές μορφές ή δόσεις.

Είναι απαραίτητο να παρουσιαστούν οι μέσες τιμές των κύριων φαρμακοκινητικών παραμέτρων και η μεταβλητότητά τους, για παράδειγμα, βιοδιαθεσιμότητα, κάθαρση και χρόνος ημιζωής.

Οι φαρμακοκινητικές πτυχές που μπορούν να περιγραφούν σε αυτήν την ενότητα, εάν είναι σχετικές, περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• γενική εισαγωγή, πληροφορίες σχετικά με το εάν το φάρμακο είναι προφάρμακο ή εάν έχει ενεργούς μεταβολίτες, χειρομορφία, διαλυτότητα, πληροφορίες σχετικά με τον πληθυσμό στον οποίο λαμβάνονται τα κύρια φαρμακοκινητικά δεδομένα κ.λπ.
• γενικά χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας μετά τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος με τη σύνθεση που ζητείται για καταχώριση·
• απορρόφηση: πληρότητα απορρόφησης, απόλυτη και (ή) σχετική βιοδιαθεσιμότητα, η επίδραση της «πρώτης διέλευσης», ο χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (Tmax), η επίδραση της τροφής και επίσης σε σχέση με το φάρμακο για τοπική χρήση - συστηματική βιοδιαθεσιμότητα, εμπλοκή πρωτεϊνών μεταφοράς. Όπου υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα, η θέση απορρόφησης σε γαστρεντερικός σωλήνας(επειδή αυτό μπορεί να είναι ανησυχητικό όταν χορηγείται μέσω σωλήνα εντερικής σίτισης).
• κατανομή: συσχέτιση με πρωτεΐνες πλάσματος, φαινομενικός όγκος κατανομής ανά κιλό σωματικού βάρους (π.χ. L/kg), συγκεντρώσεις στους ιστούς και/ή στο πλάσμα, ενδείξεις κατανομής σε πολλούς θαλάμους, εμπλοκή πρωτεϊνών μεταφοράς, διείσδυση μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, διείσδυση μέσω του πλακούντα και στο γάλα.
• βιομετασχηματισμός: βαθμός μεταβολισμού, μεταβολίτες, δραστηριότητα των μεταβολιτών και η συμβολή τους στην αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα, ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό, όργανα στα οποία λαμβάνει χώρα ο μεταβολισμός, αποτελέσματα in vitro μελετών αλληλεπίδρασης που υποδεικνύουν την ικανότητα της ένωσης να επάγει (αναστέλλει) μεταβολικά ένζυμα ;
• αποβολή: χρόνοι ημιζωής, ολική κάθαρση, διακύμανση μεταξύ και (ή) εντός του ατόμου στη συνολική κάθαρση, οδοί απέκκρισης αμετάβλητης ουσίας και μεταβολιτών, συμπεριλαμβανομένης της σχετικής συμβολής της ηπατικής και νεφρικής αποβολής, εμπλοκή πρωτεϊνών μεταφοράς.
• γραμμικότητα (μη γραμμικότητα) της φαρμακοκινητικής της δραστικής ουσίας σε σχέση με τη δόση και (ή) το χρόνο. Εάν η φαρμακοκινητική είναι μη γραμμική ως προς τη δόση ή/και το χρόνο, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι λόγοι για τη μη γραμμικότητα. Στην ίδια ενότητα, θα πρέπει να παρέχονται οι ακόλουθες πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες.
• χαρακτηριστικά μεμονωμένων ομάδων ατόμων ή ασθενών: μεταβλητότητα ανάλογα με παράγοντες όπως η ηλικία, το σωματικό βάρος, το φύλο, το κάπνισμα, ο πολυμορφισμός των γονιδίων που κωδικοποιούν μεταβολικά ένζυμα και συναφείς παθολογικές καταστάσειςόπως νεφρική ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένου του βαθμού δυσλειτουργίας). Εάν μια επίδραση στη φαρμακοκινητική θεωρείται κλινικά σημαντική, θα πρέπει να ποσοτικοποιηθεί με αναφορά στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ (εάν ισχύει).
• Φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική εξάρτηση; σχέση μεταξύ δόσης (συγκέντρωση, φαρμακοκινητικές παράμετροι) και επίδρασης (πραγματικό τελικό σημείο, επικυρωμένο υποκατάστατο τελικό σημείο ή ανεπιθύμητη ενέργεια)·
• περιγραφή του πληθυσμού που μελετήθηκε.

5.2.1. Παιδιά

Είναι απαραίτητο να γενικεύσουμε τα αποτελέσματα των φαρμακοκινητικών μελετών σε διαφορετικές ηλικιακές ομάδες παιδιών. Δόσεις που οδηγούν σε έκθεση στο φάρμακο παρόμοια με αυτή των ενηλίκων μπορεί να αντικατοπτρίζονται εάν είναι απαραίτητο. Είναι απαραίτητο να αναφέρεται η δοσολογική μορφή που χρησιμοποιείται σε φαρμακοκινητικές μελέτες σε παιδιά. Είναι απαραίτητο να αναφέρεται η αβεβαιότητα των διαθέσιμων δεδομένων σε περίπτωση ανεπαρκούς εμπειρίας.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Είναι απαραίτητο να παρέχονται όλα τα αποτελέσματα προκλινικών δοκιμών που μπορεί να σχετίζονται με τον συνταγογραφούντα ιατρό για τον καθορισμό του προφίλ ασφάλειας του φαρμακευτικού προϊόντος, όταν χρησιμοποιείται σύμφωνα με εγκεκριμένες ενδείξεις χρήσης, οι οποίες δεν έχουν συμπεριληφθεί σε άλλες σχετικές ενότητες της ΠΧΠ .

Εάν τα αποτελέσματα των μη κλινικών μελετών δεν παρέχουν πρόσθετες πληροφορίες στον συνταγογράφο, τότε τέτοια αποτελέσματα (τόσο θετικά όσο και αρνητικά) δεν χρειάζεται να επαναληφθούν.

Είναι απαραίτητο να περιγραφούν συνοπτικά τα αποτελέσματα προκλινικών δοκιμών με ένδειξη ποσοτικών χαρακτηριστικών σύμφωνα με τα ακόλουθα παραδείγματα:

• σε προκλινικά δεδομένα που προέκυψαν από τα αποτελέσματα τυπικών μελετών φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας με επαναλαμβανόμενη χορήγηση, γονοτοξικότητας, δυνατότητας καρκινογένεσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγή και στην ανάπτυξη, δεν έχει εντοπιστεί ιδιαίτερη βλάβη στον άνθρωπο.
• σε προκλινικές μελέτες, επιδράσεις παρατηρήθηκαν μόνο όταν εκτέθηκε στο φάρμακο σε δόσεις σημαντικά υψηλότερες από τη μέγιστη, η οποία είναι κλινικά ασήμαντη.
• Υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν βρέθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά εντοπίστηκαν σε ζώα όταν εκτέθηκαν στο φάρμακο σε δόσεις παρόμοιες με αυτές που χρησιμοποιούνται σε κλινικές μελέτες, οι οποίες μπορεί να είναι κλινικής σημασίας.

Οι προκλινικές μελέτες που σχετίζονται με παιδιά, συμπεριλαμβανομένων των μελετών σε νεαρά ζώα και των περιγεννητικών ή μεταγεννητικών μελετών, με ανάλυση της κλινικής τους σημασίας, θα πρέπει να παρουσιάζονται, κατά περίπτωση, σε χωριστή διάκριση.

5.3.1. Εκτίμηση κινδύνου για περιβάλλον(OROS)

Τα συμπεράσματα της αξιολόγησης περιβαλλοντικού κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να παρουσιάζονται με αναφορά στην ενότητα 6.6 της ΠΧΠ.

6. Φαρμακευτικές ιδιότητες

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Παρέχεται κατάλογος όλων των εκδόχων (ποιοτική σύνθεση), ακόμη και αν περιέχονται στο φαρμακευτικό προϊόν σε μικρές ποσότητες, για παράδειγμα μελάνι. Λεπτομερέστερες πληροφορίες για τα έκδοχα που πρέπει να καθοριστούν δίνονται στο Παράρτημα Νο. 1 σε αυτές τις Απαιτήσεις. Όλα τα συστατικά των διαδερμικών επιθεμάτων (συμπεριλαμβανομένης της αυτοκόλλητης επένδυσης, της επένδυσης απελευθέρωσης και της εξωτερικής μεμβράνης) πρέπει να αναφέρονται.

Δεν πρέπει να περιλαμβάνει τη δραστική ουσία, τις υπολειμματικές ακαθαρσίες των ουσιών που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή του τελικού προϊόντος (για παράδειγμα, διαλύτες, αέρια και αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται στην κατασκευή εμβολίων), λιπαντικά προγεμισμένων σύριγγων και συστατικά κελύφους καψουλών κόνεων για εισπνοή που δεν προορίζονται για κατάποση.

Ωστόσο, ορισμένες υπολειμματικές ακαθαρσίες (π.χ. ακαθαρσίες αντιβιοτικών ή άλλων αντιμικροβιακών παραγόντων που χρησιμοποιούνται στη διαδικασία παρασκευής) που είναι γνωστό ότι είναι αλλεργιογόνες και ικανές να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να αναφέρονται στην ενότητα 4.3 ή 4.4 της ΠΧΠ, αντίστοιχα.

Για τα έκδοχα, θα πρέπει να αναφέρεται το συνιστώμενο INN, ελλείψει αυτού - το όνομα που αναφέρεται στη Φαρμακοποιία της Ένωσης, ελλείψει αυτού - το όνομα που αναφέρεται στις φαρμακοποιίες των κρατών μελών, ελλείψει αυτού - το όνομα σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία , ελλείψει του - το γενικά αποδεκτό όνομα ομαδοποίησης. Δεν επιτρέπονται ιδιόκτητα ονόματα. Τα συστατικά του μείγματος εκδόχων θα πρέπει να αναφέρονται χωριστά. Εάν η ακριβής σύνθεση της γεύσης ή της γεύσης δεν είναι γνωστή στον αιτούντα ή εάν είναι μάλλον περίπλοκη, μπορεί να αναφέρεται με γενικούς όρους (π.χ. "άρωμα πορτοκαλιού", "άρωμα εσπεριδοειδών"). Ωστόσο, θα πρέπει να περιλαμβάνονται όλα τα συστατικά που είναι γνωστό ότι έχουν δράση ή αποτέλεσμα.

Τα συστατικά που μπορούν να προστεθούν για τη διόρθωση του pH θα πρέπει να ακολουθούνται από την ένδειξη "(για διόρθωση pH)" σε παρένθεση.

Οι εμπορικές ονομασίες ή οι γενικές περιγραφικές ονομασίες (π.χ. "ink") δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται στη θέση της κοινής ονομασίας για ένα συστατικό ή μείγμα συστατικών, αλλά μπορούν να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με τις ονομασίες συστατικών εάν είναι γνωστό ακριβώς ποια συστατικά περιγράφονται από το ονομα τους.

Τα χημικά τροποποιημένα έκδοχα θα πρέπει να περιγράφονται με τέτοιο τρόπο ώστε να αποφεύγεται η σύγχυση με μη τροποποιημένα αντίστοιχα, όπως το "προζελατινοποιημένο άμυλο".

Εάν το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μια κρυφή ετικέτα για σκοπούς ελέγχου της κυκλοφορίας, παρακολούθησης και εξακρίβωσης ταυτότητας, ο κατάλογος των εκδόχων πρέπει να περιλαμβάνει τη γενική ένδειξη «παράγοντας πιστοποίησης» και όχι το όνομα του εκδόχου, εκτός εάν είναι γνωστό για τη δράση ή την επίδρασή του .

Κάθε έκδοχο συνιστάται να αναφέρεται σε ξεχωριστή γραμμή. Συνιστάται να αναγράφονται τα έκδοχα σύμφωνα με διαφορετικά μέρη του παρασκευάσματος, για παράδειγμα, οι συσκευασίες "πυρήνας-κέλυφος" ενός δισκίου, "περιεχόμενα-κέλυφος" μιας κάψουλας κ.λπ. πρέπει να αναγράφονται στην κύρια (εσωτερική) συσκευασία. ή στον θάλαμο.

Οι συντομογραφίες για τα έκδοχα δεν πρέπει να αναφέρονται. Ωστόσο, για λόγους διαστήματος, οι συντομογραφίες για τα έκδοχα ενδέχεται να εμφανίζονται στην ετικέτα, υπό την προϋπόθεση ότι διευκρινίζονται στην Ενότητα 6.1 της ΠΧΠ.

6.2. Ασυμφωνία

Είναι απαραίτητο να παρέχονται πληροφορίες για τη φυσική ή χημική ασυμβατότητα του φαρμακευτικού προϊόντος με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα με τα οποία υπάρχει πιθανότητα ανάμειξης ή ταυτόχρονης χορήγησης. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για ένα φαρμακευτικό προϊόν που πρέπει να ανασυσταθεί και/ή να αραιωθεί πριν από την παρεντερική χορήγηση. Θα πρέπει να αναφέρονται οι σημαντικές συνέπειες της αλληλεπίδρασης (για παράδειγμα, ρόφηση του φαρμάκου ή των συστατικών του φαρμάκου σε σύριγγες, πρωτογενείς συσκευασίες παρεντερικών φαρμάκων μεγάλου όγκου, σωλήνες, ενσωματωμένα φίλτρα, κιτ ένεσης κ.λπ.).

Δηλώσεις σχετικά με τη συμβατότητα του προϊόντος με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή συσκευές δεν θα πρέπει να δίνονται σε αυτήν την ενότητα, περιλαμβάνονται στην ενότητα 6.6 της ΠΧΠ. Οδηγίες για τη φαρμακολογική και χημική (φυσική) ασυμβατότητα με τα τρόφιμα θα πρέπει να παρέχονται στην Ενότητα 4.5 της ΠΧΠ. Εάν δεν ισχύει, αναγράφεται η διατύπωση: "Δεν ισχύει".

Για ορισμένες μορφές δοσολογίας, για παράδειγμα, παρεντερική, θα πρέπει να αναφέρεται μία από τις ακόλουθες δηλώσεις:

"Λόγω της έλλειψης μελετών συμβατότητας, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα."

"Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην ΠΧΠ."

6.3. Διάρκεια ζωής (διάρκεια ζωής)

Η ημερομηνία λήξης (διάρκεια ζωής) πρέπει να αναφέρεται για το φαρμακευτικό προϊόν στη δευτερεύουσα συσκευασία (καταναλωτή) και επίσης, εάν είναι σημαντική, μετά την αραίωση, την ανασύσταση ή μετά το πρώτο άνοιγμα.

Η ημερομηνία λήξης (διάρκεια ζωής) πρέπει να αναφέρεται ξεκάθαρα χρησιμοποιώντας την κατάλληλη μονάδα χρόνου.

Οδηγίες που πρέπει να συμπεριληφθούν σχετικά με τη διάρκεια ζωής (διάρκεια ζωής) των έτοιμων προς χρήση αποστειρωμένων σκευασμάτων δίνονται στο Παράρτημα Νο. 6 αυτών των Απαιτήσεων. Εάν, κατά τη διάρκεια της μελέτης ανάπτυξης, εντοπιστεί η ανάγκη αναγραφής της ημερομηνίας λήξης (διάρκεια ζωής) άλλων έτοιμων προς χρήση φαρμακευτικών προϊόντων, υποδεικνύεται και για αυτά η ημερομηνία λήξης.

Επιπλέον, εάν απαιτείται προετοιμασία διαφορετικών συγκεντρώσεων, για παράδειγμα, για χρήση σε παιδιά, είναι απαραίτητο να υποδεικνύεται η φυσικοχημική σταθερότητα σε όλο το εύρος των συγκεντρώσεων, για παράδειγμα: "Επιβεβαιώθηκε σταθερότητα για συγκεντρώσεις στην περιοχή x - y mg / ml για t ώρες (ημέρες) στους 25 °C και 2–8 °C».

Εάν το φάρμακο ενδείκνυται για παιδιά, αλλά δεν υπάρχει δοσολογική μορφή ή/και δόση κατάλληλη για παιδιά, αλλά είναι δυνατή η παρασκευή του φαρμάκου ex tempore από το διαθέσιμο φάρμακο, θα πρέπει να παρέχονται τα σχετικά φυσικοχημικά δεδομένα για την αποθήκευση και τη σταθερότητα σε αυτήν την ενότητα με αναφορά στις ενότητες 6.4 και 6.6 ΠΧΠ. Εάν απαιτούνται ειδικές προσωρινές συνθήκες αποθήκευσης για επαγγελματίες υγείας ή ασθενείς, για παράδειγμα, για χρήση σε εξωτερικούς ασθενείς (για παράδειγμα, η διάρκεια ζωής είναι 24 μήνες στους 2-8 ° C, εκ των οποίων οι 3 μήνες μπορούν να αποθηκευτούν σε θερμοκρασίες κάτω των 25 ° Γ), είναι απαραίτητη η παροχή σχετικών συμπληρωματικών συμβουλών. Αυτές οι πληροφορίες θα πρέπει πάντα να βασίζονται σε δεδομένα σταθερότητας. Πρέπει να καθοριστεί το συνιστώμενο εύρος θερμοκρασίας και ο μέγιστος χρόνος προσωρινής αποθήκευσης. Τέτοιες συστάσεις μπορεί επίσης να περιλαμβάνουν πληροφορίες σχετικά με τα μέτρα που πρέπει να ληφθούν μετά την αποθήκευση του φαρμακευτικού προϊόντος σε συνθήκες προσωρινής αποθήκευσης (για παράδειγμα, άμεση καταστροφή).

Δεν πρέπει να παρέχονται οδηγίες όπως "Αυτά τα δεδομένα δεν αποτελούν σύσταση αποθήκευσης".

Εάν οι ημερομηνίες λήξης (διάρκεια ζωής) δεν διαφέρουν για διαφορετικές κύριες συσκευασίες, αυτές οι συσκευασίες δεν πρέπει να αναφέρονται. Δεν πρέπει να δίνονται συνθήκες αποθήκευσης, με εξαίρεση τις συνθήκες αποθήκευσης μετά το άνοιγμα σύμφωνα με το Παράρτημα Νο. 7 σε αυτές τις Απαιτήσεις. Δεν πρέπει να παρέχονται οδηγίες όπως "Να μην χρησιμοποιείται μετά την ημερομηνία λήξης".

Εάν μια συσκευή παρέχεται μαζί με το φαρμακευτικό προϊόν, πρέπει να αναφέρεται η ημερομηνία λήξης (διάρκεια ζωής) της έτοιμης προς χρήση συσκευής (εάν υπάρχει).

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την αποθήκευση

Κατά τον καθορισμό των προφυλάξεων αποθήκευσης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μία ή περισσότερες από τις τυπικές φράσεις που δίνονται στο Παράρτημα Αρ. 6 σε αυτές τις Απαιτήσεις, οι οποίες πρέπει να συμπληρώνονται με επεξήγηση σχετικά με την ευαισθησία του φαρμάκου στο φως και (ή) στην υγρασία.

Για την αποθήκευση ανοιγμένων, ανασυσταμένων ή ανασυσταμένων αποστειρωμένων προϊόντων, θα πρέπει να γίνεται αναφορά στην Ενότητα 6.3 της ΠΧΠ.

Εάν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις αποθήκευσης, θα πρέπει να συσχετίζονται μεταξύ του SmPC, της επισήμανσης και του PL.

Η ΠΧΠ δεν πρέπει να περιλαμβάνει προειδοποίηση για τη διατήρηση του φαρμακευτικού προϊόντος μακριά από παιδιά, ώστε να μην μπορούν να το δουν.

6.5. Φύση και περιεχόμενο της πρωτογενούς συσκευασίας

Είναι απαραίτητο να αναγράφεται η κύρια (εσωτερική) συσκευασία, χρησιμοποιώντας τον τυπικό όρο της Union Pharmacopeia, το υλικό από το οποίο κατασκευάζεται η κύρια (εσωτερική) συσκευασία (για παράδειγμα, «γυάλινα φιαλίδια», «PVC και (ή) κυψέλες αλουμινίου », «μπουκάλια πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας»), καθώς και κατάλογο όλων των άλλων συστατικών του φαρμάκου (για παράδειγμα, βελόνα, βούρτσα, κουτάλι μέτρησης, νεφελοποιητής εισπνοής, ξηραντικό). Είναι απαραίτητο να εξηγηθεί η διαβάθμιση στα μετρούμενα προϊόντα, καθώς και να περιγραφεί η κύρια συσκευασία οποιουδήποτε αραιωτικού που παρέχεται με το φαρμακευτικό προϊόν. Οι υπερβολικές λεπτομέρειες (για παράδειγμα, το χρώμα του φελλού, οι ιδιότητες του θερμικού βερνικιού) δεν πρέπει να αναφέρονται κατά κανόνα. Εάν χρησιμοποιείται διαχωριστικό χρώμα για τη διάκριση των παρεντερικών σκευασμάτων, αυτό θα πρέπει να σημειωθεί σε αυτήν την ενότητα.

Εάν ισχύει, είναι απαραίτητο να υποδεικνύεται εάν το κλείσιμο της κύριας συσκευασίας έχει λειτουργία προστασίας για τα παιδιά.

Παραδείγματα γλώσσας που χρησιμοποιείται σε αυτήν την ενότητα:

"Όγκος εναιωρήματος [όγκος] ml σε προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί) με σφράγισμα (καουτσούκ χλωροβουτυλίου) με ή χωρίς βελόνα σε συσκευασία των 5 ή 10".

«Μπουκάλια πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας με καπάκια για παιδιά και σιλικαζέλ ως ξηραντικό. Σε συσκευασίες των 30, 60 ή 90 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Αναφέρετε όλα τα μεγέθη συσκευασίας ανά αριθμό μονάδων, αριθμό δόσεων (π.χ. για εμβόλια πολλαπλών δόσεων, συσκευές εισπνοής κ.λπ.), συνολικό βάρος ή όγκο της κύριας (εσωτερικής) συσκευασίας και 70 αριθμό πρωτογενών (εσωτερικών) συσκευασιών στη δευτερεύουσα (καταναλωτή) δοχείο. ) χαρτοκιβώτιο. Εάν ισχύει, θα πρέπει να παρέχεται η τυπική δήλωση "Μπορεί να μην είναι διαθέσιμα προς πώληση όλα τα μεγέθη συσκευασίας" για να ειδοποιούνται οι επαγγελματίες υγείας ότι ενδέχεται να μην είναι διαθέσιμα όλα τα μεγέθη συσκευασίας που αναφέρονται για συνταγογράφηση ή διανομή.

Οι συσκευασίες που προορίζονται αποκλειστικά για σκοπούς διανομής δεν είναι νέες συσκευασίες για την πώληση ενός φαρμακευτικού προϊόντος, επομένως δεν απαιτείται να περιλαμβάνονται σε αυτήν την ενότητα.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις για την απόρριψη του χρησιμοποιημένου φαρμακευτικού προϊόντος ή των απορριμμάτων που ελήφθησαν μετά τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος και άλλοι χειρισμοί με το φάρμακο

Θα πρέπει να παρέχονται οδηγίες για την απόρριψη του προϊόντος, εάν υπάρχουν.

Εάν υπάρχουν ειδικές προφυλάξεις για το χειρισμό ή την απόρριψη σκευασμάτων (κυτταροτοξικά ή ορισμένα βιολογικά παρασκευάσματα ή τα απόβλητά τους), καθώς και εάν τα παρασκευάσματα περιέχουν ζωντανούς οργανισμούς, πρέπει να περιλαμβάνονται σε αυτό το τμήμα, καθώς και, κατά περίπτωση, κατά την καταστροφή αντικειμένων που έχουν έρθει σε επαφή με φάρμακα (για παράδειγμα, πάνες ή κουτάλια που χρησιμοποιούνται για τη χορήγηση εμβολίων από το στόμα).

Εάν χρειάζεται, θα πρέπει να γίνεται αναφορά στο συμπέρασμα της αξιολόγησης περιβαλλοντικού κινδύνου που περιγράφεται στην Ενότητα 5.3 της ΠΧΠ. Εάν ισχύει (για παράδειγμα, για κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα), θα πρέπει να συμπεριληφθεί η ακόλουθη τυπική γλώσσα: «Όλο το υπόλοιπο φαρμακευτικό προϊόν και τα απόβλητα θα πρέπει να καταστραφούν σύμφωνα με τις εθνικές νομικές απαιτήσεις».

Ελλείψει ειδικών μέτρων χρήσης ή οδηγιών εργασίας για έναν εργαζόμενο σε φαρμακείο και άλλους εργαζόμενους στον τομέα της υγείας, θα πρέπει να δίνεται η τυπική διατύπωση: «Χωρίς ειδικές απαιτήσεις».

Παρέχετε κάθε απαραίτητη καθοδήγηση για τη σωστή παρασκευή ορισμένων σκευασμάτων (π.χ. κυτταροτοξικά φάρμακα και ορισμένων βιολογικών) ή/και απαραίτητη για την προστασία ατόμων, συμπεριλαμβανομένων των γονέων και των φροντιστών, που προετοιμάζουν ή χειρίζονται το παρασκεύασμα.

Η ενότητα 4.2 της ΠΧΠ πρέπει να περιλαμβάνει οδηγίες για γιατρούς, άλλους επαγγελματίες υγείας και ασθενείς σχετικά με το χειρισμό του προϊόντος, και γενικές πληροφορίεςσχετικά με τη χορήγηση του φαρμάκου (όταν χορηγείται από ασθενείς ή εργαζόμενους στον τομέα της υγείας). Εάν απαιτούνται οδηγίες χρήσης (εργασίας) για την προετοιμασία του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, για παράδειγμα, εάν είναι απαραίτητο να ανασταλεί ή να αραιωθεί, αυτές οι πληροφορίες πρέπει να παρέχονται σε αυτήν την ενότητα. Για καλύτερη κατανόηση, η ενότητα 4.2 της ΠΧΠ μπορεί να παραπέμπει σε σχετικές πληροφορίες στην ενότητα 6.6 της ΠΧΠ, για παράδειγμα, "οδηγίες για την αραίωση του προϊόντος πριν από τη χορήγηση παρέχονται στην ενότητα 6.6 της ΠΧΠ".

Πληροφορίες σχετικά με την παρασκευή του φαρμακευτικού προϊόντος (για παράδειγμα, ενέσιμο εναιώρημα κόνεως ή παρασκευή αραίωσης) πρέπει να περιλαμβάνονται στην ενότητα 6.6 της ΠΧΠ, ανεξάρτητα από το ποιος παρασκευάζει το προϊόν (για παράδειγμα, φαρμακοποιός, γιατρός, άλλος εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας, ασθενής, γονείς ή φροντιστές). Εάν το φάρμακο πρόκειται να ανασυσταθεί, είναι απαραίτητο να περιγραφεί η εμφάνισή του μετά την ανασύσταση.

Σε αυτήν την ενότητα, μπορείτε να δώσετε οδηγίες σχετικά με τη συμβατότητα του φαρμάκου με άλλα φάρμακα και συσκευές, υπό την προϋπόθεση ότι ο φάκελος καταχώρισης του φαρμάκου περιέχει σχετικά δεδομένα.

Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, εάν το προϊόν ενδείκνυται για παιδιά και δεν είναι δυνατό να αναπτυχθεί μια δοσολογική μορφή κατάλληλη για παιδιά (υποστηριζόμενη από την κατάλληλη επιστημονική αιτιολόγηση), οι πληροφορίες σχετικά με την εκ των υστέρων παρασκευή του προϊόντος θα πρέπει να παρέχονται στον υπότιτλο "Χρήση σε παιδιά " με αναφορά στην ενότητα 4.2 της ΠΧΠ. Θα πρέπει να παρέχονται λεπτομερείς οδηγίες για την παρασκευή ενός παρασκευάσματος ex tempore από κατάλληλη δοσολογική μορφή "ενήλικων" ή άλλης "παιδικής μορφής για μεγαλύτερα παιδιά", καθώς και πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με εκ των προτέρων σκευάσματα για χρήση σε μικρά παιδιά και, εάν υπάρχουν, ο μέγιστος χρόνος αποθήκευσης τέτοιων φαρμάκων όταν πληρούν τις προδιαγραφές τους.

Οι ειδικές προφυλάξεις για το χειρισμό του προϊόντος θα πρέπει να καθορίζονται στην ενότητα 4.4 της ΠΧΠ.

Οι κίνδυνοι λόγω επαγγελματικής έκθεσης θα πρέπει να αναφέρονται σε αυτήν την ενότητα με αναφορά στην ενότητα 4.4 ή 4.8 της ΠΧΠ, εάν είναι διαθέσιμη σε αυτές τις ενότητες.

7. Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας

Αυτή η ενότητα καθορίζει το όνομα και τη μόνιμη διεύθυνση ή την έδρα της επιχείρησης του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας. Επιτρέπεται η ένδειξη αριθμού τηλεφώνου, αριθμού φαξ ή διεύθυνσης e-mail (αλλά όχι τοποθεσίας στο δίκτυο πληροφοριών και τηλεπικοινωνιών "Internet" ή email που συνδέεται με τον καθορισμένο ιστότοπο).

7.1. Εκπρόσωπος του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας στην επικράτεια της Ένωσης

Είναι απαραίτητο να αναφέρετε το όνομα και τη νόμιμη (πραγματική) διεύθυνση, τον αριθμό τηλεφώνου και τη διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου του εκπροσώπου του κατόχου του πιστοποιητικού εγγραφής (αλλά όχι ο ιστότοπος στο δίκτυο πληροφοριών και τηλεπικοινωνιών "Internet" ή το ηλεκτρονικό ταχυδρομείο που συνδέεται με τον καθορισμένο ιστότοπο). Είναι δυνατό να προστεθεί μια ένδειξη, «Οι αξιώσεις καταναλωτών θα πρέπει να αποστέλλονται στη διεύθυνση [αναγράφεται η διεύθυνση], τηλέφωνο [υποδεικνύεται το τηλέφωνο]».

8. Αριθμός πιστοποιητικού εγγραφής

Τμήμα που συμπληρώνεται από τον εξουσιοδοτημένο οργανισμό κράτους μέλους ή τον κάτοχο άδειας κυκλοφορίας μετά την καταχώριση σύμφωνα με τους κανόνες καταχώρισης και εξέτασης φαρμάκων για ιατρική χρήση που έχουν εγκριθεί από την Επιτροπή.

9. Ημερομηνία αρχικής εγγραφής (επιβεβαίωση εγγραφής, επανεγγραφή)

Ένα τμήμα που πρέπει να συμπληρωθεί από τον εξουσιοδοτημένο οργανισμό του κράτους μέλους ή τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας μετά την εγγραφή ή την επιβεβαίωση της εγγραφής (επανακαταχώριση).

Η ημερομηνία αρχικής εγγραφής και η ημερομηνία επιβεβαίωσης της εγγραφής (επανεγγραφή) θα πρέπει να αναφέρονται στην ακόλουθη μορφή:

"Ημερομηνία αρχικής εγγραφής: 3 Απριλίου 1985 Ημερομηνία τελευταίας επιβεβαίωσης εγγραφής (εκ νέου εγγραφή): 3 Απριλίου 2000"

10. Ημερομηνία αναθεώρησης κειμένου

Στην πρώτη εγγραφή δεν συμπληρώνεται.

Για φάρμακα για τα οποία έχουν εγκριθεί αλλαγές στον φάκελο καταχώρισης από τις αρμόδιες αρχές των κρατών μελών, η ημερομηνία έγκρισης της τελευταίας αλλαγής, για παράδειγμα, η τελευταία απόφαση τροποποίησης της ΠΧΠ ή η ημερομηνία εφαρμογής επείγουσας περιορισμό ασφαλείας ή την ημερομηνία κοινοποίησης των αλλαγών τύπου IB στον φάκελο καταχώρισης του φαρμακευτικού προϊόντος.

Η ενότητα συμπληρώνεται από τον εξουσιοδοτημένο οργανισμό του κράτους μέλους κατά την καταχώριση πληροφοριών σχετικά με το φάρμακο στο ενιαίο μητρώο εγγεγραμμένων φαρμάκων της Ένωσης και (ή) από τον κάτοχο της άδειας καταχώρισης κατά τη στιγμή της εκτύπωσης της ΠΧΠ .

11. Δοσιμετρία (εάν υπάρχει)

Για τα ραδιοφάρμακα, θα πρέπει να παρέχονται πλήρη δεδομένα εσωτερικής δοσιμετρίας ακτινοβολίας σε αυτήν την ενότητα. Για όλα τα άλλα φάρμακα, αυτή η ενότητα θα πρέπει να διαγραφεί.

12. Οδηγίες για την παρασκευή ραδιοφαρμάκων

(συμπληρώνεται αν χρειαστεί)

Για τα ραδιοφάρμακα, παρέχονται πρόσθετες λεπτομερείς οδηγίες για την εκ των υστέρων προετοιμασία και τον ποιοτικό έλεγχο του τελικού προϊόντος, υποδεικνύοντας, εάν είναι απαραίτητο, τον μέγιστο χρόνο αποθήκευσης κατά τον οποίο οποιοδήποτε ενδιάμεσο προϊόν (π.χ. έκλουσμα ή έτοιμο προς χρήση ραδιοφάρμακο) θα πληροί τις Προδιαγραφές.

Απαραίτητη είναι επίσης η παροχή ειδικών οδηγιών για την καταστροφή της αρχικής συσκευασίας και του υπόλοιπου προϊόντος. Επιτρέπεται η ακόλουθη διατύπωση: «Τα γενικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου [εμπορική ονομασία] είναι διαθέσιμα στον επίσημο ιστότοπο του εξουσιοδοτημένου οργανισμού του κράτους μέλους στο Διαδίκτυο [δικτυακός τόπος του εξουσιοδοτημένου οργανισμού] και (ή) στην Ένωση [ιστότοπος της Ένωσης]».

Παράρτημα Νο. 1 Κατάλογος εκδόχων

Παράρτημα αριθ. 2 Απαιτήσεις για την περιγραφή της σύνθεσης των πεγκυλιωμένων πρωτεϊνών

Παράρτημα αριθ. 3 Απαιτήσεις για την περιγραφή των φαρμακευτικών ιδιοτήτων των εμβολίων

Παράρτημα Νο. 4 οδηγίες για τα ορολογικά λεξικά που χρησιμοποιούνται κατά την περιγραφή των ανεπιθύμητων ενεργειών

Παράρτημα Αρ. 5 Παραδείγματα διατύπωσης που χρησιμοποιούνται στην ενότητα "Κύηση και γαλουχία"

Προσάρτημα Αρ. 6 Τυπική διατύπωση για τον καθορισμό των συνθηκών αποθήκευσης

Προσάρτημα Αρ. 7 Απαιτήσεις για τον καθορισμό της μέγιστης διάρκειας ζωής των αποστειρωμένων φαρμακευτικών προϊόντων μετά το πρώτο άνοιγμα ή ανασύσταση

Οδηγίες για

ιατρική χρήση φαρμακευτικό προϊόν

• 
  Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν υπόκειται σε πρόσθετη παρακολούθηση. Αυτό σας επιτρέπει να αναγνωρίζετε γρήγορα νέες πληροφορίες ασφαλείας. Οι επαγγελματίες υγείας έχουν συσταθεί να αναφέρουν οποιαδήποτε ύποπτη ανεπιθύμητη ενέργεια. Για πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών, ανατρέξτε στην ενότητα 4.8.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο που περιέχει 5 mg ivabradine (ως υδροχλωρική ivabradine 5,390 mg).

Έκδοχο με γνωστή δράση: 63,91 mg μονοϋδρική λακτόζη.
Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο που περιέχει 7,5 mg ivabradine (ως υδροχλωρική ivabradine 8,085 mg).

Έκδοχο με γνωστή δράση: 61,215 mg μονοϋδρική λακτόζη.
Για μια πλήρη λίστα εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. φαρμακευτική μορφή
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg: οβάλ, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χρώματος πορτοκαλί-ροζ, με εγκοπές και στις δύο πλευρές και χαραγμένα και στις δύο πλευρές. Στη μία πλευρά - με τη μορφή λογότυπου εταιρείας, από την άλλη - ο αριθμός 5.

Το δισκίο μπορεί να χωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.

Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg: πορτοκαλοροζ, τριγωνικά επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χαραγμένα και στις δύο πλευρές. Στη μία πλευρά με τη μορφή λογότυπου, από την άλλη - οι αριθμοί 7.5.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
4.1 Τθεραπευτικές ενδείξεις

Συμπτωματική θεραπεία χρόνιας σταθερής στηθάγχης

Το Ivabradine ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία της χρόνιας σταθερής στηθάγχης σε ενήλικες ασθενείς με στεφανιαία νόσο με φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό και καρδιακό ρυθμό ≥ 70 παλμούς ανά λεπτό. Το Ivabradine εμφανίζεται:

Ενήλικες ασθενείς με δυσανεξία ή αντενδείξεις σε β-αναστολείς

Ή σε συνδυασμό με β-αναστολείς σε ασθενείς των οποίων η κατάσταση δεν ελέγχεται πλήρως με τη λήψη της βέλτιστης δόσης ενός βήτα-αναστολέα.

Το Ivabradine ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας κατηγορίας II-IV NYHA με συστολική δυσλειτουργία σε ασθενείς με φλεβοκομβικό ρυθμό και καρδιακό ρυθμό ≥ 75 παλμούς ανά λεπτό σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με β-αναστολείς, ή όταν οι βήτα-αναστολείς αντενδείκνυνται ή δυσανεξίας (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογικό σχήμα και οδός χορήγησης

Δοσολογία:

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διατίθενται σε διαφορετικές περιεκτικότητες, που περιέχουν 5 mg ή 7,5 mg ivabradine.

Συμπτωματική θεραπεία χρόνιας σταθερής στηθάγχης:

Συνιστάται να ληφθεί απόφαση έναρξης θεραπείας ή τιτλοποίησης της δόσης παρουσία μιας σειράς μετρήσεων καρδιακού ρυθμού: ΗΚΓ ή 24ωρη περιπατητική παρακολούθηση.

Η αρχική δόση ivabradine δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 75 ετών. Εάν τα συμπτώματα επιμείνουν μετά από 3-4 εβδομάδες θεραπείας, οι δόσεις των 2,5 mg ή 5 mg δύο φορές την ημέρα είναι καλά ανεκτές και ο καρδιακός ρυθμός ηρεμίας είναι μεγαλύτερος από 60 παλμούς ανά λεπτό, τότε η δόση μπορεί να αυξηθεί.

Η δόση συντήρησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 7,5 mg δύο φορές την ημέρα.

Εάν δεν υπάρξει βελτίωση στα συμπτώματα στηθάγχης εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας, η θεραπεία με ivabradine θα πρέπει να διακόπτεται.

Η διακοπή της θεραπείας θα πρέπει επίσης να εξετάζεται εάν υπάρχει ελαφρά μόνο βελτίωση των συμπτωμάτων και δεν υπάρχει κλινικά σημαντική μείωση στον καρδιακό ρυθμό εντός τριών μηνών.

Εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο καρδιακός ρυθμός δεν υπερβαίνει τους 50 παλμούς ανά λεπτό (bpm) σε ηρεμία ή εάν ο ασθενής έχει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση, η δόση θα πρέπει να τιτλοποιηθεί προς τα κάτω, έως τουλάχιστον 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (μισό δισκίο 5 mg δύο φορές την ημέρα). Μετά τη μείωση της δόσης, η συχνότητα των συσπάσεων θα πρέπει να παρακολουθείται (βλ. παράγραφο 4.4). Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν ο καρδιακός ρυθμός παραμένει κάτω από 50 παλμούς/λεπτό ή εάν τα συμπτώματα της βραδυκαρδίας επιμένουν.
Θεραπεία χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας:

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά μόνο σε ασθενείς με σταθερή καρδιακή ανεπάρκεια. Συνιστάται ο θεράπων ιατρός να έχει εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια.

Η συνήθης αρχική δόση ivabradine είναι 5 mg δύο φορές την ημέρα. Μετά από δύο εβδομάδες θεραπείας, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 7,5 mg δύο φορές την ημέρα εάν ο καρδιακός ρυθμός ηρεμίας είναι σταθερά πάνω από 60 παλμούς/λεπτό ή να μειωθεί σε 2,5 mg δύο φορές την ημέρα (μισό δισκίο 5 mg δύο φορές την ημέρα) εάν ο καρδιακός ρυθμός ηρεμίας είναι σταθερά κάτω από 50 παλμούς/λεπτό ή εάν υπάρχουν συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση. Εάν ο καρδιακός ρυθμός είναι μεταξύ 50 και 60 παλμών/λεπτό, τότε θα πρέπει να αφεθεί μια δόση 5 mg δύο φορές την ημέρα.

Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο καρδιακός ρυθμός είναι μικρότερος από 50 παλμούς / λεπτό σε ηρεμία ή ο ασθενής εμφανίσει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, τότε η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί προς την επόμενη μείωση της δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν 7,5 mg δύο φορές την ημέρα ή 5 mg δύο φορές την ημέρα. Εάν ο καρδιακός ρυθμός ηρεμίας είναι σταθερά πάνω από 60 παλμούς/λεπτό, τότε η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί προς την επόμενη αύξηση της δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν 2,5 mg δύο φορές την ημέρα ή 5 mg δύο φορές την ημέρα.

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν ο καρδιακός ρυθμός παραμένει κάτω από 50 παλμούς/λεπτό ή τα σημάδια βραδυκαρδίας επιμένουν (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί:

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Για ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, θα πρέπει να χορηγείται χαμηλότερη δόση (2,5 mg δύο φορές την ημέρα, δηλαδή μισό από ένα δισκίο 5 mg δύο φορές την ημέρα) και η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω εάν είναι απαραίτητο.

Νεφρική ανεπάρκεια:

Για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης μεγαλύτερη από 15 ml/min, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2.).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 15 ml/min, επομένως, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται ivabradine σε ασθενείς αυτής της ομάδας.

Ηπατική ανεπάρκεια:

Για ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται ivabradine σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ο διορισμός του ivabradine αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, καθώς δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε αυτόν τον πληθυσμό και η χορήγησή του μπορεί να προκαλέσει απότομη αύξηση της συστηματικής έκθεσης (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ivabradine στη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν μελετηθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις ενότητες 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις σχετικά με τη μέθοδο δοσολογίας.

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα δύο φορές την ημέρα, δηλ. ένα δισκίο το πρωί και ένα το βράδυ με τα γεύματα (βλ. παράγραφο 5.2).
4.3 Αντενδείξεις

• 
  Υπερευαισθησία στην ivabradine ή σε ένα από τα έκδοχα (αναφέρονται στην παράγραφο 6.1)
• 
  Καρδιακός ρυθμός ηρεμίας κάτω από 70 παλμούς ανά λεπτό πριν από τη θεραπεία
• 
  Καρδιογενές σοκ
• 
  Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου
• 
  σοβαρή υπόταση (
• 
  σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια
• 
  Σύνδρομο άρρωστου κόλπου
• 
  Φλεβοκομβικός αποκλεισμός
• 
  Ασταθής ή οξεία καρδιακή ανεπάρκεια
• 
  Η παρουσία βηματοδότη (οι καρδιακές συσπάσεις προκαλούνται μόνο από βηματοδότη)
• 
  Ασταθής στηθάγχη
• 
  Κολποκοιλιακός αποκλεισμός III βαθμού
• 
  Συνδυαστική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4, όπως η αζόλη αντιμυκητιακά φάρμακα(κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη), μακρολιδικά αντιβιοτικά (κλαριθρομυκίνη, από του στόματος ερυθρομυκίνη, ιοσαμυκίνη, τελιθρομυκίνη), αναστολείς πρωτεάσης HIV (νελφιναβίρη, ριτοναβίρη) και νεφαζοδόνη (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2)
• 
  Συνδυαστική θεραπεία με βεραπαμίλη ή διαλτιαζέμη, που είναι ήπιοι αναστολείς του CYP3A4 και έχουν ιδιότητες μείωσης του ποσοστού (βλ. παράγραφο 4.5)
• 
  Εγκυμοσύνη, θηλασμός και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6)

4.4 Ειδικές οδηγίες και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ειδικές προειδοποιήσεις:

Ανεπαρκές όφελος της κλινικής έκβασης σε ασθενείς με συμπτωματική χρόνια σταθερή στηθάγχη

Η ivabradine ενδείκνυται μόνο για τη συμπτωματική θεραπεία της χρόνιας σταθερής στηθάγχης, καθώς η ivabradine δεν έχει θετική επίδραση στα καρδιαγγειακά αποτελέσματα (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιαγγειακή θνησιμότητα) (βλ. παράγραφο 5.1).
Μέτρηση καρδιακών παλμών

Δεδομένων των σημαντικών διακυμάνσεων στον καρδιακό ρυθμό με την πάροδο του χρόνου, θα πρέπει να γίνεται περιοδική μέτρηση του καρδιακού ρυθμού, ΗΚΓ ή 24ωρη παρακολούθηση πριν από την έναρξη της θεραπείας και πριν από την τιτλοποίηση της δόσης. Αυτό ισχύει επίσης για ασθενείς με χαμηλό καρδιακό ρυθμό, ειδικά όταν ο καρδιακός ρυθμός είναι κάτω από 50 παλμούς ανά λεπτό ή μετά από μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

ΚΑΡΔΙΑΚΗ αρρυθμια

Η ivabradine είναι αναποτελεσματική για τη θεραπεία ή την πρόληψη των καρδιακών αρρυθμιών και είναι πιθανό να χάσει την αποτελεσματικότητά της σε περίπτωση ταχυαρρυθμίας (για παράδειγμα, υπερκοιλιακή ή κοιλιακή παροξυσμική ταχυκαρδία). Επομένως, ο διορισμός της ivabradine δεν συνιστάται για ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή άλλους τύπους καρδιακών αρρυθμιών που οδηγούν σε μείωση της λειτουργίας του φλεβοκόμβου.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ivabradine, ο κίνδυνος ανάπτυξης κολπικής μαρμαρυγής είναι αυξημένος (βλ. παράγραφο 4.8). Η κολπική μαρμαρυγή ήταν συχνή μεταξύ ασθενών που λαμβάνουν ταυτόχρονα αμιωδαρόνη ή ισχυρούς αντιαρρυθμικούς παράγοντες κατηγορίας Ι. Συνιστάται τακτική κλινική παρακολούθηση ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με ivabradine για κολπική μαρμαρυγή (επίμονη ή παροξυσμική), εάν ενδείκνυται κλινικά, η παρακολούθηση θα πρέπει να περιλαμβάνει παρακολούθηση ΗΚΓ (για παράδειγμα, σε περίπτωση αυξημένης στηθάγχης, γρήγορος καρδιακός παλμός, ακανόνιστος σφυγμός).

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα της κολπικής μαρμαρυγής και θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια σε περίπτωση που συμβεί αυτό.

Εάν αναπτυχθεί κολπική μαρμαρυγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τότε θα πρέπει να αξιολογηθεί η αναλογία οφέλους-κινδύνου από περαιτέρω θεραπεία με ivabradine.

Ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια με ελαττώματα στην ενδοκοιλιακή αγωγιμότητα (μπλοκ αριστερής δέσμης, αποκλεισμός δεξιού κλάδου) και με κοιλιακή δυσσυγχρονία θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Χρήση σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό ΙΙ βαθμού

Συνταγογράφηση ivabradine σε ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό II πτυχίο δεν συνιστάται.

Χρήση σε ασθενείς με χαμηλό καρδιακό ρυθμό

Η θεραπεία με ivabradine δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς που έχουν καρδιακό ρυθμό ηρεμίας μικρότερο από 70 παλμούς ανά λεπτό πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).

Εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο καρδιακός ρυθμός ηρεμίας μειωθεί σταδιακά κάτω από 50 παλμούς/λεπτό και παραμείνει σε αυτό το επίπεδο ή εάν ο ασθενής έχει συμπτώματα που σχετίζονται με βραδυκαρδία, όπως ζάλη, κόπωση ή υπόταση, τότε η δόση θα πρέπει να τιτλοδοτηθεί σε μείωση ή διακόψτε τη θεραπεία εάν τα συμπτώματα βραδυκαρδίας ή καρδιακού ρυθμού κάτω των 50 bpm επιμένουν (βλ. παράγραφο 4.2).

Συνδυαστική θεραπεία με αναστολείς διαύλων ασβεστίου

Η συγχορήγηση ivabradine με αναστολείς διαύλων ασβεστίου που επιβραδύνουν τον καρδιακό ρυθμό, όπως η βεραπαμίλη ή η διλτιαζέμη, αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Με τη συνδυασμένη χρήση της ivabradine με νιτρικά άλατα και αναστολείς διαύλων ασβεστίου διυδροπυριδίνης, όπως η αμλοδιπίνη, δεν υπήρξαν προβλήματα που να σχετίζονται με την ασφάλεια της χορήγησης. Η πρόσθετη αποτελεσματικότητα της ivabradine όταν συνδυάζεται με αναστολείς διαύλων ασβεστίου διυδροπυριδίνης δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

Η καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να είναι σταθερή για να ληφθεί απόφαση για τη θεραπεία με ivabradine. Το Ivabradine πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια IV κατηγορία ταξινόμησης NYHA λόγω περιορισμένων δεδομένων σε αυτόν τον πληθυσμό.

Εγκεφαλικό

Δεν συνιστάται η λήψη ivabradine αμέσως μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο, καθώς δεν υπάρχουν δεδομένα για τέτοιες καταστάσεις.

Οραμα

Η ivabradine επηρεάζει τη λειτουργία του αμφιβληστροειδούς. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η θεραπεία με ivabradine προκαλεί μακροχρόνια τοξικότητα στον αμφιβληστροειδή (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν εντοπιστούν απροσδόκητες διαταραχές στην οπτική λειτουργία, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται ivabradine σε ασθενείς με μελαγχρωστική αμφιβληστροειδίτιδα.

Λήψη προφυλάξεων

Ασθενείς με υπόταση

Υπάρχουν λίγα δεδομένα για ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπόταση, επομένως πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται ivabradine σε ασθενείς αυτής της ομάδας. Το Ivabradine αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή υπόταση ( αρτηριακή πίεση

Κολπική μαρμαρυγή - καρδιακές αρρυθμίες

Με τη φαρμακολογική καρδιοανάταξη, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ivabradine δεν έχει αποδειχθεί ότι διατρέχουν κίνδυνο (υπερβολικής) βραδυκαρδίας όταν αποκατασταθεί ο φλεβοκομβικός ρυθμός. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης επαρκών δεδομένων, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μη επείγουσας καρδιοανάταξης συνεχούς ρεύματος εντός 24 ωρών μετά την τελευταία δόση ivabradine.

Χρήση σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο QT ή ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT

Ασθενείς με συγγενές σύνδρομο QT ή ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT θα πρέπει να αποφεύγουν τη συνταγογράφηση ivabradine (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν είναι απαραίτητος ένας τέτοιος συνδυασμός, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση της εργασίας της καρδιάς.

Η μείωση του καρδιακού ρυθμού που προκαλείται από την ivabradine μπορεί να αυξήσει την παράταση του διαστήματος QT, το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αρρυθμίες, ιδίως Torsade de πόντους.

Ασθενείς με υπέρταση που χρειάζονται προσαρμογές στη θεραπεία της αρτηριακής πίεσης

Στη μελέτη SHIFT, περισσότεροι ασθενείς παρουσίασαν επεισόδια υψηλής αρτηριακής πίεσης στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με ivabradine (7,1%) σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (6,1%). Τις περισσότερες φορές, αυτά τα επεισόδια ήταν βραχύβια και εμφανίστηκαν μετά από αλλαγή στη θεραπεία. υψηλή πίεση του αίματος, αυτά τα επεισόδια ήταν παροδικά και δεν επηρέασαν την επίδραση της θεραπείας με ivabradine. Σε περίπτωση αλλαγής της θεραπείας σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια που λαμβάνουν θεραπεία με ivabradine, είναι απαραίτητος ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης στο κατάλληλο διάστημα (βλ. παράγραφο 4.8).

Έκδοχα

Τα δισκία περιέχουν λακτόζη και επομένως θα πρέπει να αποφεύγονται από ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη λακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικοί τύποι αλληλεπίδρασης:

• 
  καρδιαγγειακά φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, βεπριδίλη, σοταλόλη, ιβουτιλίδη, αμιωδαρόνη),
• 
  φάρμακα που δεν προορίζονται για τη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων που παρατείνουν το διάστημα QT (για παράδειγμα, πιμοζίδη, ζιπρασιδόνη, σερτινδόλη, μεφλοκίνη, αλοφαντρίνη, πενταμιδίνη, σισαπρίδη, ερυθρομυκίνη IV).

Όταν λαμβάνετε ivabradine, η ταυτόχρονη χρήση θα πρέπει να αποφεύγεται. καρδιαγγειακά φάρμακακαι φάρμακα που δεν προορίζονται για τη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων που παρατείνουν το διάστημα QT, καθώς η παράταση του διαστήματος QT μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές εάν ο καρδιακός ρυθμός μειωθεί υπερβολικά. Εάν ένας τέτοιος συνδυασμός είναι απαραίτητος, τότε θα πρέπει να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση της εργασίας της καρδιάς (βλ. παράγραφο 4.4).
Συνδυαστικές προφυλάξεις

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (θειαζιδικά και διουρητικά βρόχου): Η υποκαλιαιμία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμιών. Η ιβαμπραδίνη μπορεί να προκαλέσει βραδυκαρδία, ως αποτέλεσμα, ο συνδυασμός υποκαλιαιμίας και βραδυκαρδίας μπορεί να προκαλέσει την εμφάνιση σοβαρών αρρυθμιών, ειδικά σε ασθενείς με σύνδρομο μακρού QT, τόσο συγγενούς όσο και επαγόμενου.

Φαρμακοκινητικοί τύποι αλληλεπίδρασης:

Κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4)

Ο μεταβολισμός της ivabradine συμβαίνει μόνο με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος CYP3A4, ενώ η ivabradine είναι ένας πολύ ασθενής αναστολέας αυτού του κυτοχρώματος. Η ivabradine δεν έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει το μεταβολισμό ή τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα άλλων υποστρωμάτων του CYP3A4 (ασθενείς, μέτριοι και ισχυροί αναστολείς). Θεωρείται ότι οι αναστολείς και οι επαγωγείς του CYP3A4 αλληλεπιδρούν με την ivabradine και επηρεάζουν το μεταβολισμό και τη φαρμακοκινητική της σε σημαντικό βαθμό, από κλινική άποψη. Κατά τη διάρκεια των μελετών αλληλεπίδρασης φαρμάκων, διαπιστώθηκε ότι οι αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν τη συγκέντρωση της ivabradine στο πλάσμα και οι επαγωγείς οδηγούν στη μείωση της. Ανυψωμένα ΕπίπεδαΟι συγκεντρώσεις της ivabradine στο πλάσμα μπορεί να σχετίζονται με τον κίνδυνο υπερβολικής βραδυκαρδίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντενδείξεις στη συνδυασμένη λήψη

Συνδυασμός με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 όπως αζολικά αντιμυκητιασικά (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη), μακρολιδικά αντιβιοτικά (κλαριθρομυκίνη, από του στόματος ερυθρομυκίνη, ιοσαμυκίνη, τελιθρομυκίνη), αναστολείς πρωτεάσης HIV (νελφιναβίρη, ριτοναβίρη) και η νεφαζοδόνη 4.3 είναι το τμήμα κονιονιδιάσης. Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 όπως η κετοκοναζόλη (200 mg μία φορά την ημέρα) και η ιοσαμυκίνη (1 g δύο φορές ημερησίως) οδήγησαν σε 7- έως 8 φορές αύξηση της μέσης έκθεσης της ivabradine στο πλάσμα.
Με μέτριους αναστολείς του CYP3A4: Ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς έδειξαν ότι η ταυτόχρονη χρήση της ivabradine με ουσίες που μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό, διλτιαζέμη ή βεραπαμίλη, οδήγησε σε αύξηση της έκθεσης στην ivabradine (αύξηση της AUC κατά 2- 3 φορές), καθώς και σε πρόσθετη μείωση του καρδιακού ρυθμού κατά 5 παλμούς / λεπτό. Η ταυτόχρονη χρήση της ivabradine με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.34).

Χυμός γκρέιπφρουτ: Η έκθεση στην Ivabradine διπλασιάστηκε όταν λαμβάνεται με χυμό γκρέιπφρουτ. Επομένως, η λήψη ivabradine με χυμό γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγεται.

Συνδυαστικές προφυλάξεις

• 
  με μέτριους αναστολείς του CYP3A4: Ο συνδυασμός ivabradine με άλλους μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (για παράδειγμα, φλουκοναζόλη) είναι δυνατός σε αρχική δόση 2,5 mg δύο φορές την ημέρα και υπό την προϋπόθεση ότι ο καρδιακός ρυθμός σε ηρεμία είναι μεγαλύτερος από 70 παλμούς / λεπτό, με παρακολούθηση της καρδιάς τιμή;
• 
  με επαγωγείς του CYP3A4: επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά, φαινυτοΐνη, Υπερικού perforatum [St. John's wort]) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση και ισχύ της ivabradine. Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει στην ανάγκη προσαρμογής της δόσης της ivabradine. Η ivabradine 10 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με το υπερικό έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την AUC της ivabradine κατά 2 φορές. Είναι απαραίτητο να μειωθεί η κατανάλωση του υπερικό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ivabradine.

Άλλες συνδυασμένες εφαρμογές

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα ειδικών μελετών φαρμακολογικής αλληλεπίδρασης, τα ακόλουθα φάρμακα δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική της ivabradine: αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη, λανσοπραζόλη), σιλδεναφίλη, υδροξυμεθυλγλουταρυλ-συνένζυμο Α αναγωγάσης, αναστολείς της αναγωγάσης (calsiva). αναστολείς διαύλων της ομάδας διυδροπυριδίνης (αμλοδιπίνη, λασιδιπίνη), διγοξίνη και βαρφαρίνη. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι η ivabradine δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιμβαστατίνης, της αμλοδιπίνης, της λασιδιπίνης, στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της διγοξίνης, της βαρφαρίνης και στη φαρμακοδυναμική της ασπιρίνης.

Στην υποστήριξη κλινικές δοκιμέςΤα φάρμακα φάσης ΙΙΙ δεν περιορίζονταν στα ακόλουθα φάρμακα, τα οποία επομένως συνδυάζονταν με ivabradine τακτικά και δεν εγείρουν ανησυχίες για την ασφάλεια: αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, β-αναστολείς, διουρητικά, νιτρικά βραχείας δράσης και μακράς δράσης. Αναστολείς της αναγωγάσης του υδροξυμεθυλογλουταρυλικού συνένζυμου Α, φιμπράτες, αναστολείς αντλίας πρωτονίων, από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα, ασπιρίνη και άλλα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).

Εγκυμοσύνη

Τα δεδομένα για τη χρήση του ivabradine από γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι είτε ανεπαρκή είτε ανύπαρκτα. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν αναπαραγωγική τοξικότητα. Αυτές οι μελέτες αποκάλυψαν εμβρυοτοξικές και τερατογόνες επιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για ανθρώπινη χρήση είναι άγνωστος, επομένως η ivabradine αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Γαλουχιά

Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η ivabradine απεκκρίνεται στο γάλα, επομένως η λήψη ivabradine αντενδείκνυται κατά το θηλασμό (βλ. παράγραφο 4.3).

Οι γυναίκες που χρειάζονται θεραπεία με ivabradine θα πρέπει να σταματήσουν το θηλασμό και να επιλέξουν άλλο τρόπο για να ταΐσουν το μωρό τους.
Γονιμότητα

Μελέτες σε αρουραίους δεν έδειξαν καμία επίδραση σε αρσενικά ή θηλυκά (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων και μηχανισμών ελέγχου

Πραγματοποιήθηκε ειδική μελέτη με τη συμμετοχή υγιών εθελοντών. Σκοπός του ήταν να αξιολογήσει την πιθανή επίδραση της ivabradine στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων. Δεν έχουν ληφθεί στοιχεία ότι η ivabradine επηρεάζει την ποιότητα της οδήγησης οχημάτων. Ωστόσο, στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μειωμένης ικανότητας οδήγησης λόγω οπτικών συμπτωμάτων. Η ivabradine μπορεί να προκαλέσει προσωρινές αισθήσεις φωτός, κυρίως με τη μορφή φωσφαινών (βλ. παράγραφο 4.8). Η πιθανότητα τέτοιων αισθήσεων φωτός θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων σε καταστάσεις όπου μπορεί να εμφανιστούν ξαφνικές αλλαγές στον φωτισμό, ειδικά όταν οδηγείτε τη νύχτα.

Το Ivabradine δεν επηρεάζει την ικανότητα ελέγχου των μηχανισμών.
4.8 Παρενέργειες

Σύνοψη προφίλ ασφαλείας

Για τη μελέτη της ivabradine, πραγματοποιήθηκαν κλινικές μελέτες, στις οποίες συμμετείχαν περίπου 45.000 άτομα.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της ivabradine είναι οι αισθήσεις φωτός (φωσφαίνια) και η βραδυκαρδία, οι οποίες είναι δοσοεξαρτώμενες και σχετίζονται με τη φαρμακολογική δράση του φαρμάκου.
Πίνακας με λίστα παρενεργειών:

Κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών, εντοπίστηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ανεπιθύμητες ενέργειες, η αξιολόγηση των οποίων βασίζεται στα ακόλουθα δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα εμφάνισης: πολύ συχνά (≥1/10), συχνά (≥1/100 έως

Όργανα και συστήματα του σώματος	Συχνότητα	ανεπιθύμητος αντιδράσεις
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Σπάνια	Ηωσινοφιλία
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Σπάνια	Υπερουριχαιμία
Διαταραχές του Νευρικού Συστήματος	Συχνά	Πονοκέφαλος, κυρίως κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας Ζάλη που πιθανώς σχετίζεται με βραδυκαρδία
	σπάνια*	Συγκοπή που πιθανώς σχετίζεται με βραδυκαρδία
Παραβιάσεις του οργάνου όρασης	Συχνά	Αισθήσεις φωτός (φωσφαίνια)
	Συχνά	Οπτικές διαταραχές
	σπάνια*	Διπλή όραση Πρόβλημα όρασης
Διαταραχές της ακοής και του λαβυρίνθου	Σπάνια	Ιλιγγος
Καρδιακές διαταραχές	Συχνά	Βραδυκαρδία Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 1ου βαθμού (εκτεταμένο διάστημα PQ στο ΗΚΓ) Κοιλιακές εξωσυστολές Κολπική μαρμαρυγή
	Σπάνια:	Ταραχή Υπερκοιλιακές εξωσυστολές
	Πολύ σπάνιο	Κολποκοιλιακός αποκλεισμός II βαθμού. Κολποκοιλιακός αποκλεισμός III βαθμού Σύνδρομο άρρωστου κόλπου
Αγγειακές διαταραχές	Συχνά	ανεξέλεγκτη αρτηριακή πίεση
	σπάνια*	Υπόταση που πιθανώς σχετίζεται με βραδυκαρδία
Παραβιάσεις από αναπνευστικό σύστημα, θωρακικά και μεσοθωρακικά όργανα	Σπάνια	Δύσπνοια
Γαστρεντερικές διαταραχές	Σπάνια	Ναυτία Διάρροια Κοιλιακό άλγος
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	σπάνια*	Angiotek
	Σπάνιος*	Ερύθημα Κνίδωση
Διαταραχές του μυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού	Σπάνια	κράμπες στους μύες
Γενικές διαταραχές και διαταραχές στο σημείο της ένεσης	σπάνια*	Η εξασθένηση πιθανώς σχετίζεται με βραδυκαρδία Κόπωση που πιθανώς σχετίζεται με βραδυκαρδία
	Σπάνιος*	Αδιαθεσία που πιθανώς σχετίζεται με βραδυκαρδία
Εργαστηριακά και οργανικά δεδομένα	Σπάνια	Αυξημένη κρεατινίνη στο αίμα Παράταση του διαστήματος QT στο ΗΚΓ

*Συχνότητα υπολογιζόμενη από κλινικές μελέτες για παρενέργειεςεντοπίζονται σε αυθόρμητες αναφορές

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών:

Αισθήσεις φωτός (φωσφαίνια): σημειώθηκε στο 14,5% των ασθενών, που περιγράφεται ως βραχυπρόθεσμη αίσθηση αυξημένου φωτισμού σε περιορισμένο τμήμα του οπτικού πεδίου. Συνήθως συμβαίνουν με απότομη αλλαγή στο φωτισμό. Τα φωσφένια μπορούν επίσης να περιγραφούν ως φωτοστέφανο, αποσύνθεση εικόνας (στροβοσκοπικά ή καλειδοσκοπικά εφέ), έγχρωμες λάμψεις φωτός ή πολλαπλότητα εικόνας (εμμονή αμφιβληστροειδούς). Τα φωσφαίνια εμφανίζονται συνήθως κατά τους δύο πρώτους μήνες της θεραπείας, μετά από τους οποίους μπορεί να υποτροπιάσουν. Τυπικά, τα φωσφαίνια έχουν περιγραφεί ως ήπια έως μέτρια συμβάντα. Όλα τα φωσφαίνια διακόπηκαν κατά τη διάρκεια ή στο τέλος της θεραπείας, εκ των οποίων στις περισσότερες περιπτώσεις (77,5%) διακόπηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα φωσφαίνια οδήγησαν σε αλλαγή στην καθημερινή ζωή ή διακοπή της θεραπείας σε λιγότερο από 1% των ασθενών.

Στο 3,3% των ασθενών αναφέρθηκε βραδυκαρδία τους πρώτους 2-3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Το 0,5% των ασθενών παρουσίασαν σοβαρή βραδυκαρδία: 40 παλμούς/λεπτό ή λιγότερο.
Στη μελέτη SIGNIFY, κολπική μαρμαρυγή εμφανίστηκε στο 5,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ivabradine σε σύγκριση με το 3,8% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σε μια ομαδική ανάλυση διπλών τυφλών, ελεγχόμενων δοκιμών φάσης ΙΙ/ΙΙΙ διάρκειας τουλάχιστον 3 μηνών, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 40.000 ατόμων, η συχνότητα της κολπικής μαρμαρυγής ήταν 4,86% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ivabradine, σε σύγκριση με 4,08% στις ομάδες ελέγχου, που αντιστοιχεί σε βαθμολογίες κινδύνου 1,26, 95% CI.
Συλλογή αναφορών ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών:

Η συλλογή αναφορών ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την καταχώριση του φαρμάκου είναι σημαντική. Αυτό επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν ύποπτες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή και παρατεταμένη βραδυκαρδία (βλ. παράγραφο 4.8).

Θεραπευτική αγωγή

Σε σοβαρές μορφές βραδυκαρδίας, είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθεί συμπτωματική θεραπείαστο νοσοκομείο. Για βραδυκαρδία με χαμηλή αιμοδυναμική ανοχή, θα πρέπει να πραγματοποιείται συμπτωματική θεραπεία, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει ενδοφλέβια χορήγησηβήτα-διεγερτικοί παράγοντες όπως η ισοπρεναλίνη. Εάν είναι απαραίτητο, μπορεί να συνταγογραφηθεί προσωρινή βηματοδότηση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ
5.1 Φαρμακοδυναμική δράση
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για τη θεραπεία καρδιακών παθήσεων, κωδικός ATC: C01EB17.
Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης της ivabradine είναι η εκλεκτική και ειδική αναστολή Αν κανάλια του φλεβόκομβου της καρδιάς, γεγονός που οδηγεί σε επιμήκυνση της αυθόρμητης διαστολικής εκπόλωσης και σε δοσοεξαρτώμενη μείωση του καρδιακού ρυθμού. Αυτός ο παράγοντας δεν έχει καμία επίδραση στον χρόνο ενδοκολπικής, κολποκοιλιακής ή ενδοκοιλιακής αγωγιμότητας ή στη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου ή στην κοιλιακή επαναπόλωση.

Η Ivabradine μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με Εγώη καναλιών αμφιβληστροειδής, παρόμοιος με Εγώφά τα κανάλια της καρδιάς που εμπλέκονται στην εμφάνιση μιας προσωρινής αλλαγής στο σύστημα οπτικής αντίληψης λόγω μιας αλλαγής στην αντίδραση του αμφιβληστροειδούς σε ερεθίσματα με έντονο φως. Υπό ορισμένες συνθήκες (π.χ. γρήγορες αλλαγές φωτός), η ivabradine αναστέλλει μερικώς την ηλεκτρική ώθηση Εγώη, που μερικές φορές οδηγεί σε ελαφριές αισθήσεις σε ορισμένους ασθενείς. Αυτές οι φωτεινές αισθήσεις (φωσφαίνια) περιγράφονται ως μια βραχυπρόθεσμη αίσθηση αυξημένης φωτεινότητας σε ένα περιορισμένο τμήμα του οπτικού πεδίου (βλ. ενότητα 4.8).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η κύρια φαρμακοδυναμική ιδιότητα της ivabradine στους ανθρώπους είναι μια ειδική, δοσοεξαρτώμενη μείωση του καρδιακού ρυθμού. Η ανάλυση της μείωσης του καρδιακού ρυθμού σε δόσεις μεγαλύτερες από 20 mg δύο φορές την ημέρα υποδεικνύει μια τάση προς ένα φαινόμενο πλατώ, το οποίο μειώνει τον κίνδυνο σοβαρής βραδυκαρδίας (λιγότερο από 40 bpm) (βλ. παράγραφο 4.8).

Στη συνήθη συνιστώμενη δόση, μείωση του καρδιακού ρυθμού σε ηρεμία και κατά τη διάρκεια σωματική δραστηριότηταείναι περίπου 10 παλμοί / λεπτό. Αυτό οδηγεί σε μείωση του φορτίου στην καρδιά και της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο. Η ivabradine δεν επηρεάζει ούτε την ενδοκαρδιακή αγωγιμότητα ούτε τη συσταλτικότητα (χωρίς αρνητικό ινότροπο αποτέλεσμα), ούτε την κοιλιακή επαναπόλωση:

• 
  κλινικές ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ivabradine δεν επηρεάζει ούτε τον χρόνο κολποκοιλιακής και ενδοκολπικής αγωγιμότητας ούτε τα διαστήματαQT;
• 
  σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας,LVEF, από 30 έως 45%), η ivabradine δεν επηρέασε αρνητικάLVEF.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Τα αντιστηθαγχικά και αντι-ισχαιμικά αποτελέσματα της ivabradine μελετήθηκαν σε πέντε διπλές-τυφλές, τυχαιοποιημένες δοκιμές (τρεις έναντι εικονικού φαρμάκου και μία έναντι ατενολόλης και αμλοδιπίνης). Συνολικά 4.111 ασθενείς με σταθερή στηθάγχη συμμετείχαν σε αυτές τις δοκιμές, 2.617 από τους οποίους έλαβαν ivabradine.
Η ivabradine 5 mg δύο φορές την ημέρα έχει αποδειχθεί αποτελεσματική εντός 3-4 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας, όπως μετράται με τεστ άσκησης. Η δόση των 7,5 mg δύο φορές την ημέρα επιβεβαιώθηκε επίσης ότι είναι αποτελεσματική. Συγκεκριμένα, σε μια συγκριτική μελέτη με τη χρήση του συγκριτή ατενολόλης, βρέθηκε ένα επιπλέον όφελος από τη δόση των 5 mg δύο φορές την ημέρα: στη χαμηλότερη ισχύ του φαρμάκου, η συνολική διάρκεια της φυσικής δραστηριότητας αυξήθηκε κατά περίπου 1 λεπτό μετά από ένα μήνα από τα 5 mg δύο φορές Η ημερήσια δόση, ακολουθούμενη από αύξηση της διάρκειας σχεδόν 25 δευτερολέπτων, σημειώθηκε μετά από μια επιπλέον περίοδο τριών μηνών με αναγκαστική τιτλοποίηση στα 7,5 mg δύο φορές την ημέρα. Σε αυτή τη μελέτη, τα αντιστηθαγχικά και αντι-ισχαιμικά οφέλη της ivabradine επιβεβαιώθηκαν σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Η αποτελεσματικότητα των δόσεων 5 και 7,5 mg δύο φορές την ημέρα παρατηρήθηκε σε όλες τις μελέτες όσον αφορά τις παραμέτρους δοκιμής άσκησης (συνολική διάρκεια άσκησης, χρόνος έως περιορισμένη στηθάγχη, χρόνος έως στηθάγχη και χρόνος έως κατάθλιψη του τμήματος ST 1 mm). Αυτή η αποτελεσματικότητα συνοδεύτηκε από μείωση της συχνότητας των κρίσεων στηθάγχης κατά περίπου 70%. Όταν λαμβάνετε ivabradine δύο φορές την ημέρα, παρέχεται ομοιόμορφη αποτελεσματικότητα δράσης για 24 ώρες.
Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία συμμετείχαν 889 ασθενείς, όταν λάμβαναν ivabradine σε συνδυασμό με ατενολόλη 50 mg μία φορά την ημέρα, φάνηκε η πρόσθετη επίδρασή της στις παραμέτρους του τεστ ανοχής στην άσκηση στην ελάχιστη δραστικότητα του φαρμάκου (12 ώρες μετά από το στόμα διαχείριση).
Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 725 ασθενών, δεν βρέθηκε πρόσθετη αποτελεσματικότητα για την ivabradine σε σύγκριση με την αμλοδιπίνη στη χαμηλότερη δραστικότητα του φαρμάκου (12 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα), ενώ επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα φάνηκε στη μέγιστη δραστικότητα του φαρμάκου (μετά από 3-4 ώρες μετά από από του στόματος δόση).
Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή 1277 ασθενών, η ivabradine έδειξε στατιστικά σημαντική πρόσθετη αποτελεσματικότητα στην ανταπόκριση στη θεραπεία (που ορίζεται ως μείωση σε τουλάχιστον 3 κρίσεις στηθάγχης την εβδομάδα και/ή αύξηση του χρόνου κατάθλιψης ST κατά 1 mm, κατά τουλάχιστον 60 δευτερόλεπτα κατά τη διάρκεια της δοκιμής του διαδρόμου) ενώ λαμβάνετε αμλοδιπίνη 5 mg/ημέρα ή νιφεδιπίνη GITS 30 mg/ημέρα (μετά από 12 ώρες από του στόματος ivabradine) μετά από περίοδο θεραπείας 6 εβδομάδων (OR=1,3, 95% CI, p= 0,012). Η ivabradine δεν έδειξε πρόσθετη αποτελεσματικότητα στα δευτερεύοντα τελικά σημεία των παραμέτρων EET καθ' όλη τη διάρκεια του φαρμάκου, ενώ στο μέγιστο (3-4 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση ivabradine) επιδείχθηκε πρόσθετη αποτελεσματικότητα.
Σε μελέτες αποτελεσματικότητας, η ivabradine παρέμεινε πλήρως αποτελεσματική κατά τη διάρκεια 3-4 μηνιαίων κύκλων θεραπείας. Δεν υπήρξαν σημεία ανάπτυξης φαρμακολογικής ανοχής (απώλεια αποτελεσματικότητας) κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή συνδρόμου στέρησης με αιφνίδια διακοπή της θεραπείας. Οι αντιστηθαγχικές και αντιισχαιμικές επιδράσεις της ivabradine προκλήθηκαν από μια δοσοεξαρτώμενη μείωση του καρδιακού ρυθμού και μια σημαντική μείωση του λεγόμενου διπλού προϊόντος (καρδιακός ρυθμός επί συστολικής αρτηριακής πίεσης) σε ηρεμία και κατά τη διάρκεια της άσκησης. Η επίδραση του φαρμάκου στην αρτηριακή πίεση και την περιφερική αγγειακή αντίσταση ήταν αμελητέα και δεν ήταν κλινικά σημαντική.
Παρατεταμένη μείωση του καρδιακού ρυθμού έχει αποδειχθεί σε ασθενείς που έλαβαν ivabradine για τουλάχιστον ένα χρόνο (n = 713). Δεν υπήρξε καμία επίδραση στο μεταβολισμό της γλυκόζης ή του λίπους.
Η αντιστηθαγχική και αντιισχαιμική αποτελεσματικότητα της ivabradine διατηρήθηκε σε ασθενείς με διαβήτη (n = 457), με προφίλ ασφάλειας παρόμοιο με αυτό ολόκληρου του πληθυσμού.
Η μεγάλη δοκιμή BEAUTIFUL διεξήχθη σε 10.917 ασθενείς με στεφανιαία νόσο και δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF). Η post hoc ανάλυση της υποομάδας ασθενών με συμπτώματα στηθάγχης σε τυχαιοποίηση (n=1507) δεν έδωσε σήματα ασφαλείας για καρδιαγγειακή θνησιμότητα, νοσηλεία για οξεία έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακή ανεπάρκεια (ivabradine 12,0% έναντι εικονικού φαρμάκου 15,5%, p=0,05).
Η μεγάλη μελέτη SIGNIFY διεξήχθη σε 19102 ασθενείς με στεφανιαία νόσο και χωρίς κλινικές εκδηλώσεις καρδιακής ανεπάρκειας (LVEF>40%), οι οποίοι έλαβαν τη βέλτιστη θεραπεία υποβάθρου. Θεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιεί μεγαλύτερη από την εγκεκριμένη δόση (αρχική δόση 7,5 mg δύο φορές την ημέρα (5 mg δύο φορές την ημέρα εάν η ηλικία ≥75 ετών) και τιτλοδοτείται σε 10 mg δύο φορές την ημέρα). Το κύριο κριτήριο ήταν η σύνθεση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η μελέτη δεν έδειξε διαφορά στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο (PCE) στην ομάδα ivabradine σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (σχετικός κίνδυνος ivabradine/placebo 1,08, p=0,197). Βραδυκαρδία αναφέρθηκε στο 17,9% των ασθενών στην ομάδα της ivabradine (2,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Το 7,1% των ασθενών στη μελέτη έλαβε βεραπαμίλη, διλτιαζέμη ή ισχυρούς αναστολείς του CYP 3A4.

Μια μικρή στατιστικά σημαντική αύξηση της PCE βρέθηκε σε μια προκαθορισμένη υποομάδα ασθενών με στηθάγχη CCS κατηγορίας II ή υψηλότερη κατά την έναρξη (n=12049) (ετήσιος ρυθμός 3,4% έναντι 2,9%, σχετικός κίνδυνος ivabradine/placebo 1,18, p= 0,018), αλλά όχι στην υποομάδα της γενικής στηθάγχης με κατηγορία ≥ I (n=14286) (σχετικός κίνδυνος ivabradine/placebo 1,11, p=0,110).

Η χρήση δόσης υψηλότερης από την εγκεκριμένη δόση στη μελέτη δεν εξηγεί πλήρως αυτά τα αποτελέσματα.
Το SHIFT ήταν μια μεγάλη, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε 6505 ενήλικες ασθενείς με σταθερή CHF (≥ 4 εβδομάδες).

Η μελέτη συμπεριέλαβε έναν πληθυσμό ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II-IV σύμφωνα με την ταξινόμηση NYHA, με μειωμένο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤35%) και με καρδιακό ρυθμό ≥70 παλμούς/λεπτό. Οι ασθενείς έλαβαν καθιερωμένη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των β-αναστολέων (89%), αναστολέων ΜΕΑ και/ή ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης II (91%), διουρητικών (83%) και παραγόντων κατά της αλδοστερόνης (60%). Στην ομάδα ivabradine, το 67% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με 7,5 mg δύο φορές την ημέρα. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης της θεραπείας ήταν 22,9 μήνες.

Η θεραπεία με ivabradine συσχετίστηκε με μέση μείωση του καρδιακού ρυθμού κατά 15 παλμούς/λεπτό από μια βασική γραμμή 80 παλμών/λεπτό. Η διαφορά στον καρδιακό ρυθμό μεταξύ της ivabradine και του εικονικού φαρμάκου ήταν 10,8 bpm την ημέρα 28, 9,8 bpm τον 12ο μήνα και 8,3 bpm τον 24ο μήνα.

Η μελέτη έδειξε μια κλινικά και στατιστικά σημαντική μείωση κινδύνου 18% σε σχέση με το πρωτεύον σύνθετο σημείο της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και της νοσηλείας για επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας (HR: 0,82, 95% CI -p
Η επίδραση της θεραπείας στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο, τα συστατικά του και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία.

	Ivabradine (N=3241)	Εικονικό φάρμακο (N=3264)	Σχετικό ρίσκο	τιμή p
Πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο	793 (24.47)	937 (28.71)	0.82
Σύνθετα συστατικά: θνησιμότητα SS Νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΚΑ	514 (15.86)	672 (20.59)	0.91 0.74
Άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία: Όλες οι αιτίες θανάτου Θάνατος από Χ.Θ - Νοσηλεία για οποιοδήποτε λόγο Νοσηλεία για λόγους SS	113 (3.49) 977 (30.15)	151 (4.63) 1122 (34.38)	0.90 0.74 0.89 0.85	0.003 0.0002

Μείωση στο πρωτογενές σημείο παρατηρήθηκε εξίσου ανεξαρτήτως φύλου, κατηγορίας NYHA, αιτιολογίας ισχαιμικής ή μη ισχαιμικής καρδιακής ανεπάρκειας, ιστορικού διαβήτη ή υπέρτασης.

Στην υποομάδα των ασθενών με HR˃75 bpm (n=4150), υπήρξε μεγαλύτερη μείωση στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο κατά 24% (σχετικός κίνδυνος: 0,76, 95% CI - p) Υπήρξε σημαντική βελτίωση στο πρωτογενές σύνθετο τελικό σημείο σε όλες τις ομάδες ασθενών που έλαβαν β-αναστολείς (σχετικός κίνδυνος: 0,85, 95% CI) Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντικό όφελος στο πρωτεύον τελικό σημείο στην υποομάδα ασθενών με καρδιακό ρυθμό ˃75 bpm και στις συνιστώμενες δόσεις-στόχους βήτα -αναστολείς (σχετικός κίνδυνος: 0,97, 95% CI) και άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένης της νοσηλείας λόγω επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας (σχετικός κίνδυνος: 0,79, 95% CI) ή θανάτου από καρδιακή ανεπάρκεια (σχετικός κίνδυνος: 0,69, 95% CI ).
Υπήρξε σημαντική βελτίωση στην κατηγορία NYHA στην τελευταία τιμή, με 887 (28%) ασθενείς που λάμβαναν ivabradine να παρουσιάζουν βελτίωση σε σύγκριση με 776 (24%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p = 0,001).
Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 97 ασθενών, πραγματοποιήθηκαν ειδικές οφθαλμικές μελέτες για την τεκμηρίωση της λειτουργίας των συστημάτων κώνου και ράβδου, καθώς και των προσαγωγών οπτικών οδών (π.χ. ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα, στατικά και κινητικά οπτικά πεδία, έγχρωμη όραση, οπτική οξύτητα). Σε ασθενείς που λαμβάνουν ivabradine για τη θεραπεία της χρόνιας σταθερής στηθάγχης για περισσότερα από 3 χρόνια, η ivabradine δεν έχει δείξει τοξικότητα στον αμφιβληστροειδή.

Παιδιατρικός πληθυσμός:
Μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διεξήχθη σε 116 παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και διατατική μυοκαρδιοπάθεια (DCM) (εκ των οποίων 17 ήταν ηλικίας 6-12 μηνών, 36 ήταν 1-3 ετών και 63 ήταν 3- 18 ετών). 74 ασθενείς έλαβαν ivabradine (αναλογία 2:1) επιπλέον της βέλτιστης βασικής θεραπείας.

Η δόση έναρξης ήταν 0,02 mg/kg δύο φορές την ημέρα στην υποομάδα ηλικίας 6-12 μηνών, 0,05 mg/kg δύο φορές την ημέρα στις υποομάδες ηλικίας 1-3 ετών και 3-18 ετών κάτω των 40 kg και 2,5 mg δύο φορές την ημέρα στην ηλικιακή υποομάδα 3–18 ετών και ≥ 40 κιλά. Η δόση προσαρμόστηκε ανάλογα με τη θεραπευτική ανταπόκριση με μέγιστες δόσεις 0,2 mg/kg δύο φορές την ημέρα, 0,3 mg/kg δύο φορές την ημέρα και 15 mg δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα. Σε αυτή τη μελέτη, η ivabradine χορηγήθηκε από το στόμα σε υγρή μορφή ή δισκία δύο φορές την ημέρα. Καμία φαρμακοκινητική διαφορά μεταξύ των δύο σκευασμάτων δεν παρουσιάστηκε σε μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη, δύο περιόδων, μελέτη διασταύρωσης σε 24 υγιείς ενήλικες εθελοντές.

Κατά τη διάρκεια της περιόδου τιτλοδότησης από 2 έως 8 εβδομάδες, επιτεύχθηκε μείωση 20% στον καρδιακό ρυθμό χωρίς βραδυκαρδία στο 69,9% των ασθενών στην ομάδα ivabradine, σε σύγκριση με 12,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (Αναλογία πιθανοτήτων: E = 17,24, 95% CI ).
Μέσες δόσεις ivabradine για να επιτευχθεί μείωση ΠΑΛΜΟΣ ΚΑΡΔΙΑΣκατά 20% ήταν 0,13 ± 0,04 mg/kg δύο φορές την ημέρα, 0,10 ± 0,04 mg/kg δύο φορές την ημέρα και 4,1 ± 2,2 mg δύο φορές την ημέρα για ηλικιακούς υποπληθυσμούς 1-3 ετών, 3-18 ετών με σωματικό βάρος μικρότερο από 40 kg, 3-18 ετών και με σωματικό βάρος ≥ 40 kg, αντίστοιχα.

Μετά από 12 μήνες παρακολούθησης, το μέσο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας αυξήθηκε από 31,8% σε 45,3% στην ομάδα ivabradine σε σύγκριση με τη δυναμική από 35,4% σε 42,3% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Υπήρξε βελτίωση στον βαθμό NYHA στο 37,7% των ασθενών στην ομάδα της ivabradine σε σύγκριση με το 25,0% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.

Το προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια ενός έτους παρακολούθησης ήταν παρόμοιο με αυτό που περιγράφεται σε ενήλικες ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.
Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις της ivabradine στην ανάπτυξη, την εφηβεία και τη συνολική ανάπτυξη, καθώς και η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ivabradine στην παιδική ηλικία στη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας, δεν έχουν μελετηθεί.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει απορρίψει την υποχρεωτική αναφορά των αποτελεσμάτων των δοκιμών Coraxan για τη θεραπεία της στηθάγχης σε όλες τις υποομάδες των παιδιατρικών πληθυσμών.

Ο Ευρωπαϊκός Ιατρικός Οργανισμός απέρριψε την υποχρεωτική υποβολή των αποτελεσμάτων της μελέτης Coraxan για τη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας σε παιδιά ηλικίας 0 έως 6 μηνών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Κατά την κατάποση, η ivabradine απελευθερώνεται ταχέως από το δισκίο και είναι εξαιρετικά διαλυτή στο νερό (>10 mg/mL). Η Ivabradine είναι το S-εναντιομερές, το οποίο σε viv o δεν έδειξε τάση για βιολογικό μετασχηματισμό. Ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης της ivabradine έχει βρεθεί ότι είναι ο κύριος ενεργός μεταβολίτης στους ανθρώπους.

Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα

Η ivabradine απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως όταν λαμβάνεται από το στόμα, τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από περίπου 1 ώρα όταν λαμβάνεται με άδειο στομάχι. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ivabradine είναι περίπου 40% λόγω του φαινομένου της πρώτης διέλευσης από τα έντερα και το ήπαρ.

Η κατανάλωση φαγητού καθυστερεί την απορρόφηση κατά περίπου 1 ώρα και αυξάνει την έκθεση στο πλάσμα κατά 20-30%. Συνιστάται η λήψη του δισκίου με το γεύμα για τη μείωση των ενδοατομικών διακυμάνσεων της έκθεσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Διανομή

Η ivabradine συνδέεται περίπου κατά 70% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο όγκος κατανομής σε ασθενείς σε σταθερή κατάσταση είναι κοντά στα 100 λίτρα. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή λήψη στη συνιστώμενη δόση των 5 mg δύο φορές την ημέρα είναι 22 ng/ml (CV=29%). Η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 10 ng/mL (CV=38%).

Βιομετασχηματισμός

Η ivabradine μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ και τα έντερα με οξείδωση αποκλειστικά από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4). Ο κύριος ενεργός μεταβολίτης είναι ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης (S 18982), με έκθεση περίπου 40% της μητρικής ένωσης. Το CYP3A4 εμπλέκεται επίσης στο μεταβολισμό αυτού του ενεργού μεταβολίτη. Η ιβαμπραδίνη έχει χαμηλή συγγένεια για το CYP3A4, δεν έχει κλινικά σχετική επαγωγή ή αναστολή του CYP3A4 και επομένως είναι απίθανο να μεταβάλει το μεταβολισμό του υποστρώματος του CYP3A4 ή τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Αντίθετα, ισχυροί αναστολείς και επαγωγείς μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της ivabradine στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5).

αναπαραγωγή

Ο κύριος χρόνος ημίσειας ζωής της ivabradine στο πλάσμα είναι 2 ώρες (70-75% της περιοχής AUC) και ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι 11 ώρες. Η συνολική κάθαρση είναι περίπου 400 ml/min, η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 70 ml/min. Η απέκκριση των μεταβολιτών συμβαίνει στον ίδιο βαθμό με τα ούρα και τα κόπρανα. Περίπου το 4% μιας από του στόματος δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο.

Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα

Η κινητική της ivabradine για όλες τις δόσεις από 0,5 έως 24 mg είναι γραμμική.

Ξεχωριστές κατηγορίες πληθυσμού:

• 
  Ηλικιωμένος: Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές διαφορές (AUC και Cmax) μεταξύ ηλικιωμένων (≥ 65 ετών) ή πολύ ηλικιωμένων (≥ 75 ετών) ασθενών και του γενικού πληθυσμού (βλ. παράγραφο 4.2).
• 
  Διαταραγμένη νεφρική λειτουργία: η επίδραση της νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης από 15 έως 60 ml / λεπτό) στη φαρμακοκινητική της ivabradine είναι πολύ περιορισμένη, αυτό οφείλεται στη χαμηλή συμμετοχή της νεφρικής κάθαρσης (περίπου 20%) στη συνολική αποβολή της ivabradine και τον κύριο μεταβολίτη του S 18982 (βλ. παράγραφο 4.2).

- Ηπατική ανεπάρκεια: σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (έως 7 βαθμούς στην κλίμακα Child-Pugh), η μη δεσμευμένη AUC της ivabradine και του κύριου ενεργού μεταβολίτη ήταν περίπου 20% υψηλότερη από ό,τι σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Τα δεδομένα είναι ανεπαρκή για την εξαγωγή συμπερασμάτων σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός: Το φαρμακοκινητικό προφίλ της ivabradine σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια ηλικίας 6 μηνών έως 18 ετών είναι παρόμοιο με αυτό που περιγράφεται σε ενήλικες όταν το σχήμα τιτλοδότησης βασίζεται στην ηλικία και το βάρος.

Σχέση μεταξύ φαρμακοκινητικής (PK) και φαρμακοδυναμικής (PD)

Η ανάλυση της σχέσης μεταξύ FC και PD έδειξε ότι η μείωση του καρδιακού ρυθμού εξαρτάται σχεδόν γραμμικά από την αύξηση των συγκεντρώσεων της ivabradine και του μεταβολίτη S 18982 στο πλάσμα σε δόσεις έως 15-20 mg με ημερήσια διπλή δόση. Σε υψηλότερες δόσεις, ο καρδιακός ρυθμός δεν μειώνεται πλέον σε αναλογία με τη συγκέντρωση της ivabradine στο πλάσμα και τείνει να φτάσει σε οροπέδιο. Η υψηλή έκθεση της ivabradine, η οποία μπορεί να συμβεί όταν συνδυάζεται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, μπορεί να οδηγήσει σε απότομη μείωση του καρδιακού ρυθμού, αν και αυτός ο κίνδυνος μειώνεται από μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5). Η σχέση των παραμέτρων PK/PD της ivabradine σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 18 ετών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια είναι παρόμοια με τη σχέση των παραμέτρων PK/PD που περιγράφεται σε ενήλικες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σύμφωνα με προκλινικά δεδομένα που βασίζονται σε παραδοσιακές φαρμακολογικές μελέτες ασφάλειας, τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, πιθανότητα γονοτοξικότητας και καρκινογένεσης, δεν υπάρχει ειδικός κίνδυνος για τον άνθρωπο. Μελέτες τοξικότητας για ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑδεν αποκάλυψε την επίδραση της ivabradine στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων. Όταν κατά τη διάρκεια της κύησης κατά την περίοδο της οργανογένεσης, τα ζώα έλαβαν το φάρμακο σε δόσεις κοντά στη θεραπευτική, αυτό οδήγησε σε συχνότερη ανάπτυξη καρδιακών ελαττωμάτων στο έμβρυο των αρουραίων και σε μικρό αριθμό περιπτώσεων ανάπτυξης εμβρύων με ηλεκτροδακτυλία σε κουνέλια.

Όταν οι σκύλοι έλαβαν ivabradine (σε δόσεις των 2, 7 ή 24 mg/kg/ημέρα) για ένα έτος, παρατηρήθηκαν αναστρέψιμες αλλαγές στη λειτουργία του αμφιβληστροειδούς, οι οποίες, ωστόσο, δεν συνοδεύονταν από διαταραχές στις οπτικές δομές. Αυτά τα δεδομένα συμφωνούν με τη φαρμακολογική επίδραση της ivabradine, η οποία σχετίζεται με την αλληλεπίδρασή της με υπερπολωμένα ρεύματα I h στον αμφιβληστροειδή, τα οποία στα χαρακτηριστικά τους είναι σε μεγάλο βαθμό παρόμοια με το ρεύμα του βηματοδότη I f.

Άλλες μελέτες μακροχρόνιας επαναλαμβανόμενης χρήσης και μελέτες καρκινογένεσης δεν αποκάλυψαν κλινικά σχετικές αλλαγές.
Εκτίμηση περιβαλλοντικού κινδύνου

Η εκτίμηση περιβαλλοντικού κινδύνου του ivabradine πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις ευρωπαϊκές οδηγίες.

Τα αποτελέσματα αυτών των αξιολογήσεων δείχνουν ότι δεν υπάρχει περιβαλλοντικός κίνδυνος από την ivabradine και ότι η ivabradine δεν αποτελεί απειλή για το περιβάλλον.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος εκδόχων

κεντρικό τμήμα

Μονοϋδρική λακτόζη

Στεατικό μαγνήσιο (E 470 B)

Άμυλο καλαμποκιού

Μαλτοδεξτρίνη

Διοξείδιο του πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο (E 551)

Επικάλυψη μεμβράνης

Υπρομελλόζη (E 464)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Macrogol 6000

Γλυκερίνη (Ε 422)

Στεατικό μαγνήσιο (E 470 B)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E 172)

Αιθανόλη

Αριθμός Μητρώου:P N003960/01

Εμπορική ονομασία

Αιθανόλη

Διεθνές γενικό όνομαή όνομα ομάδας

Φόρμα δοσολογίας

Διάλυμα για την παρασκευή δοσολογικών μορφών

Περιγραφή

Διαυγές, άχρωμο, κινητό υγρό με χαρακτηριστική οσμή αλκοόλ.

Φαρμακολογική ομάδα

Αντισηπτικό

Φαρμακολογικές ιδιότητες

Αντιμικροβιακός παράγοντας, τοπική εφαρμογήέχει αντισηπτική δράση (μετουσιώνει τις πρωτεΐνες των μικροοργανισμών).

Δραστικό έναντι gram-θετικών και gram-αρνητικών βακτηρίων και ιών. Η αντισηπτική δράση αυξάνεται με την αύξηση της συγκέντρωσης της αιθανόλης.

Για την απολύμανση του δέρματος, χρησιμοποιείται ένα διάλυμα 70% που διεισδύει στα βαθύτερα στρώματα της επιδερμίδας καλύτερα από το 95%, το οποίο έχει μαυριστικό αποτέλεσμα στο δέρμα και στους βλεννογόνους.

Ενδείξεις χρήσης

Χρησιμοποιείται ως αντισηπτικό και απολυμαντικό(επεξεργασία ιατρικών εργαλείων, χεριών χειρουργού και χειρουργείου) και τοπικό ερεθιστικό.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία.

Προσεκτικά

Εγκυμοσύνη, γαλουχία, παιδική ηλικία.

Χρήση κατά την εγκυμοσύνη και τη γαλουχία

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας, χρησιμοποιείται μόνο εάν το επιδιωκόμενο όφελος για τη μητέρα υπερτερεί του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο και το παιδί.

Δοσολογία και χορήγηση

Για την επεξεργασία του χειρουργικού πεδίου και την προεγχειρητική απολύμανση των χεριών του χειρουργού χρησιμοποιείται διάλυμα 70%, ενώ για κομπρέσες και τριψίματα (για την αποφυγή εγκαυμάτων) συνιστάται η χρήση διαλύματος 40%.

Ένα διάλυμα 95% θα πρέπει να αραιωθεί στην απαιτούμενη συγκέντρωση και να χρησιμοποιηθεί σύμφωνα με τις οδηγίες.

Παρενέργεια

Αλλεργικές αντιδράσεις, δερματικά εγκαύματα, ερυθρότητα και πόνος του δέρματος στο σημείο της συμπίεσης.

Όταν εφαρμόζεται τοπικά, απορροφάται εν μέρει μέσω του δέρματος και των βλεννογόνων και μπορεί να έχει μια απορροφητική γενική τοξική δράση (καταστολή του ΚΝΣ).

Υπερβολική δόση

Με εξωτερική χρήση, η υπερδοσολογία είναι άγνωστη.

Ειδικές Οδηγίες

Η αιθανόλη για εξωτερική χρήση απορροφάται μερικώς μέσω του δέρματος και των βλεννογόνων, κάτι που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη χρήση της σε παιδιά.

Η χρήση του φαρμάκου σύμφωνα με τις οδηγίες για ιατρική χρήση δεν επηρεάζει αρνητικά την απόδοση επικίνδυνων δραστηριοτήτων που απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή και γρήγορες αντιδράσεις.

Φόρμα έκδοσης

Διάλυμα για την παρασκευή δοσολογικών μορφών 95%, 50 ml σε πορτοκαλί γυάλινο φιαλίδιο ή 100 ml σε πορτοκαλί γυάλινο φιαλίδιο ή βάζο. Κάθε φιαλίδιο ή βάζο, μαζί με τις οδηγίες χρήσης, τοποθετούνται σε κουτί από χαρτόνι.

Για νοσοκομεία: 1 λίτρο, 5 λίτρα σε φιάλη πολυμερούς. Φιάλες με ίσο αριθμό οδηγιών για ιατρική χρήση τοποθετούνται σε κουτί από κυματοειδές χαρτόνι. 5 l, 10 l, 20 l, 30 l σε κάνιστρο πολυμερούς πολυαιθυλενίου χαμηλή πίεση. Σε ομαδική συσκευασία τοποθετούνται δοχεία με ίσο αριθμό οδηγιών χρήσης.

Συνθήκες αποθήκευσης

Σε θερμοκρασία 12 έως 15 0 C, σε καλά κλεισμένο δοχείο, μακριά από φωτιά.

Ένα μέρος απρόσιτο για τα παιδιά.

Το καλύτερο πριν από την ημερομηνία

Να μη χρησιμοποιείται μετά την ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στη συσκευασία.

Όροι χορήγησης από φαρμακεία

Έκδοση συνταγής.

Εργο
Εφαρμογή

στην Απόφαση της Ευρασιατικής Οικονομικής Επιτροπής

από _______________ Αρ. _____

ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Κατάλογος συντομογραφιών……………………………………………………………	3
Γενικές απαιτήσεις για οδηγίες για ιατρική χρήση φαρμάκων…………………………………………………………………
Γενικές απαιτήσεις για την προετοιμασία οδηγιών για ιατρική χρήση φαρμάκων……………………………………………
Απαιτήσεις για την κατασκευή και παρουσίαση του κειμένου οδηγιών για ιατρική χρήση φαρμάκων……………………..
Παράρτημα 1. Παραδείγματα ονομασιών ομαδοποίησης για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ανεπιθύμητων ενεργειών κατά συστήματα του σώματος…………………
Παράρτημα 2. Ταξινόμηση ανεπιθύμητων ανεπιθύμητων ενεργειών σύμφωνα με τη βλάβη σε όργανα και συστήματα οργάνων (MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities)……………..
Παράρτημα 3. Ταξινόμηση ανεπιθύμητων ανεπιθύμητων ενεργειών κατά συχνότητα ανάπτυξης (ΠΟΥ)…………………………………………………………..

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΩΝ:
ATC - ανατομικό-θεραπευτικό-χημικό (ταξινόμηση)

συμπεριλαμβανομένου - συμπεριλαμβανομένου

ΠΟΥ - Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας

DNA - δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ

άλλοι - άλλοι (-ω,-ου)

GIT - γαστρεντερικός σωλήνας

LP - φάρμακο

MBq - megabecquerel

mGy - milligray

mSv - millisievert

ICD - Διεθνής Στατιστική Ταξινόμηση Νοσημάτων και

προβλήματα που σχετίζονται με την υγεία

INN - διεθνές μη αποκλειστικό όνομα / όνομα

NPR - ανεπιθύμητη παρενέργεια

CCC - καρδιαγγειακό σύστημα

και τα λοιπά. - τα παρόμοια (ου, -ου)

MedDRA - Ρυθμιστικό Ιατρικό Λεξικό

(Ιατρικό Λεξικό για Ρυθμιστικές Δραστηριότητες)
1. ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Οι απαιτήσεις που ορίζονται στο παρόν έγγραφο ισχύουν για τις οδηγίες για ιατρική χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος/φαρμάκου (εφεξής καλούμενο φάρμακο ή φαρμακευτικό προϊόν), το οποίο προορίζεται για ειδικούς και καταναλωτές.

Οι οδηγίες για την ιατρική χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος (εφεξής οι οδηγίες) πρέπει να περιέχουν τις ακόλουθες πληροφορίες:

1. Ονομασία / όνομα του φαρμακευτικού προϊόντος (εμπορική, διεθνής μη αποκλειστική ή χημική ονομασία / όνομα).

2. Δοσολογική μορφή που υποδεικνύει την ποσοτική περιεκτικότητα ή δράση των δραστικών ουσιών και κατάλογο εκδόχων.

3. Περιγραφή της εμφάνισης.

4. Φαρμακοθεραπευτική ομάδα του φαρμακευτικού προϊόντος (ATC).

5. Φαρμακολογικές ιδιότητες (φαρμακοδυναμική, φαρμακοκινητική) ή ανοσολογικές (βιολογικές) ιδιότητες για ανοσοβιολογικά φαρμακευτικά προϊόντα.

6. Ενδείξεις για ιατρική χρήση.

7. Δοσολογικό σχήμα, τρόπος χορήγησης, εάν είναι απαραίτητο, ο χρόνος λήψης του φαρμάκου, η διάρκεια της θεραπείας (συμπεριλαμβανομένων των παιδιών έως και μετά από ένα έτος).

8. Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ιατρική χρήση του φαρμάκου.

9. Αντενδείξεις για ιατρική χρήση.

10. Προφυλάξεις για ιατρική χρήση.

11. Συμπτώματα υπερδοσολογίας, μέτρα ανακούφισης από υπερβολική δόση.

12. Ένδειξη, εάν είναι απαραίτητο, των χαρακτηριστικών της δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος κατά την πρώτη εισαγωγή ή κατά την ακύρωσή του.

13. Ένδειξη, εάν είναι απαραίτητο, των ενεργειών του γιατρού και του ασθενούς όταν παραλείπονται μία ή περισσότερες δόσεις του φαρμακευτικού προϊόντος.

14. Αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα και (ή) προϊόντα διατροφής.

15. Ένδειξη της δυνατότητας και των χαρακτηριστικών της ιατρικής χρήσης του φαρμάκου από έγκυες γυναίκες, γυναίκες κατά τη διάρκεια του θηλασμού, παιδιά κάτω και μετά από ένα έτος, ενήλικες με χρόνιες παθήσεις.

16. Πληροφορίες σχετικά με την πιθανότητα επίδρασης του φαρμάκου στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων και συμμετοχής σε άλλες δραστηριότητες που απαιτούν αυξημένη συγκέντρωση προσοχής και ταχύτητα ψυχοκινητικής αντίδρασης.

17. Ημερομηνία λήξης / διάρκεια ζωής και ένδειξη απαγόρευσης χρήσης του φαρμακευτικού προϊόντος μετά την ημερομηνία λήξης.

18. Συνθήκες αποθήκευσης.

19. Ένδειξη της ανάγκης αποθήκευσης του φαρμακευτικού προϊόντος σε μέρη απρόσιτα για παιδιά.

20. Πληροφορίες σχετικά με οργανισμούς στους οποίους μπορούν να αποσταλούν παράπονα σχετικά με την ποιότητα του φαρμακευτικού προϊόντος (όνομα οργανισμού, τηλέφωνο, φαξ, ταχυδρομική διεύθυνση και διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου).

21. Όνομα/όνομα, νομικές και πραγματικές διευθύνσεις του οργανισμού παραγωγής του φαρμακευτικού προϊόντος, συμπεριλαμβανομένου του προσώπου στο όνομα του οποίου εκδόθηκε το πιστοποιητικό καταχώρισης.

22. Συνθήκες διακοπών.

23. Ένδειξη, εάν χρειάζεται, ιδιαίτερων προφυλάξεων για την καταστροφή αχρησιμοποίητων φαρμακευτικών προϊόντων.
2. ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΟΔΗΓΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Το κείμενο της οδηγίας τυπώνεται στην κρατική και τη ρωσική γλώσσα με σύμβολα τουλάχιστον 8 pt - σε γραμματοσειρά τέτοιου μεγέθους ώστε ο πεζός χαρακτήρας "x" να έχει ύψος τουλάχιστον 1,4 mm και η απόσταση μεταξύ των Οι γραμμές πρέπει να είναι τουλάχιστον 3 mm. Οι τίτλοι των ενοτήτων είναι με έντονους χαρακτήρες. Ο τύπος εκτύπωσης που επιλέγεται θα πρέπει να εγγυάται τη μέγιστη αναγνωσιμότητα.

Κατά την υποβολή του κειμένου της οδηγίας για εξέταση, συνιστάται να τηρείτε την ακόλουθη σειρά εκτέλεσης:

• 
  το κείμενο της εντολής πληκτρολογείται με χαρακτήρες 14 σημείων
• 
  Γραμματοσειρά Times New Roman
• 
  ενάμιση μεσοδιάστημα
• 
  αριστερό περιθώριο - 2 cm, δεξιά, κάτω και πάνω περιθώρια 1 cm το καθένα.

Η χρήση λέξεων με κεφαλαία πρέπει να αποφεύγεται. Τα σημεία στίξης πρέπει να είναι απλά: χρησιμοποιώντας κόμματα, τελείες, παύλες και αρίθμηση. Το κείμενο δεν πρέπει να περιέχει ορθογραφικά λάθη και τυπογραφικά λάθη.

Η παρουσίαση του κειμένου θα πρέπει να είναι σαφής, συγκεκριμένη, περιεκτική, χωρίς επανάληψη (εντός μιας ενότητας) και να αποκλείει τη δυνατότητα διαφορετικών ερμηνειών. Οι οδηγίες που μεταφράζονται από άλλες γλώσσες πρέπει να είναι προσαρμοσμένες στην ιατρική ορολογία της κρατικής και της ρωσικής γλώσσας.

Στις ενότητες που επηρεάζουν το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του φαρμάκου, συνιστάται να περιγράφονται λεπτομερώς οι συνθήκες υπό τις οποίες ο ασθενής πρέπει να συμβουλευτεί γιατρό (για παράδειγμα, να μην περιορίζεται στους όρους "ακοκκιοκυτταραιμία" ή "υπογλυκαιμία", αλλά αναφέρουν επιπλέον τις εκδηλώσεις τους σε γλώσσα προσβάσιμη στον ασθενή). εξηγήστε ειδικούς όρους όποτε είναι δυνατόν.

Οι πληροφορίες πρέπει να ταιριάζουν με τον τίτλο της ενότητας.

Δεν επιτρέπονται συντμήσεις λέξεων στο κείμενο και λεζάντες κάτω από σχήματα, διαγράμματα και άλλες απεικονίσεις χωρίς προκαταρκτική αποκωδικοποίηση ή/και μετάφραση στην κρατική γλώσσα και στα ρωσικά.

Οπως και πρόσθετο μέτρομπορούν να χρησιμοποιηθούν εικονογράμματα εάν διευκρινίζουν την κατάσταση στον ασθενή.

Το κείμενο των οδηγιών για συνταγογραφούμενα φάρμακα μπορεί να περιέχει τις ακόλουθες πληροφορίες:

• 
  
• 
  Εάν έχετε οποιεσδήποτε ερωτήσεις, επικοινωνήστε με το γιατρό σας.
• 
  Η συνταγή για αυτό το φάρμακο χορηγήθηκε για εσάς προσωπικά και δεν πρέπει να χορηγείται σε άλλους καθώς μπορεί να τους βλάψει ακόμα κι αν έχουν τα ίδια συμπτώματα με εσάς.

Το κείμενο των οδηγιών για ένα φάρμακο χωρίς ιατρική συνταγή μπορεί να περιέχει τις ακόλουθες πληροφορίες:

Διαβάστε προσεκτικά αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε/χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο.

Αυτό το φάρμακο διατίθεται χωρίς ιατρική συνταγή. Για να επιτευχθούν βέλτιστα αποτελέσματα, θα πρέπει να χρησιμοποιείται αυστηρά σύμφωνα με όλες τις συστάσεις που περιγράφονται στις οδηγίες.

• 
  Αποθηκεύστε τις οδηγίες, μπορεί να χρειαστούν ξανά.
• 
  Εάν έχετε οποιεσδήποτε ερωτήσεις, επικοινωνήστε με το γιατρό σας.
• 
  Καλέστε το γιατρό σας εάν η κατάστασή σας επιδεινωθεί ή δεν βελτιωθεί μετά από... μέρες(αν υπάρχουν τέτοιες πληροφορίες).

Η οδηγία δεν πρέπει να περιέχει αναφορές σε συγκεκριμένα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών αυτού του φαρμάκου και ενδείξεις των πλεονεκτημάτων του έναντι άλλων φαρμάκων (επιτρέπεται μόνο μια συγκεκριμένη σύγκριση ως προς την ταχύτητα έναρξης του αποτελέσματος, τη διάρκειά του κ.λπ. παραμέτρους). Η οδηγία δεν πρέπει να περιέχει πληροφορίες διαφημιστικού χαρακτήρα.
3. ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΑΤΑΣΚΕΥΗ ΚΑΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ ΤΩΝ ΟΔΗΓΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Τίτλος:«ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ» και στη συνέχεια δίνεται η εμπορική ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος στην ονομαστική περίπτωση.

Εμπορική ονομασία/όνομα:αναφέρετε την εμπορική ονομασία/ονομασία του φαρμάκου, που καταρτίστηκε λαμβάνοντας υπόψη τη νομοθεσία του κράτους μέλους της Τελωνειακής Ένωσης.

ΠΑΝΔΟΧΕΙΟ:υποδεικνύουν στα ρωσικά ή Αγγλικά, και ελλείψει του - υποδείξτε "δεν έχει".

Χημική ονομασία:ενδείκνυται για μονοσυστατικά φάρμακα.

Φόρμα δοσολογίας:αναγράφεται το όνομα της δοσολογικής μορφής, σύμφωνα με τα εναρμονισμένα εθνικά πρότυπα φαρμακοποιίας.

Χημική ένωση:δίνεται η πλήρης σύνθεση όλων των δραστικών / δραστικών (ποσοτικών) και βοηθητικών 1 (ποιοτικών 2) ουσιών που συνθέτουν το φαρμακευτικό προϊόν.

Όλα τα δρώντα / δραστικά και τα έκδοχα πρέπει να υποδεικνύονται λαμβάνοντας υπόψη το αλάτι, το ένυδρο, τον αιθέρα κ.λπ. τη μορφή με την οποία περιλαμβάνεται η ουσία στο φαρμακευτικό προϊόν. Εάν το έκδοχο έχει δείκτη "E" σύμφωνα με τη Διεθνή Ταξινόμηση, τότε αναγράφεται σε αγκύλες μετά το όνομα του εκδόχου.

Εάν η δραστική ουσία περιλαμβάνεται με τη μορφή άλατος, ένυδρης ένωσης, αιθέρα, η ποσοτική της περιεκτικότητα δίνεται σε μονάδες μάζας ως προς τη δραστική ουσία (βάση, οξύ ή άνυδρο άλας). Επιτρέπεται να μην αναφέρεται η μετατροπή σε βάση, οξύ, άνυδρο άλας, όταν το δοσολογικό σχήμα δίνεται σε μορφή άλατος, ένυδρου, αιθέρα.

Για διαδερμικές μορφές, θα πρέπει να αναφέρεται το συνολικό βάρος της δραστικής ουσίας στη δοσολογική μορφή, υποδεικνύοντας την έκτασή της. Επιπλέον, επιτρέπεται η ένδειξη του ρυθμού απελευθέρωσης της δραστικής / δραστικής ουσίας σε μονάδες μάζας ανά μονάδα χρόνου (αυτές οι πληροφορίες πρέπει να αντικατοπτρίζονται στην ενότητα "Φαρμακοκινητική" και δοσολογία).

Για μαλακές δοσολογικές μορφές, θα πρέπει να αναφέρεται η περιεκτικότητα σε μάζα της δραστικής / δραστικής ουσίας ανά μονάδα δόσης, για μη δοσολογημένες μαλακές δοσολογικές μορφές - σε 1 g.

Εάν το συστατικό της σύνθεσης δεν είναι μεμονωμένη χημική ένωση, τότε παρέχεται πλήρης κατάλογος των συστατικών του (για σύνθετα συστατικά που αποτελούνται από πολλές ουσίες - επικαλύψεις που σχηματίζουν φιλμ, κέλυφος κάψουλας, προμίγματα κ.λπ.) ή η πηγή παραγωγής ( για συστατικά φυσικής προέλευσης, για παράδειγμα, "πολυπεπτίδια εγκεφαλικού φλοιού βοοειδών").

Για εξαρτήματα φυτικής προέλευσηςτο όνομα υποδεικνύεται σύμφωνα με την ακόλουθη αρχή: το όνομα της μονάδας παραγωγής - γενόσημο και ειδικό (εάν είναι απαραίτητο), στη συνέχεια - το ακατέργαστο μέρος του φυτού και η δοσολογική μορφή). Για παράδειγμα: «Εκχύλισμα φρούτου γλυκάνισου».

Για τα ομοιοπαθητικά παρασκευάσματα, τα ονόματα των δραστικών ουσιών αναφέρονται στα λατινικά και στην κρατική / ρωσική γλώσσα χρησιμοποιώντας μεταγραφή.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:υποδεικνύεται η ομαδική υπαγωγή του φαρμακευτικού προϊόντος σύμφωνα με την ταξινόμηση ATC της ΠΟΥ.

Περιγραφή:δίνονται τα κύρια χαρακτηριστικά του φαρμάκου - εμφάνιση, χρώμα. εάν είναι απαραίτητο - οσμή, γεύση, σύμφωνα με τα δεδομένα που παρουσιάζονται στην κανονιστική τεκμηρίωση για τον ποιοτικό έλεγχο των φαρμάκων.

Χαρακτηριστικά του φαρμάκου(εισάγεται εάν χρειάζεται): υποδεικνύονται πρόσθετα δεδομένα που χαρακτηρίζουν το(α) ενεργό(α) συστατικό(α) που δεν μπορούν να τοποθετηθούν σε άλλες ενότητες (για παράδειγμα, τρόπος παρασκευής). Για παράδειγμα, για τα βιοτεχνολογικά προϊόντα, θα πρέπει να δίνονται χαρακτηριστικά κυτταρικό σύστημα, καθώς και ένδειξη της χρήσης τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA (εάν υπάρχει).

Φυσικοχημικές ιδιότητες(μόνο για ραδιοφάρμακα): αναφέρετε το όνομα του ραδιονουκλεϊδίου, τον χρόνο ημιζωής, τον τύπο αποσύνθεσης, το κύριο ενεργειακό φάσμα του ραδιονουκλεϊδίου με ένδειξη της απόδοσης, την ταξινόμηση του ραδιονουκλεϊδίου ανάλογα με τον βαθμό κινδύνου ακτινοβολίας, τη μέθοδο την παραγωγή του, τη ραδιοχημική και ραδιονουκλεϊδική καθαρότητα του φαρμάκου.

Φαρμακολογικές ιδιότητες

Φαρμακοδυναμική 3 : δίνονται οι κύριες φαρμακολογικές, χημειοθεραπευτικές ή άλλες βιολογικές ιδιότητες των φαρμακευτικών ουσιών που περιλαμβάνονται στο παρασκεύασμα, στις οποίες βασίζεται η χρήση του στην ιατρική κλινική πράξη για τη θεραπεία, την πρόληψη, τη διάγνωση ασθενειών κ.λπ.

Παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τον μηχανισμό της(των) φαρμακολογικής(ών) επίδρασης των δραστικών φαρμακευτικών ουσιών, από τον οποίο προκύπτουν όλες οι κύριες ιδιότητες του φαρμακευτικού προϊόντος όταν χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη: ενδείξεις χρήσης, αντενδείξεις και παρενέργειες. Υποδεικνύεται ο χρόνος έναρξης, το μέγιστο και η διάρκεια της δράσης του φαρμάκου, η ανάπτυξη της σταθερής δράσης του.

Παρέχετε πληροφορίες σχετικά με τα χαρακτηριστικά της δράσης των φαρμάκων σε διάφορες μορφές και στάδια της πορείας της νόσου, σε άτομα διαφορετικών ηλικιακών ομάδων (παιδική ηλικία, μεγάλη ηλικία), σε έγκυες γυναίκες, θηλάζουσες μητέρες, σε παραβίαση των λειτουργιών διαφόρων σωμάτων συστήματα (γαστρεντερική οδός, ήπαρ, νεφροί, καρδιαγγειακό σύστημα κ.λπ.).

Συνιστάται η παρουσίαση πληροφοριών σχετικά με τα χαρακτηριστικά της δράσης του LP 4 σε διάφορες μορφές και στάδια της πορείας της νόσου, σε άτομα διαφορετικών ηλικιακών ομάδων - έγκυες γυναίκες, θηλάζουσες μητέρες, σε παραβίαση των λειτουργιών διαφόρων συστημάτων του σώματος ( γαστρεντερική οδό, ήπαρ, νεφρά, καρδιαγγειακό σύστημα κ.λπ.).

Φαρμακοκινητική 5 : Αυτή η ενότητα θα πρέπει να παρέχει πληροφορίες για την απορρόφηση, την κατανομή σε ιστούς και όργανα, τις ιδιαιτερότητες του μεταβολισμού, την αποβολή και άλλα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου, από τα οποία ακολουθεί η δόση και το χρονικό διάστημα μεταξύ της επαναλαμβανόμενης χρήσης του φαρμάκου:

- αναρρόφηση: δίνονται δεδομένα σχετικά με τη φύση και τον ρυθμό απορρόφησης του φαρμάκου ή των κύριων συστατικών του στο σημείο χορήγησης και την επίδραση διαφόρων τροποποιητικών παραγόντων στη διαδικασία αυτή. Για παράδειγμα, για φάρμακα που λαμβάνονται από το στόμα, η επίδραση στην απορρόφηση της πρόσληψης τροφής, η παρουσία αποκλίσεων από την κανονική λειτουργία (αυξημένη ή χαμηλή οξύτηταγαστρικό υγρό κ.λπ.) ή φλεγμονώδεις διεργασίες στην πεπτική οδό. Είναι απαραίτητο να παρέχονται πληροφορίες για την απόλυτη και σχετική βιοδιαθεσιμότητα. Όταν η παρεντερική εισπνοή, η ορθική, η χορήγηση ή η εξωτερική χρήση ενός φαρμάκου είναι σημαντική, είναι σημαντικό να προσδιοριστούν τα διακριτικά χαρακτηριστικά ή χαρακτηριστικά τέτοιων οδών χορήγησης που είναι απαραίτητα για την αποτελεσματική και ασφαλή χρήση ενός συγκεκριμένου φαρμάκου.

Παρέχονται πληροφορίες για τη δυνατότητα ανακύκλωσης του φαρμάκου (εντεροηπατική κυκλοφορία ή ηπατική ανακυκλοφορία).

Αυτή η ενότητα πρέπει να περιέχει ενδείξεις για το χρόνο επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης στο αίμα και τα όργανα-στόχους, τη διάρκεια διατήρησης της θεραπευτικής συγκέντρωσης (λαμβάνοντας υπόψη την κανονική ή μειωμένη λειτουργία των οργάνων και συστημάτων που είναι υπεύθυνα για την απέκκριση των φαρμάκων).

- διανομή: δίνονται δεδομένα για την κατανομή της δραστικής φαρμακολογικής ουσίας στην κυκλοφορία του αίματος (σύνδεση με πρωτεΐνες, ελεύθερο κλάσμα), τον βαθμό συσσώρευσης σε διαφορετικούς ιστούς (ειδικά στα προσβεβλημένα όργανα, τις αρθρικές και άλλες κοιλότητες), τη διείσδυση μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού , πλακούντα, στο μητρικό γάλα. Είναι επιθυμητό να παρέχονται δεδομένα σχετικά με την ικανότητα του φαρμάκου να συσσωρεύει υλικό ή λειτουργική φύση.

- μεταβολισμός: η επίδραση της «πρωτεύουσας διέλευσης» (προσυστημικός μεταβολισμός), ο ρυθμός και το επίπεδο μετασχηματισμών στο ήπαρ και σε άλλους ιστούς, χρόνος ημιζωής (T ½), ολική κάθαρση, πληροφορίες για ισομορφές ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα, φαρμακολογική δραστηριότητα μεταβολιτών, η οδός απέκκρισης των μεταβολιτών σε ενεργή ή αδιάφορη μορφή κ.λπ. Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά με την επίδραση στο ρυθμό μεταβολισμού της φαρμακολογικής ουσίας της τροφής, την πρόσληψη αλκοολούχων ποτών, άλλων φαρμάκων, τους κιρκάδιους ρυθμούς, τις κλιματικές συνθήκες, την επίδραση επαγγελματικών και άλλων παραγόντων.

- έξοδος: τρόπους αποβολής από τον οργανισμό (νεφρά, έντερα, αναπνευστική οδός, ιδρωτοποιοί αδένες, μητρικό γάλα κ.λπ.) και η ειδική τους αναλογία. Παρέχετε πληροφορίες σχετικά με τον ρυθμό αποβολής, την ικανότητα συσσώρευσης στην οδό απέκκρισης και τα χαρακτηριστικά σώρευσης (υλική ή λειτουργική) του φαρμάκου. Φροντίστε να υποδείξετε δεδομένα σχετικά με την επίδραση της κατάστασης των οργάνων του συστήματος απέκκρισης στον ρυθμό απέκκρισης και το δοσολογικό σχήμα του φαρμάκου. Ενδείκνυνται προτιμώμενες και εναλλακτικές οδοί απέκκρισης του φαρμάκου, λαμβάνοντας υπόψη την αποβολή τους κατά τη διάρκεια εξωσωματικών μεθόδων επιρροής στο αίμα (συμπεριλαμβανομένης της αιμοκάθαρσης, της περιτοναϊκής κάθαρσης).

Αναφέρετε πληροφορίες σχετικά με τη γραμμικότητα ή τη μη γραμμικότητα της φαρμακοκινητικής του φαρμάκου ανάλογα με τη δόση (χρόνο), εάν η κινητική είναι μη γραμμική, αναφέρετε τους λόγους για τη μη γραμμικότητα. Αναφέρετε πληροφορίες σχετικά με τη σχέση φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής («δόση-επίδραση»).

Υποδείξτε την επίδραση της ηλικίας του ασθενούς (παιδιά, ηλικιωμένοι), το σωματικό βάρος, το φύλο, τους γενετικούς και άλλους παράγοντες στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του φαρμάκου.

Σύμφωνα με την παράγραφο 23 του άρθρου 5 του ομοσπονδιακού νόμου της 12ης Απριλίου 2010 αριθ. 26, άρθρο 3446· 2013, αρ. 27, άρθρο 3477· 2014, αρ. 52, άρθρο 7540· 2015, αριθ. 26, άρθρο 3526, 2013, αρ. 16, άρθρο 1970, αρ. 20, άρθρο 2477, αριθ. 26, τεμάχιο 3577, αρ. 30, τεμάχιο 4307, αριθ. 325, 9, τεμάχιο 1268, 27, τεμάχιο 4497, αριθ.

1. Εγκρίνει τις απαιτήσεις για οδηγίες για την ιατρική χρήση των φαρμακευτικών προϊόντων σύμφωνα με.

2., που έχουν εγκριθεί με την παρούσα απόφαση, ισχύουν για οδηγίες για ιατρική χρήση φαρμάκων, οι αιτήσεις για κρατική καταχώριση των οποίων υποβάλλονται στο Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας μετά την έναρξη ισχύος του παρόντος διατάγματος.

Αναπληρωτής Υπουργός

ΣΤΟ. Χόροβα

Αριθμός μητρώου 43959

Απαιτήσεις για οδηγίες για την ιατρική χρήση των φαρμακευτικών προϊόντων

1. Οι οδηγίες για την ιατρική χρήση ενός φαρμακευτικού προϊόντος (εφεξής καλούμενες οδηγίες) πρέπει να περιέχουν τις ακόλουθες πληροφορίες:

α) ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος (διεθνείς μη αποκλειστικές ονομασίες ή ομαδικές ή χημικές και εμπορικές ονομασίες)·

β) δοσολογική μορφή που αναφέρει τα ονόματα και την ποσοτική σύνθεση των δραστικών ουσιών και την ποιοτική σύνθεση των εκδόχων (εάν είναι απαραίτητο, την ποσοτική σύνθεση των εκδόχων).

γ) περιγραφή της εμφάνισης του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση.

δ) φυσικές και χημικές ιδιότητες (για ραδιοφάρμακα).

ε) Φαρμακοθεραπευτική ομάδα, κωδικός του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση σύμφωνα με την ανατομική-θεραπευτική-χημική ταξινόμηση που συνιστά ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας ή η ένδειξη «ομοιοπαθητικό φαρμακευτικό προϊόν».

στ) φαρμακοδυναμική και φαρμακοκινητική (με εξαίρεση τη φαρμακοκινητική των ομοιοπαθητικών φαρμάκων και των φυτικών φαρμακευτικών προϊόντων).

ζ) ενδείξεις χρήσης·

η) αντενδείξεις χρήσης.

i) προφυλάξεις κατά τη χρήση·

ι) ένδειξη της δυνατότητας και των χαρακτηριστικών της χρήσης του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση από έγκυες γυναίκες, γυναίκες κατά τη διάρκεια του θηλασμού, παιδιά, ενήλικες με χρόνιες παθήσεις·

ια) δοσολογικό σχήμα, μέθοδοι χορήγησης και χρήση, εάν είναι απαραίτητο, ο χρόνος λήψης του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση, η διάρκεια της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών έως και μετά από ένα έτος·

ιβ) πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση.

ιγ) συμπτώματα υπερδοσολογίας, μέτρα για την παροχή βοήθειας σε περίπτωση υπερδοσολογίας.

ιε) αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα και (ή) τρόφιμα·

ιε) μορφές απελευθέρωσης του φαρμακευτικού προϊόντος·

ιστ) ένδειξη (εάν είναι απαραίτητο) των χαρακτηριστικών της δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση κατά την πρώτη εισαγωγή ή κατά την ακύρωσή του·

γ) περιγραφή (εάν είναι απαραίτητο) των ενεργειών του γιατρού (παραϊατρού) και (ή) του ασθενούς σε περίπτωση που λείπει μία ή περισσότερες δόσεις του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση·

ιη) την πιθανή επίδραση του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων, μηχανισμών·

ιθ) ημερομηνία λήξης και ένδειξη της απαγόρευσης χρήσης του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση μετά την ημερομηνία λήξης·

κ) συνθήκες αποθήκευσης.

x) ένδειξη της ανάγκης αποθήκευσης του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση σε μέρη απρόσιτα για παιδιά·

v) ένδειξη (εάν είναι απαραίτητο) ειδικών προφυλάξεων για την καταστροφή αχρησιμοποίητων φαρμακευτικών προϊόντων για ιατρική χρήση.

η) συνθήκες διακοπών.

x) ονόματα και διευθύνσεις των τοποθεσιών παραγωγής του παρασκευαστή του φαρμακευτικού προϊόντος·

y) το όνομα, τη διεύθυνση του οργανισμού που είναι εξουσιοδοτημένος από τον κάτοχο ή τον κάτοχο του πιστοποιητικού εγγραφής του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση να δέχεται αξιώσεις από τον καταναλωτή.

2. Η οδηγία αποτελεί μέρος του φακέλου καταχώρισης ενός φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση (εφεξής καλούμενο το φαρμακευτικό προϊόν), έχει συμφωνηθεί με το Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας ως μέρος της διαδικασίας κρατικής εγγραφής για το φάρμακο και εκδίδεται ταυτόχρονα με το πιστοποιητικό καταχώρισης του φαρμάκου που αναφέρει τον αριθμό αυτού του πιστοποιητικού εγγραφής σε αυτό.φάρμακο και την ημερομηνία κρατικής καταχώρισης.

3. Κατά την επιβεβαίωση της κρατικής καταχώρισης ενός φαρμάκου, την πραγματοποίηση αλλαγών στη σύνθεση του φακέλου καταχώρισης ενός φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση, πραγματοποιείται συντονισμός με το Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας των οδηγιών, εάν γίνουν αλλαγές σε αυτό, με τον αριθμό της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου και την ημερομηνία των αλλαγών να αναγράφονται στις συμφωνημένες οδηγίες.

4. Η οδηγία συντονίζεται με το Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας για ένα φαρμακευτικό προϊόν για ιατρική χρήση σε μία δοσολογική μορφή.

6. Η χρήση λέξεων με κεφαλαία γράμματα θα πρέπει να αποφεύγεται, με εξαίρεση την επικεφαλίδα με την οποία αρχίζει το κείμενο του σχεδίου οδηγίας: «ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ», μετά την οποία η εμπορική ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος είναι δίνεται στα ρωσικά (καθώς και στα αγγλικά και λατινικά, εάν υπάρχουν) στην ονομαστική περίπτωση.

7. Επιτρέπεται η σύντμηση λέξεων στο κείμενο της οδηγίας με προκαταρκτική ένδειξη ότι περαιτέρω στο κείμενο της οδηγίας συντομογραφία σημαίνει τον αντίστοιχο συνδυασμό λέξεων.

8. Στο κείμενο της οδηγίας μπορούν να χρησιμοποιηθούν σχήματα, διαγράμματα, εικονογράμματα, εικόνες, πίνακες και επεξηγηματικά γραφήματα.

9. Η οδηγία δεν πρέπει να περιέχει λεπτομερή αποτελέσματα κλινικών δοκιμών του φαρμακευτικού προϊόντος, στατιστικούς δείκτες, περιγραφή του σχεδιασμού, δημογραφικά χαρακτηριστικά, καθώς και ενδείξεις των πλεονεκτημάτων του έναντι άλλων φαρμακευτικών προϊόντων.

10. Οι πληροφορίες στις οδηγίες, οι οποίες είναι κοινές τόσο για τις οδηγίες όσο και για την κανονιστική τεκμηρίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, παρατίθενται στην έκδοση της κανονιστικής τεκμηρίωσης.

11. Το κείμενο της οδηγίας συνιστάται να εκτυπώνεται με σύμβολα τουλάχιστον 8 pt - σε γραμματοσειρά τέτοιου μεγέθους ώστε ο πεζός χαρακτήρας "x" να έχει ύψος τουλάχιστον 1,4 mm, η απόσταση μεταξύ των γραμμών να είναι τουλάχιστον 3 mm. Οι τίτλοι των ενοτήτων επισημαίνονται χρησιμοποιώντας αντίστροφο κείμενο (λευκά γράμματα σε σκούρο φόντο) ή μεγεθυμένο έντονο κείμενο του τίτλου της ενότητας σε σύγκριση με τις πληροφορίες που το ακολουθούν ή μεγεθυσμένο κείμενο του τίτλου της ενότητας με έντονη αντίθεση χρώματος σε σχέση με τις πληροφορίες που το ακολουθεί.

_____________________________

* Άρθρο 29 του Ομοσπονδιακού Νόμου της 12ης Απριλίου 2010 αριθ. 49, άρθρο 6409, 2013, αρ. 48, άρθρο 6165, 2014, αρ.

** Άρθρο 30 του Ομοσπονδιακού Νόμου της 12ης Απριλίου 2010 Αρ. 61-FZ «Σχετικά με την κυκλοφορία των φαρμάκων» (Συλλογική νομοθεσία της Ρωσικής Ομοσπονδίας, 2010, Αρ. 16, Άρθ. 1815· 2013, Αρ. 48, Άρθ. 6165, 2014, Νο. 43, στοιχείο 5797).

Επισκόπηση εγγράφου

Οι απαιτήσεις για τις οδηγίες για την ιατρική χρήση φαρμάκων έχουν εγκριθεί. Ισχύουν για τις οδηγίες για φάρμακα, οι αιτήσεις για κρατική καταχώριση των οποίων υποβάλλονται στο ρωσικό Υπουργείο Υγείας μετά την έναρξη ισχύος της εντολής για την έγκρισή τους.

Η οδηγία περιλαμβάνεται στον φάκελο καταχώρισης του φαρμακευτικού προϊόντος. Συντονίζεται με το Υπουργείο Υγείας της Ρωσίας ως μέρος της διαδικασίας για την κρατική καταχώριση του φαρμάκου και εκδίδεται ταυτόχρονα με το πιστοποιητικό εγγραφής για ένα φάρμακο σε μία δοσολογική μορφή.

Καθορίζεται μια εξαντλητική λίστα πληροφοριών που πρέπει να περιέχει η οδηγία. Μεταξύ αυτών - το όνομα του φαρμάκου (διεθνείς μη αποκλειστικές, ομαδικές, χημικές και εμπορικές ονομασίες). δοσολογική μορφή που υποδεικνύει τα ονόματα και την ποσοτική σύνθεση των δραστικών ουσιών και την ποιοτική σύνθεση των εκδόχων· περιγραφή της εμφάνισης του φαρμάκου. φυσικές και χημικές ιδιότητες (για ραδιοφάρμακα).

Στο κείμενο της εντολής μπορούν να χρησιμοποιηθούν σχήματα, διαγράμματα, εικονογράμματα, εικόνες, πίνακες και επεξηγηματικά γραφήματα. Το κείμενο συνιστάται να εκτυπώνεται με χαρακτήρες τουλάχιστον 8 pt.