Upute za medicinsku uporabu lijeka. O odobrenju zahtjeva za uputu za medicinsku uporabu lijekova Druge vrste kombinirane primjene

Opće odredbe

Opća svojstva lijeka za medicinsku uporabu (u daljnjem tekstu SmPC) sadržavaju službene podatke o lijeku za medicinsku uporabu namijenjene medicinskim radnicima radi pravilnog propisivanja lijeka i kontrole njegove uporabe. Informacije u Sažetku opisa svojstava lijeka podliježu odobrenju ovlaštenih tijela država članica Euroazijske ekonomske unije (u daljnjem tekstu države članice, Unije) u području prometa lijekova tijekom registracije i kasnijeg prometa registriranog lijeka. proizvoda na području Unije. Sadržaj Sažetka opisa svojstava lijeka može se mijenjati samo uz odobrenje ovlaštenih tijela država članica u području zdravstvene zaštite ili nakon slanja obavijesti istima u skladu s pravilima za registraciju i ispitivanje lijekova za medicinsku uporabu, odobrenim od strane Euroazijska ekonomska komisija (u daljnjem tekstu Komisija).

SmPC je glavni izvor informacija za zdravstvene djelatnike o sigurnoj i učinkovitoj uporabi lijeka. Upute za medicinsku upotrebu(uputa o lijeku) (u daljnjem tekstu PL) lijeka sastavljen je u skladu sa SmPC-om.

SmPC nije namijenjen utvrđivanju opće preporuke o liječenju pojedinih bolesti, ali treba naznačiti pojedine aspekte liječenja i posljedice primjene lijeka. Sažetak opisa svojstava lijeka ne bi trebao sadržavati opće preporuke o postupcima liječenja određenih bolesnika, ali bi trebao sadržavati specifične aspekte za propisivanje odgovarajućeg lijeka.

Ovi Zahtjevi daju smjernice o predstavljanju informacija u SmPC-u. Podaci navedeni u svakom odjeljku Sažetka opisa svojstava lijeka trebaju biti u skladu s dokumentom u cjelini i s naslovom odjeljka na koji se odnose. Neka pitanja mogu biti obuhvaćena u više od jednog dijela Sažetka opisa svojstava lijeka, u kojem slučaju se može uputiti na druge odjeljke Sažetka opisa svojstava lijeka koji pružaju relevantne dodatne informacije.

Ove zahtjeve treba čitati zajedno s posebnim zahtjevima za SmPC. pojedinačne grupe lijekovi(primjerice cjepiva, pegilirani proteini ili lijekovi dobiveni iz krvne plazme, homeopatski lijekovi) navedeni u prilozima br. 2, 3 i 13 ovih Zahtjeva.

U pravilu je potreban poseban SmPC za svaki oblik doziranja, au nekim slučajevima i za doziranje. Izrada jednog SmPC-a za nekoliko oblika doziranja i (ili) doza provodi se u slučajevima kada režim uzimanja lijeka 3 predviđa promjenu režima doziranja ili načina primjene, oblika doziranja koji se koristi tijekom liječenja.

Sažetak opisa svojstava lijeka mora biti objavljen na web stranici ovlaštenog tijela države članice u području prometa lijekova informacijsko-telekomunikacijske mreže "Internet", kao i na službenoj stranici Unije u informacijsko-telekomunikacijskoj mreži " Internet".

Načela davanja informacija o lijeku, kao i pitanja vezana uz sastavljanje (promjenu), ispitivanje i odobravanje informacija o lijeku

1. Informacije sadržane u SmPC-u i PL-u moraju biti predstavljene na jasan i koncizan način. SmPC i PL uključeni su u modul 1 registracijskog dosjea. Ako zahtjevi za izradu Sažetka opisa svojstava lijeka i (ili) PL-a navedeni u stavcima 7-9 - za originalni lijek nisu ispunjeni, u stavcima 7 i 8, podtočkama 10.1.1-10.1.3 - za reproducirani lijek , hibridnih, biosličnih (biosličnih) lijekova, registracijski dosje takvog lijeka ili dosje za izmjene registracijskog dosjea lijeka priznaje se nepotpunim, te se podnositelju zahtjeva daje rok predviđen odredbama pravila za registraciju i ispitivanje lijekova za medicinsku uporabu, odobrena od strane Komisije, dostaviti nedostajuće materijale registracijske dokumentacije u skladu s komentarima ovlaštenog tijela (stručne organizacije) referentne države.

2. Svaki odjeljak treba započeti podacima koji se odnose na glavnu ciljnu skupinu pacijenata kojima je lijek namijenjen, a po potrebi treba ga nadopuniti posebnim podacima o pojedinim skupinama (primjerice, djeca ili starije osobe). Ako je lijek namijenjen jedinoj ciljnoj skupini "odrasli pacijenti", tada to nije potrebno naznačiti u svakom odjeljku.

3. Sažetak opisa svojstava lijeka treba koristiti odgovarajuću medicinsku terminologiju.

4. Sažetak opisa svojstava lijeka sadrži informacije o pojedinom lijeku, stoga ne bi trebao sadržavati reference na druge lijekove, osim ako se radi o upozorenju koje preporučuje nadležno tijelo države članice, te ako se lijek mora uzimati prema režimu isključivo u kombinaciji s drugim lijekovima.

5. Načela utvrđena ovim Zahtjevima primjenjuju se na sve lijekove. Primjena ovih načela za određeni lijek ovisit će o znanstvenim podacima o njemu i pravnim značajkama njegove registracije. Odstupanje od ovih Zahtjeva mora biti opravdano u odgovarajućem pregledu ili sažetku registracijskog dosjea.

7. Na ispitivanje se dostavljaju nacrti SmPC-a i PL-a, između ostalog, u MS Word formatu s mogućnošću editiranja. Tijekom ispitivanja, kako bi se što potpunije i točnije prikazalo 5 komentara, ispitivači imaju pravo napraviti ispravke u načinu pregleda (funkcija MS Word) u nacrtu SmPC-a i PL-a koje je dostavio podnositelj zahtjeva.

8. Ako se naprave promjene u SmPC-u i/ili PL-u, moraju se dostaviti potpuni nacrti trenutnih revizija SmPC-a i/ili PL-a, kao i potpuni nacrti Sažetka opisa svojstava lijeka i/ili PL-a s izmjenama napravljenim tijekom stručne recenzije način rada. Potpuni nacrti Sažetka opisa svojstava lijeka i/ili Opisa opisa proizvoda s promjenama napravljenim u načinu pregleda osmišljeni su za praćenje svih učinjenih promjena, samo potpuni nacrti Sažetka opisa svojstava lijeka i/ili Opisa opisa proizvoda koji su u skladu s rezultatima unošenja izmjena podliježu odobrenju. Sve izmjene Sažetka opisa svojstava lijeka i/ili Opisa opisa proizvoda moraju biti znanstveno opravdane, s iznimkom uredničkih izmjena.

9. Prilikom izmjene teksta SmPC-a i PL-a, nositelj potvrde o registraciji originalnog lijeka mora u modul 1 registracijske dokumentacije, u skladu sa zahtjevima pravila za registraciju i ispitivanje lijekova, uključiti za medicinsku uporabu koju je odobrila Komisija, SmPC i PL odobreni u zemlji proizvođača i/ili zemlji odobrenja za stavljanje lijeka u promet i/ili drugoj zemlji ICH u kojoj je lijek registriran (ako postoji).

10. Za generičke, hibridne i bioslične (bioslične) lijekove, prilikom izmjene teksta SmPC-a i PL-a, vrijede sljedeći dodatni zahtjevi.

10.1. Nositelj potvrde o registraciji lijeka dužan je dostaviti:

10.1.1. Kopije originalnog (referentnog) lijeka koji djeluje unutar Unije SmPC i PL. Ako 6 originalni (referentni) lijek nije registriran u Uniji, potrebno je dostaviti Sažetak opisa svojstava lijeka i PL originalnog (referentnog) lijeka (ako postoji) važeći u zemlji proizvođača i (ili) zemlji nositelja potvrde o registraciji i (ili) ICH države na jeziku zemlje koja ih je odobrila.

10.1.2. Izjava da se nacrt Sažetka opisa svojstava lijeka i PL generičkog ili biosličnog (biosimilarnog) lijeka ne razlikuje od postojećeg Sažetka opisa svojstava lijeka i PL originalnog (referentnog) lijeka, uz iznimku razlika utvrđenih i opravdanih u skladu sa zahtjevima danim u podstavku 10.1.3.

10.1.3. Redak po redak (paralelno na jednom listu) usporedba trenutnog SmPC-a i PL-a originalnog (referentnog) lijeka i nacrta SmPC-a i PL-a generičkog, hibridnog ili biosličnog (biosličnog) lijeka, ističući i potkrijepljujući sve razlike. Tipične razlike uključuju razlike u proizvođačima, roku trajanja, sastavu pomoćnih tvari, neznatne razlike u bioraspoloživosti ili farmakokinetici, kao i razlike zbog ograničenja prema zakonima država članica o zaštiti autorskog i srodnih prava. Moguće su i druge znanstveno utemeljene razlike. Razlike u prisutnosti rizika koji omogućuje podjelu djeljivog oblika doziranja na jednake udjele neće uvijek biti beznačajne, jer mogu značajno utjecati na sposobnost postizanja režima doziranja navedenog u Sažetku opisa svojstava lijeka referentnog lijeka.

10.2. Ako se nakon registracije generičkog, hibridnog ili biosličnog (biosimilarnog) lijeka izvrše izmjene u Sažetku opisa svojstava lijeka i (ili) PL-u odgovarajućeg originalnog (referentnog) 7 lijeka, nositelj potvrde o registraciji generičkog, hibridnog lijeka ili biosličan (biosličan) lijek mora u roku od 180 kalendarskih dana od datuma navedenog u odjeljku 10 Sažetka opisa svojstava lijeka i/ili odjeljku „Ova uputa o lijeku je revidirana” PL-a referentnog lijeka, unijeti odgovarajuće izmjene u Sažetak opisa svojstava lijeka i /ili PL takvog generičkog, hibridnog ili biosličnog (biosličnog) lijeka, uzimajući u obzir dopuštene razlike navedene u podstavku 10.1.3. Ako zahtjevi iz ovog podstavka nisu ispunjeni u odnosu na takav generički, hibridni ili biosličan (biosličan) lijek, relevantne odredbe pravila za registraciju i ispitivanje lijekova za medicinsku uporabu, koje je odobrila Komisija, o suspenziji , opoziv (poništenje) potvrde o registraciji, odnosno ograničenje korištenja, odnosno uvođenje izmjena uvjeta potvrde o registraciji.

10.3. Ako se tijekom ispitivanja Sažetka opisa svojstava lijeka i (ili) PL generičkog, hibridnog ili biosličnog (biosličnog) lijeka (u sklopu potvrde registracije (ponovne registracije), usklađivanja dosjea, izmjene registracijskog dosjea) ) otkrije se da lijek koji djeluje unutar Unije ili u jednoj od država članica SmPC-a i (ili) PL originalnog (referentnog) lijeka ne odgovara suvremenim podacima o učinkovitosti i sigurnosti lijeka ( uključujući stručna mišljenja i preporuke ovlaštenih tijela u području prometa lijekova u trećim zemljama) ili nije u skladu sa SmPC i (ili) PL odobrenim u zemlji podrijetla ili zemlji odobrenja za stavljanje lijeka u promet, sljedeće: 8 se primjenjuju odredbe.

10.3.1. Ovlašteno tijelo (stručna organizacija) države članice podnosi zahtjev nositelju potvrde o registraciji odgovarajućeg originalnog (referentnog) lijeka o potrebi ispravka Sažetka opisa svojstava lijeka i (ili) PL-a takvog originalnog (referentnog) lijeka. proizvod i šalje ga ovlaštenom tijelu referentne države koje je registriralo ovaj lijek.

10.3.2. Obustavlja se ispitivanje dosjea odgovarajućeg generičkog, hibridnog ili biosličnog (biosličnog) lijeka.

10.3.3. Ovlašteno tijelo države članice u roku od 5 radnih dana šalje zahtjev zaprimljen od stručne organizacije nositelju potvrde o registraciji odgovarajućeg referentnog lijeka.

10.3.4. Nositelj potvrde o registraciji odgovarajućeg originalnog (referentnog) lijeka dužan je u roku od 60 kalendarskih dana od dana primitka zahtjeva podnijeti ovlaštenom tijelu države članice koje je uputilo navedeni zahtjev zahtjev za izmjenu u registracijski dosje takvog izvornog (referentnog) lijeka, uzimajući u obzir zahtjeve i preporuke sadržane u zaprimljenom zahtjevu, ili dostaviti pismeno obrazloženje nepostojanja potrebe za takvim izmjenama. Na temelju pisanog obrazloženja nositelja odobrenja, ovlašteno tijelo mora u roku od 30 kalendarskih dana ukloniti ili potvrditi zahtjev za izmjenom Sažetka opisa svojstava lijeka i (ili) PL-a. Ako ovlašteno tijelo potvrdi zahtjeve navedene u inicijalnom zahtjevu, ili ih ispravi 9 uzimajući u obzir objašnjenja nositelja potvrde o registraciji, uvođenje izmjena u registracijski dosje registriranog originalnog (referentnog) lijeka je ograničeno. provodi se u skladu s pravilima za registraciju i ispitivanje lijekova za medicinsku uporabu, odobrenim Povjerenstvom.

10.3.5. Nakon odobrenja Sažetka opisa svojstava lijeka i (ili) PL originalnog (referentnog) lijeka u skladu s navedenim postupkom, nastavlja se ispitivanje registracijske dokumentacije reproduciranog, hibridnog ili biosličnog (biosličnog) lijeka. Istodobno, zahtjev naveden u podtočki 10.3.1. ne smatra se zahtjevom nositelja potvrde o registraciji reproduciranog, hibridnog ili biosličnog (biosličnog) lijeka;

10.3.6. Zbog mogućnosti pokretanja postupka navedenog u ovom podstavku od strane ovlaštenog tijela države članice, ne preporuča se grupirati izmjene trenutnog Sažetka opisa svojstava lijeka i (ili) lijeka generičkog, hibridnog ili biosličnog (biosimilarnog) lijeka. proizvod s drugim vrstama promjena.

10.4. Ako nositelj potvrde o registraciji originalnog (referentnog) lijeka u roku od 60 kalendarskih dana od dana primitka zahtjeva navedenog u podstavku 10.3.4. ovih Zahtjeva ne podnese zahtjev ovlaštenom tijelu za izmjene i dopune registracijski dosje takvog izvornog (referentnog) lijeka ili ne dostavi pisano obrazloženje nepostojanja potrebe za takvim izmjenama, odgovarajuće odredbe 10 pravila za registraciju i ispitivanje lijekova za medicinsku uporabu, odobrenih od strane Komisije, o suspenziji, opozivu (poništenju) potvrde o registraciji, odnosno ograničenju korištenja, odnosno izmjenama i dopunama uvjeta potvrde o registraciji primjenjuju se. U tom slučaju, ispitivanje dosjea reproduciranog, hibridnog ili biosličnog (biosličnog) lijeka provodi se bez uzimanja u obzir zastarjelog SmPC-a i (ili) PL-a originalnog (referentnog) lijeka.

10.5. Ako tijekom registracije generičkog, hibridnog ili biosličnog (biosličnog) lijeka nastane situacija navedena u podtočki 10.3. ovih Zahtjeva, tada se ispitivanje registracijske dokumentacije generičkog, hibridnog ili biosličnog (biosličnog) lijeka ne obustavlja, te se primjenjuju zahtjevi iz podtočke 10.1 ovih Zahtjeva. Stručna organizacija pokreće postupak izmjene registracijskog dosjea odgovarajućeg originalnog (referentnog) lijeka u skladu s postupkom navedenim u točki 10.3. ovih Zahtjeva.

11. Ako se utvrdi da važeći Sažetak opisa svojstava lijeka i (ili) PL lijeka registriranog u jednoj od država članica nije u skladu sa suvremenim podacima o djelotvornosti i sigurnosti lijeka (uključujući stručna mišljenja i preporuke ovlaštenih tijela u području prometa lijekova iz trećih zemalja), uključujući uključujući Sažetak opisa svojstava lijeka i (ili) PL odobren u zemlji proizvodnje ili zemlji nositelja potvrde o registraciji lijeka, stručnim organizacijama, ovlaštenim tijelima država članica ili druge osobe imaju pravo obratiti se ovlaštenom tijelu države članice u kojoj je takav lijek registriran, s inicijativom za upućivanje zahtjeva nositelju odobrenja za stavljanje u promet o potrebi donošenja važećeg SmPC-a i (ili) PL-a. crta.

12. Po primitku zahtjeva navedenog u stavku 11. ovih Zahtjeva, započinje postupak naveden u podstavcima 10.3.4. i 10.4 ovih Zahtjeva.

13. Ako zahtjevi navedeni u paragrafu 12. nisu ispunjeni, primjenjuju se odredbe podparagrafa 10.4 ovih Zahtjeva.

14. Zahtjevi iz stavaka 12. i 13. ovih Zahtjeva odnose se na nositelje potvrda o registraciji za sve lijekove registrirane u skladu s pravilima za registraciju i ispitivanje lijekova za medicinsku uporabu koja je odobrilo Povjerenstvo.

15. Na službenim stranicama ovlaštenog tijela države članice u informacijsko-telekomunikacijskoj mreži »Internet« i u jedinstvenom registru registriranih lijekova Unije, SmPC i PL odobrena od strane ovlaštenih tijela država članica (u PDF-u formatu s prepoznatim tekstom).

16. Za lijekove koji zahtijevaju dodatno sigurnosno praćenje, poseban simbol () stavlja se ispred odjeljka 1 Sažetka opisa svojstava lijeka iza kojeg slijedi sljedeći tekst: „Ovaj lijek podliježe dodatnom nadzoru. Ovo će brzo identificirati nove sigurnosne informacije. Molimo zdravstvene djelatnike da prijave sve sumnje na nuspojave.” 12

Odjeljci SmPC-a

1. Naziv lijeka

Ovaj odjeljak označava trgovački naziv lijeka, podatke o dozi i obliku doziranja. Dalje u tekstu Sažetka opisa svojstava lijeka u nazivu lijeka ne smiju biti navedeni podaci o dozi i obliku lijeka. Pri opisu djelatne tvari koristiti međunar generičko ime(u daljnjem tekstu - INN) prema preporuci Svjetske zdravstvene organizacije (u daljnjem tekstu - WHO), a u nedostatku INN-a - prema općeprihvaćenom, kemijskom ili grupnom nazivu djelatne tvari. Preporuča se koristiti zamjenice kada je to potrebno (na primjer, "on").

1.1. Doziranje

Doziranje treba odgovarati kvantitativnom sadržaju i upotrebi lijeka te odgovarati količini navedenoj u kvantitativnom sastavu i režimu doziranja. Različite doze istog lijeka trebaju biti naznačene na isti način, npr. 250 mg, 500 mg, 750 mg. Korištenje decimalnih razdjelnika treba izbjegavati ako je primjenjivo (npr. 250 mcg umjesto 0,25 mg). Međutim, ako oblik doziranja predstavljeno s dvije ili više doza izraženih u nekoliko jedinica (na primjer, 250 µg, 1 mg i 6 mg), tada je u nekim slučajevima prikladnije navesti dozu u istim jedinicama radi usporedivosti (na primjer, 0,25 mg, 1 mg i 6 mg). Iz sigurnosnih razloga milijune (npr. jedinice) treba uvijek pisati u cijelosti, a ne skraćeno. Nemojte uključivati ​​beznačajne nule (na primjer, 3,0 ili 2,500).

Za lijekove kod kojih izražavanje sadržaja djelatnih tvari u jedinicama mase ne može u potpunosti karakterizirati biološku aktivnost (osobito za biološke i imunobiološke lijekove), doza se može izraziti: u jedinicama koje se koriste u farmakopejama:

• IU - međunarodna jedinica biološke aktivnosti;
• Lf je jedinica biološke aktivnosti toksina (anatoksina);
• PFU, jedinice za stvaranje plaka;
• Ph. Eur. U. - jedinica Europske farmakopeje;

i druge jedinice, npr.

• ED - akcijske jedinice biološke aktivnosti;
• PNU su jedinice proteinskog dušika.

Ako je međunarodnu jedinicu biološke aktivnosti definirala SZO, preporuča se koristiti ovu jedinicu.

1.2. Oblik doziranja

Oblik doziranja lijeka mora biti naveden u skladu s punim standardnim izrazom Farmakopeje Unije, u množini, ako je primjenjivo (na primjer, tablete) (u skladu sa stavkom 3. ovog odjeljka). U nedostatku odgovarajućeg punog standardnog izraza, kombiniranjem standardnih izraza u skladu s nomenklaturom oblika doziranja koju je odobrila Komisija, može se sastaviti novi termin.

Ako to nije moguće, potrebno je uputiti žalbu nadležnom tijelu države članice o potrebi za novim standardnim terminom od strane Odbora za farmakopeju Unije. Put primjene i 14 primarno (unutarnje) pakiranje ne označavaju se u prometu, osim ako su ti elementi dio standardnog pojma, ili su nužni iz sigurnosnih razloga, ili ako postoje identični lijekovi koji se mogu razlikovati samo navođenjem puta. administracije ili primarnog (unutarnjeg) pakiranja.

Naziv i doza biljnih lijekova mora odgovarati zahtjevima pravila za registraciju i ispitivanje lijekova za medicinsku uporabu, koje je odobrilo Povjerenstvo.

2. Kvalitativni i kvantitativni sastav

Ovaj odjeljak Sažetka opisa svojstava lijeka daje potpuni opis kvalitativnog i kvantitativnog sastava djelatne tvari, a po potrebi odjeljci 4.3 i 4.4 Sažetka opisa svojstava lijeka daju opis kvalitativnog i kvantitativnog sastava pomoćnih tvari. Na primjer, kvalitativni i kvantitativni sastav pomoćnih tvari navedenih u Dodatku br. 10 ovih Zahtjeva treba navesti u ovom odjeljku Sažetka opisa svojstava lijeka pod posebnim podnaslovom "Pomoćne tvari". Na kraju odjeljka Sažetak opisa svojstava lijeka treba navesti sljedeći standardni tekst: „Za potpuni popis pomoćnih tvari, vidjeti odjeljak 6.1.”. Ako je otapalo dio lijeka, ono mora biti uključeno u relevantne odjeljke Sažetka opisa svojstava lijeka (općenito odjeljci 3, 6.1, 6.5 i 6.6). petnaest

2.1. Kvalitativni sastav

Naziv djelatne tvari navodi se prema INN-u preporučenom od SZO i po potrebi se dopunjava naznakom oblika soli ili hidrata. U nedostatku INN-a treba koristiti naziv naveden u Farmakopeji Unije, a ako djelatna tvar nije uključena u farmakopeju, općeprihvaćeni, kemijski ili grupni naziv djelatne tvari. U nedostatku zajedničkog, kemijskog ili grupnog naziva, mora se navesti točna znanstvena oznaka. Za djelatne tvari koje nemaju točnu znanstvenu oznaku naznačeno je kako su i od čega napravljene. Nije dopušteno uključivati ​​reference na farmakopejsku kvalitetu. Ako je lijek biljni lijek, oznaka kvalitativnog sastava mora biti u skladu s pravilima za registraciju vještačenja i lijekova za medicinsku uporabu, koje je odobrilo Povjerenstvo. Prilikom navođenja kvalitativnog sastava lijeka koji je radiofarmaceutski kit mora biti jasno naznačeno da radioizotop nije dio kita.

2.2. Kvantitativni sastav

Količina djelatne tvari mora biti izražena po jedinici doziranja (odmjereni inhalacijski proizvodi po isporučenoj dozi i/ili odmjerenoj dozi), po jedinici volumena ili jedinici mase i mora biti povezana s dozom navedenom u odjeljku 1 Sažetka opisa svojstava lijeka. 16 Količinu djelatne tvari treba izraziti međunarodno priznatim standardnim izrazom, koji se po potrebi nadopunjuje drugim izrazom ako je medicinskim stručnjacima razumljiviji.

2.2.1. Soli i hidratizira

Ako je aktivna tvar sol ili hidrat, kvantitativni sastav treba izraziti kao masa (ili biološka aktivnost u međunarodnim (ili drugim) jedinicama, ako je primjenjivo) djelatne tvari (baze, kiseline ili bezvodne soli), na primjer , "60 mg torimefena (kao citrata)" ili "torimefen citrata ekvivalentno 60 mg torimefena".

Ako se tijekom pripreme gotovog proizvoda u reakcijskoj smjesi (in situ) stvara sol (na primjer, pri miješanju otapala i praha), potrebno je odraziti količinu aktivnog dijela molekule aktivne tvari, što ukazuje na stvaranje soli in situ.

Za uobičajeno korištene aktivne sastojke u medicinskom proizvodu, čija se doza tradicionalno izražava u obliku soli ili hidrata, kvantitativni sastav može biti izražen u obliku soli ili hidrata, na primjer, "60 mg diltiazem hidroklorida". Ovo pravilo vrijedi ako sol nastaje in situ.

2.2.2. Esteri i predlijekovi

Ako je djelatna tvar ester ili predlijek, kvantitativni sastav mora biti izražen kao količina estera ili predlijeka.

Za lijek - predlijek, čiji je aktivni dio molekule djelatne tvari registriran kao samostalni lijek, naveden je i ekvivalentni iznos od 17 djelatnog dijela molekule djelatne tvari (npr. "75 mg fosfenitoina je ekvivalentno 50 mg fenitoina").

2.2.3. Prašak za oralnu otopinu ili suspenziju

Količina djelatne tvari mora biti izražena po jedinici doze ako je lijek jednokratna ili po jedinici volumne doze nakon rekonstitucije. U nekim slučajevima preporučljivo je navesti molarnu koncentraciju.

2.2.4. Parenteralni pripravci, isključujući rekonstituirane praškove

Ako se ukupni sadržaj primarnog (unutarnjeg) pakiranja jednodoznih parenteralnih pripravaka daje kao jedna doza („potpuna iskorištenost sadržaja primarnog (unutarnjeg) pakiranja”), količinu djelatne tvari treba iskazati po obliku otpuštanja (na primjer, 20 mg, itd.) bez navođenja viška i viška. Također je potrebno navesti količinu po 1 ml i ukupni deklarirani volumen.

Ako se broj jednodoznih parenteralnih lijekova izračunava na temelju tjelesne težine, tjelesne površine ili druge varijable bolesnika („djelomično korištenje sadržaja primarnog pakiranja”), količinu djelatne tvari treba izraziti u mililitrima. Također morate navesti ukupnu deklariranu zapreminu. Višak i višak nisu naznačeni.

Količina aktivnog sastojka u višedoznim parenteralnim lijekovima i parenteralnim lijekovima velikog volumena treba biti izražena na 1 ml, na 100 ml, na 1000 ml itd., prema potrebi, s iznimkom višedoznih cjepiva koja sadrže "n "jednake doze. U tom slučaju dozu treba izraziti kao volumetrijsku dozu. Višak i višak nisu naznačeni. 18 Ako je primjenjivo, na primjer, u odnosu na radiokontaktne pripravke i parenteralne pripravke koji sadrže anorganske soli, količinu djelatne tvari treba također navesti u milimolima. Za radiokontaktne pripravke s djelatnim tvarima koje sadrže jod, osim količine djelatne tvari treba navesti i količinu joda po 1 ml. 2.2.5. Prašak za rekonstituciju prije parenteralne primjene.

Ako je lijek prašak koji se rekonstituira prije parenteralne primjene, potrebno je navesti ukupnu količinu djelatne tvari sadržanu u primarnom (unutarnjem) pakiranju, bez navođenja viška i viška, kao i količinu po 1 ml nakon rekonstituciju, pod uvjetom da ne postoji nekoliko opcija rekonstitucije i različite korištene količine koje dovode do stvaranja različitih konačnih koncentracija.

2.2.6. koncentrira se

Količina mora biti izražena kao sadržaj po 1 ml koncentrata i ukupni sadržaj djelatne tvari. Također je potrebno uključiti sadržaj po ml nakon preporučenog razrjeđenja, pod uvjetom da se koncentrat ne razrjeđuje na različite konačne koncentracije.

2.2.7. Transdermalni flasteri

Moraju biti navedeni sljedeći kvantitativni podaci: sadržaj djelatne tvari u flasteru, prosječna isporučena doza po jedinici vremena, površina površine koja oslobađa, na primjer: 19 „Svaki flaster od 10 cm2 sadrži 750 mikrograma estradiola. , oslobađajući nominalno 25 mikrograma estradiola u 24 sata."

2.2.8. Višedozni čvrsti i meki oblici doziranja

Količina djelatne tvari treba biti naznačena, ako je moguće, po jedinici doziranja, u ostalim slučajevima - na 1 g, na 100 g ili kao postotak, prema potrebi.

2.2.9. Biološki lijekovi

2.2.9.1. Indikacija doziranja

Količina bioloških lijekova trebala bi biti izražena u jedinicama mase, jedinicama biološke aktivnosti ili međunarodnim jedinicama, ovisno o specifičnom proizvodu i odražavajući, prema potrebi, postupak usvojen u Farmakopeji Unije. Što se tiče pegiliranih proteina, potrebno je uzeti u obzir i Prilog br. 2 ovih Zahtjeva u smislu opisa sastava pegiliranih (konjugiranih) proteina u SmPC-u.

2.2.9.2. Aktivni sastojci biološkog porijekla. Potrebno je ukratko opisati podrijetlo djelatne tvari, navesti svojstva svih staničnih sustava korištenih u proizvodnji te, ako je primjenjivo, korištenje tehnologije rekombinantne DNA. Izraz glasi kako slijedi: "Proizvedeno korištenjem XXX stanica [pomoću tehnologije rekombinantne DNA].". Slijede primjeri koji ilustriraju korištenje ovog načela:

• "dobiveno pomoću ljudskih diploidnih stanica (MRC-5)";
• „dobiveno pomoću stanica Escherichie coli tehnologijom rekombinantne DNA”;
• „dobiveno korištenjem stanica pilećih embrija”;
• „izvedeno iz donirane ljudske plazme”;
• "dobiven iz ljudskog urina";
• "izvedeno iz krvi [životinja]";
• "dobijeno od svinjskog tkiva gušterače";
• "dobiva se iz crijevne sluznice svinja".

2.2.9.3. Posebni zahtjevi za normalne imunoglobuline. Potrebno je navesti raspodjelu normalnih imunoglobulina prema podklasama IgG kao postotak ukupnog sadržaja IgG. Zatim je naznačena gornja granica sadržaja IgA.

2.2.9.4. Posebni zahtjevi za cjepiva

Mora biti naznačen sadržaj djelatne tvari po jedinici doziranja (npr. 0,5 ml). U prisutnosti adjuvansa potrebno je navesti njihov kvalitativni i kvantitativni sastav. Nečistoće koje izazivaju posebnu zabrinutost trebale bi biti navedene (npr. ovalbumin u cjepivima dobivenim iz kokošja jaja). Dodatak br. 3 ovim Zahtjevima sadrži dodatne smjernice o farmaceutskim aspektima prijave cjepiva za ljudsku uporabu.

2.2.10. Biljni lijekovi

Označavanje kvantitativnog sastava mora biti u skladu s pravilima za registraciju i ispitivanje lijekova za medicinsku uporabu, koje je odobrilo Povjerenstvo.

3. Oblik doziranja

Naziv oblika lijeka naveden je u skladu s nomenklaturom oblika lijeka koju je odobrilo Povjerenstvo. Ovaj izraz mora biti isti kao izraz naveden u odjeljku 1 SmPC-a. Međutim, ako se na primarnom (unutarnjem) pakiranju koristi skraćeni standardni izraz, skraćeni izraz je dodatno naveden u zagradama u ovom odjeljku SmPC-a.

U odlomku odvojenom od standardnog izraza potrebno je opisati izgled lijeka (boja, znakovi i sl.), uključujući podatke o stvarnim dimenzijama krutog oblika lijeka za oralnu primjenu, npr.: „Pilule bijele, okrugle tablete s ravnim zakošenim rubovima promjera 5 mm sa oznakom "100" na jednoj strani"

Ako su tablete opremljene razdjelnom pločom, mora se naznačiti je li potvrđeno ponovljivo odvajanje tableta. Na primjer, "Rizik je namijenjen samo za lomljenje radi lakšeg gutanja, a ne za dijeljenje na jednake doze", "tableta se može podijeliti na jednake polovice."

Treba navesti podatke o pH i osmolarnosti prema potrebi.

Ako se lijek treba rekonstituirati prije uporabe, ovaj odjeljak Sažetka opisa svojstava lijeka treba opisati izgled prije rekonstitucije. Izgled lijeka nakon rekonstitucije mora biti naveden u odjeljcima 4.2 i 6.6 Sažetka opisa svojstava lijeka.

4. Klinički podaci

4.1. Indikacije za upotrebu

Indikacije za primjenu navedene su jasno i sažeto, te trebaju odražavati ciljnu bolest ili stanje, naznačujući smjer terapije (simptomatsko, etiotropno ili utječući na tijek ili progresiju bolesti), za prevenciju (primarnu ili sekundarnu) i dijagnozu. Gdje je primjenjivo, daju se informacije o ciljanoj populaciji, posebno ako postoje ograničenja određene kategorije pacijenata.

Podaci o krajnjim točkama studije, u pravilu, nisu navedeni.

Indikacije za profilaktičku uporabu i podaci o ciljanoj populaciji mogu se dati općenito.

Rezultati naknadnih studija koji pojašnjavaju tekst ili pojedinosti registriranih indikacija mogu se uključiti u odjeljak 5.1 Sažetka opisa svojstava lijeka ako ne uključuju uključivanje nove indikacije.

Treba navesti informacije o preduvjetima za primjenu lijeka ako nisu pravilno spomenuti drugdje u Sažetku opisa svojstava lijeka, ali su relevantni, kao što su popratne dijetetske mjere, promjene načina života ili popratna terapija.

Potrebno je navesti dobne skupine za koje je lijek indiciran, navodeći dobne granice, na primjer:

"X je indiciran za [odrasle, novorođenčad, dojenčad, djecu, adolescente] u dobi od x do y [godine, mjeseci]." Za potrebe ovih Zahtjeva, pedijatrijska populacija podijeljena je u dobne podskupine: nedonoščad (s naznakom gestacijske dobi), donošena djeca (0-27 dana), dojenčad i dojenčad (28 dana-23 mjeseca); djeca (2-11 godina), tinejdžeri (od 12-18 godina).

Ako indikacija za primjenu lijeka ovisi o određenom genotipu, ili ekspresiji gena, ili određenom fenotipu, ta se okolnost mora odraziti na indikaciju.

4.2. Režim doziranja i način primjene

Ako postoje posebni medicinski recepti za uporabu lijeka, uključujući ograničeno izdavanje, ovaj odjeljak Sažetka opisa svojstava lijeka treba započeti opisom takvih stanja.

Ako postoje posebni sigurnosni problemi, preporučena ograničenja u pogledu uvjeta uporabe također se trebaju odražavati (npr. "samo za bolničku upotrebu" ili "prikladna oprema za oživljavanje mora biti dostupna").

4.2.1. Režim doziranja

Režim doziranja za svaku metodu (put primjene) i za svaku indikaciju za uporabu treba biti jasno naznačen.

Ako je primjenjivo, za svaku kategoriju (populacijske podskupine prema dobi (tjelesna težina, tjelesna površina)), naznačene su preporučene doze (npr. u mg, mg/kg, mg/m2) za interval doziranja. Učestalost upotrebe treba izraziti u jedinicama vremena (npr. 1 ili 2 puta dnevno (dan) ili 24 svakih 6 sati), kako bi se izbjegla zabuna, ne smiju se koristiti kratice, npr. “1 r / d, 2 r / d, 1 put / dan, 2 puta / dan.

Ako je primjenjivo, navedite:

• najveća preporučena pojedinačna, dnevna i (ili) ukupna doza (tečaja);
• potreba za odabirom doze;
• standardno trajanje uporabe i sva ograničenja njezina trajanja, kao i, ako je primjenjivo, potrebu za postupnim smanjenjem doze ili preporuke za prekid uporabe;
• mjere koje se poduzimaju kada se propusti jedna ili više doza ili, na primjer, kada se nakon uzimanja lijeka pojavi povraćanje (preporuke trebaju biti što preciznije, uzimajući u obzir preporučenu učestalost primjene i relevantne farmakokinetičke podatke);
• preventivne mjere za izbjegavanje razvoja određenih nuspojava (na primjer, uporaba antiemetika) u skladu s odjeljkom 4.4 SmPC-a;
• povezivanje lijeka s unosom tekućine i hrane, zajedno s upućivanjem na odjeljak 4.5 SmPC-a ako postoji interakcija s, na primjer, alkoholom, grejpom ili mlijekom;
• preporuke za ponovnu upotrebu, zajedno s informacijama o potrebnim intervalima između ciklusa liječenja, ako je primjenjivo;
• interakcije koje zahtijevaju posebne prilagodbe doze, s obzirom na druge primjenjive odjeljke Sažetka opisa svojstava lijeka (npr. odjeljke 4.4, 4.5, 4.8, 5.1, 5.2);
• ako je potrebno, preporuke o nedopustivosti prijevremenog prekida terapije u slučaju neozbiljne nuspojave, koja je česta, ali prolazna ili se uklanja odabirom 25 doza.

Za određeni proizvod, ako je ova informacija relevantna, treba navesti sljedeće: „Djelovanje lijeka [Zaštićeni naziv lijeka] izražava se u [umetnuti naziv] jedinica. Ove jedinice nisu zamjenjive s jedinicama koje se koriste za izražavanje aktivnosti drugih lijekova s ​​[naziv djelatne tvari].”

4.2.2. Posebne skupine bolesnika

Pruža informacije o prilagodbi doze ili druge informacije u vezi s režimom doziranja u posebnim skupinama bolesnika u posebno odabranim podpoglavljima. Navedene informacije raspoređene su po važnosti, na primjer, u odnosu na:

• starije osobe. Potreba za prilagodbom doze u bilo kojoj podskupini starijih osoba jasno je naznačena, uz upućivanje na druge odjeljke Sažetka opisa svojstava lijeka koji sadrže te podatke, npr. 4.4, 4.5, 4.8 ili 5.2;
• bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Preporuke za doziranje trebaju biti što bliže povezane s rasponima vrijednosti biokemijskih markera zatajenja bubrega koji se koriste u kliničkim studijama i rezultatima tih studija;
• bolesnika sa zatajenjem jetre u skladu s podacima o pacijentima uključenim u studije (na primjer, " alkoholna ciroza”) i definicije korištene u tim studijama, kao što je Child-Pugh rezultat (razred);
• bolesnika s određenim genotipom s referencama na druge odjeljke 26 SmPC-a za više pojedinosti, ako je primjenjivo;
• drugo značajne posebne skupine bolesnika (na primjer, bolesnici s drugim komorbiditetima ili bolesnici s prekomjernom tjelesnom težinom).

U nekim slučajevima daju se preporuke za prilagodbu doze, na primjer, na temelju promatranja klinički simptomi i indikacije i/ili laboratorijske podatke, uključujući koncentracije lijeka u krvi, s referencama na druge odjeljke Sažetka opisa svojstava lijeka, ako je primjenjivo.

4.2.3. djeca

Sažetak opisa svojstava lijeka trebao bi imati poseban pododjeljak o "Djeci". Navedene informacije trebaju obuhvatiti sve podskupine djece, a prema potrebi treba koristiti kombinaciju potencijalnih situacija opisanih u nastavku.

Ako je režim doziranja za odrasle i djecu isti, dovoljno je to naznačiti, nije potrebno dodatno ponavljati režim doziranja.

Potrebno je navesti preporučene doze (npr. u mg, mg/kg, mg/m2) za interval doziranja u odnosu na dobne podskupine za koje je lijek indiciran. Različite podskupine mogu zahtijevati različite informacije o doziranju. Ako je potrebno, treba dati preporuke za nedonoščad, s naznakom prikladnije dobi, poput gestacijske ili postmenopauze.

Ovisno o podskupini, kliničkim podacima i dostupnim oblicima doziranja, doza se izražava težinom ili tjelesnom površinom, npr. "djeca od 2 do 4 godine, 1 mg/kg tjelesne težine 2 puta na dan".

Ako je primjenjivo, informacije o vremenu uzimanja lijeka trebaju uzeti u obzir dnevnu rutinu djeteta, poput škole ili spavanja.

Ako je proizvod indiciran za djecu, a nije moguće razviti odgovarajući pedijatrijski oblik doziranja, odjeljak 6.6 SmPC-a, s referencom na odjeljak 4.2 SmPC-a, treba uključiti detaljne upute prema načinu dobivanja lijeka ex tempore.

Doze i način primjene za različite podskupine mogu se prikazati u obliku tablice.

Ako lijek nije indiciran u nekim ili svim dobnim skupinama djece, ako nije moguće dati preporuke o režimu doziranja, dostupne podatke potrebno je sažeti pomoću sljedećih standardnih formulacija (jedne ili kombinacije nekoliko ovisno o okolnostima) ): "[Sigurnost i učinkovitost] X u djece u dobi od x do y [mjeseci, godine] [ili bilo koje druge značajne podskupine, npr. prema težini, pubertetu, spolu] trenutno nisu utvrđene."

Mora se dodati jedna od sljedećih izjava:

• "Podaci nisu dostupni."
• "Trenutni podaci navedeni su u odjeljku, no nije moguće dati preporuke o režimu doziranja."
• „X se ne smije koristiti kod djece u dobi od x do y [mjeseci, godine] [ili bilo koje druge značajne podskupine, npr. prema tjelesnoj težini, pubertetu, spolu] zbog [sigurnosti, 28 učinkovitosti] zabrinutosti [navedenih zabrinutosti] detaljno navedenih u odjeljke [navedite odjeljke koji sadrže detalje, na primjer, 4.8 ili 5.1]”.
• "Prema indikaciji [navedite indikaciju] X u [djeca, djeca u dobi od x do y [mjeseci, godine] ili bilo koja druga značajna podskupina, npr. prema tjelesnoj težini, pubertetu, spolu] se ne primjenjuje."
• “X je kontraindiciran u djece u dobi od x do y [mjeseci, godine] ili bilo koje druge značajne podskupine, npr. prema težini, pubertetu, spolu], [ako je [umetnuti naziv indikacije] naznačeno (pogledajte odjeljak 4.3) ]" .

Ako postoji prikladnije doziranje i/ili oblik doziranja za primjenu u nekim ili svim podskupinama djece (npr. oralna otopina za djecu), to može biti naznačeno u Sažetku opisa svojstava lijeka za prikazano (manje prikladno) doziranje i/ili oblik doziranja.

Na primjer: "drugi oblici doziranja i/ili doze mogu bolje zadovoljiti potrebe ove skupine."

4.2.4. Način primjene

U zasebnom podnaslovu („Mjere opreza koje treba poduzeti prije ili tijekom primjene lijeka”) u vezi s odjeljkom 6.6 (ili 12) SmPC-a, sve posebne mjere opreza za rukovanje ili uporabu lijeka (na primjer, za citotoksične lijekove) od strane indicirani su zdravstveni djelatnici (uključujući trudne zdravstvene djelatnike), pacijenti i njegovatelji.

Naveden je način primjene i dane su iscrpne upute za pravilnu primjenu i uporabu. Upute za pripremu ili rekonstituciju trebaju biti navedene u odjeljku 6.6 ili odjeljku 12 Sažetka opisa svojstava lijeka, ako je primjenjivo, te se treba pozvati na ovaj odjeljak Sažetka opisa svojstava lijeka.

Ako su dostupni popratni dokazi, potrebno je što je jasnije moguće pružiti informacije o alternativnim metodama koje poboljšavaju upotrebu ili prihvatljivost lijeka (na primjer, mogućnost lomljenja tablete, rezanja tablete ili transdermalnog flastera, zgnječenja tablete, otvaranja kapsule, pomiješati njihov sadržaj s hranom, otopiti u napitcima, što ukazuje na mogućnost korištenja dijela doze), osobito kod primjene sondama za umjetnu ishranu.

• “Zbog neugodnog okusa, obložene tablete se ne smiju žvakati”;
• "Enterično obložene tablete ne smiju se drobiti jer smetaju";
• "Obložena tableta ne smije se drobiti jer je ovojnica namijenjena produljenom oslobađanju (vidjeti odjeljak 5.2)."

Potrebno je dati podatke o brzini primjene parenteralnih lijekova.

Korisno je pružiti informacije o maksimalnoj koncentraciji parenteralnih lijekova koja se može sigurno primijeniti kod djece (ako je primjenjivo), posebno novorođenčadi, koja često imaju ograničenja u unosu tekućine (npr. "ne više od X mg/Y ml otopine").

4.3. Kontraindikacije

Ovaj odjeljak Sažetka opisa svojstava lijeka navodi okolnosti u kojima se lijek ne smije koristiti iz sigurnosnih razloga, tj. kontraindikacija. Te okolnosti uključuju određena klinička stanja, komorbiditete, demografske čimbenike (npr. spol, dob) ili predispoziciju (npr. metaboličke i imunološke čimbenike, specifični genotip i reakcije na lijekove povijest lijeka ili skupine lijekova). Ove okolnosti moraju biti navedene nedvosmisleno, iscrpno i jasno.

Potrebno je, na temelju dokaza ili čvrstih teorijskih pretpostavki, navesti druge lijekove ili skupine lijekova koji se ne smiju koristiti istovremeno ili uzastopno. Gdje je primjenjivo, upućuje se na odjeljak 4.5 SmPC-a.

Populacije pacijenata koje program nije proučavao klinička istraživanja treba opisati u odjeljku 4.4 Sažetka opisa svojstava lijeka, a ne u ovom odjeljku, osim u slučajevima loše sigurnosne prognoze (npr. uporaba tvari s uskim terapeutskim rasponom koje se izlučuju putem bubrega u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom). Međutim, ako je bilo koja populacija pacijenata bila isključena iz studije iz sigurnosnih razloga, treba ih navesti u ovom odjeljku. Gdje je primjenjivo, upućuje se na odjeljak 4.4 SmPC-a.

Trudnoća i dojenje navedeni su u ovom dijelu samo ako su kontraindikacije. Pri tome se treba pozvati na odjeljak 4.6 Sažetka opisa svojstava lijeka, gdje treba navesti više pojedinosti.

Podaci o preosjetljivosti na djelatnu tvar (skupina sličnih kemijska struktura tvari, ako je primjenjivo) i sve pomoćne tvari, proizvodne nečistoće, kao i kontraindikacije zbog prisutnosti određenih pomoćnih tvari, moraju biti uključeni u ovaj odjeljak SmPC-a (u skladu s Dodatkom br. 1 ovim Zahtjevima).

Za biljne lijekove kontraindikacija je i preosjetljivost na druge biljke iz iste porodice i druge dijelove iste biljke (ako postoje).

Nedostatak podataka sam po sebi ne bi trebao biti kontraindikacija. Ako bi, iz sigurnosnih razloga, lijek trebao biti kontraindiciran u određenoj populaciji, kao što su djeca ili podskupina djece, to bi trebalo biti zabilježeno u ovom odjeljku Sažetka opisa svojstava lijeka i poveznica na odjeljak Sažetka opisa svojstava lijeka s pojedinostima o tome. dano. Kontraindikacija kod djece treba biti naznačena bez podnaslova.

4.4. Posebne upute i mjere opreza pri uporabi

Redoslijed kojim treba predstaviti posebne upute i mjere opreza trebao bi se prvenstveno temeljiti na važnosti navedenih sigurnosnih informacija.

Specifični sadržaj ovog odjeljka Sažetka opisa svojstava lijeka ovisi o proizvodu i indikaciji. Međutim, očekuje se da će odjeljak 32 SmPC-a uključivati ​​informacije relevantne za određeni proizvod.

Pojedinačni rizik treba uključiti u ovaj odjeljak Sažetka opisa svojstava lijeka samo ako rizik zahtijeva mjere opreza pri uporabi ili ako je potrebno upozoriti zdravstvenog djelatnika na rizik. Skupine bolesnika u kojih je primjena lijeka kontraindicirana treba navesti samo u dijelu 4.3 Sažetka opisa svojstava lijeka, bez dupliciranja u ovom dijelu.

Morate navesti sljedeće:

• uvjeti pod kojima uporaba lijeka može biti prihvatljiva, posebno posebne mjere za smanjenje rizika koje su potrebne kao dio plana upravljanja rizikom kako bi se osigurala sigurna i učinkovita primjena(npr. "Funkciju jetre treba pratiti prije početka terapije i nakon toga jednom mjesečno", "Pacijente treba uputiti da odmah prijave sve simptome depresije i/ili suicidalnih misli", "Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti kontracepciju" itd.). );
• posebne skupine bolesnika s povećanim rizikom ili koje su jedine skupine s rizikom od nuspojava na lijek ili skupinu lijekova (obično ozbiljnih ili čestih), kao što su starije osobe, djeca, bolesnici s insuficijencijom bubrega ili jetre (uključujući stupanj insuficijencije, blage, umjerene i teške), bolesnika koji su podvrgnuti anesteziji i bolesnika sa zatajenjem srca (uključujući u ovom slučaju klasifikaciju, na primjer, prema klasifikaciji New York Heart Academy (NYHA)). Upućuje se na odjeljak 4.8 Sažetka opisa svojstava lijeka za razlikovanje učinaka u smislu učestalosti i težine određene nuspojave;
• Ozbiljne nuspojave koje treba prijaviti zdravstvenim radnicima, situacije u kojima se mogu pojaviti i potrebne mjere, poput hitne reanimacije;
• ako postoje specifični rizici na početku (primjerice, učinci prve doze) ili nakon završetka (primjerice, "rebound", reakcije sindroma "povlačenja") primjene lijeka, oni bi trebali biti navedeni u ovom odjeljak zajedno sa potrebne mjere upozoriti ih;
• mjere koje se mogu poduzeti da se identificiraju rizični pacijenti i da se spriječi ili rano otkrije pojava ili pogoršanje opasnih stanja. Ako je potrebno prijavljivanje simptoma i znakova koji su prethodnici ozbiljne nuspojave, oni se moraju opisati;
• ako je potrebno bilo kakvo specifično kliničko ili laboratorijsko praćenje, preporuke za takvo praćenje trebaju uključivati ​​razlog, kada i kako se ono treba provoditi u kliničkoj praksi. Ako je u takvim okolnostima ili uvjetima potrebno smanjenje doze ili drugačiji režim doziranja, to treba uključiti u odjeljak 4.2 Sažetka opisa svojstava lijeka i navesti poveznicu na ovaj odjeljak;
• potrebne upute u vezi s pomoćnim tvarima i zaostalim industrijskim nečistoćama; podaci o sadržaju etanola u lijekovima koji sadrže alkohol daju se u skladu s Dodatkom 1. ovih Zahtjeva;
• indikacije prenosivih uzročnika u SmPC-u i PL-u lijekova dobivenih iz plazme;
• ispitanici i bolesnici s određenim genotipom ili fenotipom možda neće odgovoriti na liječenje ili su izloženi riziku od pretjeranog farmakodinamičkog učinka ili nuspojave, što može biti posljedica alela enzima koji ne funkcioniraju, alternativnih metaboličkih putova (posredovanih određenim alelima), ili nedostatke transportera. Takve situacije, ako su poznate, trebaju biti jasno opisane;
• naznačeni su svi rizici povezani s pogrešnim načinom primjene (npr. rizik od nekroze kod ekstravaskularne primjene intravenoznog lijeka ili neurološke posljedice kod intravenske primjene umjesto intramuskularne) s preporukama za njihovo moguće otklanjanje.

U iznimnim slučajevima, posebno važne sigurnosne informacije mogu biti istaknute podebljanim slovima i zatvorene u okviru.

Sve nuspojave navedene u ovom odjeljku ili uzrokovane stanjima obuhvaćenim ovim odjeljkom također trebaju biti uključene u odjeljak 4.8 Sažetka opisa svojstava lijeka.

Ako je primjenjivo, naznačena je mogućnost iskrivljavanja rezultata laboratorijskih testova, na primjer, pri izvođenju Coombsovog testa u pozadini uporabe beta-laktama. Njih treba jasno opisati korištenjem podnaslova kao što je "Pogrešno predstavljanje seroloških testova".

Opis posebnih uputa i mjera opreza u vezi s trudnoćom i dojenjem, učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te općenito ostalih aspekata interakcija treba dati u odjeljcima 4.5-4.7 Sažetka opisa svojstava lijeka 35. U slučajevima od posebne kliničke važnosti, prikladnije je opisati određene mjere opreza u ovom odjeljku, na primjer, mjere kontracepcije ili kada je istodobna primjena drugog lijeka nepoželjna, s pozivanjem na dijelove 4.5, 4.6 ili 4.7 Sažetka opisa svojstava lijeka.

4.4.1. djeca

Ako je lijek indiciran za jednu ili više dobnih skupina djece i postoje posebne upute i mjere opreza za njegovu uporabu koje su specifične za djecu ili bilo koju dobnu skupinu djece, treba ih navesti pod ovim podnaslovom. Treba opisati sve posebne smjernice i mjere opreza potrebne u pogledu dugoročne sigurnosti (npr. za rast, neurološki razvoj, razvoj ponašanja i pubertet) i posebno praćenje (npr. rasta) djece. U nedostatku potrebnih dugoročnih sigurnosnih podataka, to je naznačeno u ovom odjeljku. Ako postoji mogućnost značajnih ili dugoročnih učinaka na dnevne aktivnosti djeteta (na primjer, sposobnost učenja ili tjelesna aktivnost), ili ako utječe na apetit ili san, daju se odgovarajuće indikacije.

Navodi mjere specifične za djecu za koje je lijek indiciran (na primjer, kao dio plana upravljanja rizikom).

4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ovaj odjeljak treba sadržavati informacije o potencijalno klinički značajnim interakcijama na temelju farmakodinamičkih svojstava i rezultata in vivo farmakokinetičkih ispitivanja lijeka, uz zasebno navođenje interakcija koje dovode do promjene preporuka za primjenu ovog lijeka. Oni uključuju rezultate in vivo interakcija potrebnih za ekstrapolaciju učinka na marker ("kontrolnu") tvar na druge lijekove koji imaju ista farmakokinetička svojstva kao marker.

Prvo treba opisati interakcije koje utječu na primjenu ovog lijeka, a zatim interakcije koje dovode do klinički značajnih promjena u uporabi drugih lijekova.

Ovaj odjeljak trebao bi opisati interakcije identificirane drugdje u Sažetku opisa svojstava lijeka koji se odnose na ovaj odjeljak.

Prvo se daju informacije o kontraindiciranim kombinacijama, zatim o kombinacijama čija se istodobna primjena ne preporuča, zatim sve ostalo. Za svaku klinički značajnu interakciju potrebno je navesti sljedeće informacije: Preporuke koje mogu uključivati:

• kontraindikacije za istodobnu primjenu (s referencom na odjeljak 4.3 Sažetka opisa svojstava lijeka);
• nepoželjnost istodobne uporabe (s obzirom na odjeljak 4.4 SmPC-a);
• primjena mjera predostrožnosti, uključujući prilagodbu doze (s referencom na odjeljak 4.2 ili 4.4 Sažetka opisa svojstava lijeka prema potrebi), navodeći specifične okolnosti koje zahtijevaju takvu prilagodbu;
• sve kliničke manifestacije i utjecaj na koncentraciju u plazmi i površinu ispod farmakokinetičke krivulje "koncentracija - 37 vrijeme" (AUC) ishodišnih spojeva i aktivnih metabolita i (ili) laboratorijske parametre;
• mehanizam interakcije, ako je poznat. Na primjer, interakcija zbog inhibicije ili indukcije citokroma P450 trebala bi biti predstavljena u ovom odjeljku s pozivom na odjeljak 5.2 Sažetka opisa svojstava lijeka, koji bi trebao sažeti in vitro inhibicijske ili inducirajuće moguće rezultate.

Interakcije koje nisu proučavane in vivo, ali su predviđene na temelju studija in vitro ili drugih situacija i studija treba opisati ako dovode do promjene u primjeni lijeka, s pozivom na odjeljak 4.2 ili 4.4 Sažetka opisa svojstava lijeka.

Ovaj odjeljak treba navesti trajanje interakcije nakon prekida uzimanja lijeka s klinički značajnom interakcijom (na primjer, inhibitor ili induktor enzima). Kao rezultat toga, mogu biti potrebne prilagodbe režima doziranja. Također bi trebalo ukazivati ​​na potrebu za razdobljem ispiranja za uzastopnu upotrebu lijeka.

Treba također navesti i druge značajne interakcije, kao što su interakcije s biljnim lijekovima, hranom, alkoholom, pušenjem i nemedicinskim farmakološki aktivnim tvarima. Treba opisati farmakodinamske učinke koji mogu dovesti do klinički značajnog pojačanja ili štetnog dodatnog učinka.

In vivo rezultate koji pokazuju da nema interakcija treba prijaviti samo ako su relevantni za zdravstvenog djelatnika koji je propisao lijek (npr. kliničko područje, kod kojih su prethodno pronađene potencijalno opasne interakcije, na primjer, u slučaju antiretrovirusnih lijekova). Ako studije interakcija nisu provedene, to treba jasno navesti.

4.5.1. Saznajte više o posebnim grupama

Ako se identificiraju skupine bolesnika kod kojih je učinak interakcije izraženiji ili se očekuje veći stupanj interakcije, npr. bolesnici sa smanjenom funkcijom bubrega (ako je jedan od putova izlučivanja putem bubrega), djeca, starije osobe, , itd., ove podatke treba prikazati u ovom pododjeljku.

Potrebno je opisati interakcije s drugim lijekovima zbog polimorfizama metabolizirajućih enzima ili određenih genotipova, ako postoje.

4.5.1.1. djeca

Ako postoji indikacija za uporabu za određenu dobnu skupinu djece, ovaj odjeljak treba sadržavati podatke specifične za nju.

Rezultirajuća izloženost i kliničke posljedice farmakokinetičkih interakcija u odraslih i djece, kao i u djece različitih dobnih skupina, mogu varirati. Kao rezultat toga:

• potrebno je opisati sve utvrđene preporuke za liječenje povezane s istovremenom primjenom u podskupinama djece (na primjer, prilagodba doze, dodatno praćenje markera kliničkih učinaka i (ili) nuspojava, praćenje koncentracije lijeka);
• ako su studije interakcija provedene na odraslim osobama, treba uključiti izjavu "Studije interakcija su provedene samo na odraslima";
• pokazuju da je stupanj interakcije u djece sličan onom u odraslih, ako postoji;
• ako takvi podaci nisu dostupni, to također treba biti naznačeno.

Ista pravila vrijede za farmakodinamičke interakcije lijekova.

Ako interakcija s hranom podrazumijeva preporuku istodobne primjene s hranom ili određenim namirnicama, potrebno je navesti odnosi li se to na djecu (osobito novorođenčad i dojenčad) čija se prehrana razlikuje (100 postotna mliječna prehrana u novorođenčadi).

Odjeljak 4.5 trebao bi biti predstavljen na najjednostavniji način, ukazujući na interakcije koje podrazumijevaju praktične savjete o primjeni lijeka. Kada postoji veliki broj različitih interakcija, kao što je slučaj s antivirusnim lijekovima, može se koristiti tablični oblik prikaza.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.6.1. Generalni principi

Podnositelj zahtjeva za registraciju i nositelj potvrde o registraciji treba, ako je moguće, obrazložiti preporuke o primjeni lijeka u trudnica, žena tijekom dojenje i žene reproduktivne dobi. Te su informacije potrebne medicinskim djelatnicima kako bi ih približili pacijentima.

Prilikom skupne procjene potrebno je koristiti sve dostupne podatke, uključujući rezultate iz kliničkih studija i nadzora nakon stavljanja lijeka u promet, farmakološku aktivnost, pretkliničke studije i znanje o spojevima iste klase.

Budući da je iskustvo stečeno u trudnica izloženih lijeku koje se preklapa s pretkliničkim podacima u životinja, preporuke za uporabu lijeka tijekom trudnoće i dojenja treba ažurirati gdje je to moguće.

Ako su ta stanja kontraindikacija, treba ih uključiti u odjeljak 4.3 Sažetka opisa svojstava lijeka.

Moraju se navesti sljedeće informacije.

4.6.2. Žene u reproduktivnoj dobi (kontracepcija za muškarce i žene)

Dane su preporuke za primjenu lijeka u žena reproduktivne dobi, uključujući potrebu za testom na trudnoću i kontracepcijom. Ako je pacijentima ili seksualnim partnerima pacijenata potrebna učinkovita kontracepcija tijekom terapije ili u određeno vrijeme prije ili nakon liječenja, razloge za poduzimanje ove mjere treba uključiti u ovaj odjeljak. Ako se preporučuje kontracepcija, ali su prisutne interakcije s oralnim ili drugim kontraceptivima, potrebno je uputiti i na odjeljak 4.5 (i, ako je primjenjivo, odjeljak 4.4) Sažetka opisa svojstava lijeka.

4.6.3. Trudnoća

Prvo se u pravilu daju klinički i pretklinički podaci, a zatim preporuke.

Za nekliničke podatke, samo nalazi iz studija reproduktivne toksičnosti trebaju biti uključeni u ovaj odjeljak. Više pojedinosti treba biti navedeno u odjeljku 5.3 SmPC-a.

Što se tiče kliničkih podataka:

• odjeljak treba sadržavati opsežne informacije o značajnim štetnim događajima koji su se dogodili u embrija, fetusa, novorođenčeta, trudnica (ako je primjenjivo). Ako je moguće, navesti učestalost pojavljivanja takvih događaja (npr. učestalost pojavljivanja kongenitalnih anomalija) prema kriterijima WHO-a;
• ako se tijekom trudnoće nisu dogodile nuspojave, u odjeljku treba opisati količinu iskustva s medicinskom primjenom.

• dane su preporuke za uporabu lijeka u različitim razdobljima trudnoće, uključujući razlog(e) za takve preporuke;
• ako se lijek koristi tijekom trudnoće, prema potrebi daju se preporuke o vođenju trudnoće, uključujući potrebno posebno praćenje, npr. ultrazvučni postupak fetusa, određeni biološki ili klinički pregled fetusa ili novorođenčeta.

Reference mogu biti uključene u odjeljke 4.3, 4.4 i 4.8 Sažetka opisa svojstava lijeka, ovisno o okolnostima.

4.6.4. Dojenje

Ako su dostupni, klinički podaci (dojena djeca izložena 42 lijeka) daju se u obliku zaključaka iz kinetičkih studija (koncentracija u plazmi u dojene djece, prodiranje djelatne tvari i (ili) njezinih metabolita u majčino mlijeko). Ako su dostupne, navedene su informacije o nuspojavama u djece koja se doje, moguće je navesti upućivanje na odjeljak "Nuspojave".

Zaključak pretkliničkih studija o prodiranju djelatne tvari i (ili) njezinih metabolita u mlijeko prikazan je samo u nedostatku podataka kod ljudi.

Primjeri formulacija navedenih u ovom odjeljku sadržani su u Dodatku br. 16 ovih Zahtjeva.

4.6.5. Plodnost

Odjeljak 4.6 Sažetka opisa svojstava lijeka trebao bi sadržavati osnovne informacije o mogućim neželjeni efekti lijek za mušku i žensku plodnost:

• klinički podaci (ako su dostupni);
• relevantne zaključke pretkliničkih toksikoloških studija (ako su dostupni). Više detalja treba uključiti u odjeljak 5.3 SmPC-a;
• preporuke o primjeni lijeka pri planiranju trudnoće i mogući učinak terapije na plodnost.

Ako je primjenjivo, odjeljak 4.3 SmPC-a može uključivati ​​poveznice na druge odjeljke SmPC-a.

Ako podaci o plodnosti nisu dostupni, to treba jasno navesti.

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada s mehanizmima

Na temelju farmakodinamičkog i farmakokinetičkog profila, utvrđenih nuspojava i (ili) provedenih posebnih studija u odgovarajućoj populaciji s ciljem utvrđivanja učinka lijeka na sposobnost upravljanja vozilima, sigurnost promet i rada s mehanizmima, treba navesti da lijek:

• nema utjecaja ili je zanemariv;
• ima mali učinak;
• ima umjeren učinak;
• ima izražen učinak.

Potrebno je razmotriti i druge važne aspekte utjecaja lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada s mehanizmima, ako su poznati, kao što su trajanje ometajućeg učinka i razvoj tolerancije ili nuspojava kod produljene primjene lijeka. .

U slučajevima kada lijek ima umjeren ili izražen učinak, potrebno je navesti posebne upute i/ili mjere opreza pri uporabi (i također u dijelu 4.4 Sažetka opisa svojstava lijeka ako lijek ima izražen učinak).

4.8. Nuspojave

Ovaj odjeljak uključuje sve nuspojave utvrđene u kliničkim ispitivanjima, studijama sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet i spontanim izvješćima za koje je uzročna veza između lijeka i nuspojave, nakon pažljive procjene, razumno vjerojatna i potkrijepljena, na primjer, njihova usporedna učestalost pojavljivanja u kliničkim ispitivanjima ili rezultatima epidemiološke studije i (ili) procjena uzroka razvoja na temelju izvješća o pojedinačnim slučajevima. Nuspojave koje nemaju barem sumnju na uzročnu vezu ne bi trebale biti navedene u Sažetku opisa svojstava lijeka.

Sadržaj ovog odjeljka treba opravdati u kliničkom pregledu registracijskog dosjea, na temelju procjene najuvjerljivijih podataka u odnosu na identificirane štetne događaje i činjenice značajne za procjenu uzročnosti, ozbiljnosti i učestalosti. Ovaj odjeljak treba redovito pregledavati i, ako je potrebno, ažurirati kako bi se zdravstveno osoblje ispravno informiralo o sigurnosnom profilu lijeka. Osim toga, cijeli se odjeljak može revidirati prilikom potvrde registracije (ponovne registracije), kada je vjerojatno da će se sigurnosni profil većine lijekova dobro razumjeti, a zatim pri svakom podnošenju periodičnog sigurnosnog izvješća (PSAR).

Informacije trebaju biti sažete korištenjem stručne terminologije, ne smiju sadržavati informacije kao što su naznaka nepostojanja određenih nuspojava, podaci o usporednoj učestalosti, osim kako je navedeno u nastavku, kao ni naznake ukupne dobre podnošljivosti lijeka, kao što je „dobro se podnosi”, „nuspojave su općenito rijetke” itd. Naznake nedostatka dokaza o uzročno-posljedičnoj vezi nisu dopuštene.

Kako bi se predstavile jasne i razumljive informacije, odjeljak 4.8 SmPC-a trebao bi biti strukturiran na sljedeći način:

• sažetak sigurnosnog profila;
• sažetak u obliku tablice nuspojava;
• opis pojedinačnih nuspojava;
• djeca;
• druge posebne populacije.

4.8.1. Sažetak sigurnosnog profila

Sažetak sigurnosnog profila treba sadržavati pojedinosti o najozbiljnijim i/ili najčešćim nuspojavama.

Ako su navedene informacije dostupne, navedeno je vrijeme nastanka nuspojava. Na primjer, kako bi se spriječio rani prekid terapije, može biti potrebno opisati neozbiljne nuspojave koje se često javljaju na početku terapije, ali mogu nestati tijekom nastavka liječenja, ili opis nuspojave koja je karakteristična dugotrajne upotrebe. Učestalost prijavljenih nuspojava treba navesti što je preciznije moguće. Sažetak sigurnosnog profila trebao bi biti povezan sa značajnim identificiranim rizicima opisanim u sigurnosnoj specifikaciji plana upravljanja rizikom. Informacije ne smiju biti u suprotnosti sa sažetkom u obliku tablice nuspojava. Ako odjeljak 4.4 SmPC-a sadrži značajne mjere za smanjenje rizika, potrebno je uputiti na taj odjeljak.

Slijedi primjer moguće indikacije:

“Na početku liječenja bolovi u epigastriju, mučnina, proljev, glavobolja ili vrtoglavica; te se reakcije obično povlače unutar nekoliko dana, čak i uz nastavak terapije. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su omaglica i glavobolja, a svaka od njih javila se u približno 6% bolesnika. Rijetko može doći do akutnog zatajenja jetre i agranulocitoze (manje od 1 na 1000 bolesnika)."

4.8.2. Sažetak u obliku tablice nuspojava

Nuspojave s pripadajućom kategorijom učestalosti treba unijeti u jednu tablicu (ili strukturirani popis). U nekim slučajevima, s obzirom na česte i vrlo česte reakcije i, ako je potrebno, jasniji prikaz podataka u tablici, dopušteno je navesti specifične vrijednosti učestalosti.

Kada postoji izražena razlika u profilima nuspojava ovisno o primjeni lijeka, npr. u slučaju primjene lijeka za različite indikacije (npr. za onkološke i za neonkološke indikacije) ili kod različiti režimi doziranja, u iznimnim slučajevima prihvatljive su zasebne tablice.

Tablici trebaju prethoditi podaci o izvoru baze podataka (na primjer, iz kliničkih ispitivanja, studija sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet ili spontanih izvješća).

Tablicu treba sastaviti u skladu s klasifikacijom sustava-organa prikazanom u Dodatku br. 4 ovih Zahtjeva. Redoslijed prikazivanja klasa sustav-organ mora biti u skladu s redoslijedom danim u Dodatku br. 4 ovih Zahtjeva. Obično odgovara razini preferiranog pojma, ali u nekim slučajevima preporučljivo je navesti pojam niže razine ili, u iznimnim slučajevima, grupne pojmove kao što su pojmovi više razine. Po opće pravilo sve nuspojave treba svrstati u najprikladniju klasu organskih sustava koja odgovara ciljnom organu. Na primjer, preferirani izraz "poremećaj testa jetrene funkcije" trebao bi biti dodijeljen klasi organskih sustava "poremećaji jetre i bilijarnog trakta", a ne klasi organskih sustava "laboratorijski i instrumentalni nalazi".

Nuspojave unutar svake klase organskih sustava trebaju biti poredane silaznim redoslijedom prema njihovoj težini, navodeći učestalost njihove pojave (unutar jedne gradacije učestalosti). Imena koja se koriste za svaku kategoriju učestalosti trebaju odgovarati standardnim pojmovima prema sljedećem pravilu: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, ali 4.8.3. Opis pojedinačnih nuspojava

Ovaj pododjeljak treba sadržavati informacije koje karakteriziraju određenu nuspojavu koje mogu biti korisne u sprječavanju, procjeni ili zaustavljanju nuspojave koja se pojavila u kliničkoj praksi.

Navedene su informacije koje karakteriziraju pojedine ozbiljne i (ili) nuspojave koje se često javljaju ili one od njih za koje postoje izvješća o njihovom posebnom tijeku. Treba navesti informacije o učestalosti (ako je potrebno s opisom reverzibilnosti), vremenu početka, težini, trajanju, mehanizmu razvoja (ako je klinički značajan), ovisnosti o dozi, trajanju izloženosti lijeku i čimbenicima rizika. Mjere za sprječavanje ili poduzimanje radnji u slučaju određenih nuspojava trebaju biti opisane u odjeljku 4.4 SmPC-a s upućivanjem na taj odjeljak.

Informacije o pojavi reakcija "odvikavanja" mogu se prikazati u ovom pododjeljku, zajedno s referencom na odjeljak 4.2 Sažetka opisa svojstava lijeka (ako je potrebno postupno smanjenje doze ili preporuke za prekid lijeka).

Treba opisati sve razlike u profilu nuspojava između različitih oblika doziranja.

Također treba uključiti podatke o kombiniranim pripravcima koji karakteriziraju nuspojave zbog jedne ili druge farmaceutske kombinacije djelatnih tvari (ako postoje).

Sve nuspojave koje se mogu izravno pripisati interakciji trebaju biti prijavljene u ovom pododjeljku s pozivom na odjeljak 4.5 Sažetka opisa svojstava lijeka.

Također je potrebno navesti podatke o nuspojavama s vrlo malom učestalošću pojavljivanja ili s odgođenim ispoljavanjem simptoma, za koje možda nema podataka o povezanosti s lijekom, ali su karakteristične za lijekove iste terapijske, kemijske ili farmakološke klase.

Morate navesti da je to karakteristika klase. Potrebno je opisati sve neželjene reakcije uzrokovane pomoćnim tvarima i industrijskim nečistoćama.

4.8.4. djeca

Uvijek treba uključiti pododjeljak o djeci (osim ako nije beznačajan).

Treba opisati opseg i dobne karakteristike baze podataka o pedijatrijskoj sigurnosti (npr. podaci iz kliničkih ispitivanja ili podaci o farmakovigilanciji). Potrebno je ukazati na nesigurnost dostupnih podataka zbog njihove ograničenosti.

Ako je utvrđeni sigurnosni profil u djece i odraslih isti, dopušteno je navesti tekst: "Učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece i odraslih [su iste, očekuje se da će biti iste]". Slično tome, treba uočiti postoje li razlike u sigurnosnim profilima u različitim dobnim skupinama djece.

Sve klinički značajne razlike (tj. u prirodi, učestalosti, težini i reverzibilnosti nuspojava) u sigurnosnom profilu u odraslih i djece, kao i između različitih dobnih skupina djece, moraju se opisati i prikazati za svaku dobnu skupinu. Ako je potrebno posebno praćenje, potrebno je uputiti na odjeljak 4.4 SmPC-a. Za klinički značajne razlike može se dati zaseban sažetak u obliku tablice nuspojava prema učestalosti po dobnoj skupini, prema potrebi. Ako su neke nuspojave u djece česte (≥1/100, ali 4.8.5. Druge posebne populacije

Ovaj odjeljak može uključivati ​​informacije o svim klinički značajnim razlikama (npr. priroda, učestalost, ozbiljnost i ireverzibilnost nuspojava i potreba za praćenjem) pronađenim u drugim posebnim populacijama (npr. starije osobe, bolesnici s bubrežnom insuficijencijom, bolesnici s jetrenim bolestima neuspjeh, bolesnici s drugim bolestima ili s određenim genotipom). Ako je potrebno, mogu se uključiti reference na druge odjeljke SmPC-a, kao što su 4.3, 4.4 ili 4.5. 51

Uzrok nuspojava može biti i genetski uvjetovan metabolizam lijeka. U ispitanika i bolesnika s nedostatkom određenog enzima učestalost i težina nuspojava mogu biti različite. To treba istaknuti i, ako je relevantno, povezati s podacima iz kliničkih ispitivanja.

4.8.6. Dodatne preporuke za procjenu učestalosti nuspojava

Procjena učestalosti nuspojava ovisi o izvoru podataka (na primjer, kliničkoj studiji, studiji sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet ili spontanoj prijavi), kvaliteti prikupljanja podataka i procjeni uzročnosti. Ako se izbor kategorije učestalosti temelji na različitim izvorima, treba odabrati kategoriju koja odražava najveću učestalost pojavljivanja, osim ako je korištena specifičnija metoda, pa stoga rezultirajuća procjena ima jasno veću valjanost, na primjer, združena analiza prihvatljive studije.

Izvor podataka treba biti populacija izložena lijeku u dozama i trajanju liječenja preporučenim Sažetkom opisa svojstava lijeka.

Reakcije koje su prijavljene različitim pojmovima, a predstavljaju istu pojavu (npr. letargija, pospanost, pospanost) u pravilu treba spojiti u jednu nuspojavu kako bi se izbjegao učinak „zamagljivanja“ pravog značenja pojave. Slično tome, reakcije koje čine kompleks sindroma u pravilu bi trebale biti grupirane pod odgovarajućim naslovom kako bi se izbjeglo "zamagljivanje" njihova značenja zbog raznolikosti njegovih sastavnih simptoma.

4.8.7. Nuspojave utvrđene u kliničkim ispitivanjima

Kako bi se povećala točnost u utvrđivanju učestalosti nuspojava, potrebno je kombinirati sigurnosne podatke iz nekoliko studija bez unošenja sustavnih pogrešaka (primjerice, značajne razlike između karakteristika populacije ili izloženosti).

Učestalost nuspojava treba odrediti kombinacijom podataka iz placebom kontroliranih studija (ako su dostupne), a baze podataka trebaju biti dovoljno velike da budu informativne. U nedostatku ovih podataka ili njihovom nedovoljnom informativnom sadržaju, za procjenu učestalosti mogu se koristiti baze podataka aktivno kontroliranih, ili nekomparativnih ili dodatnih (add-on) studija.

Učestalost bi trebala odražavati ukupnu incidenciju (a ne razliku ili relativne rizike u odnosu na placebo ili druge kontrole).

Ako se česta, vrlo česta ili ozbiljna nuspojava (npr. samoubojstvo) također pojavi u skupini koja je primala placebo sa značajnom učestalošću, mogu se prijaviti obje učestalosti kako bi se bolje opisao rizik (npr. u pododjeljku koji opisuje pojedinačne nuspojave).

4.8.8. Nuspojave utvrđene tijekom ispitivanja sigurnosti

Odabir kategorije učestalosti koja će se dodijeliti svakoj nuspojavi temelji se na procjeni ukupne učestalosti pojavljivanja izračunatoj iz rezultata studije osmišljene tako da se pojedinačne nuspojave koje se javljaju u bolesnika tijekom određenog razdoblja promatranja mogu identificirati i pripisati na upotrebu lijeka.lijek. U ovoj situaciji prihvatljivo je izračunati procjenu ukupne učestalosti pojavljivanja korištenjem standardnih statističkih metoda. Ako je izvor informacija izražen kao gustoća učestalosti pojavljivanja (nazivnik je izražen u jedinicama osoba-vrijeme, npr. pacijent-godine, pacijent-dani), mora se izvršiti odgovarajuća konverzija u omjer (udio) učestalosti kako bi se odabralo kategorija pojave pojava. Uobičajeno, omjeri incidencije najreprezentativnijeg razdoblja izloženosti lijeku (npr. 1 tjedan, 3 mjeseca, 1 godina) trebaju se koristiti za određivanje kategorije incidencije. Međutim, to nije moguće ako se štetnost lijeka s vremenom povećava. U tom slučaju, nuspojava i priroda njezine učestalosti pojavljivanja, ako je klinički značajna, trebaju biti ispravno opisani u odjeljku koji opisuje pojedinačne nuspojave.

Kategorija učestalosti dodijeljena svakoj nuspojavi trebala bi se temeljiti na razlici od kontrole. Ako su podaci iz studije u skupini koja nije bila izložena lijeku, a razlika u incidenciji koja se može pripisati uporabi lijeka manja je od početne ili pozadinske incidencije, a nuspojava je važna, može se prijaviti pozadinska incidencija (npr. , u dijelu koji opisuje pojedinačne nuspojave).

4.8.9. Nuspojave temeljene na spontanim prijavama

Broj spontanih poruka ne treba prikazivati ​​jer ti podaci mogu brzo zastarjeti. Učestalost pojavljivanja koja se temelji na broju izvješća dohvaćenih iz sustava spontanog prijavljivanja ne bi se trebala koristiti za određivanje kategorije učestalosti. Ako se spontanim prijavljivanjem otkrije neočekivana nuspojava, potrebno je pregledati svaku pravilno osmišljenu studiju u kojoj je reakcija mogla biti identificirana kako bi se odredila kategorija učestalosti. Ako se nuspojava nikada nije pojavila u kliničkim ispitivanjima, tada gornja granica intervala od 95% ne prelazi 3/X, gdje je X ukupna veličina uzorka u svim relevantnim kliničkim ispitivanjima (npr. s dugim razdobljem praćenja koji je dovoljan za otkrivanje ove nuspojave). Na primjer, ako određena nuspojava nije otkrivena u 3600 ispitanika koji su bili izloženi lijeku u kliničkim studijama, tada je gornja granica 95% intervala pouzdanosti za procjenu točke ≤1/1200, što odgovara kategoriji "rijetko " - uz pretpostavku najlošije vrijednosti procjena točke. Razlozi za odabir kategorije učestalosti takve reakcije mogu se navesti u odjeljku koji opisuje pojedinačne nuspojave.

4.9. Predozirati

Ovaj odjeljak treba opisati akutne simptome i znakove te potencijalne posljedice različitih doza lijeka, na temelju dostupnih informacija (uključujući slučajnu primjenu, pogreške i suicidalne pokušaje pacijenata).

Upravljanje simptomima predoziranja kod ljudi, poput praćenja ili primjene specifičnih agonista (antagonista), protuotrova i metoda koje povećavaju eliminaciju lijeka (npr. dijaliza), treba biti opisano na smislen način. Međutim, preporuke za doziranje za druge lijekove (npr. protuotrove) ne bi se trebale davati jer bi moglo doći do sukoba sa Sažetkom opisa svojstava lijeka za te lijekove. Treba opisati preventivne mjere temeljene na genetskim čimbenicima, ako su primjenjive.

4.9.1. Više o posebnim skupinama pacijenata

Informacije su dane za posebne skupine bolesnika (npr. starije osobe, bolesnici s bubrežnom insuficijencijom, bolesnici s jetrenom insuficijencijom, drugim popratnim bolestima itd.).

4.9.2. djeca

Ako postoje posebne upute za djecu, treba ih navesti u ovom pododjeljku. Potrebno je posebno naznačiti one lijekove (doze), čije uzimanje djece u samo jednoj jedinici doziranja može biti smrtonosno.

5. Farmakološka svojstva

Odjeljci 5.1-5.3 SmPC-a trebaju sadržavati informacije koje su značajne za liječnika koji propisuje lijek i druge zdravstvene djelatnike, uzimajući u obzir odobrene indikacije za uporabu i potencijalne nuspojave. Informacije moraju biti kratke i precizne.

Kako nove informacije postaju dostupne, posebno za djecu, te bi se odjeljke trebalo redovito ažurirati.

5.1. Farmakodinamička svojstva

Morate navesti:

• ATC šifra i farmakoterapijska skupina koristeći terapijsku podskupinu (SZO ATC razina 2) zajedno s 3. (farmakološka podskupina) ili 4. (kemijska podskupina) razinom. Ako ATX kod još nije dodijeljen, naveden je tekst "još nije dodijeljen". Ako je lijek registriran kao biosličan (biosličan) lijek, navodi se sljedeći tekst: »[Navesti (trgovački) naziv] je biosličan (biosličan)«;
• mehanizam djelovanja (ako je poznat);
• farmakodinamski učinci;
• klinička učinkovitost i sigurnost.

Preporučljivo je predstaviti ograničene informacije relevantne za liječnika koji propisuje lijek (na primjer, glavne rezultate (statistički značajne i klinički značajne) za unaprijed odabrane krajnje točke ili kliničke ishode u ključnim studijama), s naznakom glavnih karakteristika populacije pacijenata. Takvi podaci iz kliničkih ispitivanja trebaju biti sažeti, jasni, relevantni i uravnoteženi te trebaju sažimati rezultate glavnih studija koji podržavaju indikaciju za uporabu. Veličine učinka treba opisati pomoću apsolutnih vrijednosti (relativni rizici ili omjeri izgleda bez apsolutnih vrijednosti ne bi trebali biti prikazani).

Iznimno, pri izvješćivanju klinički relevantnih podataka iz analize podskupina ili retrospektivne analize, to se prijavljuje na uravnoteženoj osnovi kako bi se odrazila ograničena valjanost pozitivnih i negativnih sekundarnih opažanja.

Dopušteno je podnošenje značajnih farmakogenetičkih informacija dobivenih iz rezultata kliničkih ispitivanja. Oni bi trebali uključivati ​​sve dokaze o razlici u koristi ili riziku na temelju određenog genotipa ili fenotipa.

5.1.1. djeca

Potrebno je prikazati rezultate svih farmakodinamičkih (klinički značajnih) studija i studija učinkovitosti provedenih u djece.

Informacije će se ažurirati kako nove informacije postanu dostupne. Rezultate treba prikazati prema dobi ili značajnoj podskupini.

Ako su podaci dostupni, a nisu dostupne odobrene indikacije za primjenu kod djece, uvijek ih treba prikazati u odnosu na odjeljak 4.2 Sažetka opisa svojstava lijeka i, ako je potrebno, odjeljak 4.3 Sažetka opisa svojstava lijeka.

Prilikom predstavljanja rezultata studije posebnu pozornost treba obratiti na uključivanje relevantnih podataka o sigurnosti. Rezultati eksplorativnih studija trebaju sadržavati glavne krajnje točke s glavnim karakteristikama ispitivane populacije i proučavanim dozama.

Tamo gdje su dostupni podaci i rezultati potvrdnih studija, oni bi općenito trebali nadjačati i zamijeniti informacije i rezultate iz eksplorativnih studija.

Ciljevi, trajanje, ispitivane doze (kao i korištena formulacija, ako se razlikuje od onih u cirkulaciji), glavne karakteristike ispitivane populacije pacijenata (uključujući dob i broj pacijenata) i glavne karakteristike unaprijed odabranih krajnjih točaka, bez obzira njihove pozitivne ili negativne orijentacije. Ako se podaci čine dvojbenim, to je dodatno naznačeno.

Treba također predstaviti svrhu, glavne rezultate i zaključak svake kliničke studije sigurnosti.

Ako su nadležna tijela država članica izuzela lijek iz potrebe za kliničkim ispitivanjem u pedijatrijskoj populaciji ili su ih odgodila, mora se navesti sljedeći tekst:

u vezi s izuzećem od potrebe za kliničkim ispitivanjem u svim podskupinama: „[Naziv nadležnog tijela države članice] izuzeto od obveze prikazivanja rezultata ispitivanja [naziv lijeka] u svim podskupinama djece u [a stanje u skladu s odlukom o planu ispitivanja u djece za odobrenu indikaciju za primjenu]. Vidi odjeljak 4.2 Sažetka opisa svojstava lijeka za primjenu u djece”;

u vezi s odgođenim obvezama koje pokrivaju najmanje 1 podskupinu: „Nadležna tijela država članica odgodila su obvezu prikazivanja rezultata ispitivanja [naziv lijeka] u jednoj ili više podskupina djece s [stanjem u skladu s odluka o planu ispitivanja u djece prema odobrenoj indikaciji za primjenu]. Vidjeti dio 4.2 za primjenu u djece”;

za lijekove registrirane u postupku „registracije uvjeta” potrebno je navesti sljedeću izjavu: „Ovaj lijek je registriran u postupku „registracije uvjeta” te se za njega očekuju dodatni podaci. [Naziv nadležnog tijela referentne države] provodit će godišnji pregled informacija o novom proizvodu, a ovaj Sažetak opisa svojstava proizvoda ažurirat će se prema potrebi.” ili "Ovaj lijek je registriran pod 'iznimnim okolnostima' zbog [rijetke bolesti, znanstvene, etičke] sve potrebne informacije o ovom lijeku se ne mogu dobiti. [Naziv ovlaštenog tijela države članice] pregledat će nove informacije koje se mogu pojaviti svake godine, a ovaj Sažetak opisa svojstava proizvoda ažurirat će se prema potrebi.”

5.2. Farmakokinetička svojstva

Opišite farmakokinetička svojstva djelatnih tvari koja su značajna za preporučenu dozu registriranog lijeka i oblika lijeka. Ako takvi podaci nisu dostupni, alternativno se mogu prikazati rezultati dobiveni drugim načinima primjene, oblicima doziranja ili dozama.

Potrebno je prikazati prosječne vrijednosti glavnih farmakokinetičkih parametara i njihovu varijabilnost, na primjer, bioraspoloživost, klirens i poluživot.

Farmakokinetički aspekti koji se mogu opisati u ovom odjeljku, ako je relevantno, uključuju sljedeće:

• opći uvod, podaci o tome je li lijek predlijek ili ima li aktivne metabolite, kiralnost, topljivost, podaci o populaciji u kojoj su dobiveni glavni farmakokinetički podaci itd.;
• opća svojstva djelatne tvari nakon primjene lijeka čiji je sastav prijavljen za registraciju;
• apsorpcija: potpunost apsorpcije, apsolutna i (ili) relativna bioraspoloživost, učinak "prvog prolaza", vrijeme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax), učinak hrane, a također iu odnosu na lijek za lokalnu primjenu - sistemski bioraspoloživost, sudjelovanje transportnih proteina. Gdje su podaci dostupni, mjesto apsorpcije u gastrointestinalni trakt(jer to može biti zabrinjavajuće kada se daje putem sonde za enteralno hranjenje);
• distribucija: povezanost s proteinima plazme, prividni volumen distribucije po kilogramu tjelesne težine (npr. L/kg), koncentracije u tkivu i/ili plazmi, dokaz distribucije u više komora, uključenost transportnih proteina, prodiranje kroz krvno-moždanu barijeru, prodiranje kroz placentu iu mlijeko;
• biotransformacija: stupanj metabolizma, metaboliti, aktivnost metabolita i njihov doprinos djelotvornosti i toksičnosti, enzimi koji sudjeluju u metabolizmu, organi u kojima se odvija metabolizam, rezultati in vitro studija interakcija koji ukazuju na sposobnost spoja da inducira (inhibira) metaboličke enzime ;
• eliminacija: poluživoti, ukupni klirens, inter- i (ili) intraindividualna varijabilnost ukupnog klirensa, putovi izlučivanja nepromijenjene tvari i metabolita, uključujući relativni doprinos jetrene i bubrežne eliminacije, uključenost transportnih proteina;
• linearnost (nelinearnost) farmakokinetike djelatne tvari u odnosu na dozu i (ili) vrijeme. Ako je farmakokinetika nelinearna s obzirom na dozu i/ili vrijeme, potrebno je navesti razloge za nelinearnost. U istom odjeljku treba navesti sljedeće dodatne značajne informacije.
• karakteristike pojedinih skupina ispitanika ili bolesnika: varijabilnost ovisno o čimbenicima kao što su dob, tjelesna težina, spol, pušenje, polimorfizam gena koji kodiraju metaboličke enzime i sl. patološka stanja kao što je bubrežna insuficijencija, jetrena insuficijencija (uključujući stupanj oštećenja). Ako se učinak na farmakokinetiku smatra klinički značajnim, treba ga kvantificirati prema odjeljku 4.2 Sažetka opisa svojstava lijeka (ako je primjenjivo);
• farmakokinetičko-farmakodinamička ovisnost; odnos između doze (koncentracije, farmakokinetičkih parametara) i učinka (stvarna završna točka, validirana surogat krajnja točka ili nuspojava);
• opis proučavane populacije.

5.2.1. djeca

Potrebno je generalizirati rezultate farmakokinetičkih studija u različitim dobnim skupinama djece. Doze koje rezultiraju izloženošću lijeku sličnoj kao kod odraslih mogu se odraziti ako je relevantno. Potrebno je navesti oblik doziranja koji se koristi u farmakokinetičkim studijama u djece. Potrebno je navesti nesigurnost dostupnih podataka u slučaju nedovoljnog iskustva.

5.3. Pretklinički podaci o sigurnosti

Potrebno je dostaviti sve rezultate pretkliničkih ispitivanja koji mogu biti relevantni liječniku koji propisuje lijek u utvrđivanju sigurnosnog profila lijeka, kada se koristi prema odobrenim indikacijama za uporabu, a koji nisu uključeni u druge relevantne dijelove SmPC-a. .

Ako rezultati nekliničkih studija ne pružaju dodatne informacije liječniku koji propisuje lijek, tada takve rezultate (i pozitivne i negativne) nije potrebno umnožavati.

Potrebno je ukratko opisati rezultate pretkliničkih ispitivanja uz navođenje kvantitativnih karakteristika prema sljedećim primjerima:

• u pretkliničkim podacima dobivenim iz rezultata standardnih studija farmakološke sigurnosti, toksičnosti pri ponovljenoj primjeni, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala te reproduktivne i razvojne toksičnosti, nije utvrđena posebna šteta za ljude;
• u pretkliničkim studijama učinci su uočeni samo pri izlaganju lijeku u dozama znatno većim od maksimalnih, što je klinički beznačajno;
• postoje nuspojave koje nisu pronađene u kliničkim studijama, ali su identificirane kod životinja kada su bile izložene lijeku u dozama sličnim onima korištenima u kliničkim studijama, a koje mogu biti od kliničkog značaja.

Pretkliničke studije relevantne za djecu, uključujući studije na mladim životinjama i perinatalne ili postnatalne studije, s analizom njihove kliničke važnosti, treba prikazati, prema potrebi, u zasebnom podnaslovu.

5.3.1. Procjena rizika za okoliš(OROS)

Zaključke procjene rizika lijeka za okoliš, ako su relevantni, potrebno je prikazati u odnosu na odjeljak 6.6 Sažetka opisa svojstava lijeka.

6. Farmaceutska svojstva

6.1. Popis pomoćnih tvari

Naveden je popis svih pomoćnih tvari (kvalitativni sastav), čak i ako su sadržane u lijeku u malim količinama, na primjer, tinta. Detaljnije informacije o pomoćnim tvarima koje je potrebno navesti nalaze se u Prilogu br. 1. ovih Zahtjeva. Svi sastojci transdermalnih flastera (uključujući ljepljivu podlogu, podlogu za otpuštanje i vanjski film) moraju biti navedeni.

Ne bi trebao uključivati ​​aktivnu tvar, zaostale nečistoće tvari koje se koriste u proizvodnji gotovog proizvoda (na primjer, otapala, plin iz gornjeg prostora i antibiotike koji se koriste u proizvodnji cjepiva), maziva napunjenih štrcaljki i komponente ljuske kapsula praškova za inhalaciju koji nisu namijenjeni gutanju.

Međutim, određene rezidualne nečistoće (npr. nečistoće antibiotika ili drugih antimikrobnih sredstava korištenih u proizvodnom procesu) za koje se zna da su alergene i da mogu uzrokovati nuspojave treba prijaviti u odjeljku 4.3, odnosno 4.4 SmPC-a.

Za pomoćne tvari potrebno je navesti preporučeni INN, u nedostatku - naziv naveden u farmakopeji Unije, u nedostatku - naziv naveden u farmakopejama država članica, u nedostatku - naziv prema Europskoj farmakopeji. , u nedostatku - općeprihvaćeni naziv grupiranja. Zaštićeni nazivi nisu dopušteni. Komponente mješavine pomoćnih tvari treba posebno navesti. Ako točan sastav arome ili okusa nije poznat podnositelju zahtjeva ili ako je prilično složen, može se navesti općenito (npr. "okus naranče", "okus citrusa"). Međutim, treba uključiti sve komponente za koje je poznato da imaju djelovanje ili učinak.

Sastojci koji se mogu dodati za ispravljanje pH trebaju biti praćeni "(za korekciju pH)" u zagradama.

Trgovački nazivi ili opći opisni nazivi (npr. "tinta") ne smiju se koristiti umjesto uobičajenog naziva za sastojak ili mješavinu sastojaka, ali se mogu koristiti zajedno s nazivima sastojaka ako se točno zna koji su sastojci opisani njihovo ime.

Kemijski modificirane pomoćne tvari treba opisati na takav način da se izbjegne zabuna s nemodificiranim ekvivalentima, kao što je "preželatinizirani škrob".

Ako lijek sadrži skrivenu oznaku za potrebe kontrole prometa, praćenja i provjere autentičnosti, popis pomoćnih tvari treba sadržavati opću naznaku „faktor provjere autentičnosti“, a ne naziv pomoćne tvari, osim ako je poznato njezino djelovanje ili učinak .

Svaku pomoćnu tvar preporuča se navesti u zasebnom retku. Preporučljivo je navesti pomoćne tvari prema različitim dijelovima pripravka, na primjer, "jezgra-ljuska" tablete, "sadržaj-ljuska" kapsule itd. unutarnja) pakiranja trebaju biti navedena na primarnom (unutarnjem) pakiranju ili na komori.

Kratice za pomoćne tvari ne smiju se navoditi. Međutim, zbog prostora, kratice za pomoćne tvari mogu se pojaviti na naljepnici, pod uvjetom da su navedene u odjeljku 6.1 Sažetka opisa svojstava lijeka.

6.2. Nekompatibilnost

Potrebno je navesti podatke o fizikalnoj ili kemijskoj nekompatibilnosti lijeka s drugim lijekovima s kojima postoji mogućnost miješanja ili istodobne primjene. Ovo je posebno važno za lijek koji se rekonstituira i/ili razrjeđuje prije parenteralne primjene. Treba navesti značajne posljedice interakcije (primjerice, sorpcija lijeka ili komponenti lijeka u štrcaljkama, primarnim pakiranjima parenteralnih lijekova velikog volumena, epruvetama, ugrađenim filtrima, priboru za injekcije itd.).

Izjave o kompatibilnosti proizvoda s drugim lijekovima ili uređajima ne bi trebale biti navedene u ovom odjeljku, one su uključene u odjeljak 6.6 Sažetka opisa svojstava lijeka. Smjernice o farmakološkoj i kemijskoj (fizikalnoj) nekompatibilnosti s hranom trebale bi biti navedene u odjeljku 4.5 SmPC-a. Ako nije primjenjivo, navest će se tekst: "Nije primjenjivo".

Za određene oblike doziranja, na primjer, parenteralno, treba navesti jednu od sljedećih izjava:

"Zbog nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima."

"Ovaj lijek ne smije se miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u SmPC-u."

6.3. Rok trajanja (rok trajanja)

Za lijek mora biti naveden rok valjanosti (rok valjanosti) u sekundarnom (potrošačkom) pakiranju, a također, ako je značajno, nakon razrjeđivanja, rekonstitucije ili nakon prvog otvaranja.

Rok valjanosti (rok valjanosti) mora biti jasno naveden koristeći odgovarajuću jedinicu vremena.

Upute o roku valjanosti (roku valjanosti) gotovih sterilnih pripravaka dane su u Prilogu 6. ovih Zahtjeva. Ako se tijekom izrade studije utvrdi potreba za navođenjem roka valjanosti (roka valjanosti) drugih lijekova spremnih za uporabu, za njih se također navodi rok valjanosti.

Osim toga, ako je potrebna priprema različitih koncentracija, na primjer, za primjenu u djece, potrebno je navesti fizikalno-kemijsku stabilnost u cijelom rasponu koncentracija, na primjer: "Stabilnost potvrđena za koncentracije u rasponu x - y mg/ml za t sati (dana) na 25 °C i 2–8 °C”.

Ako je lijek indiciran za djecu, ali ne postoji oblik lijeka i/ili doza primjerena za djecu, ali je moguće ex tempore pripraviti lijek iz dostupnog lijeka, potrebno je navesti relevantne fizikalno-kemijske podatke o čuvanju i stabilnosti u ovom odjeljku s upućivanjem na odjeljke 6.4 i 6.6 SmPC. Ako su potrebni posebni privremeni uvjeti skladištenja za medicinske djelatnike ili pacijente, npr. za izvanbolničku upotrebu (npr. rok valjanosti je 24 mjeseca na 2-8°C, od čega se 3 mjeseca mogu čuvati na temperaturama nižim od 25° C), potrebno je dati relevantne dodatne savjete. Takve informacije uvijek se trebaju temeljiti na podacima o stabilnosti. Preporučeni raspon temperature i maksimalno vrijeme privremenog skladištenja moraju biti navedeni. Takve preporuke također mogu uključivati ​​informacije o mjerama koje treba poduzeti nakon što je lijek pohranjen u uvjetima privremenog skladištenja (na primjer, trenutačno uništenje).

Smjernice poput "Ovi podaci nisu preporuka za pohranu" ne bi se trebale navoditi.

Ako se rokovi valjanosti (rok trajanja) ne razlikuju za različita primarna pakiranja, ta pakiranja ne treba spominjati. Ne navode se uvjeti skladištenja, osim uvjeta skladištenja nakon otvaranja u skladu s Dodatkom br. 7 ovih Zahtjeva. Upute poput "Ne koristiti nakon isteka roka valjanosti" ne bi trebale biti navedene.

Ako se uz lijek isporučuje proizvod, mora biti naveden datum isteka valjanosti (rok valjanosti) pripravka spremnog za uporabu (ako postoji).

6.4. Posebne mjere opreza pri skladištenju

Pri određivanju mjera opreza pri skladištenju treba koristiti jednu ili više standardnih fraza iz Priloga 6. ovih Zahtjeva, koje je potrebno dopuniti objašnjenjem o osjetljivosti lijeka na svjetlost i (ili) vlagu.

Za skladištenje otvorenih, rekonstituiranih ili rekonstituiranih sterilnih proizvoda, potrebno je uputiti na odjeljak 6.3 Sažetka opisa svojstava lijeka.

Ako su potrebne posebne mjere opreza pri skladištenju, treba ih uskladiti između SmPC-a, označavanja i PL-a.

Sažetak opisa svojstava lijeka ne smije sadržavati upozorenje da se lijek drži izvan dohvata djece kako ga ne bi vidjela.

6.5. Priroda i sadržaj primarne ambalaže

Potrebno je navesti primarno (unutarnje) pakiranje, koristeći standardni izraz Farmakopeje Unije, materijal od kojeg je izrađeno primarno (unutarnje) pakiranje (na primjer, „staklene bočice“, „PVC i (ili) aluminijski blisteri “, „boce od polietilena visoke gustoće”) , kao i popis svih ostalih komponenti lijeka (na primjer, igla, četka, mjerna žlica, inhalator, raspršivač, sredstvo za sušenje). Potrebno je objasniti gradaciju na mjerenim proizvodima, kao i opisati primarno pakiranje bilo kojeg razrjeđivača koji se isporučuje s lijekom. U pravilu se ne smiju navoditi pretjerani detalji (npr. boja čepa, svojstva termo laka). Ako se za razlikovanje parenteralnih formulacija koristi boja za razdvajanje, to treba biti naznačeno u ovom odjeljku.

Ako je primjenjivo, potrebno je naznačiti ima li zatvarač primarne ambalaže funkciju zaštite od djece.

Primjeri jezika korištenog u ovom odjeljku:

„Zapremina suspenzije [volumen] ml u napunjenoj štrcaljki (staklo) s brtvom (klorobutilna guma) sa ili bez igle u pakiranju od 5 ili 10”;

“Boce od polietilena visoke gustoće s čepovima zaštićenim za djecu i silika gelom kao sredstvom za sušenje. U pakiranju od 30, 60 ili 90 filmom obloženih tableta.

Navedite sve veličine pakiranja prema broju jedinica, broju doza (npr. za višedozna cjepiva, inhalatore itd.), ukupnoj težini ili volumenu primarnog (unutarnjeg) pakiranja i 70 broju primarnih (unutarnjih) pakiranja u sekundarnom (potrošačka) posuda. ) karton. Ako je primjenjivo, treba dati standardnu ​​izjavu "Možda nisu sve veličine pakiranja dostupne za prodaju" kako bi upozorilo zdravstvene djelatnike da sve navedene veličine pakiranja možda nisu dostupne za propisivanje ili izdavanje.

Pakiranja namijenjena isključivo za distribuciju nisu nova pakiranja za promet lijeka, pa ih nije potrebno uvrstiti u ovu rubriku.

6.6. Posebne mjere opreza pri zbrinjavanju iskorištenog lijeka ili otpada koji nastane nakon uporabe lijeka i drugih manipulacija lijekom

Treba dostaviti upute za odlaganje proizvoda, ako je primjenjivo.

Ako postoje posebne mjere opreza za rukovanje ili zbrinjavanje pripravaka (citotoksični ili određeni biološki pripravci ili njihov otpad), te ako pripravci sadrže žive organizme, one moraju biti uključene u ovaj odjeljak, a također, ako je relevantno, prilikom uništavanja predmeta koji došli u dodir s lijekovima (na primjer, pelenama ili žlicama za oralnu primjenu cjepiva).

Ako je relevantno, potrebno je uputiti na zaključak procjene rizika za okoliš opisan u odjeljku 5.3 SmPC-a. Ako je primjenjivo (na primjer, za citotoksične lijekove), treba uključiti sljedeći standardni jezik: "Sav preostali lijek i otpad treba uništiti u skladu s nacionalnim pravnim zahtjevima."

U nedostatku posebnih mjera za uporabu ili uputa za rad ljekarničkog djelatnika i drugih zdravstvenih radnika treba dati standardni tekst: »Nema posebnih zahtjeva«.

Pružite sve smjernice potrebne za ispravnu pripremu određenih pripravaka (npr. citotoksičnih lijekova i određenih bioloških lijekova) i/ili potrebne za zaštitu osoba, uključujući roditelje i skrbnike, koje pripremaju ili rukuju pripravkom.

Odjeljak 4.2 SmPC-a treba sadržavati upute za liječnike, druge zdravstvene djelatnike i pacijente o rukovanju proizvodom, i opće informacije o primjeni lijeka (kada ga daju pacijenti ili zdravstveni radnici). Ako su potrebne upute za uporabu (rad) za pripremu lijeka prije primjene, na primjer, ako ga je potrebno suspendirati ili razrijediti, te informacije moraju biti navedene u ovom odjeljku. Radi boljeg razumijevanja, odjeljak 4.2 Sažetka opisa svojstava lijeka može upućivati ​​na relevantne informacije u odjeljku 6.6 Sažetka opisa svojstava lijeka, na primjer, "upute za razrjeđivanje proizvoda prije primjene navedene su u odjeljku 6.6 Sažetka opisa svojstava lijeka".

Podaci o pripremi lijeka (na primjer, suspenzija praška za injekciju ili priprema razrjeđenja) trebaju biti uključeni u odjeljak 6.6 Sažetka opisa svojstava lijeka, bez obzira na to tko priprema proizvod (na primjer, ljekarnik, liječnik, drugi zdravstveni radnici, pacijenti, roditelji ili njegovatelji). Ako se lijek rekonstituira, potrebno je opisati njegov izgled nakon rekonstitucije.

U ovom odjeljku možete dati upute o kompatibilnosti lijeka s drugim lijekovima i uređajima, pod uvjetom da registracijski dosje lijeka sadrži relevantne podatke.

U iznimnim slučajevima, ako je lijek indiciran za djecu, a nije moguće razviti oblik lijeka prikladan za djecu (potkrijepljen odgovarajućim znanstvenim obrazloženjem), podatke o ex tempore pripremi proizvoda treba navesti pod podnaslovom „Primjena u djece " s pozivom na odjeljak 4.2 SmPC-a. Treba dostaviti detaljne upute za pripremu pripravka ex tempore iz prikladnog oblika doziranja "za odrasle" ili drugog oblika doziranja "dječjeg oblika za stariju djecu", kao i dodatne informacije o pripravcima ex tempore za primjenu u male djece i, ako je primjenjivo, maksimalno vrijeme skladištenja takvih lijekova kada zadovoljavaju svoje specifikacije.

Posebne mjere opreza pri rukovanju proizvodom treba navesti u odjeljku 4.4 SmPC-a.

Opasnosti uslijed profesionalne izloženosti treba navesti u ovom odjeljku s pozivom na odjeljak 4.4 ili 4.8 SmPC-a, ako je dostupan u tim odjeljcima.

7. Nositelj odobrenja

U ovom odjeljku navodi se naziv i stalna adresa ili registrirano mjesto poslovanja nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Dopušteno je navesti telefonski broj, broj telefaksa ili e-mail adresu (ali ne i mjesto u informacijsko-telekomunikacijskoj mreži "Internet" ili e-mail s poveznicom na navedeno mjesto).

7.1. Predstavnik nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet na području Unije

Potrebno je navesti ime i prezime i pravnu (stvarnu) adresu, broj telefona i e-mail adresu predstavnika nositelja potvrde o registraciji (ali ne i mjesto u informacijsko-telekomunikacijskoj mreži "Internet" ili e-mail koji vodi na navedeno mjesto). Moguće je dodati naznaku „Zahtjevi potrošača šalju se na adresu [navedena je adresa], telefon [naveden je telefon]”.

8. Broj potvrde o registraciji

Odjeljak koji popunjava ovlašteno tijelo države članice ili nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet nakon registracije u skladu s pravilima za registraciju i ispitivanje lijekova za medicinsku uporabu koje je odobrila Komisija.

9. Datum prve registracije (potvrda registracije, ponovna registracija)

Odjeljak koji popunjava ovlašteno tijelo države članice ili nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet nakon registracije ili potvrde registracije (ponovne registracije).

Datum prve registracije i datum potvrde registracije (ponovne registracije) treba navesti u sljedećem formatu:

"Datum prve registracije: 3. travnja 1985. Datum zadnje potvrde registracije (ponovne registracije): 3. travnja 2000."

10. Datum revizije teksta

Kod prve prijave se ne popunjava.

Za lijekove za koje su nadležna tijela država članica odobrila izmjene u registracijskom dosjeu, datum odobrenja zadnje izmjene, na primjer, zadnje odluke o izmjeni SmPC-a ili datum provedbe hitnog sigurnosno ograničenje, odnosno datum prijave promjena tipa IB u registracijskom dosjeu lijeka.

Odjeljak popunjava ovlašteno tijelo države članice prilikom unosa podataka o lijeku u jedinstveni registar registriranih lijekova Unije i (ili) nositelj potvrde o registraciji u trenutku ispisa Sažetka opisa svojstava lijeka. .

11. Dozimetrija (ako je primjenjivo)

Za radiofarmaceutike, potpuni podaci o internoj dozimetriji zračenja trebaju biti navedeni u ovom odjeljku. Za sve ostale lijekove ovaj odjeljak treba brisati.

12. Upute za pripremu radiofarmaka

(popuniti ako je potrebno)

Za radiofarmaceutike dane su dodatne detaljne upute za ex tempore pripremu i kontrolu kvalitete gotovog proizvoda, navodeći, ako je potrebno, maksimalno vrijeme skladištenja tijekom kojeg će bilo koji međuproizvod (na primjer, eluat ili radiofarmaceutik spreman za upotrebu) zadovoljiti svoje tehnički podaci.

Također je potrebno osigurati posebne upute za uništavanje primarne ambalaže i preostalog proizvoda. Dopuštena je sljedeća formulacija: „Opća svojstva lijeka [trgovački naziv] dostupna su na službenoj web stranici ovlaštenog tijela države članice na internetu [web stranica ovlaštenog tijela] i (ili) Unije [web stranica Unije].”

Prilog br. 1 Popis pomoćnih tvari

Prilog br. 2. Zahtjevi za opis sastava pegiliranih proteina

Prilog br. 3. Zahtjevi za opis farmaceutskih svojstava cjepiva

Dodatak br. 4 upute o terminološkim rječnicima koji se koriste pri opisu nuspojava

Dodatak br. 5 Primjeri riječi korištenih u odjeljku "Trudnoća i dojenje"

Dodatak br. 6 Standardni tekst za određivanje uvjeta skladištenja

Dodatak br. 7 Zahtjevi za određivanje maksimalnog roka valjanosti sterilnih lijekova nakon prvog otvaranja ili rekonstitucije

Upute za

medicinsku upotrebu medicinski proizvod

• 
  Ovaj lijek podliježe dodatnom praćenju. To vam omogućuje brzo prepoznavanje novih sigurnosnih informacija. Zdravstvenim djelatnicima savjetuje se da prijave svaku sumnju na nuspojavu. Za informacije o tome kako prijaviti nuspojave, pogledajte dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg, filmom obložena tableta.

Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg, filmom obložena tableta.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg

Filmom obložena tableta koja sadrži 5 mg ivabradina (u obliku ivabradinklorida 5,390 mg).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 63,91 mg laktoza monohidrata.
Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg

Filmom obložena tableta sadrži 7,5 mg ivabradina (u obliku ivabradinklorida 8,085 mg).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 61,215 mg laktoza monohidrat.
Za potpuni popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. farmaceutski oblik
Filmom obložena tableta.
Coraxan ® (Coraxan ®) 5 mg: ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, narančasto-ružičaste boje, s obje strane urezane i urezane s obje strane. S jedne strane - u obliku logotipa tvrtke, s druge strane - broj 5.

Tableta se može podijeliti u dvije jednake doze.

Coraxan ® (Coraxan ®) 7,5 mg: narančasto-ružičaste, trokutaste filmom obložene tablete s graviranim objema stranama. S jedne strane u obliku logotipa, s druge strane - brojevi 7,5.

4. KLINIČKA SVOJSTVA
4.1 Tterapijske indikacije

Simptomatsko liječenje kronične stabilne angine

Ivabradin je indiciran za simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris u odraslih bolesnika s koronarnom bolesti srca s normalnim sinusnim ritmom i brzinom otkucaja srca ≥ 70 otkucaja u minuti. Ivabradin je prikazan:

Odrasli bolesnici s intolerancijom ili kontraindikacijama na beta-blokatore

Ili u kombinaciji s beta-blokatorima kod pacijenata čije stanje nije u potpunosti kontrolirano uzimanjem optimalne doze beta-blokatora.

Ivabradin je indiciran za liječenje kroničnog zatajenja srca klase II-IV prema NYHA sa sistoličkom disfunkcijom u bolesnika sa sinusnim ritmom i brzinom otkucaja srca ≥ 75 otkucaja u minuti u kombinaciji sa standardnom terapijom, uključujući terapiju beta-blokatorima, ili kada su beta-blokatori kontraindicirani ili netolerantni (vidjeti dio 5.1).

4.2 Režim doziranja i način primjene

Doziranje:

Filmom obložene tablete dostupne su u različitim jačinama, sadrže 5 mg ili 7,5 mg ivabradina.

Simptomatsko liječenje kronične stabilne angine:

Preporuča se donijeti odluku o početku liječenja ili titraciji doze nakon niza mjerenja otkucaja srca: EKG-a ili 24-satnog ambulantnog praćenja.

Početna doza ivabradina ne smije premašiti 5 mg dva puta dnevno u bolesnika mlađih od 75 godina. Ako simptomi potraju nakon 3-4 tjedna liječenja, dobro se podnose doze od 2,5 mg ili 5 mg dvaput na dan i broj otkucaja srca u mirovanju je veći od 60 otkucaja u minuti, tada se doza može povećati.

Doza održavanja ne smije premašiti 7,5 mg dva puta dnevno.

Ako nema poboljšanja simptoma angine unutar 3 mjeseca od početka liječenja, liječenje ivabradinom treba prekinuti.

Također treba razmotriti prekid liječenja ako postoji samo blago poboljšanje simptoma i nema klinički značajnog smanjenja broja otkucaja srca unutar tri mjeseca.

Ako tijekom liječenja broj otkucaja srca ne prelazi 50 otkucaja u minuti (bpm) u mirovanju ili ako bolesnik ima simptome povezane s bradikardijom, poput omaglice, umora ili hipotenzije, dozu treba titrirati prema dolje, uz potrebno, do najmanje 2,5 mg dva puta dnevno (pola tablete od 5 mg dva puta dnevno). Nakon smanjenja doze potrebno je pratiti učestalost kontrakcija (vidjeti dio 4.4). Liječenje treba prekinuti ako broj otkucaja srca ostane ispod 50 otkucaja/min ili simptomi bradikardije potraju.
Liječenje kroničnog zatajenja srca:

Liječenje treba započeti samo u bolesnika sa stabilnim zatajenjem srca. Preporuča se da liječnik ima iskustva u liječenju bolesnika s kroničnim zatajenjem srca.

Uobičajena početna doza ivabradina je 5 mg dva puta dnevno. Nakon dva tjedna liječenja, doza se može povećati na 7,5 mg dva puta dnevno ako je broj otkucaja srca u mirovanju konstantno iznad 60 otkucaja/min ili smanjiti na 2,5 mg dva puta dnevno (pola tablete od 5 mg dva puta dnevno) ako je broj otkucaja srca u mirovanju konstantno ispod 50 otkucaja/min ili ako su prisutni simptomi povezani s bradikardijom kao što su vrtoglavica, umor ili hipotenzija. Ako je broj otkucaja srca između 50 i 60 otkucaja/min, tada treba ostaviti dozu od 5 mg dva puta dnevno.

Ako je tijekom liječenja broj otkucaja srca manji od 50 otkucaja/min u mirovanju ili bolesnik osjeti simptome povezane s bradikardijom, tada se doza može titrirati prema sljedećem smanjenju doze u bolesnika koji primaju 7,5 mg dva puta dnevno ili 5 mg dva puta dnevno. Ako je broj otkucaja srca u mirovanju stalno iznad 60 otkucaja/min, tada se doza može titrirati prema sljedećem povećanju doze u bolesnika koji primaju 2,5 mg dva puta dnevno ili 5 mg dva puta dnevno.

Liječenje treba prekinuti ako broj otkucaja srca ostane ispod 50 otkucaja/min ili znakovi bradikardije potraju (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije:

Stariji pacijenti

Bolesnicima u dobi od 75 godina i starijima treba dati nižu dozu (2,5 mg dva puta dnevno, tj. polovicu tablete od 5 mg dva puta dnevno), a doza se može titrirati prema gore ako je potrebno.

Zatajenja bubrega:

U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom i klirensom kreatinina većim od 15 ml/min nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2.).

Podaci o bolesnicima s klirensom kreatinina ispod 15 ml/min nisu dostupni, stoga je potreban oprez pri propisivanju ivabradina bolesnicima u ovoj skupini.

Zatajenje jetre:

Za bolesnike s blagom insuficijencijom jetre nije potrebna prilagodba doze. Potreban je oprez pri propisivanju ivabradina bolesnicima s umjerenim oštećenjem jetre. Imenovanje ivabradina je kontraindicirano u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre, jer nisu provedena ispitivanja u ovoj populaciji i njegova primjena može uzrokovati naglo povećanje sustavne izloženosti (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ivabradina u liječenju kroničnog zatajenja srca u djece mlađe od 18 godina nisu ispitivane. Dostupni podaci opisani su u odjeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke o načinu doziranja.

Način primjene

Tablete treba uzimati oralno dva puta dnevno, tj. jednu tabletu ujutro i jednu navečer uz obrok (vidjeti dio 5.2).
4.3 Kontraindikacije

• 
  Preosjetljivost na ivabradin ili neku od pomoćnih tvari (navedenu u dijelu 6.1.)
• 
  Otkucaji srca u mirovanju ispod 70 otkucaja u minuti prije tretmana
• 
  Kardiogeni šok
• 
  Akutni infarkt miokarda
• 
  teška hipotenzija (
• 
  ozbiljno zatajenje jetre
• 
  Sindrom bolesnog sinusa
• 
  Sinoatrijalna blokada
• 
  Nestabilno ili akutno zatajenje srca
• 
  Prisutnost pacemakera (srčane kontrakcije uzrokuje samo pacemaker)
• 
  Nestabilna angina
• 
  Atrioventrikularni blok III stupnja
• 
  Kombinirana terapija s jakim inhibitorima citokroma P450 3A4, poput azola lijekovi protiv gljivica(ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici (klaritromicin, oralni eritromicin, josamicin, telitromicin), inhibitori HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2)
• 
  Kombinirana terapija s verapamilom ili dijaltiazemom, koji su blagi inhibitori CYP3A4 i imaju svojstva snižavanja brzine (vidjeti dio 4.5.)
• 
  Trudnoća, dojenje i žene u reproduktivnoj dobi koje ne koriste pouzdane metode kontracepcije (vidjeti dio 4.6.)

4.4 Posebne upute i mjere opreza pri uporabi

Posebna upozorenja:

Nedovoljna korist kliničkog ishoda u bolesnika sa simptomatskom kroničnom stabilnom anginom

Ivabradin je indiciran samo za simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris, budući da ivabradin nema pozitivan učinak na kardiovaskularne ishode (npr. infarkt miokarda ili kardiovaskularni mortalitet) (vidjeti dio 5.1).
Mjerenje otkucaja srca

S obzirom na značajne fluktuacije srčanog ritma tijekom vremena, prije početka liječenja i prije titracije doze potrebno je periodično mjeriti srčani ritam, EKG ili 24-satno praćenje. To se također odnosi na bolesnike s niskom brzinom otkucaja srca, osobito kada je brzina otkucaja srca ispod 50 otkucaja u minuti ili nakon smanjenja doze (vidjeti dio 4.2).

srčana aritmija

Ivabradin je neučinkovit za liječenje ili prevenciju srčanih aritmija, a vjerojatno će izgubiti svoju učinkovitost u slučaju tahiaritmije (primjerice, supraventrikularne ili ventrikularne paroksizmalne tahikardije). Stoga se ne preporučuje primjena ivabradina u bolesnika s fibrilacijom atrija ili drugim vrstama srčanih aritmija koje dovode do smanjenja funkcije sinusnog čvora.

U bolesnika liječenih ivabradinom, rizik od razvoja fibrilacije atrija je povećan (vidjeti dio 4.8). Fibrilacija atrija česta je pojava kod bolesnika koji su istodobno uzimali amiodaron ili jake antiaritmike klase I. Preporučuje se redovito kliničko praćenje bolesnika liječenih ivabradinom zbog fibrilacije atrija (perzistentne ili paroksizmalne), ako je klinički indicirano, praćenje treba uključivati ​​EKG praćenje (na primjer, u slučaju pojačane angine pektoris, ubrzanog rada srca, nepravilnog pulsa).

Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima fibrilacije atrija te ih treba savjetovati da potraže liječničku pomoć ako se to dogodi.

Ako se fibrilacija atrija razvije tijekom liječenja, tada treba procijeniti omjer koristi i rizika daljnjeg liječenja ivabradinom.

Bolesnike s kroničnim zatajenjem srca s poremećajima intraventrikularnog provođenja (blok lijeve grane snopa, blok desne grane snopa) i s ventrikularnom dissinkronijom treba pažljivo pratiti.

Primjena u bolesnika s atrioventrikularnim blokom II stupnja

Propisivanje ivabradina bolesnicima s atrioventrikularnim blokom II stupanj se ne preporučuje.

Primjena u bolesnika s niskim otkucajima srca

Liječenje ivabradinom ne smije se započeti u bolesnika čiji je broj otkucaja srca u mirovanju manji od 70 otkucaja u minuti prije početka liječenja (vidjeti dio 4.3).

Ako se tijekom liječenja broj otkucaja srca u mirovanju postupno smanji ispod 50 otkucaja/min i ostane na toj razini, ili ako bolesnik ima simptome povezane s bradikardijom, poput omaglice, umora ili hipotenzije, dozu treba titrirati do smanjenja ili prekinuti liječenje ako simptomi bradikardije ili otkucaja srca ispod 50 otkucaja u minuti potraju (vidjeti dio 4.2).

Kombinirana terapija s blokatorima kalcijevih kanala

Kontraindicirana je istodobna primjena ivabradina s blokatorima kalcijevih kanala koji usporavaju rad srca, poput verapamila ili diltiazema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Uz kombiniranu primjenu ivabradina s nitratima i dihidropiridinskim blokatorima kalcijevih kanala, poput amlodipina, nije bilo problema povezanih sa sigurnošću primjene. Dodatna djelotvornost ivabradina u kombinaciji s dihidropiridinskim blokatorima kalcijevih kanala nije utvrđena (vidjeti dio 5.1).

Kronično zatajenje srca

Zatajenje srca mora biti stabilno kako bi se donijela odluka o liječenju ivabradinom. Ivabradin treba primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika sa zatajenjem srca IV klasifikacijski razred NYHA zbog ograničenih podataka u ovoj populaciji.

Moždani udar

Ne preporuča se uzimanje ivabradina neposredno nakon moždanog udara jer nema podataka o takvim situacijama.

Vizija

Ivabradin utječe na funkciju retine. Nema dokaza da liječenje ivabradinom uzrokuje dugotrajnu retinalnu toksičnost (vidjeti dio 5.1). Ako se otkriju neočekivani poremećaji vidne funkcije, potrebno je razmotriti prekid liječenja. Potreban je oprez pri propisivanju ivabradina bolesnicima s retinitis pigmentosa.

Poduzimanje mjera opreza

Bolesnici s hipotenzijom

Malo je podataka o bolesnicima s blagom do umjerenom hipotenzijom, stoga je potreban oprez pri propisivanju ivabradina bolesnicima u ovoj skupini. Ivabradin je kontraindiciran u bolesnika s teškom hipotenzijom ( arterijski tlak

Fibrilacija atrija - srčane aritmije

Kod farmakološke kardioverzije, nije se pokazalo da su bolesnici liječeni ivabradinom izloženi riziku od (prekomjerne) bradikardije kada se ponovno uspostavi sinusni ritam. Međutim, zbog nedostatka dovoljno podataka, nehitnu kardioverziju istosmjernom strujom treba razmotriti unutar 24 sata nakon zadnje doze ivabradina.

Primjena u bolesnika s kongenitalnim QT sindromom ili bolesnika koji uzimaju lijekove koji produljuju QT interval

Bolesnici s kongenitalnim QT sindromom ili bolesnici koji uzimaju lijekove koji produljuju QT interval trebaju izbjegavati propisivanje ivabradina (vidjeti dio 4.5). Ako je takva kombinacija neophodna, potrebno je pažljivo pratiti rad srca.

Smanjenje brzine otkucaja srca uzrokovano ivabradinom može povećati produljenje QT intervala, što može uzrokovati teške aritmije, posebno Torsade de pointes.

Bolesnici s hipertenzijom kojima je potrebna prilagodba liječenja krvnog tlaka

U studiji SHIFT više je pacijenata doživjelo epizode visokog krvnog tlaka u skupini liječenoj ivabradinom (7,1%) u usporedbi s placebo skupinom (6,1%). Najčešće su te epizode bile kratkotrajne i javljale su se nakon promjene liječenja. visoki krvni tlak, te su epizode bile prolazne i nisu utjecale na učinak liječenja ivabradinom. U slučaju promjene liječenja u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca koji se liječe ivabradinom, potrebno je kontrolirati krvni tlak u odgovarajućem intervalu (vidjeti dio 4.8).

Pomoćne tvari

Tablete sadrže laktozu i stoga ih trebaju izbjegavati bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja laktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili slabom apsorpcijom glukoze-galaktoze.
4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamički tipovi interakcija:

• 
  kardiovaskularni lijekovi koji produljuju QT interval (npr. kinidin, dizopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron),
• 
  lijekovi koji nisu namijenjeni liječenju kardiovaskularnih bolesti koji produljuju QT interval (na primjer, pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, sisaprid, eritromicin IV).

Prilikom uzimanja ivabradina treba izbjegavati istodobnu primjenu. lijekovi za kardiovaskularni sustav te lijekovi koji nisu namijenjeni liječenju kardiovaskularnih bolesti koji produljuju QT interval, budući da produljenje QT intervala može dovesti do komplikacija ako je broj otkucaja srca pretjerano smanjen. Ako je takva kombinacija neophodna, potrebno je pažljivo pratiti rad srca (vidjeti dio 4.4).
Mjere opreza pri kombinaciji

Diuretici koji štede kalij (tiazidni diuretici i diuretici petlje): Hipokalemija može povećati rizik od aritmija. Ivabradin može uzrokovati bradikardiju, kao rezultat toga, kombinacija hipokalijemije i bradikardije može izazvati pojavu teških aritmija, osobito u bolesnika sa sindromom produljenog QT intervala, kako urođenim tako i induciranim.

Farmakokinetički tipovi interakcija:

Citokrom P450 3A4 (CYP3A4)

Metabolizam ivabradina odvija se samo uz sudjelovanje citokroma CYP3A4, dok je ivabradin vrlo slab inhibitor ovog citokroma. Nije dokazano da ivabradin utječe na metabolizam ili koncentracije drugih CYP3A4 supstrata (slabi, umjereni i jaki inhibitori) u plazmi. Pretpostavlja se da inhibitori i induktori CYP3A4 stupaju u interakciju s ivabradinom i u značajnoj mjeri utječu na njegov metabolizam i farmakokinetiku, s kliničkog stajališta. Tijekom ispitivanja interakcija lijekova utvrđeno je da inhibitori CYP3A4 povećavaju koncentraciju ivabradina u plazmi, a induktori dovode do njegovog smanjenja. Povišene razine koncentracije ivabradina u plazmi mogu biti povezane s rizikom od prekomjerne bradikardije (vidjeti dio 4.4).

Kontraindikacije za kombinirani prijem

Kontraindicirana je kombinacija s jakim inhibitorima CYP3A4 kao što su azolni antifungici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici (klaritromicin, oralni eritromicin, josamicin, telitromicin), inhibitori HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (vidjeti dio 4.3). Snažni inhibitori CYP3A4 kao što su ketokonazol (200 mg jednom dnevno) i josamicin (1 g dva puta dnevno) doveli su do 7- do 8-strukog povećanja srednje izloženosti ivabradinu u plazmi.
S umjerenim inhibitorima CYP3A4: Posebna ispitivanja interakcija provedena na zdravim dobrovoljcima i pacijentima pokazala su da je istodobna primjena ivabradina sa tvarima koje smanjuju broj otkucaja srca, diltiazemom ili verapamilom, dovela do povećanja izloženosti ivabradinu (povećanje AUC-a za 2- 3 puta), kao i do dodatnog smanjenja broja otkucaja srca za 5 otkucaja / min. Kontraindicirana je istodobna primjena ivabradina s ovim lijekovima (vidjeti dio 4.34).

Sok od grejpa: izloženost ivabradinu bila je udvostručena kada se uzimao sa sokom od grejpa. Stoga treba izbjegavati uzimanje ivabradina sa sokom od grejpa.

Mjere opreza pri kombinaciji

• 
  s umjerenim inhibitorima CYP3A4: Kombinacija ivabradina s drugim umjerenim inhibitorima CYP3A4 (na primjer, flukonazol) moguća je u početnoj dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i pod uvjetom da je broj otkucaja srca u mirovanju veći od 70 otkucaja / min, uz praćenje rada srca stopa;
• 
  s induktorima CYP3A4: induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, barbiturati, fenitoin, Hypericum perforatum [Gospina trava]) može rezultirati smanjenom izloženošću i potencijom ivabradina. Istodobna primjena lijekova koji su induktori CYP3A4 može dovesti do potrebe za prilagodbom doze ivabradina. Dokazano je da ivabradin u dozi od 10 mg dva puta dnevno u kombinaciji s gospinom travom smanjuje AUC ivabradina za 2 puta. Tijekom liječenja ivabradinom potrebno je smanjiti konzumaciju gospine trave.

Druge kombinirane primjene

Prema rezultatima posebnih studija farmakoloških interakcija sljedeći lijekovi nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku i farmakodinamiku ivabradina: inhibitori protonske pumpe (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori hidroksimetilglutaril-koenzim A reduktaze (simvastatin), kalcij blokatori kanala dihidropiridinske skupine (amlodipin, lacidipin), digoksin i varfarin. Osim toga, utvrđeno je da ivabradin nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku simvastatina, amlodipina, lacidipina, na farmakokinetiku i farmakodinamiku digoksina, varfarina i na farmakodinamiku aspirina.

U podršci Klinička ispitivanja Lijekovi faze III nisu bili ograničeni na sljedeće lijekove, koji su stoga rutinski kombinirani s ivabradinom i nisu izazvali zabrinutost za sigurnost: inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima, antagonisti receptora angiotenzina II, beta-blokatori, diuretici, nitrati kratkog i dugog djelovanja, inhibitori hidroksimetilglutaril koenzim A reduktaze, fibrati, inhibitori protonske pumpe, oralni antidijabetici, aspirin i drugi antitrombocitni lijekovi.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su provedene samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u generativnoj dobi

Žene u generativnoj dobi trebaju koristiti pouzdanu kontracepciju tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Podaci o primjeni ivabradina kod žena tijekom trudnoće nedostatni su ili ne postoje. Ispitivanja na životinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost. Ta su ispitivanja otkrila embriotoksične i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za primjenu kod ljudi nije poznat, stoga je ivabradin kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazuju da se ivabradin izlučuje u mlijeko, pa je uzimanje ivabradina kontraindicirano tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Žene kojima je potrebno liječenje ivabradinom trebaju prestati dojiti i odabrati drugi način hranjenja djeteta.
Plodnost

Ispitivanja na štakorima nisu pokazala učinak ni na mužjake ni na ženke (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i upravljanja mehanizmima

Provedeno je posebno istraživanje u kojem su sudjelovali zdravi dobrovoljci. Njegova je svrha bila procijeniti mogući učinak ivabradina na sposobnost upravljanja vozilima. Dokazi da ivabradin utječe na kvalitetu upravljanja vozilima nisu primljeni. Međutim, nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi smanjene sposobnosti vožnje zbog vidnih simptoma. Ivabradin može izazvati privremene osjete svjetlosti, uglavnom u obliku fosfena (vidjeti dio 4.8). Treba uzeti u obzir mogućnost takvih osjeta svjetlosti tijekom vožnje ili rukovanja strojevima u situacijama u kojima može doći do iznenadnih promjena osvjetljenja, osobito tijekom vožnje noću.

Ivabradin ne utječe na sposobnost kontrole mehanizama.
4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Kako bi se proučavao ivabradin, provedene su kliničke studije u kojima je sudjelovalo oko 45.000 ljudi.

Najčešće nuspojave ivabradina su osjet svjetlosti (fosfeni) i bradikardija, koje su ovisne o dozi i povezane su s farmakološkim učinkom lijeka.
Tablica s popisom nuspojava:

Tijekom kliničkih ispitivanja utvrđene su sljedeće nuspojave čija se procjena temelji na sljedećim podacima o učestalosti pojavljivanja: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do

Organi i sustavi tijela	Frekvencija	nepoželjan reakcije
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Rijetko	Eozinofilija
Metabolički i nutritivni poremećaji	Rijetko	Hiperurikemija
Poremećaji živčanog sustava	Često	Glavobolja, uglavnom tijekom prvog mjeseca liječenja Vrtoglavica koja je vjerojatno povezana s bradikardijom
	Rijetko*	Sinkopa je vjerojatno povezana s bradikardijom
Kršenja organa vida	Često	Svjetlosni osjećaji (fosfeni)
	Često	Vizualni poremećaji
	Rijetko*	Dupli vid Oštećenje vida
Poremećaji sluha i labirinta	Rijetko	Vrtoglavica
Srčani poremećaji	Često	Bradikardija Atrioventrikularni blok 1. stupnja (produljeni PQ interval na EKG-u) Ventrikularne ekstrasistole Fibrilacija atrija
	Rijetko:	lepršati Supraventrikularne ekstrasistole
	Vrlo rijetko	Atrioventrikularni blok II stupnja. Atrioventrikularni blok III stupnja Sindrom bolesnog sinusa
Vaskularni poremećaji	Često	nekontrolirani krvni tlak
	Rijetko*	Hipotenzija je vjerojatno povezana s bradikardijom
Kršenja od strane dišni sustav, torakalni i medijastinalni organi	Rijetko	dispneja
Gastrointestinalni poremećaji	Rijetko	Mučnina Proljev Bolovi u trbuhu
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Rijetko*	Angiotek
	rijetko*	Eritem Osip
Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva	Rijetko	grčevi u mišićima
Opći poremećaji i poremećaji na mjestu injiciranja	Rijetko*	Astenija je vjerojatno povezana s bradikardijom Umor je vjerojatno povezan s bradikardijom
	rijetko*	Malaksalost koja je vjerojatno povezana s bradikardijom
Laboratorijski i instrumentalni podaci	Rijetko	Povišen kreatinin u krvi Produljenje QT intervala na EKG-u

*Učestalost izračunata iz kliničkih studija za nuspojave identificirani u spontanim izvješćima

Opis odabranih nuspojava:

Svjetlosni osjećaji (fosfeni): zabilježeni u 14,5% pacijenata, opisani kao kratkotrajni osjećaj pojačanog osvjetljenja u ograničenom dijelu vidnog polja. Obično se javljaju s oštrom promjenom osvjetljenja. Fosfeni se također mogu opisati kao halo, razgradnja slike (stroboskopski ili kaleidoskopski efekti), obojeni bljeskovi svjetlosti ili višestrukost slike (postojanost mrežnice). Fosfeni se obično javljaju tijekom prva dva mjeseca liječenja, nakon čega se mogu ponoviti. Obično se fosfeni opisuju kao blagi do umjereni događaji. Svi fosfeni su ukinuti tijekom ili na kraju liječenja, od čega su u većini slučajeva (77,5%) ukinuti tijekom liječenja. Fosfeni su doveli do promjene u svakodnevnom životu ili prekida liječenja u manje od 1% bolesnika.

U 3,3% bolesnika bradikardija je zabilježena u prva 2-3 mjeseca nakon početka liječenja. 0,5% pacijenata imalo je tešku bradikardiju: 40 otkucaja/min ili manje.
U studiji SIGNIFY, fibrilacija atrija javila se u 5,3% bolesnika liječenih ivabradinom u usporedbi s 3,8% u placebo skupini. U grupnoj analizi dvostruko slijepih, kontroliranih ispitivanja faze II/III u trajanju od najmanje 3 mjeseca, uključujući više od 40 000 ljudi, incidencija fibrilacije atrija bila je 4,86% u bolesnika liječenih ivabradinom, u usporedbi s 4,08% u kontrolnim skupinama, što odgovara rezultatima rizika 1,26, 95% CI.
Prikupljanje prijava sumnji na nuspojave:

Prikupljanje izvješća o sumnji na nuspojave nakon registracije lijeka je važno. To omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave sumnju na nuspojave putem nacionalnog sustava prijave.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Predoziranje može dovesti do teške i dugotrajne bradikardije (vidjeti dio 4.8).

Liječenje

U teškim oblicima bradikardije potrebno je provesti simptomatsko liječenje u bolnici. Za bradikardiju s lošom hemodinamskom tolerancijom potrebno je provesti simptomatsko liječenje koje može uključivati intravenska primjena beta-stimulirajuće tvari kao što je izoprenalin. Ako je potrebno, može se propisati privremeni elektrostimulator.

5. FARMAKOLOŠKO DJELOVANJE
5.1 Farmakodinamičko djelovanje
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za liječenje bolesti srca, ATK oznaka: C01EB17.
Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja ivabradina je selektivna i specifična inhibicija Ako kanala sinusnog čvora srca, što dovodi do produljenja spontane dijastoličke depolarizacije i smanjenja brzine otkucaja srca ovisno o dozi. Ovaj agens nema učinka na intraatrijalno, atrioventrikularno ili intraventrikularno vrijeme provođenja, ili na kontraktilnost miokarda, ili na repolarizaciju ventrikula.

Ivabradin također može stupiti u interakciju s jah kanala retina, slično jaf srčani kanali uključeni u nastanak privremene promjene u sustavu vizualne percepcije zbog promjene reakcije mrežnice na podražaje jakog svjetla. Pod određenim okolnostima (na primjer, brze promjene svjetla), ivabradin djelomično inhibira električni impuls jah, što ponekad dovodi do osjeta svjetlosti kod nekih pacijenata. Ti osjećaji svjetlosti (fosfeni) opisuju se kao kratkotrajni osjećaj povećane svjetline u ograničenom dijelu vidnog polja (vidjeti dio 4.8).
Farmakodinamski učinci
Glavno farmakodinamičko svojstvo ivabradina u ljudi je specifično smanjenje srčane frekvencije ovisno o dozi. Analiza smanjenja brzine otkucaja srca pri dozama većim od 20 mg dvaput na dan ukazuje na trend prema učinku platoa, što smanjuje rizik od teške bradikardije (manje od 40 otkucaja u minuti) (vidjeti dio 4.8).

Uz uobičajeno preporučeno doziranje, smanjenje broja otkucaja srca u mirovanju i tijekom tjelesna aktivnost je otprilike 10 otkucaja/min. To dovodi do smanjenja opterećenja srca i potrošnje kisika od strane miokarda. Ivabradin ne utječe na intrakardijalno provođenje ili kontraktilnost (bez negativnog inotropnog učinka), niti na ventrikularnu repolarizaciju:

• 
  klinička elektrofiziološka ispitivanja pokazala su da ivabradin ne utječe na vrijeme atrioventrikularnog i intraatrijalnog provođenja, niti na intervaleQT;
• 
  u bolesnika s disfunkcijom lijeve klijetke (ejekcijska frakcija lijeve klijetke,LVEF, od 30 do 45%), ivabradin nije imao negativan učinakLVEF.

Klinička učinkovitost i sigurnost
Antianginalni i antiishemijski učinci ivabradina proučavani su u pet dvostruko slijepih, randomiziranih studija (tri u odnosu na placebo i po jedno u odnosu na atenolol i amlodipin). U ovim ispitivanjima sudjelovalo je ukupno 4111 bolesnika sa stabilnom anginom, od kojih je 2617 primalo ivabradin.
Pokazalo se da je ivabradin u dozi od 5 mg dva puta dnevno učinkovit unutar 3-4 tjedna od početka liječenja, mjereno testovima opterećenja. Također je potvrđeno da je doza od 7,5 mg dva puta dnevno učinkovita. Konkretno, u komparativnoj studiji koja je koristila komparator atenolol, pronađena je dodatna korist u odnosu na dozu od 5 mg dva puta dnevno: pri najnižoj potenciji lijeka, ukupno trajanje tjelesne aktivnosti povećalo se za otprilike 1 minutu nakon jednog mjeseca uzimanja 5 mg dva puta dnevne doze, praćeno povećanjem trajanja od gotovo 25 sekundi, dogodilo se nakon dodatnog tromjesečnog razdoblja s prisilnom titracijom na 7,5 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji, antianginalna i antiishemijska korist ivabradina potvrđena je u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih. Učinkovitost doza od 5 i 7,5 mg dvaput dnevno promatrana je u svim studijama u smislu parametara testiranja opterećenja (ukupno trajanje vježbanja, vrijeme do ograničene angine, vrijeme do angine i vrijeme do 1 mm depresije ST segmenta). Ova je učinkovitost bila popraćena smanjenjem učestalosti napadaja angine za približno 70%. Pri uzimanju ivabradina dva puta dnevno osigurava se ujednačena učinkovitost djelovanja 24 sata.
U randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji koja je uključivala 889 bolesnika, pri uzimanju ivabradina u kombinaciji s atenololom 50 mg jednom dnevno, pokazao se njegov dodatni učinak na parametre testa tolerancije napora pri minimalnoj aktivnosti lijeka (12 sati nakon peroralne primjene). administracija).
U randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji na 725 bolesnika nije pronađena dodatna učinkovitost za ivabradin u usporedbi s amlodipinom pri najnižoj aktivnosti lijeka (12 sati nakon oralnog doziranja), dok je dodatna učinkovitost prikazana pri vršnoj aktivnosti lijeka (nakon 3-4 sata nakon oralne doze).
U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju na 1277 bolesnika, ivabradin je pokazao statistički značajnu dodatnu učinkovitost u odgovoru na liječenje (definiran kao smanjenje najmanje 3 napada angine tjedno i/ili produljenje vremena ST depresije za 1 mm, za najmanje 60 sekundi tijekom testa na pokretnoj traci) tijekom uzimanja amlodipina 5 mg/dan ili nifedipina GITS 30 mg/dan (nakon 12 sati oralnog ivabradina) nakon 6-tjednog razdoblja liječenja (OR=1,3, 95% CI; p=0,012). Ivabradin nije pokazao dodatnu učinkovitost na sekundarne krajnje točke EET parametara tijekom cijelog trajanja lijeka, dok je na vrhuncu (3-4 sata nakon oralne primjene ivabradina) dokazana dodatna učinkovitost.
U studijama učinkovitosti, ivabradin je ostao potpuno učinkovit tijekom 3-4 mjesečnih ciklusa liječenja. Nije bilo znakova razvoja farmakološke tolerancije (gubitak učinkovitosti) tijekom liječenja ili sindroma ustezanja s naglim prekidom liječenja. Antianginalni i antiishemijski učinci ivabradina uzrokovani su smanjenjem brzine otkucaja srca ovisnim o dozi i značajnim smanjenjem takozvanog dvostrukog umnoška (otkucaji srca puta sistolički krvni tlak) u mirovanju i tijekom vježbanja. Učinak lijeka na krvni tlak i periferni vaskularni otpor bio je zanemariv i nije bio klinički značajan.
Održano smanjenje srčane frekvencije prikazano je u bolesnika koji su primali ivabradin najmanje godinu dana (n = 713). Nije bilo učinka na metabolizam glukoze ili masti.
Antianginalna i antiishemijska učinkovitost ivabradina održana je u bolesnika sa šećernom bolešću (n = 457), uz sigurnosni profil sličan onom cijele populacije.
Veliko ispitivanje BEAUTIFUL provedeno je na 10 917 bolesnika s koronarnom bolešću srca i disfunkcijom lijeve klijetke (LVEF). Post hoc analiza podskupine bolesnika sa simptomima angine pri randomizaciji (n=1507) nije dala sigurnosne signale za KV smrtnost, hospitalizaciju zbog akutne infarkt miokarda ili zatajenje srca (ivabradin 12,0% u odnosu na placebo 15,5%, p=0,05).
Velika studija SIGNIFY provedena je na 19102 bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću i bez kliničkih manifestacija zatajenja srca (LVEF>40%) koji su primili optimalnu temeljnu terapiju. Terapijski režim koji koristi dozu veću od odobrene (početna doza od 7,5 mg dva puta dnevno (5 mg dva puta dnevno ako je dob ≥75 godina) i titrirana do 10 mg dva puta dnevno). Glavni kriterij bio je spoj kardiovaskularne smrtnosti i nefatalnog infarkta miokarda. Studija nije pokazala razliku u primarnoj kompozitnoj krajnjoj točki (PCE) u skupini koja je primala ivabradin u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (relativni rizik za ivabradin/placebo 1,08, p=0,197). Bradikardija je zabilježena u 17,9% bolesnika u skupini koja je primala ivabradin (2,1% u skupini koja je primala placebo). 7,1% pacijenata u ispitivanju primalo je verapamil, diltiazem ili jake inhibitore CYP 3A4.

Malo statistički značajno povećanje PCE-a nađeno je u unaprijed definiranoj podskupini bolesnika s anginom CCS klase II ili višom na početku (n=12049) (godišnja stopa 3,4% naspram 2,9%, relativni rizik ivabradina/placeba 1,18, p= 0,018), ali ne i u podskupini opće angine s klasom ≥ I (n=14286) (relativni rizik ivabradin/placebo 1,11, p=0,110).

Korištenje doze veće od odobrene doze u studiji ne objašnjava u potpunosti ove rezultate.
SHIFT je bilo veliko, multicentrično, međunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje na 6505 odraslih bolesnika sa stabilnim CHF (≥ 4 tjedna).

Studija je obuhvatila populaciju bolesnika sa srčanim zatajenjem klase II-IV prema NYHA klasifikaciji, sa smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF ≤35%) i srčanom frekvencijom ≥70 otkucaja/min. Bolesnici su primali standardnu ​​terapiju, uključujući beta blokatore (89%), ACE inhibitore i/ili antagoniste angiotenzina II (91%), diuretike (83%) i antialdosterone (60%). U skupini koja je primala ivabradin, 67% bolesnika liječeno je sa 7,5 mg dva puta dnevno. Prosječno trajanje liječenja bilo je 22,9 mjeseci.

Liječenje ivabradinom bilo je povezano s srednjim smanjenjem srčanog ritma od 15 otkucaja/min u odnosu na početnu vrijednost od 80 otkucaja/min. Razlika u brzini otkucaja srca između ivabradina i placeba bila je 10,8 otkucaja u minuti 28. dana, 9,8 otkucaja u minuti 12. mjeseca i 8,3 otkucaja u minuti 24. mjeseca.

Studija je pokazala klinički i statistički značajno smanjenje rizika od 18% u odnosu na primarnu kompozitnu točku kardiovaskularne smrtnosti i hospitalizacije zbog pogoršanja zatajenja srca (HR: 0,82, 95% CI -p
Učinak liječenja na primarnu kompozitnu krajnju točku, njene komponente i sekundarne krajnje točke.

	Ivabradin (N=3241)	Placebo (N=3264)	Relativni rizik	p vrijednost
Primarna kompozitna krajnja točka	793 (24.47)	937 (28.71)	0.82
Kompozitne komponente: SS smrtnost Hospitalizacija zbog pogoršanja HF-a	514 (15.86)	672 (20.59)	0.91 0.74
Druge sekundarne krajnje točke: Svi uzroci smrti Smrt od CH - Hospitalizacija iz bilo kojeg razloga Hospitalizacija iz SS razloga	113 (3.49) 977 (30.15)	151 (4.63) 1122 (34.38)	0.90 0.74 0.89 0.85	0.003 0.0002

Smanjenje na primarnoj točki primijećeno je jednako bez obzira na spol, NYHA klasu, ishemijsku ili neishemijsku etiologiju zatajenja srca, povijest dijabetesa ili hipertenzije.

U podskupini bolesnika s HR˃75 bpm (n=4150), došlo je do većeg smanjenja primarne kompozitne krajnje točke od 24% (relativni rizik: 0,76, 95% CI - p) Došlo je do značajnog poboljšanja primarne kompozitne krajnje točke krajnja točka u svim skupinama pacijenata koji su primali beta-blokatore (relativni rizik: 0,85, 95% CI) Nije bilo statistički značajne koristi na primarnoj krajnjoj točki u podskupini bolesnika s otkucajima srca od ˃75 otkucaja u minuti i na preporučenim ciljanim dozama beta -blokatori (relativni rizik: 0,97, 95% CI) i druge sekundarne krajnje točke, uključujući hospitalizaciju zbog pogoršanja zatajenja srca (relativni rizik: 0,79, 95% CI) ili smrt od zatajenja srca (relativni rizik: 0,69, 95% CI) ).
Došlo je do značajnog poboljšanja u NYHA klasi kod posljednje vrijednosti, pri čemu je 887 (28%) pacijenata na ivabradinu imalo poboljšanje u usporedbi sa 776 (24%) pacijenata koji su uzimali placebo (p = 0,001).
U randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji na 97 pacijenata, provedene su specifične oftalmološke studije kako bi se dokumentirala funkcija sustava čunjića i štapića, kao i aferentnih vidnih putova (tj. elektroretinogram, statička i kinetička vidna polja, vid u boji, vizualni oštrina) . U bolesnika koji su uzimali ivabradin za liječenje kronične stabilne angine dulje od 3 godine, ivabradin nije pokazao toksičnost za mrežnicu.

Pedijatrijska populacija:
Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija provedena je na 116 pedijatrijskih pacijenata s kroničnim zatajenjem srca i dilatacijskom kardiomiopatijom (DCM) (od kojih je 17 bilo u dobi od 6 do 12 mjeseci, 36 od 1 do 3 godine i 63 od 3 godine). 18 godina). 74 bolesnika uz optimalnu bazičnu terapiju primalo je ivabradin (omjer 2:1).

Početna doza bila je 0,02 mg/kg dva puta dnevno u dobnoj podskupini od 6-12 mjeseci, 0,05 mg/kg dva puta dnevno u dobnim podskupinama 1-3 godine i 3-18 godina manje od 40 kg, i 2,5 mg dva puta dnevno u dobnoj podskupini 3–18 godina i ≥ 40 kg. Doza je prilagođena ovisno o terapijskom odgovoru s maksimalne doze 0,2 mg/kg dva puta dnevno, 0,3 mg/kg dva puta dnevno i 15 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji, ivabradin je davan oralno u tekućem obliku ili tabletama dva puta dnevno. U otvorenoj, randomiziranoj, unakrsnoj studiji s dva razdoblja na 24 zdrava odrasla dobrovoljca nije prikazana nikakva farmakokinetička razlika između dviju formulacija.

Tijekom razdoblja titracije od 2 do 8 tjedana, smanjenje broja otkucaja srca od 20 % bez bradikardije postignuto je u 69,9 % bolesnika u skupini koja je primala ivabradin, u usporedbi s 12,2 % u skupini koja je primala placebo (omjer izgleda: E = 17,24; 95 % CI). ).
Prosječne doze ivabradina za postizanje smanjenja brzina otkucaja srca za 20% bile su 0,13 ± 0,04 mg/kg dva puta dnevno, 0,10 ± 0,04 mg/kg dva puta dnevno i 4,1 ± 2,2 mg dva puta dnevno za dobne subpopulacije 1-3 godine, 3-18 godina s tjelesnom težinom manjom od 40 kg, 3-18 godina i tjelesne težine ≥ 40 kg.

Nakon 12 mjeseci praćenja, srednja ejekcijska frakcija lijeve klijetke porasla je s 31,8% na 45,3% u skupini koja je primala ivabradin u usporedbi s dinamikom s 35,4% na 42,3% u skupini koja je primala placebo. Došlo je do poboljšanja NYHA stupnja kod 37,7% bolesnika u skupini koja je primala ivabradin u usporedbi s 25,0% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Razlike nisu bile statistički značajne.

Sigurnosni profil tijekom jednogodišnjeg praćenja bio je sličan onom opisanom u odraslih bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca.
Dugoročni učinci ivabradina na rast, pubertet i cjelokupni razvoj, kao ni dugoročna učinkovitost terapije ivabradinom u dječjoj dobi u smanjenju kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, nisu proučavani.
Europska agencija za lijekove odbacila je obvezno izvješćivanje o rezultatima ispitivanja Coraxana u liječenju angine pektoris u svim podskupinama pedijatrijske populacije.

Europska medicinska agencija odbila je obveznu dostavu rezultata studije Coraxan u liječenju kroničnog zatajenja srca kod djece u dobi od 0 do 6 mjeseci.

5.2 Farmakokinetička svojstva
Kada se proguta, ivabradin se brzo oslobađa iz tablete i vrlo je topiv u vodi (>10 mg/mL). Ivabradin je S-enantiomer koji u viv o nije pokazao nikakvu sklonost biološkoj transformaciji. Utvrđeno je da je N-demetilirani metabolit ivabradina glavni aktivni metabolit u ljudi.

Apsorpcija i bioraspoloživost

Ivabradin se brzo i gotovo potpuno apsorbira kada se uzima oralno, vršne razine u plazmi postižu se nakon otprilike 1 sata kada se uzimaju natašte. Apsolutna bioraspoloživost ivabradin filmom obloženih tableta je oko 40% zbog učinka prvog prolaska kroz crijeva i jetru.

Uzimanje hrane odgađa apsorpciju za otprilike 1 sat i povećava izloženost u plazmi za 20-30%. Preporučuje se uzimanje tablete uz obrok kako bi se smanjile intraindividualne fluktuacije u izloženosti (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Ivabradin se približno 70% veže na proteine ​​plazme, a volumen distribucije u bolesnika u stanju dinamičke ravnoteže je blizu 100 litara. Maksimalna koncentracija u plazmi pri stalnom unosu u preporučenoj dozi od 5 mg dvaput na dan je 22 ng/ml (CV=29%). Prosječna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže je 10 ng/mL (CV=38%).

Biotransformacija

Ivabradin se opsežno metabolizira u jetri i crijevima oksidacijom isključivo pomoću citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Glavni aktivni metabolit je N-demetilirani metabolit (S 18982), s izloženošću od približno 40% ishodišnog spoja. CYP3A4 također je uključen u metabolizam ovog aktivnog metabolita. Ivabradin ima nizak afinitet za CYP3A4, nema klinički značajnu indukciju ili inhibiciju CYP3A4 i stoga nije vjerojatno da će promijeniti metabolizam supstrata CYP3A4 ili koncentracije u plazmi. Nasuprot tome, snažni inhibitori i induktori mogu značajno utjecati na koncentraciju ivabradina u plazmi (vidjeti dio 4.5).

rasplod

Glavno poluvrijeme eliminacije ivabradina u plazmi je 2 sata (70-75% površine AUC), a konačno poluvrijeme je 11 sati. Ukupni klirens je približno 400 ml/min, bubrežni klirens je oko 70 ml/min. Izlučivanje metabolita događa se u istoj mjeri s urinom i izmetom. Otprilike 4% oralne doze izlučuje se u urinu kao nepromijenjen lijek.

Linearnost / nelinearnost

Kinetika ivabradina za sve doze od 0,5 do 24 mg je linearna.

Odvojene kategorije stanovništva:

• 
  Starije osobe: nisu primijećene farmakokinetičke razlike (AUC i Cmax) između starijih (≥ 65 godina) ili vrlo starijih (≥ 75 godina) bolesnika i opće populacije (vidjeti dio 4.2).
• 
  Oštećena bubrežna funkcija: učinak zatajenja bubrega (klirens kreatinina od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetiku ivabradina je vrlo ograničen, to je zbog niskog udjela bubrežnog klirensa (oko 20%) u ukupnoj eliminaciji ivabradina. i njegov glavni metabolit S 18982 (vidjeti dio 4.2).

- Insuficijencija jetre: u bolesnika s blagim insuficijencijom jetre (do 7 bodova na Child-Pugh ljestvici), nevezani AUC ivabradina i glavnog aktivnog metabolita bio je približno 20% veći nego u ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Podaci su nedostatni za donošenje zaključaka u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Pedijatrijska populacija: Farmakokinetički profil ivabradina u pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem srca u dobi od 6 mjeseci do 18 godina sličan je onom opisanom u odraslih kada se režim titracije temelji na dobi i težini.

Odnos između farmakokinetike (PK) i farmakodinamike (PD)

Analiza odnosa između FC i PD pokazala je da je pad srčane frekvencije gotovo linearno ovisan o porastu koncentracije ivabradina i metabolita S 18982 u plazmi u dozama do 15-20 mg uz dvostruku dnevnu dozu. Pri višim dozama, broj otkucaja srca više se ne smanjuje proporcionalno koncentraciji ivabradina u plazmi i teži dosezanju platoa. Visoka izloženost ivabradinu, do koje može doći u kombinaciji s jakim inhibitorima CYP3A4, može dovesti do naglog smanjenja brzine otkucaja srca, iako se taj rizik smanjuje umjerenim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5). Odnos PK/PD parametara ivabradina u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 18 godina s kroničnim zatajenjem srca sličan je odnosu PK/PD parametara opisanih u odraslih.

5.3 Pretklinički podaci o sigurnosti
Prema pretkliničkim podacima temeljenim na tradicionalnim farmakološkim studijama sigurnosti, toksičnosti pri ponovljenim dozama, potencijalu genotoksičnosti i karcinogenosti, ne postoji poseban rizik za ljude. Studije toksičnosti za reproduktivni sustav nisu otkrili učinak ivabradina na plodnost mužjaka i ženki štakora. Kada su tijekom gestacije tijekom razdoblja organogeneze životinje primale lijek u dozama bliskim terapijskim, to je dovelo do češćeg razvoja srčanih mana u fetusa štakora i malog broja slučajeva razvoja fetusa s ektrodaktilijom u kunića.

Kad su psi primali ivabradin (u dozama od 2, 7 ili 24 mg/kg/dan) tijekom jedne godine, primijećene su reverzibilne promjene u funkciji mrežnice, koje međutim nisu bile popraćene poremećajima vidnih struktura. Ovi podaci su u skladu s farmakološkim učinkom ivabradina, koji je povezan s njegovom interakcijom s hiperpolariziranim strujama I h u retini, koje su po svojim karakteristikama uvelike slične struji srčanog stimulatora I f.

Druge studije dugotrajne ponovljene uporabe i studije kancerogenosti nisu otkrile nikakve klinički značajne promjene.
Procjena rizika za okoliš

Procjena rizika ivabradina za okoliš provedena je u skladu s europskim smjernicama.

Rezultati ovih procjena pokazuju da ivabradin ne predstavlja opasnost za okoliš i da ivabradin ne predstavlja opasnost za okoliš.

6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Popis pomoćnih tvari

središnji dio

Laktoza monohidrat

Magnezijev stearat (E 470 B)

Kukuruzni škrob

Maltodekstrin

Silicijev dioksid, koloidni bezvodni (E 551)

Premazivanje filmom

hipromeloza (E 464)

Titanijev dioksid (E171)

Makrogol 6000

Glicerin (E 422)

Magnezijev stearat (E 470 B)

željezov oksid žuti (E 172)

Etanol

Matični broj:P N003960/01

Trgovački naziv

Etanol

međunarodni generičko ime ili ime grupe

Oblik doziranja

Otopina za pripremu oblika doziranja

Opis

Bistra, bezbojna, pokretljiva tekućina s karakterističnim mirisom alkohola.

Farmakološka skupina

Antiseptički

Farmakološka svojstva

Antimikrobno sredstvo, lokalna primjena djeluje antiseptički (denaturira proteine ​​mikroorganizama).

Djeluje protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija i virusa. Antiseptičko djelovanje raste s povećanjem koncentracije etanola.

Za dezinfekciju kože koristi se 70% otopina koja prodire u dublje slojeve epidermisa bolje od 95% čime djeluje tamnjeći na kožu i sluznicu.

Indikacije za upotrebu

Koristi se kao antiseptik i dezinfekcijsko sredstvo(obrada medicinskih instrumenata, ruku kirurga i operacijskog polja) i lokalni iritans.

Kontraindikacije

Preosjetljivost.

Pažljivo

Trudnoća, dojenje, dob djece.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Tijekom trudnoće i dojenja koristi se samo ako je namjeravana korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus i dijete.

Doziranje i način primjene

Za obradu kirurškog polja i predoperativnu dezinfekciju ruku kirurga koristi se 70% otopina, za obloge i trljanja (kako bi se izbjegle opekline) preporuča se koristiti 40% otopinu.

95% otopinu treba razrijediti na potrebnu koncentraciju i koristiti prema uputama.

Nuspojava

Alergijske reakcije, opekline kože, crvenilo i bolna koža na mjestu obloga.

Kod lokalne primjene djelomično se apsorbira kroz kožu i sluznicu te može imati resorptivni općetoksični učinak (depresija SŽS-a).

Predozirati

Kod vanjske uporabe predoziranje je nepoznato.

posebne upute

Etanol za vanjsku primjenu djelomično se apsorbira kroz kožu i sluznicu, što treba uzeti u obzir pri primjeni u djece.

Primjena lijeka prema uputama za medicinsku uporabu ne utječe negativno na obavljanje opasnih poslova koji zahtijevaju posebnu pozornost i brzu reakciju.

Obrazac za otpuštanje

Otopina za pripremu oblika doziranja 95%, 50 ml u narančastoj staklenoj bočici ili 100 ml u narančastoj staklenoj bočici ili staklenci. Svaka bočica ili staklenka zajedno s uputama za uporabu stavljaju se u kartonsku kutiju.

Za bolnice: 1 litra, 5 litara u polimernoj boci. Bočice s jednakim brojem uputa za medicinsku uporabu stavljaju se u kutiju od valovitog kartona. 5 l, 10 l, 20 l, 30 l u kanisteru od polimernog polietilena niski pritisak. Spremnici s jednakim brojem uputa za uporabu stavljaju se u skupno pakiranje.

Uvjeti skladištenja

Na temperaturi od 12 do 15 0 C, u dobro zatvorenoj posudi, daleko od vatre.

Mjesto nedostupno djeci.

Najbolje prije datuma

Ne koristiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.

Uvjeti izdavanja iz ljekarni

Puštanje na recept.

Projekt
Primjena

na Odluku Euroazijske ekonomske komisije

od _______________ br. _____

ZAHTJEVI ZA UPUTE ZA MEDICINSKU UPORABU LIJEKOVA

Popis kratica………………………………………………………………	3
Opći zahtjevi za upute za medicinsku uporabu lijekova…………………………………………………………………
Opći zahtjevi za izradu uputa za medicinsku uporabu lijekova………………………………………
Zahtjevi za izradu i prikaz teksta uputa za medicinsku uporabu lijekova…………………..
Prilog 1. Primjeri grupiranja naziva za klasifikaciju neželjenih nuspojava po tjelesnim sustavima……………...
Dodatak 2. Klasifikacija neželjenih nuspojava prema oštećenju organa i organskih sustava (MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities)……………..
Dodatak 3. Klasifikacija neželjenih nuspojava prema učestalosti razvoja (WHO)…………………………………………………………..

POPIS KRAĆENICA:
ATC - anatomsko-terapeutsko-kemijski (klasifikacija)

uključujući - uključujući

WHO - Svjetska zdravstvena organizacija

DNA – deoksiribonukleinska kiselina

ostali - drugi (-oh,-th)

GIT - gastrointestinalni trakt

LP - lijek

MBq - megabekerel

mGy - miligraj

mSv - milisievert

ICD - Međunarodna statistička klasifikacija bolesti i

zdravstveni problemi

INN - međunarodno nezaštićeno ime / naziv

NPR - neželjena nuspojava

CCC - kardiovaskularni sustav

itd. - slično (th, -th)

MedDRA - Regulatorni medicinski rječnik

(Medicinski rječnik za regulatorne djelatnosti)
1. OPĆI ZAHTJEVI ZA UPUTE ZA MEDICINSKU UPORABU LIJEKOVA
Zahtjevi navedeni u ovom dokumentu odnose se na uputu za medicinsku uporabu lijeka/lijeka (u daljnjem tekstu: lijek ili proizvod) koja je namijenjena stručnjacima i potrošačima.

Uputa za medicinsku uporabu lijeka (u daljnjem tekstu: uputa) mora sadržavati sljedeće podatke:

1. Naziv/naziv lijeka (trgovački, međunarodni nezaštićeni ili kemijski naziv/naziv);

2. Oblik lijeka s naznakom kvantitativnog sadržaja ili djelovanja djelatnih tvari i popisom pomoćnih tvari;

3. Opis izgleda;

4. Farmakoterapijska skupina lijeka (ATC);

5. Farmakološka svojstva (farmakodinamika, farmakokinetika) ili imunološka (biološka) svojstva za imunobiološke lijekove;

6. Indikacije za medicinsku primjenu;

7. Režim doziranja, način primjene, ako je potrebno, vrijeme uzimanja lijeka, trajanje liječenja (uključujući i djecu do i nakon godinu dana);

8. Moguće nuspojave pri medicinskoj primjeni lijeka;

9. Kontraindikacije za medicinsku primjenu;

10. Mjere opreza za medicinsku uporabu;

11. Simptomi predoziranja, mjere za ublažavanje predoziranja;

12. Naznaka, ako je potrebno, značajki djelovanja lijeka pri prvom prijemu ili nakon njegovog otkazivanja;

13. Indikacija, ako je potrebno, o postupcima liječnika i pacijenta u slučaju propuštanja jedne ili više doza lijeka;

14. Interakcija s drugim lijekovima i (ili) prehrambenim proizvodima;

15. Naznaka mogućnosti i značajki medicinske primjene lijeka trudnica, žena tijekom dojenja, djece do i nakon godinu dana, odraslih s kroničnim bolestima;

16. Podaci o mogućnosti utjecaja lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i bavljenje drugim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija;

17. Rok valjanosti/rok valjanosti i naznaka o zabrani uporabe lijeka nakon isteka roka valjanosti;

18. Uvjeti skladištenja;

19. Naznaka o potrebi čuvanja lijeka na mjestima nedostupnima djeci;

20. Podaci o organizacijama kojima se mogu uputiti pritužbe na kvalitetu lijeka (naziv organizacije, telefon, faks, poštanska i e-mail adresa);

21. naziv/ime, pravnu i stvarnu adresu proizvodne organizacije lijeka, uključujući osobu na čije ime je izdana potvrda o registraciji;

22. Uvjeti godišnjeg odmora;

23. Naznaka, ako je potrebno, posebnih mjera opreza za uništavanje neiskorištenih lijekova.
2. OPĆI ZAHTJEVI ZA IZRADU UPUTE ZA MEDICINSKU UPORABU LIJEKOVA
Tekst upute tiskan je na državnom i ruskom jeziku sa simbolima od najmanje 8 pt - fontom takve veličine da je malo slovo "x" visine najmanje 1,4 mm, a razmak između linije moraju biti najmanje 3 mm. Naslovi odjeljaka su podebljani. Odabrana vrsta ispisa trebala bi jamčiti maksimalnu čitljivost.

Prilikom predaje teksta upute na provjeru preporučuje se pridržavati se sljedećeg redoslijeda izrade:

• 
  tekst upute ispisuje se u 14 znakova
• 
  Font Times New Roman
• 
  jedan i pol interval
• 
  lijeva margina - 2 cm, desna, donja i gornja margina po 1 cm.

Treba izbjegavati korištenje riječi napisanih velikim slovima. Interpunkcija bi trebala biti jednostavna: koristiti zareze, točke, crtice i nabrajanja. Tekst ne smije sadržavati pravopisne i tipfelerske pogreške.

Izlaganje teksta treba biti jasno, određeno, sažeto, bez ponavljanja (unutar jednog odjeljka) i isključiti mogućnost različitih tumačenja. Upute prevedene s drugih jezika moraju biti prilagođene medicinskoj terminologiji državnog i ruskog jezika.

U odjeljcima koji utječu na profil učinkovitosti i sigurnosti lijeka preporuča se detaljno opisati stanja u kojima se pacijent treba obratiti liječniku (primjerice, ne ograničavati se na pojmove "agranulocitoza" ili "hipoglikemija", već dodatno navesti njihove manifestacije na jeziku dostupnom pacijentu); objasniti posebne pojmove kad god je to moguće.

Podaci moraju odgovarati naslovu odjeljka.

Kratice riječi u tekstu i natpisi ispod slika, dijagrama i drugih ilustracija bez prethodnog dekodiranja i/ili prijevoda na državni jezik i ruski nisu dopušteni.

Kao dodatna mjera mogu se koristiti piktogrami ako pacijentu pojašnjavaju situaciju.

Tekst upute o lijeku na recept može sadržavati sljedeće podatke:

• 
  
• 
  Ako imate pitanja, obratite se svom liječniku.
• 
  Ovaj lijek je propisan Vama osobno i ne smijete ga davati drugima jer im može naškoditi čak i ako imaju iste simptome kao Vi.

Tekst upute za lijek bez recepta može sadržavati sljedeće podatke:

Pažljivo pročitajte ovu uputu prije nego počnete uzimati/koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek dostupan je bez recepta. Da biste postigli optimalne rezultate, treba ga koristiti strogo slijedeći sve preporuke navedene u uputama.

• 
  Sačuvajte upute, možda će vam ponovno zatrebati.
• 
  Ako imate pitanja, obratite se svom liječniku.
• 
  Nazovite svog liječnika ako se vaše stanje pogorša ili ne popravi nakon... dana(ako su takvi podaci dostupni).

Uputa ne smije sadržavati upućivanja na specifične rezultate kliničkih ispitivanja ovog lijeka i naznake njegovih prednosti u odnosu na druge lijekove (dopuštena je samo konkretna usporedba u smislu brzine nastupa učinka, njegovog trajanja itd. parametara). Uputa ne smije sadržavati informacije reklamne prirode.
3. ZAHTJEVI ZA IZRADU I PRIKAZ TEKSTA UPUTA ZA MEDICINSKU UPORABU LIJEKOVA
Titula:»UPUTE ZA MEDICINSKU UPORABU LIJEKA«, a zatim se navodi trgovački naziv lijeka u nominativu.

Trgovački naziv/naziv: navesti trgovački naziv / naziv lijeka, sastavljen uzimajući u obzir zakonodavstvo države članice Carinske unije.

GOSTIONICA: označiti na ruskom ili Engleski, a u njegovom nedostatku - označite "nema".

Kemijski naziv: indiciran za monokomponentne lijekove.

Oblik doziranja: naveden je naziv oblika lijeka, prema usklađenim nacionalnim farmakopejskim standardima.

Spoj: naveden je puni sastav svih aktivnih / djelatnih (kvantitativno) i pomoćnih 1 (kvalitativno 2) tvari koje čine lijek.

Sve djelujuće/aktivne i pomoćne tvari moraju biti naznačene uzimajući u obzir sol, hidrat, eter itd. oblik u kojem je tvar uključena u lijek. Ako pomoćna tvar ima indeks "E" prema Međunarodnoj klasifikaciji, tada se ona navodi u zagradama iza naziva pomoćne tvari.

Ako je djelatna tvar uključena u obliku soli, hidrata, etera, njezin se kvantitativni sadržaj iskazuje u jedinicama mase prema djelatnoj tvari (bazna, kisela ili bezvodna sol). Dopušteno je ne navesti pretvorbu u bazu, kiselinu, bezvodnu sol, kada se režim doziranja daje u obliku soli, hidrata, etera.

Za transdermalne oblike potrebno je navesti ukupnu težinu djelatne tvari u obliku doziranja s naznakom njezine površine. Osim toga, dopušteno je navesti brzinu otpuštanja aktivne / aktivne tvari u jedinicama mase po jedinici vremena (ovi se podaci moraju odražavati u odjeljku "Farmakokinetika" i doziranje).

Za meke oblike doziranja treba navesti maseni sadržaj aktivne / aktivne tvari po jedinici doze, za nedozirane meke oblike doziranja - u 1 g.

Ako komponenta sastava nije pojedinačni kemijski spoj, tada se navodi potpuni popis njegovih sastavnih tvari (za složene komponente koje se sastoje od nekoliko tvari - premaza koji stvaraju film, ovojnice kapsule, premiksa itd.), ili izvor proizvodnje ( za komponente prirodnog podrijetla, na primjer, "polipeptidi goveđeg cerebralnog korteksa").

Za komponente biljnog porijekla naziv se navodi prema sljedećem principu: naziv biljke proizvođač - generički i specifični (ako je potrebno), zatim - sirovi dio biljke i oblik lijeka). Na primjer: "Ekstrakt ploda anisa".

Za homeopatske pripravke, nazivi aktivnih tvari navedeni su na latinskom i državnom / ruskom jeziku uz korištenje transliteracije.

Farmakoterapijska skupina: naznačena je grupna pripadnost lijeka prema WHO ATC klasifikaciji.

Opis: dane su glavne karakteristike lijeka - izgled, boja; ako je potrebno - miris, okus, u skladu s podacima navedenim u regulatornoj dokumentaciji za kontrolu kvalitete lijeka.

Karakteristike lijeka(upisuje se po potrebi): navedeni su dodatni podaci koji karakteriziraju aktivnu(e) komponentu(e) koja se ne može staviti u druge odjeljke (na primjer, način pripreme). Na primjer, za biotehnološke proizvode treba navesti karakteristike stanični sustav, kao i naznaku korištenja tehnologije rekombinantne DNA (ako je primjenjivo).

Fizikalno-kemijska svojstva(samo za radiofarmaceutike): navesti naziv radionuklida, vrijeme poluraspada, vrstu raspada, glavni energetski spektar radionuklida s naznakom iskorištenja, klasifikaciju radionuklida prema stupnju opasnosti od zračenja, metodu njegovu proizvodnju, radiokemijsku i radionuklidnu čistoću lijeka.

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika 3 : navedena su glavna farmakološka, ​​kemoterapijska ili druga biološka svojstva ljekovitih tvari koje ulaze u sastav pripravka, na kojima se temelji njegova primjena u medicinskoj kliničkoj praksi za liječenje, prevenciju, dijagnostiku bolesti i dr.

Daju se informacije o mehanizmu farmakološkog učinka(a) djelatnih ljekovitih tvari, iz čega proizlaze sva glavna svojstva lijeka kada se koristi u kliničkoj praksi: indikacije za uporabu, kontraindikacije i nuspojave. Navedeno je vrijeme početka, maksimum i trajanje djelovanja lijeka, razvoj njegovog stabilnog djelovanja.

Pružite informacije o značajkama djelovanja lijekova u različitim oblicima i stadijima tijeka bolesti, kod ljudi različitih dobnih skupina (djetinjstvo, starost), kod trudnica, dojilja, s kršenjem funkcija različitih tijela. sustava (gastrointestinalni trakt, jetra, bubrezi, kardiovaskularni sustav itd.).

Preporuča se iznijeti informacije o značajkama djelovanja LP 4 u različitim oblicima i stadijima tijeka bolesti, kod ljudi različitih dobnih skupina - trudnica, dojilja, s kršenjem funkcija različitih tjelesnih sustava ( gastrointestinalni trakt, jetra, bubrezi, kardiovaskularni sustav itd.).

Farmakokinetika 5 : u ovom odjeljku treba navesti podatke o apsorpciji, distribuciji u tkivima i organima, osobitostima metabolizma, eliminacije i drugim farmakokinetičkim karakteristikama lijeka, iz čega proizlaze doza i vremenski razmak između ponovne primjene lijeka:

- usisavanje: dani su podaci o prirodi i brzini apsorpcije lijeka ili njegovih glavnih komponenti na mjestu primjene te utjecaju različitih modificirajućih čimbenika na taj proces. Na primjer, za lijekove koji se uzimaju oralno, učinak na njihovu apsorpciju unosa hrane, prisutnost odstupanja od normalnog funkcioniranja (povećano ili niske kiselostiželučanog soka i dr.) ili upalnih procesa u probavnom traktu. Potrebno je dati podatke o apsolutnoj i relativnoj bioraspoloživosti. Kada je važna parenteralna inhalacija, rektalna, primjena ili vanjska primjena lijeka, važno je identificirati razlikovna obilježja ili značajke takvih putova primjene koji su bitni za učinkovitu i sigurnu upotrebu određenog lijeka.

Daju se informacije o mogućnosti recikliranja lijeka (enterohepatična cirkulacija ili jetrena recirkulacija).

Ovaj odjeljak treba sadržavati naznake vremena za postizanje maksimalne koncentracije u krvi i ciljnim organima, trajanje održavanja terapijske koncentracije (uzimajući u obzir normalnu ili poremećenu funkciju organa i sustava odgovornih za izlučivanje lijekova).

- distribucija: dani su podaci o distribuciji djelatne farmakološke tvari u krvotoku (vezivanje s proteinima, slobodna frakcija), stupnju nakupljanja u različitim tkivima (osobito u zahvaćenim organima, zglobnim i drugim šupljinama), prodiranju kroz krvno-moždanu barijeru , placente, u majčino mlijeko. Poželjno je navesti podatke o sposobnosti akumulacije lijeka materijalne ili funkcionalne prirode.

- metabolizam: učinak "primarnog prolaza" (presistemski metabolizam), brzina i razina transformacija u jetri i drugim tkivima, poluživot (T½), ukupni klirens, podaci o izoformama enzima koji metaboliziraju lijekove, farmakološka aktivnost metabolita, put izlučivanja metabolita u aktivnom ili indiferentnom obliku itd. Treba navesti podatke o utjecaju na brzinu metabolizma farmakološke tvari hrane, unosa alkoholnih pića, drugih lijekova, cirkadijalnog ritma, klimatskih uvjeta, utjecaja profesionalnih i drugih čimbenika.

- izlaz: načini izlučivanja iz organizma (bubrezi, crijeva, dišni putovi, žlijezde znojnice, majčino mlijeko i dr.) i njihov specifičan omjer. Navedite podatke o brzini eliminacije, sposobnosti nakupljanja na putu izlučivanja i karakteristikama kumulacije (materijalne ili funkcionalne) lijeka. Obavezno navedite podatke o učinku stanja organa sustava izlučivanja na brzinu izlučivanja i režim doziranja lijeka. Navedeni su preferirani i alternativni putevi izlučivanja lijeka, uzimajući u obzir njihovu eliminaciju tijekom ekstrakorporalnih metoda utjecaja na krv (uključujući hemodijalizu, peritonealnu dijalizu).

Navesti podatke o linearnosti ili nelinearnosti farmakokinetike lijeka ovisno o dozi (vremenu), ako je kinetika nelinearna navesti razloge nelinearnosti. Navesti podatke o odnosu farmakokinetike i farmakodinamike ("doza-učinak").

Ukazati na utjecaj dobi bolesnika (djeca, starije osobe), tjelesne težine, spola, genetike i drugih čimbenika na farmakokinetičke parametre lijeka.

U skladu sa stavkom 23. članka 5. Saveznog zakona od 12. travnja 2010. br. 61-FZ „O prometu lijekova” (Zbirka zakonodavstva Ruske Federacije, 2010., br. 16, čl. 1815; 2012, br. 26, čl. 3446; 2013, br. 27, članak 3477; 2014, br. 52, članak 7540; 2015, br. 29, članak 4367); br. 608 (Zbirka zakonodavstva Ruske Federacije, 2012, br. 26, čl. 3526; 2013, br. 16, čl. 1970; br. 20, čl. 2477; br. 22, čl. 2812; br. 45, čl. 5822; 2014, br. 12, stavka 1296; br. 26, točka 3577; broj 30, točka 4307; broj 37, točka 4969; 2015, broj 2, točka 491; broj 12, točka 1763; broj 23, točka 3333; 2016, broj 2, točka 325; br. 9, točka 1268; br. 27, točka 4497; br. 28, točka 4741; br. 34, točka 5255), naređujem:

1. Odobrava zahtjeve za uputu za medicinsku uporabu lijeka u skladu s.

2., odobrene ovom naredbom, primjenjuju se na upute za medicinsku uporabu lijekova, čiji se zahtjevi za državnu registraciju podnose Ministarstvu zdravstva Ruske Federacije nakon stupanja na snagu ove naredbe.

v.d	NA. Khorova

Matični broj 43959

Zahtjevi za upute za medicinsku uporabu lijekova

1. Uputa za medicinsku uporabu lijeka (u daljnjem tekstu: uputa) mora sadržavati sljedeće podatke:

a) naziv lijeka (međunarodni nezaštićeni, ili grupni, ili kemijski i trgovački nazivi);

b) oblik lijeka s naznakom naziva i kvantitativnog sastava djelatnih tvari te kvalitativnog sastava pomoćnih tvari (po potrebi i kvantitativnog sastava pomoćnih tvari);

c) opis izgleda lijeka za medicinsku uporabu;

d) fizikalna i kemijska svojstva (za radiofarmaceutike);

e) farmakoterapijsku skupinu, šifru lijeka za medicinsku uporabu prema anatomsko-terapijsko-kemijskoj klasifikaciji koju preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija ili oznaku »homeopatski lijek«;

f) farmakodinamiku i farmakokinetiku (osim farmakokinetike homeopatskih lijekova i biljnih lijekova);

g) indikacije za uporabu;

h) kontraindikacije za primjenu;

i) mjere opreza pri uporabi;

j) naznaku o mogućnosti i značajkama primjene lijeka u medicinske svrhe kod trudnica, dojilja, djece, odraslih s kroničnim bolestima;

k) režim doziranja, način primjene i primjene, po potrebi vrijeme uzimanja lijeka za medicinsku uporabu, trajanje liječenja, uključujući i djecu do i nakon godinu dana;

l) moguće nuspojave kod primjene lijeka u medicinske svrhe;

m) simptomi predoziranja, mjere za pružanje pomoći u slučaju predoziranja;

o) interakcija s drugim lijekovima i (ili) prehrambenim proizvodima;

o) oblici puštanja lijeka u promet;

p) naznaku (ako je potrebno) značajki djelovanja lijeka za medicinsku uporabu pri prvom prijemu ili nakon njegova otkazivanja;

c) opis (ako je potrebno) postupaka liječnika (bolničara) i (ili) pacijenta u slučaju propuštanja jedne ili više doza lijeka za medicinsku uporabu;

r) mogući učinak lijeka za medicinsku uporabu na sposobnost upravljanja vozilima, mehanizmima;

s) rok valjanosti i naznaku o zabrani uporabe lijeka za medicinsku uporabu nakon isteka roka valjanosti;

t) uvjete skladištenja;

x) naznaku o potrebi čuvanja lijeka za medicinsku uporabu na mjestima nedostupnima djeci;

v) naznaku (ako je potrebno) posebnih mjera opreza za uništavanje neiskorištenih lijekova za medicinsku uporabu;

h) uvjete godišnjeg odmora;

x) nazive i adrese proizvodnih pogona proizvođača lijeka;

y) naziv, adresu organizacije koju je nositelj ili vlasnik potvrde o registraciji lijeka za medicinsku uporabu ovlastio za prihvaćanje zahtjeva potrošača.

2. Uputa je dio registracijske dokumentacije za lijek za medicinsku uporabu (u daljnjem tekstu: lijek), usuglašena je s Ministarstvom zdravstva Ruske Federacije kao dio postupka državne registracije lijeka i izdaje se istodobno s potvrdom o registraciji lijeka s naznakom broja ove potvrde o registraciji lijeka i datuma državne registracije.

3. Prilikom potvrđivanja državne registracije lijeka, izmjene sastava registracijske dokumentacije za lijek za medicinsku uporabu, usklađivanje uputa s Ministarstvom zdravstva Ruske Federacije provodi se ako se izmjene nju, s brojem registracijske potvrde lijeka i datumom promjena koje se stavljaju na dogovorenu uputu.

4. Uputa je usklađena s Ministarstvom zdravstva Ruske Federacije za jedan lijek za medicinsku uporabu u jednom obliku doziranja.

6. Treba izbjegavati upotrebu riječi velikim slovima, osim naslova kojim počinje tekst nacrta upute: »UPUTA ZA MEDICINSKU UPORABU LIJEKA«, iza kojeg je trgovački naziv lijeka. dano na ruskom (kao i na engleskom i latinskom, ako je primjenjivo) u nominativu.

7. Skraćivanje riječi u tekstu upute dopušteno je uz prethodnu naznaku da dalje u tekstu upute kratica označava odgovarajuću kombinaciju riječi.

8. U tekstu uputa mogu se koristiti slike, dijagrami, piktogrami, ilustracije, tablice i pojašnjavajući grafikoni.

9. Uputa ne smije sadržavati detaljne rezultate kliničkih ispitivanja lijeka, statističke pokazatelje, opis dizajna, demografske karakteristike, kao ni naznake njegovih prednosti u odnosu na druge lijekove.

10. Podaci u uputama, koji su zajednički za upute i za regulativnu dokumentaciju o lijeku, navedeni su u izdanju regulatorne dokumentacije.

11. Tekst upute preporuča se ispisati simbolima veličine najmanje 8 pt - fontom takve veličine da malo slovo “x” bude visine najmanje 1,4 mm, razmak između redaka najmanje 3 mm. mm. Naslovi odjeljaka istaknuti su obrnutim tekstom (bijela slova na tamnoj pozadini), ili uvećanim podebljanim tekstom naslova odjeljka u odnosu na informacije koje ga slijede, ili uvećanim tekstom naslova odjeljka s jakim kontrastom boje u odnosu na informacije koji ga prati.

_____________________________

* Članak 29. Saveznog zakona od 12. travnja 2010. br. 61-FZ „O prometu lijekova” (Zbirka zakonodavstva Ruske Federacije, 2010., br. 16, čl. 1815; br. 42, čl. 5293; 49, čl. 6409; 2013, br. 48, čl. 6165; 2014, br. 43, čl. 5797; 2015, br. 29, čl. 4367).

** Članak 30. Saveznog zakona od 12. travnja 2010. br. 61-FZ „O prometu lijekova” (Zbirka zakonodavstva Ruske Federacije, 2010., br. 16, čl. 1815; 2013, br. 48, čl. 6165; 2014., broj 43, točka 5797).

Pregled dokumenta

Odobreni su zahtjevi za upute za medicinsku uporabu lijekova. Primjenjuju se na upute za lijekove, čiji se zahtjevi za državnu registraciju podnose ruskom Ministarstvu zdravstva nakon stupanja na snagu naredbe o njihovom odobrenju.

Uputa je uključena u registracijski dosje za lijek. Usklađuje se s Ministarstvom zdravstva Rusije kao dio postupka državne registracije lijeka i izdaje se istodobno s potvrdom o registraciji za jedan lijek u jednom obliku doziranja.

Definiran je iscrpan popis podataka koje bi uputa trebala sadržavati. Među njima - naziv lijeka (međunarodna nezaštićena, grupna, kemijska i trgovačka imena); oblik lijeka s naznakom naziva i kvantitativnog sastava djelatnih tvari te kvalitativnog sastava pomoćnih tvari; opis izgleda lijeka; fizikalna i kemijska svojstva (za radiofarmaceutike).

U tekstu uputa mogu se koristiti slike, dijagrami, piktogrami, ilustracije, tablice i pojašnjavajući grafikoni. Tekst se preporuča tiskati u znakovima ne manjim od 8 pt.