Απλασία μυελού των οστών - τι είναι; Λειτουργίες του μυελού των οστών. Ερυθροκυτταρική απλασία του μυελού των οστών Για να μην υπάρχουν ερωτήματα σχετικά με τη διάγνωση

© E.A. Orlova, S.V. Lashutin, 2004

E.A. Orlova, S.V. Λασουτίν

ΠΛΗΡΗΣ ΑΠΛΑΣΙΑ ΚΟΚΚΙΝΟΥ ΜΥΕΛΟΥ ΩΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΕΡΥΤΡΟΠΟΕΤΙΝΗΣ

E.A.Orlova, S.V.Lashutin

ΟΛΙΚΗ ΑΠΛΑΣΙΑ ΤΟΥ ΕΡΥΘΡΟΥ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΩΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΕΤΙΝΗ

Τμήμα Θεραπείας και Εργασιακών Νοσημάτων. ΤΡΩΩ. Ιατρική Ακαδημία Tareev Moscow. ΤΟΥΣ. Sechenov, Ρωσία

Λέξεις-κλειδιά: ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη, πλήρης ερυθρή απλασία μυελός των οστών. Λέξεις κλειδιά: ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη, καθαρή απλασία των ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη (rhEPO) αμέσως μετά την εγγραφή στα τέλη της δεκαετίας του '80 έγινε το φάρμακο εκλογής στη θεραπεία της αναιμίας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια(CHP). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν στην αρχή του φαρμάκου θα μπορούσαν επίσης να είναι αποτέλεσμα ταχεία άνοδοςαιμοσφαιρίνη (αρτηριακή υπέρταση, θρόμβωση, υπερκαλιαιμία) σε συνδυασμό με άμεση επίδραση σε μη αιμοποιητικούς ιστούς (συμπεριλαμβανομένων των τοιχωμάτων των αιμοφόρων αγγείων). Πρόσφατα, η πλήρης απλασία του ερυθρού μυελού των οστών (CRBMC) έχει γίνει ένα σοβαρό πρόβλημα, που εκδηλώνεται με σοβαρή νορμοκυτταρική, νορμοχρωμική αναιμία, απότομη μείωση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων (< 10000/мм3), при κανονική ποσότητακοκκιοκύτταρα και αιμοπετάλια και η σχεδόν πλήρης απουσία προδρόμων ερυθροειδών στο μυελό των οστών (λιγότερο από 5% των ερυθροβλαστών, δεδομένα ανά μπλοκ ωρίμανσης).

Λόγω της σχεδόν πλήρους διακοπής της ερυθροποίησης, η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης μειώνεται πολύ γρήγορα, με ρυθμό που αντιστοιχεί στη διάρκεια ζωής των ερυθρών αιμοσφαιρίων (σχεδόν 0,1 g/dL/ημέρα, ελαφρώς λιγότερο από 1 g/dL/εβδομάδα). Οι ασθενείς χρειάζονται εβδομαδιαίες μεταγγίσεις αίματος για να διατηρηθεί ένα επίπεδο αιμοσφαιρίνης 70-80 g/dL.

Αν από το 1988 που εμφανίστηκε το rhEPO στην αγορά μέχρι το 1997 καταγράφηκαν μόνο 3 κρούσματα PACCM, τότε την τελευταία τριετία ο αριθμός τους ξεπέρασε τα 100 (πίνακας). Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το PACCM συσχετίστηκε κυρίως με ένα μόνο φάρμακο, το eprex.

Αιτιολογία

Το PACM είναι μια σοβαρή, αναγεννητική μορφή αναιμίας, που συνοδεύεται από απλασία των αιμοσφαιρίων του μυελού των οστών. Νόσος

προκαλείται από αντισώματα που προκαλούνται από την εποετίνη που εξουδετερώνουν όχι μόνο την εξωγενή rhEPO, αλλά και διασταυρώνονται με την ενδογενή ερυθροποιητίνη. Ως αποτέλεσμα, τα επίπεδα της ερυθροποιητίνης στον ορό παύουν να προσδιορίζονται και η ερυθροποίηση καθίσταται αναποτελεσματική.

Τα αντισώματα κατά της ερυθροποιητίνης μετά τη θεραπεία με epoetin alfa είναι πολυκλωνικά και μπορούν να εξουδετερώσουν πολύ υψηλές συγκεντρώσεις φυσικής EPO. Αυτά τα αντισώματα ανήκουν στην κατηγορία Igb, υποκατηγορίες b1 ή b4, και αντιδρούν με το πρωτεϊνικό τμήμα της EPO. Αυτό έχει αποδειχθεί με την αφαίρεση των υπολειμμάτων υδατανθράκων πεπτικά ένζυμα, το οποίο δεν επηρέασε τη συγγένεια των αντισωμάτων προς την ερυθροποιητίνη. Έτσι, η γλυκοζυλίωση είναι απίθανο να επηρεάσει την ανοσογονικότητα.

Επιδημιολογία

Το PACC σε όλο τον πληθυσμό εμφανίζεται συνήθως αυθόρμητα (στο 50% των περιπτώσεων) ή σχετίζεται με θυμώματα (στο 5% των περιπτώσεων), λεμφοπολλαπλασιαστικό (μυελοδυσπλασία, Β- και Τ-κύτταρα χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμίακαι χρόνια μυελογενή λευχαιμία) ή άνοσες (αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, ρευματοειδής αρθρίτιδα). Μερικές φορές αναπτύσσεται κατά τη λήψη ορισμένων φαρμάκων (αντισπασμωδικά, αντιβιοτικά και αντιθυρεοειδικά φάρμακα) ή λόγω ιογενούς λοίμωξης (για παράδειγμα, του ιού parvo B19 ή του ιού της ηπατίτιδας Β).

Σε ενήλικες ασθενείς, το PACM είναι συχνότερα μια αυτοάνοση νόσος που σχετίζεται με την παραγωγή και την εμφάνιση κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων έναντι ερυθροποιητικών προγονικών κυττάρων ή ίδιων των ερυθροποιητικών κυττάρων. Σε σπάνιες περιπτώσεις, σχετίζεται με την εμφάνιση αντισωμάτων στην ενδογενή ερυθροποιητίνη σε άτομα που δεν έχουν λάβει ποτέ rhEPO.

Περιπτώσεις PACC που σχετίζεται με το αντίσωμα rhEPO σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια σύμφωνα με την Johnson & Johnson Φαρμακολογική Έρευνα και Ανάπτυξη

Eprex μόνο 2 3 5 8 22 64 67 6 177

Άλλες ερυθροποιητίνες 1 0 1 0 3 5 5 3 18

Υποθέσεις υπό διερεύνηση 5 2 0 5 11 16 18 6 63

Συνολικός αριθμός ύποπτων κρουσμάτων 8 5 6 13 36 85 90 15 258

Σημείωση. Η απουσία ή η μείωση της επίδρασης της θεραπείας με rhEPO υπονοείται - μια ανεξήγητη πτώση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης ή η ανάγκη αύξησης της δόσης.

Όλες οι δημοσιευμένες περιπτώσεις PACC που σχετίζεται με rhEPO είναι αποκλειστικά σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), παρά την ευρεία χρήση αυτού του φαρμάκου στην ογκολογία. Οι καρκινοπαθείς είναι πιθανό να έχουν λιγότερες πιθανότητες να αναπτύξουν αυτή την επιπλοκή λόγω μειωμένης ανοσολογικής κατάστασης, άλλων θεραπειών και μικρότερης διάρκειας επιθεραπειών.

Οι πρώτες τρεις περιπτώσεις ανοσοεπαγώμενης PACM λόγω rhEPO εντοπίστηκαν μεταξύ 1992-1997 και από το 1998 υπήρξε αύξηση στον επιπολασμό της RACM που προκαλείται από αντισώματα κατά της rhEPO.

Είναι ενδιαφέρον ότι το ποσοστό αυτής της επιπλοκής ανά 10.000 ασθενείς ετησίως ήταν πολύ υψηλότερο για το ep-rex (3,32) (στοιχεία για το πρώτο εξάμηνο του 2002) από ότι για το epoetin-beta (0,12), το epogen (0,02 ) και το dar-bepoetin-alpha (0,5). Σε αυτό το πλαίσιο, η Johnson & Johnson εξέδωσε δελτίο τύπου στο οποίο ανέφερε ότι στο 94,2% των περιπτώσεων PACCM, το φάρμακο χορηγήθηκε υποδόρια μετά τη χρήση του eprex. Τον Δεκέμβριο του 2002, στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης, έγιναν αλλαγές στον σχολιασμό για το eprex: οι ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να λαμβάνουν το φάρμακο μόνο ενδοφλεβίως. Τα μέτρα που ελήφθησαν οδήγησαν σε μείωση της συχνότητας εμφάνισης σε 0,89 περιπτώσεις ανά 10.000 ασθενείς / έτος εισαγωγής έως το πρώτο εξάμηνο του 2003. Οι οδηγίες για τη χρήση άλλων ερυθροποιητινών δεν άλλαξαν λόγω της έλλειψης σαφών δεδομένων ότι η χρήση τους σχετίζεται με τον κίνδυνο PACC που προκαλείται από την εποετίνη. Αυτό, ωστόσο, δεν αποκλείει ότι στο μέλλον μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση της επίπτωσης του PACC ως αποτέλεσμα της υποδόριας χορήγησης άλλων ποιητών.

Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν τα 61 έτη, με κάποια επικράτηση των ανδρών. Δεν βρέθηκε συσχέτιση με την αιτία της νεφρικής ανεπάρκειας.

στατιστική, θεραπεία χρόνια ασθένειανεφρική νόσο (ΧΝΝ), ηλικία ή φύλο, παρά τον δυσανάλογα υψηλότερο επιπολασμό αυτής της επιπλοκής σε άνδρες άνω των 70 ετών, οι οποίοι κυριαρχούν στον πληθυσμό των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με ερυθροποιητίνη πριν από τη διάγνωση του PACCM ήταν 7 μήνες, κυμαινόμενη από 1 μήνα έως 5 χρόνια.

Δομή της ερυθροποιητίνης

Τρία είναι σήμερα διαθέσιμα στην αγορά διάφοροι τύποι rhEPO: εποετίνη-άλφα, εποετίνη-βήτα και εποετίνη-ωμέγα. Και τα τρία μόρια μοιράζονται την αλληλουχία αμινοξέων της ανθρώπινης εποετίνης, αλλά διαφέρουν ως προς τον αριθμό των αλυσίδων πολυσακχαρίτη και την περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες. Το Epoetin-al-fa έχει ελαφρώς χαμηλότερη σιαλικοποίηση από το epoetin-beta. Αυτό εξηγεί τις μικρές διαφορές που παρατηρούνται στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική των δύο μορίων, αλλά αυτό είναι απίθανο να είναι ο λόγος για τη διαφορετική ανοσογονικότητά τους.

Η εποετίνη-ωμέγα περιέχει λιγότερο σάκχαρο με Ο-συνδεδεμένο, είναι λιγότερο όξινο και διαφέρει από τις άλλες δύο εποετίνες ως προς την υδροφιλία. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν αναφορές περιπτώσεων PACC σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εποετίνη-ωμέγα, αλλά ο πληθυσμός των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αυτό το φάρμακο είναι πολύ μικρότερος.

Το Darbepoetin alfa μπήκε πρόσφατα στην αγορά. Περιέχει πέντε Ν-συνδεδεμένες αλυσίδες υδατανθράκων (δύο περισσότερες από το rhEPO), έχει υψηλότερο μοριακό βάρος, περιεκτικότητα σε σιαλικό οξύ και αρνητικό φορτίοσε σύγκριση με άλλες ερυθροποιητίνες. Δεδομένου ότι η αλληλουχία αμινοξέων και η περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες της darbepoetin-alpha διαφέρουν από εκείνη της ανθρώπινης EPO, είναι θεωρητικά πιθανό αυτό το νέο μόριο να είναι ανοσογονικό. Αλλά μέχρι στιγμής, η ανάπτυξη του PACCM με τη χρήση αυτού του φαρμάκου δεν έχει παρατηρηθεί.

Οδός χορήγησης και άλλες αιτίες ανοσογονικότητας

Η αύξηση του επιπολασμού του PACCM συνέπεσε με μια μετατόπιση από την ενδοφλέβια στην υποδόρια οδό της rhEPO, ειδικά εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η υποδόρια οδός χορήγησης έχει μεγαλύτερη επίδραση στην ανοσογονικότητα από την ενδοφλέβια οδό, επειδή το δέρμα έχει πολύ ανεπτυγμένο ανοσοποιητικό σύστημα. Είναι πιθανό ότι η μακροχρόνια έκθεση ανοσοεπαρκών κυττάρων του δέρματος στην εποετίνη μετά από υποδόρια χορήγηση μπορεί να αυξήσει την ανοσογονικότητα. Επιπλέον, η υποδόρια οδός συνδέεται με αυτοθεραπεία και αυξάνει τον κίνδυνο ακατάλληλου χειρισμού ή αποθήκευσης του φαρμάκου. Η σημασία των συνθηκών αποθήκευσης δεν είναι πλήρως κατανοητή, αλλά είναι σημαντικό το φάρμακο να φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεταξύ 2° και 8°C.

Κατά τη διεξαγωγή διακρατικών μελετών, φάνηκε ότι η πλειονότητα των ασθενών με PACC έλαβαν το φάρμακο υποδορίως (94,2%). Ωστόσο, υπάρχουν χώρες (για παράδειγμα, η Ιταλία) όπου το PACCM πρακτικά δεν ανιχνεύθηκε, παρά το γεγονός ότι οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο υποδορίως.

Η ανοσογονικότητα των παρασκευασμάτων rhEPO μπορεί να επηρεαστεί από παράγοντες που δεν σχετίζονται με διαφορές μεταξύ του ενδογενούς και του ανασυνδυασμένου μορίου. Για παράδειγμα, η διαδικασία παρασκευής και τα συστατικά που αυξάνουν την πιθανότητα οξείδωσης και συσσωμάτωσης, όπως η λυοφιλίωση, μπορούν να αυξήσουν την ανοσογονικότητα. Η Mobshop & Ichnopson κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η αφαίρεση ανθρώπινης λευκωματίνης από το Eprex το 1998, η αυξημένη συχνότητα της υποδόριας χορήγησης (ειδικά η αυτοχορήγηση) και η αποτυχία αποθήκευσης έπαιξαν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του PACM με το Eprex. Δεν αποκλείεται επίσης ο ρόλος της αντικατάστασης της ανθρώπινης λευκωματίνης με πολυσορβιτόλη 80 (συγκέντρωση 0,03%) και γλυκίνη για τη σταθεροποίηση της σύνθεσης του eprex. Στην εποετίνη-βήτα (neorecormon), η πολυσορβιτόλη-80 έχει χρησιμοποιηθεί ως σταθεροποιητής από την καταχώριση του φαρμάκου. Στο dar-beropoetin-alpha (aranesp), η πολυσορβιτόλη-80 χρησιμοποιείται επίσης ως σταθεροποιητής (σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις - 0,005%), αλλά δεν παρατηρούνται περιπτώσεις PACCM. Η χρήση του λαδιού σιλικόνης ως λιπαντικού σύριγγας από το 1994 έχει επίσης συζητηθεί ως πιθανός λόγος για την αύξηση της ανοσογονικότητας.Το επίκεντρο της πιο πρόσφατης έρευνας είναι οργανικές ενώσεις που εκπλένονται από τον διαλύτη πολυσορβιτόλη-80 από τα ελαστικά έμβολα των σύριγγων Eprex. Η εταιρεία λέει ότι

έχουν ήδη αντικαταστήσει τα ελαστικά έμβολα με έμβολα με επίστρωση Teflon.

Διαγνωστικά

Το PACC που προκαλείται από αντισώματα αντι-rhEPO είναι μια σοβαρή αλλά ευτυχώς σπάνια επιπλοκή που σχετίζεται με τη θεραπεία με εποετίνη. Το πρόβλημα μελετάται εντατικά από τις αρχές, τους κατασκευαστές ερυθροποιητινών, τους ανεξάρτητους επιστήμονες, τις εταιρίες νεφρολόγων, αλλά εξακολουθεί να παραμένει άλυτο.

Παρά τη σπανιότητα του PACC δευτερογενούς θεραπείας με rhEPO, οι γιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν αυτήν την τρομερή επιπλοκή και να το εξετάσουν διαφορική διάγνωσησε ασθενείς με ταχέως αυξανόμενη αναιμία ή/και αντίσταση στη θεραπεία. Το πρώτο βήμα θα πρέπει να είναι μια πλήρης εξέταση για να αποσαφηνιστεί η φύση της αναιμίας (συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων), ο αποκλεισμός άλλων γνωστών αιτιών αναιμίας (ανεπάρκεια σιδήρου, απώλεια αίματος, λοίμωξη, φλεγμονή). Το επόμενο βήμα είναι η εξέταση του μυελού των οστών.

Εάν ανιχνευθεί PAKKM, η ερυθροποιητίνη θα πρέπει να ακυρωθεί αμέσως, θα πρέπει να προσδιοριστούν τα αντισώματα κατά της ερυθροποιητίνης. Ο προσδιορισμός των αντισωμάτων είναι μια βασική στιγμή στη διάγνωση του PACC. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει τυπική μέθοδος διαλογής για την ανίχνευση αντισωμάτων στις εποετίνες. Οι διαθέσιμες δοκιμασίες χρησιμοποιούν είτε αντιδράσεις δέσμευσης είτε βιολογικές αναλύσεις. Οι βιολογικές αναλύσεις παραμένουν η μόνη μέθοδος που μπορεί να αποκαλύψει την εξουδετερωτική ικανότητα των αντισωμάτων. Άλλες δοκιμασίες περιλαμβάνουν ραδιοάνοση κατακρήμνιση (RIP) που χρησιμοποιείται από τους N. Casadeval et al., και ELISA. Αν και οι άμεσες συγκρίσεις μεθόδων δεν έχουν δημοσιευθεί, το RIP φαίνεται να είναι πιο αξιόπιστο ενώ το ELISA μπορεί να έχει χαμηλότερη ευαισθησία και ειδικότητα. Αν και η Amgen, η Ortho Biotech και η Roche έχουν προσφέρει κιτ δοκιμών για αντισώματα στις εποετίνες, προτιμάται η δοκιμή με κιτ δοκιμών από ανεξάρτητα εργαστήρια. Οι εξετάσεις διαλογής για αντισώματα κατά της ερυθροποιητίνης συνιστώνται μόνο για ερευνητικούς σκοπούς. Στην κανονική κλινική πρακτική, σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία με rhEPO, απουσία σημείων PACC στην αναρρόφηση μυελού των οστών, δεν υπάρχει ανάγκη προσδιορισμού αντισωμάτων στην ερυθροποιητίνη.

Λόγω του γεγονότος ότι τα αντισώματα κατά του ssrEPO εξουδετερώνουν και θα αντιδράσουν διασταυρούμενα τόσο με όλες τις επί του παρόντος διαθέσιμες εξωγενείς ερυθροποιητίνες όσο και με την ενδογενή ερυθροποιητίνη, οποιαδήποτε ερυθροποιητική

Ποια θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν υπάρχει υποψία PACM.

Η εμπειρία με τη θεραπεία του PACM παραμένει ελάχιστη. Σχεδόν οι μισοί ασθενείς ανταποκρίνονται σε ανοσοκατασταλτικά. Η χρήση ως μόνο κορτικοστεροειδή, και σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη ή κυκλοφωσφαμίδη, περιγράφεται η ανοσοσφαιρίνη ή η πλασμαφαίρεση. Καλά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν με τη χρήση στεροειδών σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη, καθώς και με θεραπεία με κυκλοσπορίνη. Τα καλύτερα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση νεφρού, πιθανώς επειδή η ανοσοκατασταλτική θεραπεία μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να είναι αποτελεσματική στο PACC.

Μετά την κατάργηση του rhEPO, ο τίτλος των αντισωμάτων μειώθηκε αργά σε όλους τους ασθενείς. Θεωρείται ότι τα ανοσοκατασταλτικά επιτάχυναν τη μείωση του τίτλου των αντισωμάτων και μπορεί να επέτρεψαν την αποκατάσταση της ερυθροποίησης στο επίπεδο πριν από τη θεραπεία με ερυθροποιητίνη. Ωστόσο, τα προκαταρκτικά δεδομένα δείχνουν ότι σχεδόν το 40% των ασθενών παραμένουν εξαρτημένοι από μεταγγίσεις αίματος ακόμη και μετά από 2 χρόνια ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Η θεραπεία με rhEPO είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη θεραπεία για τη νεφρική αναιμία. Αυτό το προϊόν τεχνολογίας μοριακής γενετικής χρησιμοποιείται για περισσότερα από 15 χρόνια και έχει εξαιρετικό θεραπευτικό δείκτη (επιλεκτική και ισχυρή επίδραση στην ερυθροποίηση, συνοδευόμενη από

μι παρενέργειεςως επιδείνωση αρτηριακή υπέρτασηή θρομβωτικές επιπλοκές). Σε ασθενείς με ΧΝΝ πριν από την αιμοκάθαρση, το rhEPO μειώνει επίσης τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα και έχει επίσης θετική επίδραση στην καρδιακή λειτουργία. Επιπλέον, η διόρθωση της αναιμίας βελτιώνει σημαντικά την ευεξία και την ποιότητα ζωής των ασθενών. Η αξιοσημείωτη αύξηση του επιπολασμού του PACCM που παρατηρήθηκε τα τελευταία χρόνια αξίζει ιδιαίτερης προσοχής. Ωστόσο, πρέπει να εξισορροπήσουμε τη βαρύτητα και την εξαιρετική σπανιότητά της με τον υψηλό αριθμό ασθενών με ΧΝΝ που πεθαίνουν κάθε χρόνο από καρδιαγγειακές επιπλοκές, η οποία θα μπορούσε να μειωθεί εν μέρει με τη θεραπεία της αναιμίας.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Eckardt K-U, Casadevall N. Καθαρή απλασία των ερυθρών αιμοσφαιρίων λόγω αντισωμάτων κατά της ερυθροποιητίνης. Nephrol Dial Transplant 2003 18: 865-869

2. Casadevall Ν, Nataf J, Viron Β et αϊ. Καθαρή απλασία ερυθρών αιμοσφαιρίων και αντισώματα κατά της ερυθροποιητίνης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ανασυνδυασμένη ερυθροποιητίνη. N Engl J Med 2002; 346:469-475

3. Casadevall Ν, Dupuy Ε, Molho-Sabatier Ρ et αϊ. Αυτοαντισώματα κατά της ερυθροποιητίνης σε ασθενή με αμιγή απλασία των ερυθρών αιμοσφαιρίων. N Engl J Med 1996; 334:630-633

4. Casadevall N. Αντισώματα κατά rHuEpo: φυσικό και ανασυνδυασμένο. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:42-47

5. Locatelli F, Del Vecchio L. Καθαρή ερυθροκυτταρική απλασία δευτερογενής σε θεραπεία με ερυθροποιητίνη. Artificial Organs 2003; 27(9):755-758

6 Locatelli F, Aljama P, Barany P et al. Παράγοντες διέγερσης της ερυθροποίησης και καθαρή απλασία ερυθροκυττάρων που προκαλείται από αντισώματα: πού βρισκόμαστε τώρα και πού πάμε από εδώ; Nephrol Dial Transplant 2004 19: 288-293

Τα υλικά παρουσιάζονται από οδηγός μελέτηςΠανεπιστήμιο RUDN

αναιμία. Κλινική, διάγνωση και θεραπεία / Stuklov N.I., Alpidovsky V.K., Ogurtsov P.P. - M .: LLC "Medical Information Agency", 2013. - 264 p.

Η αντιγραφή και η αναπαραγωγή υλικού χωρίς να προσδιορίζονται οι δημιουργοί απαγορεύεται και τιμωρείται από το νόμο.

Απλαστική αναιμία (AA) - ασθένεια που προκύπτει από εξαφάνιση ή απότομη μείωση του μυελού των οστών πολυδύναμων βλαστοκυττάρων, ο αριθμός των οποίων μειώνεται στο 1% ή λιγότερο, που οδηγεί σε καταστροφή ή απλασία του μυελού των οστών. Μορφολογικά, αυτό εκδηλώνεται με πανκυτταροπενία σε εξετάσεις περιφερικού αίματος, απουσία αιμοποιητικών κυττάρων στο μυελό των οστών, ενώ στο αίμα η πανκυτταροπενία χαρακτηρίζεται από λευκοπενία λόγω ουδετεροπενίας με σχετική λεμφοκυττάρωση και απουσία δικτυοερυθροκυττάρων. Εάν εντοπιστούν τέτοιες αλλαγές, είναι επιτακτική ανάγκη να εξαιρεθούν όλες πιθανούς λόγουςαπλασία (ιογενείς λοιμώξεις, κακοήθεις ασθένειες, ασθένειες του αίματος (λεμφοπολλαπλασιαστικές ασθένειες), συστηματικές κολλαγονώσεις, επαφή με χημικές ουσίες, ακτινοβολία), σε ενήλικες, πραγματοποιήστε τριπανοβιοψία για ιστολογική εξέταση του μυελού των οστών.

Το AA περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Ehrlich το 1888. Η συχνότητα της ΑΑ είναι 2-4 περιπτώσεις ανά 1 εκατομμύριο πληθυσμού στις ΗΠΑ και την Ευρώπη, ενώ η ΑΑ είναι πολύ πιο συχνή σε ορισμένες χώρες της Ανατολικής Ασίας. Έτσι, στην Ταϊλάνδη και την Ιαπωνία, η επίπτωση της ΑΑ είναι 11-14 περιπτώσεις ανά 1 εκατομμύριο πληθυσμού.

Η ΑΑ ανιχνεύεται συχνότερα σε δύο ηλικιακές ομάδες: 20-25 ετών και άνω των 60 ετών. Δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Αιτιολογία και παθογένεια

Η ΑΑ μπορεί να είναι συγγενής, αλλά πιο συχνά είναι επίκτητη. Η συγγενής, γενετικά καθορισμένη ΑΑ περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Fanconi το 1927.

Η συγγενής ΑΑ εκδηλώνεται κλινικά με ανεπάρκεια μυελού των οστών στα πρώτα χρόνια της ζωής του παιδιού και συχνά συνδυάζεται με συγγενείς δυσπλασίες όπως δυσμετάχρωσης δέρματος, υποπλασία νεφρών και σπλήνας, απουσία ή υποπλασία ακτίνα κύκλου, μικροκεφαλία, γενετικές ανωμαλίεςκαρδιά και ψυχική ή σεξουαλική υπανάπτυξη. Καρυολογικές μελέτες σε αυτή την παραλλαγή της ΑΑ συχνά αποκαλύπτουν διάφορες χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Μεταξύ των παιδιών με Αναιμία Fanconiσημειώθηκε επίσης υψηλή συχνότηταεπίπτωση οξείας λευχαιμίας και άλλων νεοπλασιών.

Στη δευτερογενή ΑΑ, η ανεπάρκεια μυελού των οστών οφείλεται είτε σε άμεσες τοξικές επιδράσεις ακτινοβολίας ή χημικών ενώσεων στα βλαστοκύτταρα, είτε σε ανώμαλη απόκριση λόγω ιογενείς λοιμώξεις (αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο). Οι πιο κοινές ασθένειες που προκαλούν την ανάπτυξη ΑΑ είναι οι κακοήθεις ασθένειες, οι ασθένειες του αίματος (λεμφοπολλαπλασιαστικές ασθένειες) και οι συστηματικές κολλαγονώσεις. Η αύξηση των περιφερικών λεμφαδένων, του ήπατος και του σπλήνα δεν είναι τυπική για την ΑΑ. Επιπλέον, η εύρεση μιας διευρυμένης σπλήνας σε πρώιμο στάδιοΗ νόσος θέτει υπό αμφισβήτηση τη διάγνωση της ΑΑ, μαρτυρά υπέρ της απλασίας που σχετίζεται με την ηπατίτιδα. Ωστόσο, η παρατεταμένη πορεία της νόσου μπορεί να συνοδεύεται από αύξηση του ήπατος και του σπλήνα λόγω αιμοσιδήρωσης μετά τη μετάγγιση. Σε περιπτώσεις με προσδιορισμένη αιτία ΑΑ, αυτή η κατάσταση πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ως δευτερογενής απλασία της αιμοποίησης.

Η αληθινή (ιδιοπαθής επίκτητη) ΑΑ είναι μια κατάσταση που σχετίζεται με τον θάνατο άθικτων βλαστοκυττάρων. Σε ιδιοπαθείς μορφές, στις οποίες η αιτία της απλασίας του μυελού των οστών είναι ασαφής, θεωρείται ότι μεσολαβείται από Τ-κύτταρα καταστροφή πολυδύναμων αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων του μυελού των οστών. Σε ασθενείς με ιδιοπαθή μορφή ΑΑ, βρέθηκε στο αίμα αυξημένος αριθμός ενεργοποιημένων κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων, αυξημένη παραγωγή γ-ιντερφερόνης και παράγοντας νέκρωσης όγκου, που προκαλούν το θάνατο των δικών τους βλαστικών κυττάρων μυελού των οστών. Επιπλέον, ο λόγος για την αυτοευαισθητοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων έναντι των δικών τους βλαστοκυττάρων παραμένει ασαφής.

Ταξινόμηση απλαστικών αναιμιών.

1. Ιδιοπαθείς απλαστικές αναιμίες

- συγγενής (αναιμία Fanconi)

Επίκτητος

2. Δευτεροπαθής απλαστική αναιμία που προκαλείται από:

- φάρμακα (χλωραμπινεκόλη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, αντισπασμωδικά, κυτταροτοξικά φάρμακα)

- λόγω έκθεσης σε ιονίζουσα ακτινοβολία

- χημικές επιδράσεις (βενζόλιο και τα παράγωγά του, φυτοφάρμακα, χρώματα και βερνίκια)

- ιογενείς λοιμώξεις (Epstein-Barr, ηπατίτιδα, παρβαϊός, κυτταρομεγαλοϊός, HIV)

- αυτοάνοσα νοσήματα (ΣΕΛ, ηωσινοφιλική απονευρωσίτιδα, υπερανοσοσφαιριναιμία)

- άλλες αιτίες (εγκυμοσύνη, θυμώμα)

Κλινική Α.Α

Όλες οι κλινικές εκδηλώσεις της ΑΑ είναι συνέπεια ανεπάρκειας του μυελού των οστών, η έντασή τους εξαρτάται από τη σοβαρότητα και το ρυθμό εξέλιξης της πανκυτταροπενίας.Η πορεία της ΑΑ μπορεί να είναι οξεία, υποξεία και χρόνια.

Οι ασθενείς με ΑΑ έχουν συνήθως αναιμικό σύνδρομο σε συνδυασμό με αιμορραγίες στο δέρμα, τους βλεννογόνους και μολυσματικές επιπλοκές. Τα κυρίαρχα συμπτώματα της ΑΑ διαφέρουν ανάλογα με το χρόνο ανάπτυξης της νόσου.

Είναι γνωστό ότι τα ερυθροκύτταρα κυκλοφορούν στο περιφερικό αίμα για 3-4 μήνες, επομένως τα συμπτώματα της αναιμίας μπορούν να αναπτυχθούν μόνο με παρατεταμένη καταστολή της αιμοποίησης για περισσότερο από 1-2 μήνες. Ως αποτέλεσμα της παρατεταμένης έλλειψης παραγωγής ερυθροκυττάρων, υπάρχει σταδιακή μείωση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης κατά 25-50%, δηλαδή έως και 90-70 g/l, που μπορεί να είναι η αιτία των συμπτωμάτων της αναιμίας.

Αντίθετα, με τον γρήγορο θάνατο του συντριπτικού αριθμού βλαστοκυττάρων, η αιμοποίηση εξαντλείται σε μια εβδομάδα, η παραγωγή αιμοπεταλίων και λευκοκυττάρων σταματά και ο αριθμός των κυκλοφορούντων ερυθροκυττάρων παραμένει φυσιολογικός. Περαιτέρω, κατά τη διάρκεια μιας άλλης εβδομάδας, παρατηρείται μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων, γεγονός που οδηγεί στην εμφάνιση αιμορραγικού συνδρόμου, στο πλαίσιο της πλήρους απουσίας αναιμικών παραπόνων. Πριν την εμφάνιση αιμορραγίας, ο οργανισμός αντισταθμίζει την έλλειψη αιμοπεταλίων λόγω των διαθέσιμων, τα οποία είναι φυσιολογικά βιώσιμα για 10-11 ημέρες κατά μέσο όρο. Επιπλέον, η μείωση των αιμοπεταλίων στην κυκλοφορία συμβαίνει αρκετές ημέρες νωρίτερα από την εμφάνιση αιμορραγιών, καθώς η κύρια ποσότητα τους αντιπροσωπεύεται από τη βρεγματική δεξαμενή, η οποία αποτελεί το μεγαλύτερο μέρος των αιμοπεταλίων του περιφερικού αίματος και καταναλώνεται πιο αργά. Το αιμορραγικό σύνδρομο στη θρομβοπενία σχετίζεται με ανεπαρκή τροφισμό και βλάβη στο ενδοθήλιο, αυξημένη ευθραυστότητα των μικρών αγγείων και εκδηλώνεται με αιμορραγία των βλεννογόνων (ρινική, αιμορραγία της μήτρας), πετχειώδη εξανθήματα στο δέρμα. Πιστεύεται ότι μια απειλητική για τη ζωή κατάσταση είναι το δερματικό αιμορραγικό σύνδρομο στο άνω μισό του κορμού, ιδιαίτερα στο πρόσωπο, το οποίο αυξάνει δραματικά τον κίνδυνο εγκεφαλικής αιμορραγίας.

Όσον αφορά τα λευκοκύτταρα, ιδιαίτερα τα ουδετερόφιλα, ο αριθμός τους μειώνεται πιο έντονα. Η διάρκεια ζωής των κοκκιοκυττάρων δεν είναι μεγαλύτερη από μία εβδομάδα και κυκλοφορούν στο περιφερικό αίμα για αρκετές ημέρες, στη συνέχεια εισέρχονται στους περιβάλλοντες ιστούς, όπου εκτελούν την κύρια φαγοκυτταρική λειτουργία. Επομένως, ακόμη και στο πλαίσιο της πλήρους απουσίας ουδετερόφιλων στο περιφερικό αίμα ( ακοκκιοκυτταραιμία) οι μολυσματικές επιπλοκές δεν εμφανίζονται αμέσως, αλλά, κατά κανόνα, μετά από 5-7 ημέρες, και έχουν τα δικά τους χαρακτηριστικά. Αυτοί οι ασθενείς έχουν συχνά υψηλό πυρετό απουσία πηγής μόλυνσης. Έτσι, με δύσπνοια, δεν είναι δυνατό να ακούσετε συριγμό, με πόνο στην κοιλιά, τα συμπτώματα του περιτοναϊκού ερεθισμού είναι εξαιρετικά θολά. Για τη διάγνωση της πνευμονίας και της περιτονίτιδας, σε αυτήν την περίπτωση, οι μέθοδοι έρευνας οργάνων (ακτινογραφία και υπερηχογράφημα) είναι εξαιρετικά σημαντικές, χρησιμοποιώντας τις οποίες μπορείτε να δείτε τη διήθηση του πνευμονικού ιστού, την εμφάνιση επιπέδων υγρού στο έντερο κατά την ατονία του. πάχυνση του εντερικού τοιχώματος και άλλα. Σε ασθενείς με ακοκκιοκυτταραιμία, με την έναρξη του πυρετού, ο κίνδυνος εμφάνισης σηπτικής καταπληξίας είναι εξαιρετικά υψηλός λόγω της έλλειψης λειτουργίας φραγμού των λευκοκυττάρων. Τέτοιοι ασθενείς με ανάπτυξη πυρετού χωρίς αποτυχία χρειάζονται εξέταση αίματος για στειρότητα. Επιπλέον, η διάγνωση της σήψης στην ακοκκιοκυτταραιμία μπορεί να εδραιωθεί ακόμη και σε αντίθεση με τον κλασικό ορισμό της σήψης, δηλαδή χωρίς την παρουσία «πρωταρχικής εστίασης». Πλέον Κοινή αιτίαΗ σήψη στην ακοκκιοκυτταραιμία είναι η «φυσιολογική» εντερική χλωρίδα (σαπρόφυτα ή υπό όρους παθογόνα βακτήρια).

Στο αιχμηρόςΣτην πορεία της ΑΑ, υπάρχει ένα ταχέως προοδευτικό αιμορραγικό σύνδρομο λόγω βαθιάς θρομβοπενίας και σοβαρές λοιμώδεις επιπλοκές λόγω της σχεδόν παντελούς απουσίας κοκκιοκυττάρων. Οι ασθενείς με παρόμοια πορεία ΑΑ απαιτούν επείγουσα νοσηλεία στο νοσοκομείο αιματολογικό τμήμακαι διεξαγωγή αντιβακτηριακών, υποκατάστατων, συχνά εντατικής θεραπείας, εξειδικευμένη θεραπεία. Χωρίς επαρκή φροντίδα, τέτοιοι ασθενείς συνήθως πεθαίνουν εντός ημερών ή εβδομάδων από την εμφάνιση των πρώτων σημείων της νόσου.

Στο μέτρια (υποξεία)κατά τη διάρκεια της ΑΑ, η αδυναμία και η κόπωση παραμένουν τα κύρια παράπονα του ασθενούς για μεγάλο χρονικό διάστημα, στη συνέχεια, λόγω θρομβοπενίας, μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα αιμορραγικής διάθεσης.

Για τη δευτερογενή ΑΑ, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί κλινικά εβδομάδες ή ακόμη και μήνες μετά την επαφή με τον αιτιολογικό παράγοντα, είναι πιο συχνή χρόνιοςροή. Στη δευτεροπαθή ΑΑ, συχνότερα από ό,τι στην ιδιοπαθή μορφή, αναπτύσσεται ύφεση της νόσου και μπορεί να επέλθει πλήρης ανάρρωση μετά τη διακοπή του αιτιολογικού παράγοντα.

Εργαστηριακά δεδομένα

Η εικόνα του περιφερικού αίματος στο 90% των ασθενών με ΑΑ χαρακτηρίζεται από πανκυτταροπενία: αναιμία, λευκο- και θρομβοπενία.

Αναιμίαείναι κανονικόχρωμος. Ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων μειώνεται σε 0 - 0,3%.

Λευκοπενίαλόγω κοκκιοκυττάρων, και η περιεκτικότητα των λεμφοκυττάρων συνήθως δεν μεταβάλλεται, γεγονός που δίνει την εντύπωση λεμφοκυττάρωσης, η οποία είναι σχετική στην ΑΑ. Η σοβαρότητα της λευκοπενίας καθορίζει σε μεγάλο βαθμό τη σοβαρότητα της πορείας της νόσου: τον αριθμό των λευκοκυττάρων< 0,5 х 10 9 /л наблюдается больных с тяжелой АА, число лейкоцитов < 0,2х10 9 /л – при сверхтяжелой АА.

Θρομβοπενία ανιχνεύεται ήδη στα αρχικά στάδια της νόσου και είναι το πιο επίμονο αιματολογικό σύμπτωμα.

Η στίξη του μυελού των οστών στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων είναι πολύ φτωχή, δηλ. δεν περιέχει ένας μεγάλος αριθμός απόαιμοποιητικά κύτταρα, τα περισσότερα από τα οποία είναι λεμφοκύτταρα. Ωστόσο, δεδομένου ότι η διαδικασία της απλασίας του μυελού των οστών εμφανίζεται άνισα και οι επιμέρους εστίες φυσιολογικής αιμοποίησης επιμένουν, είναι δυνατό να ληφθεί ένας ενεργός μυελός των οστών με σχεδόν φυσιολογική κυτταρική σύνθεση (με πανκυτταροπενία στην ανάλυση του περιφερικού αίματος!). Όλα αυτά μας επιτρέπουν να συμπεράνουμε ότι το μυελόγραμμα στην ΑΑ δεν έχει καθοριστική διαγνωστική αξία.

Η βασική μέθοδος για τη διάγνωση της ΑΑ σε ενήλικες είναι ιστολογική εξέτασημυελός των οστών. Για την πραγματοποίηση αυτής της μελέτης, τριπανοβιοψία, τα αποτελέσματα της οποίας στην ΑΑ υποδεικνύουν τη συνολική επικράτηση του λιπώδους ιστού έναντι του ενεργού μυελού των οστών.

Σε μια βιοχημική μελέτη αίματος στους περισσότερους ασθενείς με ΑΑ, αποκαλύπτεται υψηλό επίπεδο σιδήρου ορού, αύξηση των επιπέδων LDH και τρανσαμινασών και αυξημένη περιεκτικότητα σε ερυθροποιητίνη.

Διάγνωση ΑΑβασίζεται σε συνδυασμό πανκυτταροπενίας περιφερικού αίματος, μείωση της κυτταρικότητας του μυελού των οστών κατά την παρακέντηση του στέρνου και στην ανίχνευση λιπώδους μυελού των οστών κατά την ιστολογική εξέταση, ενώ αποκλείονται άλλες αιτίες αιμοποιητικής απλασίας.

Κριτήρια για την πανκυτταροπενία: Hb < 110 г/л, гранулоциты < 2,0 х10 9 /л, тромбоциты < 100 х10 9 /л.

Η ταξινόμηση της ΑΑ κατά βαρύτητα φαίνεται στον πίνακα.

Ταξινόμηση ΑΑ κατά σοβαρότητα

Μορφή της νόσου	Κριτήρια
Φως ΑΑ	- ο ασθενής δεν πληροί τα κριτήρια για σοβαρές και υπερ-βαριές μορφές. - κοκκιοκύτταρα> 0,5 x 10 9 / l.
Βαρύ ΑΑ	Κοκκιοκύτταρα< 0,5 х 10 9 /л ; αιμοπετάλια< 20 х 10 9 /л .
Εξαιρετικά βαρύ ΑΑ	Κοκκιοκύτταρα< 0, 2 х 10 9 /л .

Όπως φαίνεται από τον πίνακα, η σοβαρότητα της ΑΑ δεν καθορίζεται από τη συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης, λαμβάνει υπόψη μόνο τη σοβαρή θρομβοπενία και ο κύριος παράγοντας που καθορίζει τη σοβαρότητα της κατάστασης του ασθενούς είναι το επίπεδο των ουδετερόφιλων στο περιφερικό αίμα. Αυτό οφείλεται στη δυνατότητα προσθετικής λειτουργίας των ερυθροκυττάρων και των αιμοπεταλίων με μετάγγιση μάζας ερυθροκυττάρων και αιμοπεταλίων που λαμβάνεται από δότες και στην έλλειψη μεθόδων για τη διόρθωση της ουδετεροπενίας.

Διαφορική Διάγνωση

Η ΑΑ μερικές φορές πρέπει να διαφοροποιείται από ασθένειες που μπορεί να συνοδεύονται από πανκυτταροπενία:

Οξείες λευχαιμίες;

- μεγαλοβλαστική αναιμία;

- ιδιοπαθής μυελοΐνωση;

Υπερσπληνισμός;

- μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (MDS).

Στο οξεία λευχαιμία με την αιμοποιητική υποπλασία, σε αντίθεση με την ΑΑ, στο μυελό των οστών, συσσωρεύονται βλαστικά κύτταρα στο φόντο της υποπλασίας του μυελού των οστών και με μεγαλοβλαστική αναιμία- μεγαλοβλαστική αιμοποίηση.

Σε ασθενείς με ιδιοπαθής μυελοΐνωσηκαι υπερσπληνισμόςείναι σχεδόν πάντα παρούσα η έντονη σπληνομεγαλία, η οποία απουσιάζει πάντα στην ΑΑ. Επιπλέον, η τρεπανοβιοψία στην πρώτη περίπτωση αποκαλύπτει μυελοΐνωση και στη δεύτερη - υπερπλασία του μυελού των οστών.

Ο συνδυασμός πανκυτταροπενίας και υποπλασίας μυελού των οστών μπορεί να παρατηρηθεί στο 10% των ασθενών με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο. Ωστόσο, στο MDS, μαζί με την υποπλασία της αιμοποίησης, τα δυσπλαστικά χαρακτηριστικά του είναι παρόντα με τη μορφή μεγαλοβλαστοειδότητας, παρουσία διπύρηνων ερυθροβλαστών, σωμάτων Havell-Jolly, σιδεροβλάστες (ερυθροκύτταρα που περιέχουν κόκκους σιδήρου), μερικές φορές αυξημένη περιεκτικότητα σε βλαστικά κύτταρα, όπως καθώς και η παρουσία της ανωμαλίας Pelger των κοκκιοκυττάρων (παραβίαση της κατάτμησης του πυρήνα) και των μικρομορφών των μεγακαρυοκυττάρων. Επιπλέον, το MDS τείνει να εμφανίζει χρωμοσωμικές ανωμαλίες που απουσιάζουν στην ΑΑ.

Θεραπευτική αγωγή

Η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών (ABMT) είναι η μόνη μέθοδος θεραπείας ασθενών με ΑΑ που παρέχει υψηλή επιβίωση (78–90%) και ακόμη και πλήρη ανάρρωση των ασθενών.

ATCM από την HLA Ένας αντιστοιχισμένος δότης θεωρείται η μέθοδος εκλογής σε ασθενείς με ΑΑ εάν πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια:

1. η παρουσία HLA - συμβατό σχετικό δότη μυελού των οστών.

2. σοβαρή ή υπερ-σοβαρή μορφή ΑΑ.

3. η ηλικία του ασθενούς δεν είναι μεγαλύτερη από 40 ετών.

4. σύντομο ιστορικό μετάγγισης αίματος.

Ως συγγενής δότης, κατά κανόνα, χρησιμοποιούνται μόνο αδέρφια.

Το τυπικό ήπιο σχήμα προετοιμασίας του ασθενούς (conditioning) για μεταμόσχευση μυελού των οστών περιλαμβάνει τη χρήση κυκλοφωσφαμίδης σε δόση 50 mg / kg από -5 έως -2 ημέρες, αντιλεμφοκυτταρική σφαιρίνη (ALG) από -5 έως -3 ημέρες και μεθυλπρεδνιζολόνη από -5 έως -3 ημέρες. Ο κύριος στόχος αυτής της προετοιμασίας είναι η ανοσοκαταστολή με στόχο την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος, η οποία μειώνεται από 30% σε 5% με αυτό το σχήμα.

Ως ανοσοκαταστολή μετά τη μεταμόσχευση με στόχο την καταστολή "αντιδράσεις μοσχεύματος εναντίον ξενιστή" (GVHD), το οποίο παρατηρείται στο οξεία μορφήκαι χρόνιας (πιο συχνά), η κυκλοσπορίνη Α χρησιμοποιείται σε δόση 5 mg / kg ημερησίως για 12 μήνες σε συνδυασμό με σύντομες δόσεις μεθοτρεξάτης στα 15 mg / m 2 σε +1, +3, +6, +11 ημέρες.

Το ίδιο σχήμα προετοιμασίας και πρόληψης της GVHD χρησιμοποιείται όταν χρησιμοποιείται μυελός των οστών HLA -συμβατοί μη συνδεδεμένοι δότες. Ωστόσο, η μεταμόσχευση μυελού των οστών από μη συγγενείς δότες δίνει σημαντικά χειρότερα αποτελέσματα: μόνο το 29% των ασθενών με ΑΑ ήταν ζωντανοί 2 χρόνια μετά τη μεταμόσχευση που δεν είχε σχέση.

Οι προηγούμενες μεταγγίσεις αίματος παίζουν σημαντικό ρόλο στην αποτελεσματικότητα της μεταμόσχευσης μυελού των οστών: σε ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε μεταγγίσεις αίματος, στο 80% των περιπτώσεων είναι δυνατό να επιτευχθεί πλήρης ύφεση με ποσοστό πενταετούς επιβίωσης περίπου 70%, ενώ Σε ασθενείς με ευαισθητοποιητική θεραπεία μετάγγισης αίματος, η πλήρης ύφεση επιτυγχάνεται μόνο στο 50% των περιπτώσεων.

Η εμπειρία στη θεραπεία της ΑΑ με την εισαγωγή αιμοποιητικών κυττάρων αποκάλυψε το πλεονέκτημα της μεταμόσχευσης μυελού των οστών έναντι της χρήσης κινητοποιημένων βλαστοκυττάρων που λαμβάνονται από το περιφερικό αίμα του δότη.

Ο αριθμός των μονοπύρηνων κυττάρων κατά την έγχυση μυελού των οστών πρέπει να είναι τουλάχιστον 3,0x10 9/kg με ελάχιστη ποσότητα CD 34+ βλαστοκύτταρα 2,6 x10 6 /kg.

Με βάση την υπόθεση του ρόλου της κατασταλτικής δράσης των ευαισθητοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων στα βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών (με την επακόλουθη απόπτωση τους), προτάθηκε η χρήση ανοσοκατασταλτικών με δράση κατά των Τ-λεμφοκυττάρων στη θεραπεία της ΑΑ σε ασθενείς. Σαν αυτό:

Χωρίς HLA - συμβατοί δότες,

- ασθενείς με μη σοβαρή ΑΑ που εξαρτώνται από μεταγγίσεις αίματος,

- ασθενείς με σοβαρές και υπερ-βαριές μορφές ΑΑ ηλικίας άνω των 40-45 ετών.

Ως κύρια θεραπεία για την ΑΑ, χρησιμοποιείται ένα σχήμα με υποχρεωτικό συνδυασμό παθογενετικής θεραπείας (ανοσοκατασταλτικά φάρμακα και σπληνεκτομή), θεραπείας μετάγγισης και αντιμικροβιακών φαρμάκων.

Παθογενετική θεραπεία

Τις περισσότερες φορές, η θεραπεία ξεκινά με αντιλεμφοκυτταρική (αντιθυμοκυτταρική) σφαιρίνη (ATG: atgam, θυμοσφαιρίνη). Τα φάρμακα χορηγούνται ενδοφλεβίως αργά για 12 ώρες, μετά από δοκιμή ευαισθησίας, η δόση του φαρμάκου είναι 20 mg / kg /ντο πάπιες. Ο συνολικός αριθμός ανά μάθημα είναι 4 εισαγωγές. Για την πρόληψη της νόσου του ορού, χρησιμοποιείται πρεδνιζολόνη σε δόση 1 mg/kg ή μεθυλπρεδνιζολόνη 125–250 mg/ημέρα (πριν και μετά την ΑΤΗ) σε συνδυασμό με αντιισταμινικά (πριν και μετά την ΑΤΗ). Από την 14η ημέρα του μαθήματος (η ημέρα 1 του μαθήματος υπολογίζεται από την πρώτη ημέρα εισαγωγής του ATG), είναι απαραίτητο να ακυρωθεί η πρεδνιζόνη. Ακυρώστε το για μια εβδομάδα, μειώνοντας σταδιακά τη δόση (καθημερινά κατά 1/3 - 1/2). Το αποτέλεσμα της θεραπείας με ALG παρατηρείται στους μισούς ασθενείς και στο 15% επιτυγχάνονται πλήρεις υφέσεις.

Το δεύτερο ανοσοκατασταλτικό που χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία της ΑΑ είναι η κυκλοσπορίνη Α (CyA), η οποία αναστέλλει την παραγωγή της ιντερλευκίνης-2 (IL-2), η οποία είναι υπεύθυνη για τον πολλαπλασιασμό των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων. Το CyA χρησιμοποιείται σε δόση 5–10 mg/kg ημερησίως για μια πορεία διάρκειας για τουλάχιστον 12 μήνες. Κατά τη χορήγηση του CyA, θα πρέπει να συνταγογραφούνται σκευάσματα μαγνησίου (Magne B6, Magnerot), πρέπει να παρακολουθούνται οι ηπατικοί (χολερυθρίνη, ALT, AST), οι νεφρικοί δείκτες (κρεατινίνη). Όπως και με τη χρήση του ALG, η αποτελεσματικότητά του είναι 50-60%, ωστόσο, προφανώς, αυτό το φάρμακο δεν παρέχει επαρκή ανοσοκαταστολή και η ακύρωσή του οδηγεί σε υποτροπή της νόσου.

Επί του παρόντος το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο συνδυασμένο σύστημαθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της εισαγωγής του ALG για 4 ημέρες και από την 14η ημέρα - τη χρήση του CyA για 12 μήνες. Ποσοστό απόκρισης σε συνδυαστική θεραπείααρκετά υψηλό και φτάνει το 80% σε σοβαρή ΑΑ με ποσοστό πενταετούς επιβίωσης 75%. Εάν η συνδυασμένη χρήση ATG + CyA είναι αναποτελεσματική, είναι δυνατή μια δεύτερη (μετά από 3-6 μήνες) και μια τρίτη (μετά από 6-12 μήνες) χορήγηση ALG ή αντικατάσταση μιας πορείας ATG με σπληνεκτομή.

Θεραπευτικό σχήμα για απλαστική αναιμία (* - μπορεί να γίνει σπληνεκτομή αντί για ATG)

Όταν χρησιμοποιείτε ATG, αναπτύσσεται συχνά ασθένεια ορού. Εκδηλώνεται στο 50% των ασθενών 5-14 ημέρες μετά το τέλος της χορήγησης του φαρμάκου με εξάνθημα, αρθραλγία, πυρετό, εργαστηριακά σημάδιαηπατίτιδα, άνοδος πίεση αίματος. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η συνταγογράφηση πρεδνιζόνης σε δόση 0,5–1 mg/kg έως ότου ανακουφιστούν τα συμπτώματα· ελλείψει επίδρασης ή σοβαρών συμπτωμάτων ορού, πραγματοποιείται πλασμαφαίρεση.

Θεραπεία μετάγγισης

Τα τελευταία χρόνια έχει γίνει σπληνεκτομή σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία ALG + CyA, η οποία έδειξε τη θετική της επίδραση ακόμη και πριν από την εισαγωγή στην πράξη των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.

Η υποστηρικτική θεραπεία (αντικατάστασης), η οποία παρέχει ικανοποιητική ποιότητα ζωής στους ασθενείς, έχει μεγάλη σημασία στη θεραπεία της απλαστικής αναιμίας:

1. Η μάζα των ερυθρών αιμοσφαιρίων θα πρέπει να μεταγγίζεται όταν η αιμοσφαιρίνη πέσει στα 80 g / l, όταν οι ασθενείς συνήθως εμφανίζουν συμπτώματα ιστικής υποξίας.

2. Η ένδειξη για μετάγγιση αιμοπεταλιακής μάζας είναι μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων λιγότερο από 20 x 10 9 /l ή αιμορραγικό σύνδρομο με τη μορφή αιμορραγίας των βλεννογόνων ή/και σε συνδυασμό με εξανθήματα στο δέρμα του άνω μισού σώματος (στο πλαίσιο της θεραπείας με ATH, οι μεταγγίσεις πρέπει να πραγματοποιούνται σε επίπεδο αιμοπεταλίων 40 - 60 10 9 /l).

Οι μεταγγίσεις συστατικών αίματος θα πρέπει να αποφεύγονται όταν ο ασθενής έχει HLA -Συμβατοί συγγενείς και μεταμόσχευση μυελού των οστών αναμένεται. Αυτό αποτρέπει την ευαισθητοποίηση των ασθενών και μειώνει τον κίνδυνο απόρριψης μοσχεύματος. Η παρατεταμένη θεραπεία μετάγγισης αίματος οδηγεί στην ανάπτυξη αιμοσιδήρωσης, αφού η συσκευασία της ερυθρομάζας περιέχει 200-250 mg σιδήρου.

Για να παλέψεις αιμοχρωμάτωση μετά τη μετάγγιση, που επιδεινώνει την ανεπάρκεια του μυελού των οστών και συμβάλλει στην ανάπτυξη κίρρωσης του ήπατος και του παγκρέατος, χρησιμοποιείται θεραπεία χηλίωσης. Ξεκινά με αύξηση φερριτίνη ορού> 1000 μg/l. Τα κύρια φάρμακα που σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα με το σίδηρο στο αίμα και τον αποβάλλουν στα ούρα, γεγονός που εμποδίζει την ανάπτυξη αιμοσιδήρωσης, είναι το δεσφεράλη (δεφεροξαμίνη) 500 mg την ημέρα IV (συνήθως χρησιμοποιείται στο πλαίσιο μεταγγίσεων αίματος ή μία φορά την εβδομάδα) , καθώς και ένα νέο που αφαιρεί την περίσσεια του φαρμάκου σιδήρου exjade (deferasirox), που είναι μια βολική μέθοδος χορήγησης - από το στόμα σε δόση 20 mg / kg / ημέρα.

Αντιμικροβιακή θεραπεία

Σε ασθενείς με σοβαρή κοκκιοκυττοπενία (< 0,5х10 9 /л) назначается КСФ, стимулирующий гранулоцитопоэз, но не влияющий на другие ростки кроветворения.

Οι ασθενείς με ΑΑ με βαθιά ουδετεροπενία και πυρετό αντιμετωπίζονται με αντιβιοτικά. ένα μεγάλο εύροςενέργειες υπό τον έλεγχο της βακτηριολογικής εξέτασης αίματος και ούρων, η απομόνωση ασθενών σε αποστειρωμένους θαλάμους είναι υποχρεωτική. Τα αντιβιοτικά πρέπει να συνταγογραφούνται όταν τα ουδετερόφιλα πέφτουν κάτω από 0,5 x 10 9/l σε όλους τους ασθενείς και με κανονική θερμοκρασίαχρησιμοποιήστε προφυλακτικές δόσεις, όταν ανεβαίνετε πάνω από 37,5 0 C - χρησιμοποιήστε κεφαλοσπορίνες 3ης και 4ης γενιάς, μόνο τις μέγιστες θεραπευτικές δόσεις.

Ελλείψει της επίδρασης της αντιβιοτικής θεραπείας σε εμπύρετους ασθενείς, πραγματοποιείται υποχρεωτική εξέταση για ασπεργίλλωση (γαλακτομονάνη στον ορό αίματος), πνευμονοκυστική λοίμωξη (βρογχοσκόπηση με βρογχοκυψελιδική πλύση - BAL), λοίμωξη από έρπητα (PCR - στον ορό αίματος). Ακόμη και με αρνητικά αποτελέσματα καλλιέργειας, εφαρμόστε αντιμυκητιακά φάρμακα: κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη.

Υπό την επίδραση της σύγχρονης θεραπείας, η περίοδος της παρατεταμένης κλινικές ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣμπορεί να αντικατασταθεί από μια κατάσταση κλινικής και αιματολογικής αντιστάθμισης και ακόμη και πλήρους ύφεσης, στην οποία εξαφανίζονται όλα τα σημάδια της νόσου. Στο μέλλον, η κατάσταση της κλινικής και αιματολογικής ύφεσης μπορεί να αντικατασταθεί από υποτροπή της νόσου. Πλήρης ανάρρωση παρατηρείται στο 15-50% των ασθενών με ΑΑ μετά από αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας πραγματοποιείται μετά από 3, 6, 9, 12, 18, 24 μήνες από την έναρξη της θεραπείας:

Ύφεση (πλήρης, μερική) – πλήρης ομαλοποίηση, μερική ομαλοποίηση των παραμέτρων του αίματος ( Hb > 100 g/l, κοκκιοκύτταρα > 1,5 x 10 9 /l, αιμοπετάλια > 100 x 10 9 /l) και καμία εξάρτηση από μεταγγίσεις αίματος.

Κλινική και αιματολογική βελτίωση - βελτίωση των μετρήσεων αίματος Hb > 80 g/l, κοκκιοκύτταρα > 1,0 x 10 9 /l, αιμοπετάλια > 20 x 10 9 /l) και η απουσία ή μείωση της εξάρτησης από τις μεταγγίσεις αίματος.

Πορεία και πρόβλεψη

Πριν από τη χρήση της μεταμόσχευσης μυελού των οστών και της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, το 25% των ασθενών με ΑΑ πέθαναν εντός 4 μηνών από τη διάγνωση της νόσου και λιγότεροι από τους μισούς έζησαν. περισσότερο από ένα χρόνο. Η μεταμόσχευση μυελού των οστών οδηγεί σε σημαντική βελτίωση της πρόγνωσης στην ΑΑ και σε ίαση στο 80% των ασθενών που δεν έλαβαν μεταγγίσεις συστατικών αίματος και στο 60% των ασθενών που έλαβαν μεταγγίσεις. Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία προκαλεί πλήρη ή μερική ύφεση στους μισούς ασθενείς, αλλά ορισμένοι από αυτούς (15%) αναπτύσσουν υποτροπή της νόσου. Επιπλέον, στο πλαίσιο σχεδόν μιας δεκαετίας πλήρους ύφεσης της νόσου, στο 40% των ασθενών, το υπάρχον ελάττωμα των βλαστοκυττάρων μπορεί να εκδηλωθεί με την ανάπτυξη παροξυσμικής νυχτερινής αιμοσφαιρινουρίας, μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου ή οξείας μυελογενούς λευχαιμίας.

Κατά τη διάγνωση της νόσου, η πρόγνωση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τον απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων και αιμοπεταλίων. Εξαιρετικά κακή πρόγνωση σε ασθενείς με μεταηπατίτιδα απλασία.

Μια οξεία ασθένεια που συνοδεύεται από νεκρωτικές διεργασίες, αιμορραγική διάθεση, μια σοβαρή μορφή αναιμίας ονομάζεται πανμυελόφθιση ή απλασία του μυελού των οστών, τι είναι και ποια είναι τα αίτια της νόσου;

Η βάση της νόσου είναι η παραβίαση της αιμοποίησης, δηλαδή η διαδικασία σχηματισμού, ανάπτυξης, ωρίμανσης των αιμοσφαιρίων - αιμοπεταλίων, λευκοκυττάρων, ερυθροκυττάρων. Με τον πανμιλόφτη γίνεται αντικατάσταση των αιμοποιητικών κυττάρων με λιπαρά. δηλητηρίαση με χημικούς παράγοντες, ισχυρή ιονίζουσα ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσει απλασία μυελού των οστών, τι είναι, ποιες είναι οι μέθοδοι θεραπείας και διάγνωσης;

Σημάδια της νόσου είναι μολυσματικές επιπλοκές και αιμορραγίες που προκαλούνται από μείωση της συγκέντρωσης των αιμοσφαιρίων, ενώ δεν υπάρχει αναγέννηση του αίματος. Υπάρχουν οξεία και χρόνια πορεία της νόσου, μπορεί να παρατηρηθεί με αμυγδαλίτιδα, σήψη, φυματίωση, ακτινοβολία και κυτταροστατικές ασθένειες, δηλητηρίαση με άλατα βαρέων μετάλλων, μετάσταση στο μυελό των οστών.

Τα συμπτώματα της νόσου περιλαμβάνουν διάφορα σύνδρομα, που εκφράζονται σε αναιμία (μείωση του επιπέδου των ερυθρών αιμοσφαιρίων), θρομβοπενία (μείωση των αιμοπεταλίων) και λεμφοπενία (μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων). Οι ασθενείς εμφανίζουν ωχρότητα του δέρματος, κόπωση, αδυναμία, με ελαφριά καταπόνηση, αυξημένο καρδιακό ρυθμό, δύσπνοια, μειωμένες ανοσολογικές αποκρίσεις λόγω λευκοπενίας, που εκφράζεται στην εμφάνιση μολυσματικών-φλεγμονωδών και πυωδών-νεκρωτικών διεργασιών. Η θρομβοπενία προκαλεί την ανάπτυξη αιμορραγικού συνδρόμου, το οποίο εκφράζεται με μικρές και μεγάλες αιμορραγίες διαφορετικού εντοπισμού, δεν αποκλείεται η αιμορραγία από τη μύτη, το έντερο, τη μήτρα.

Είναι γενικά αποδεκτό ότι η αιτία της απλασίας του μυελού των οστών μπορεί να είναι υπερευαισθησίαασθενείς σε οποιαδήποτε φάρμακα. Τέτοιες αντιδράσεις του ανθρώπινου σώματος είναι απρόβλεπτες, η σοβαρότητα της νόσου δεν σχετίζεται με τη δοσολογία του φαρμάκου και τη διάρκεια της θεραπείας, συχνά η ανάπτυξη απλασίας του μυελού των οστών αναπτύσσεται κατά τη λήψη χλωραμφενικόλης και άλλων αντιβιοτικών.

Οι φυσικοί παράγοντες στην ανάπτυξη της απλασίας του μυελού των οστών περιλαμβάνουν την ιονίζουσα ακτινοβολία, η οποία βασίζεται στη ραδιενεργή αποσύνθεση και τους πυρηνικούς μετασχηματισμούς, οι χημικοί παράγοντες συνίστανται στην επίδραση αλάτων βαρέων μετάλλων, αρσενικού στο σώμα.

Η ασθένεια μπορεί να προκληθεί από ηπατίτιδα, έρπητα, HIV, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, σύνδρομο Shiren, λοίμωξη από παρβοϊό, κυτταρομεγαλοϊό.

Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η απλασία παρατηρείται πολύ σπάνια, πιο συχνά η ασθένεια μπορεί να αναπτυχθεί στο πλαίσιο της λήψης ορισμένων φαρμάκων πριν από την εγκυμοσύνη, για την ανάρρωση, απαιτείται απόσυρση του φαρμάκου. Ταυτόχρονα, η διακοπή της εγκυμοσύνης δεν αποκλείεται, αυτό καθιστά δυνατή τη χρήση αναβολικών στεροειδών, εάν η εγκυμοσύνη επιμένει, η μητρική θνησιμότητα είναι 10-15%, συχνά συμβαίνει εμβρυϊκός θάνατος.

Εάν η ασθένεια εμφανιστεί σε Παιδική ηλικία, μπορούμε να μιλήσουμε για την κληρονομική του φύση, τα πρώτα σημάδια της νόσου στα παιδιά εμφανίζονται σε ηλικία 5-10 ετών, οι ασθενείς παραπονιούνται για πονοκεφάλους, γενική αδυναμία και είναι επιρρεπείς σε κρυολογήματα.

Οι διαγνωστικές μέθοδοι περιλαμβάνουν ιστολογική εξέταση, χρησιμοποιείται τριπανοβιοψία. άνω μέρος του ισχυακού οστού, συνταγογραφούνται εξετάσεις αίματος, κοπράνων, ούρων.

Οι θεραπευτικές μέθοδοι συνίστανται στη λήψη κορτικοστεροειδών και αναβολικών ορμονών, κυτταροστατικών, αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων που ελέγχουν την αιμοποίηση και ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.

Οι πιο προοδευτικές μέθοδοι θεραπείας της νόσου περιλαμβάνουν τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, αλλά το μειονέκτημα αυτής της μεθόδου είναι ότι παρατηρείται σταθερή ύφεση μόνο στο 50% των ασθενών.

Το πιο σημαντικό όργανο στο ανθρώπινο σώμα είναι ο μυελός των οστών, ο οποίος πραγματοποιεί την αιμοποίηση, είναι επίσης μέρος του συστήματος ανοσοποίησης, το οποίο είναι υπεύθυνο για την ωρίμανση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Η κύρια λειτουργία του μυελού των οστών είναι η αιμοποίηση, εμπλέκεται σε προστατευτικές και ανοσολογικές διεργασίες, σχηματισμό οστού, μέταλλα, πρωτεΐνες, ενδιάμεσο, λίπος, μεταβολισμός υδατανθράκων, μεταβολισμός σιδήρου, εναπόθεση ασκορβικό οξύ, χοληστερόλη.

Με την απλασία του μυελού των οστών, οι λειτουργίες του οργάνου διαταράσσονται, αυτό οδηγεί σε ανθρώπινο σώμαμε πολλές δυσμενείς συνέπειες, εμφανίζεται το πανκυτταροπενικό σύνδρομο. Συνίσταται στην πλήρη εξάντληση του μυελού των οστών, η κατάσταση αυτή είναι εξαιρετικά επικίνδυνη για τη ζωή των ασθενών και απαιτεί άμεση θεραπεία.

Ταυτόχρονα με σημάδια παραβίασης διαφόρων συνδέσμων ενδοκυτταρικός μεταβολισμόςυπάρχει μείωση στον αριθμό των πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων των λευκών και ερυθρών βλαστών του μυελού των οστών. Εμφανίζεται θάνατος ενδιάμεσης φάσης και διαταραχή της διαδικασίας διαίρεσης των μυελοειδών κυττάρων. Επιπλέον, είναι σημαντικό ότι η εξωτερική ακτινοβολία δρα κυρίως στις προμιτωτικές φάσεις και η βλάβη από τις ενσωματωμένες ραδιενεργές ουσίες στις μεταμιτωτικές φάσεις. κυτταρικός κύκλος[Khusar Yu. P., Simovar Yu. A., 1977].

Μέχρι το τέλος της πρώτης ημέρας μετά την ακτινοβόληση, ο αριθμός αιμοποιητικά κύτταραμειώνεται απότομα. Παράλληλα, αξιοσημείωτη είναι η μείωση των κυττάρων του ερυθρού μικροβίου. Στις παρακεντήσεις του μυελού των οστών, εντοπίζονται μόνο πολυχρωματοφιλικοί και οξυφιλικοί νορμοβλάστες και δεν υπάρχουν προερυθροβλάστες, βασεόφιλες μορφές και διαιρούμενα κύτταρα. Ο αριθμός των μυελοκαρυοκυττάρων είναι σχεδόν στο μισό, ο αριθμός των ανώριμων ουδετερόφιλων κυττάρων (έως 25%) και των λεμφοκυττάρων (έως 60%) μειώνεται απότομα.

Ταυτόχρονα, δικτυωτά κύτταρα και άλλα ιστιοκυτταρικά στοιχείαπου περιέχονται σε περισσότερο, από ό, τι συνήθως. Ταυτόχρονα με την αποσύνθεση των αιμοποιητικών κυττάρων στο μυελό των οστών, ανιχνεύονται μακροφάγα με σημεία φαγοκυττάρωσης κυτταρικών υπολειμμάτων.

κύρια αιτία απλασίας αιμοποιητικός ιστός σε οξεία ασθένεια ακτινοβολίαςείναι ο θάνατος της πολυδύναμης λόγω της άμεσης δράσης της ιονίζουσας ακτινοβολίας. Ο θάνατος των αιμοσφαιρίων των πρώτων γενεών συμβαίνει στη μεσοφάση λόγω της νεκροβίωσης και της παθολογικής τους διαίρεσης. Όταν ακτινοβολούνται σε δόση 100 rad, περίπου το 63% των βλαστοκυττάρων πεθαίνουν και όταν ακτινοβολούνται σε δόση 1000 rad, ο αριθμός τους μειώνεται κατά 1000 φορές [Gruzdev G.P., 1970].

Υπάρχει επαρκής ποσότητα στη βιβλιογραφία πληροφορίεςσχετικά με τις χρωμοσωμικές ανωμαλίες των κυττάρων του μυελού των οστών σε άτομα που εκτέθηκαν κατά λάθος σε εξωτερική ακτινοβολία σε τεράστιες δόσεις. Έχει διαπιστωθεί ότι ο μεγαλύτερος αριθμός εκτροπών παρατηρείται 22-48 ώρες μετά την ακτινοβόληση, όταν κυριαρχούν οι χρωμοσωμικού τύπου εκτροπές. Ο αριθμός των ανώμαλων κυττάρων αυξάνεται ανάλογα με την αύξηση της δόσης ακτινοβολίας [Heels" E. K., Dvoretsky L. I., 1968].
Σε αυτή τη βάση, κριτήρια για βιολογικά δοσιμετρία[Vorobiev Α. V. et al., 1973, 1975].

Μετά από 3 ημέρες, εστίες αιμοποίησηανιχνεύονται μόνο με τη μορφή χωριστών νησίδων, που αποτελούνται από μερικές ώριμες μορφές κοκκιοκυττάρων με υπερτμηματοποιημένους, πυκνωτικούς ή σε αποσύνθεση πυρήνες, λίγα ερυθρά αιμοσφαίρια και μεμονωμένα μεγακαρυοκύτταρα σε αποσύνθεση και μεγάλο αριθμό πλασματοκυττάρων. Στο μέλλον, η ποσότητα του μυελοειδούς ιστού μειώνεται ακόμη περισσότερο. Στην κορύφωση της νόσου, ο μυελός των οστών είναι ένας οιδηματώδης λιπώδης ιστός, στο στρώμα του οποίου είναι ορατά μεμονωμένα κύτταρα ή μικρές νησίδες κυτταρικών στοιχείων.

Μικρές περιοχές μυελού των οστώνσώζονται κοντά στα οστέινα δοκάρια. Ο κύριος όγκος των κυττάρων κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου είναι πλασματοκύτταρα, αδιαφοροποίητα δικτυωτά στοιχεία και μεμονωμένοι αιμοκυτταροβλάστες. Τα γιγάντια κακοσχηματισμένα ουδετερόφιλα λευκοκύτταρα εμφανίζονται με αυξημένη περιεκτικότητα σε DNA σε μεγάλους, υπερτεμαχισμένους πυρήνες. Σύμφωνα με τις παρατηρήσεις των D.I. Goldberg et al. (1974), μετά από ακτινοβολία σε τεράστιες δόσεις, ο πληθυσμός των ραδιοανθεκτικών δικτυωτών κυττάρων μπορεί να μετατραπεί σε γιγάντιους αιμοϊστοβλάστες ικανούς να διαφοροποιηθούν σε μυελοειδή κύτταρα. Αυτό επιβεβαιώνεται από την παρουσία σε ορισμένα από αυτά τα κύτταρα υπεροξειδάσης και φωσφολιπιδίων, τα οποία είναι γνωστό ότι είναι χαρακτηριστικά των μυελοειδών κυττάρων. Ταυτόχρονα, τέτοια γιγάντια ουδετερόφιλα χαρακτηρίζονται από χαμηλή δραστηριότητα αλκαλικής φωσφατάσης και υπεροξειδάσης, χαμηλή περιεκτικότητα σε γλυκογόνο, γεγονός που υποδηλώνει την αδυναμία τους να παρέχουν τις συγκεκριμένες λειτουργίες τους.

Απλασία του μυελού των οστών (aplasia of hematopoiesis) - σύνδρομα ανεπάρκειας μυελού των οστών, τα οποία χαρακτηρίζονται από καταστολή των αιμοποιητικών λειτουργιών. Οι ασθενείς έχουν ανεπάρκεια σε όλους τους τύπους αιμοσφαιρίων: λευκοκύτταρα, ερυθροκύτταρα και αιμοπετάλια. Η βασική αιτία της απλασίας της αιμοποίησης ανιχνεύεται χρησιμοποιώντας εργαστηριακές μεθόδους. Οι μέθοδοι θεραπείας εξαρτώνται από την ασθένεια που προκάλεσε την παθολογία. Στη διεθνή ταξινόμηση ασθενειών (ICD-10), η απλασία του μυελού των οστών δηλώνεται με τον κωδικό D61.

Ο μυελός των οστών είναι ένα όργανο του αιμοποιητικού συστήματος που περιέχει τόσο βλαστοκύτταρα όσο και ώριμα αιμοσφαίρια. Η μείωση του αριθμού όλων των κυττάρων του αίματος λόγω επίκτητης (κοινή) ή συγγενούς (σπάνιας) απλασίας του μυελού των οστών ονομάζεται απλαστική αναιμία. συγγενείς μορφέςπεριλαμβάνουν την αναιμία Fanconi και το σύνδρομο Diamond-Blackfan.

Απλασία του μυελού των οστών - μια κατάσταση κατά την οποία η αιμοποιητική λειτουργία του μυελού των οστών καταστέλλεται απότομα

Ετησίως υπάρχουν 0,2-0,3 περιπτώσεις ανά 100.000 άτομα. Περίπου 200-300 άτομα στη Ρωσία πάσχουν από απλασία μυελού των οστών. Η ασθένεια είναι απειλητική για τη ζωή και αντανακλάται στην αλλοιωμένη εικόνα αίματος των ασθενών. Η διάγνωση μπορεί να επηρεάσει ακόμη και υγιείς νέους.

Εάν η αιμοποίηση στον μυελό των οστών είναι εξασθενημένη, μπορεί να σχηματιστούν ελαττωματικά αιμοσφαίρια. Η διαταραχή μπορεί να επηρεάσει διαφορετικούς τύπους κυττάρων (ερυθροκύτταρα, λευκοκύτταρα, αιμοπετάλια). Τα συμπτώματα της απλασίας του αιμοποιητικού συστήματος εμφανίζονται επειδή ο αριθμός των κυττάρων μειώνεται τόσο πολύ που δεν μπορούν να εκτελέσουν επαρκώς τη λειτουργία τους.

Ταξινόμηση

Με κλινική πορείαΥπάρχουν οξεία (έως 1 μήνα), υποξεία (από 1 έως 6 μηνών) και χρόνια μορφή (από έξι μήνες ή περισσότερο) της νόσου. Ανάλογα με τη βαρύτητα της κοκκιώδους και θρομβοπενίας, διακρίνονται 3 βαθμοί:

1. Ελαφρύ (αιμοπετάλια περισσότερα από 20x109/l, κοκκιοκύτταρα - περισσότερα από 0,5x109/l).
2. Σοβαρή (αιμοπετάλια μικρότερα από 20x109/l, κοκκιοκύτταρα - λιγότερο από 0,5x109/l).
3. Πολύ σοβαρή (αιμοπετάλια μικρότερα από 20x109/l, κοκκιοκύτταρα - λιγότερο από 0,2x109/l).

Συμπτώματα

Η μείωση της συγκέντρωσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων προκαλεί αδυναμία, κόπωση, δύσπνοια και αίσθημα παλμών της καρδιάς, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια σωματική δραστηριότητα. Οι ασθενείς με αναιμία έχουν συχνά χλωμό δέρμα.

Με την απλασία του μυελού των οστών, το ανοσοποιητικό σύστημα μειώνεται

Λόγω της μείωσης του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων, η ευαισθησία σε μεταδοτικές ασθένειες. Δεδομένου ότι το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος δεν μπορεί να λειτουργήσει βέλτιστα με μειωμένο αριθμό κοκκιοκυττάρων, η μόλυνση μπορεί να είναι θανατηφόρα. Επομένως, είναι σημαντικό να συμβουλευτείτε αμέσως έναν γιατρό σε τέτοιες καταστάσεις.

Με μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων, το σύστημα πήξης του αίματος διαταράσσεται. Ως αποτέλεσμα, εμφανίζονται οι λεγόμενες πετέχειες - πολύ μικρή ακριβής αιμορραγία ή μώλωπες (αιμάτωμα). Μπορούν επίσης να εμφανιστούν αυθόρμητα, χωρίς προηγούμενο τραύμα. Ακόμη και σχετικά μικρή αιμορραγία ή μικροτραύμα (για παράδειγμα, όταν επισκέπτεστε έναν οδοντίατρο) μπορεί να είναι θανατηφόρα.

Οι λόγοι

Σύμφωνα με την αιτιολογία (αιτία εμφάνισης), διακρίνεται η συγγενής και η επίκτητη απλασία του μυελού των οστών.

Συγγενής μορφή:

• Αναιμία Fanconi.
• Σύνδρομο Diamond-Blackfan.

Επίκτητη φόρμα:

• Ιδιοπαθής (>70% των περιπτώσεων).
• Φαρμακευτικό (10%): μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, χλωραμφενικόλη, φαινυλβουταζόνη, χρυσός, πενικιλλαμίνη, αλλοπουρινόλη, φαινυτοΐνη.
• Τοξικό (10%).
• Ιοί (5%): ιδιαίτερα παρβοϊός Β19 και ιός Epstein-Barr.

Δεδομένου ότι σε πολλές περιπτώσεις ένας παράγοντας κινδύνου δεν μπορεί να προσδιοριστεί, οι περισσότερες περιπτώσεις θα πρέπει να ταξινομηθούν ως ιδιοπαθείς - χωρίς γνωστή αιτία. Ωστόσο, η υποπλασία του μυελού των οστών (ή απλασία) μπορεί επίσης να εμφανιστεί ως μέρος της αυτοάνοσο νόσημαόπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος.

Είναι γνωστό ότι μια σειρά από κυτταροτοξικά φάρμακα αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης υποπλασίας στο μυελό των οστών. Πρέπει να σημειωθεί ότι οι αντιμεταβολίτες προκαλούν μόνο οξεία απλασία, ενώ οι αλκυλιωτικοί παράγοντες προκαλούν χρόνια απλασία.

Επικίνδυνες Επιπλοκές

Η υποπλασία, όπως και η απλασία, του μυελού των οστών μπορεί να είναι οξεία ή χρόνια. Τα πρώτα προειδοποιητικά σημάδια μπορεί να είναι η ουδετεροπενία και η θρομβοπενία. Μερικές φορές υπάρχουν Κλινικά σημείααναιμία: κόπωση, γενικό αίσθημα αδυναμίας, ωχρότητα του δέρματος και των βλεννογόνων. Στο χρόνια μορφήλοιμώξεις αναπτύσσονται στο στόμα και το λαιμό. Μερικές φορές η τάση για αιμορραγία αυξάνεται.

Διαγνωστικά

Κατά τη διάρκεια μιας φυσικής εξέτασης του ασθενούς, προσδιορίζεται ο ρυθμός παλμού, αφού με την απλασία, τις περισσότερες φορές επιταχύνεται.

Αρχικά, ο γιατρός παίρνει ένα ιστορικό και στη συνέχεια διεξάγει μια φυσική εξέταση του ασθενούς. Εάν υπάρχει υποψία απλασίας μυελού των οστών, συνταγογραφούνται οι ακόλουθες εξετάσεις:

• Ανάλυση αίματος.
• Ιστολογική εξέταση.
• κυτταρογενετική μελέτη.

Η μικροσκοπική ανάλυση αποκαλύπτει «κενά» στο μυελό των οστών. Αυτό σημαίνει ότι τα αιμοποιητικά κύτταρα που περιέχονται σε υγιείς ανθρώπους, απουσιάζουν και εν μέρει αντικαθίστανται από λιποκύτταρα σε ασθενείς με απλασία του αιμοποιητικού συστήματος.

Ωστόσο, σημαντική μείωση τέτοιων κυττάρων παρατηρείται και σε άλλες ασθένειες. Η συγγενής ανεπάρκεια του μυελού των οστών ή το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο είναι κοινές αιτίες αιμοποιητικής υποπλασίας. Επομένως, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση.

Μπορεί να απαιτηθεί κυτταρογενετική εξέταση για να αποκλειστεί η λευχαιμία ή το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και άλλες αιτίες. Πιθανές αποκλίσεις στον αριθμό, καθώς και στη δομή των χρωμοσωμάτων, μπορούν να ανιχνευθούν χρησιμοποιώντας αυτήν την ερευνητική μέθοδο. Η επίκτητη μορφή της νόσου συνήθως δεν χαρακτηρίζεται από ελαττώματα στο γενετικό υλικό. Η ανίχνευση αλλαγών στα χρωμοσώματα δείχνει πιθανότατα την παρουσία μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου.

Θεραπευτική αγωγή

Εάν ο παράγοντας που προκαλεί αναιμία είναι γνωστός - ακτινοβολία, χημικά, φάρμακα - συνιστάται η εξάλειψή του. Η θεραπεία εξαρτάται από τη σοβαρότητα της νόσου. Η θεραπεία για σοβαρή και πολύ σοβαρή απλασία του αιμοποιητικού συστήματος δεν διαφέρει.

Η ασθένεια ήταν θανατηφόρα τον 20ο αιώνα. Σήμερα, η απλασία μπορεί να θεραπευτεί με μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμος δότης, τα ανοσοκατασταλτικά μπορούν να σταματήσουν την καταστροφή του μυελού των οστών.

Σε σοβαρή και πολύ σοβαρή απλασία του μυελού των οστών, συνταγογραφούνται τα ακόλουθα θεραπευτικά μέτρα:

• Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων.
• ανοσοκατασταλτική θεραπεία.
• υποστηρικτική θεραπεία.

Εάν υπάρχει δότης στην οικογένεια (π.χ. αδέρφια), η μεταμόσχευση μυελού των οστών θα πρέπει να γίνει το συντομότερο δυνατό. Η μεγάλη αναμονή πριν από τη μεταμόσχευση και ο μεγάλος αριθμός μεταγγίσεων αίματος μπορεί να επιδεινώσει την αρχική κατάσταση του ασθενούς. Εάν δεν βρεθεί κατάλληλος δότης, συνταγογραφείται ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Ο προκαταρκτικός σχεδιασμός της θεραπείας σε εξειδικευμένο κέντρο είναι απολύτως απαραίτητος για την απλασία του μυελού των οστών.

Σε μια αλλογενή μεταμόσχευση, ο ασθενής λαμβάνει βλαστοκύτταρα αίματος από άλλο άτομο. Τα πρόδρομα αιμοσφαίρια μπορεί να ανήκουν σε συγγενή ή άγνωστο. Η αλλογενής μεταμόσχευση από άγνωστο δότη σχετίζεται με σχετικά περισσότερα υψηλούς κινδύνουςλόγω κακής συμβατότητας ιστού.

Ανοσοκατασταλτική Θεραπεία

Αν δεν είναι δυνατή η μεταμόσχευση χορηγείται ανοσοκατασταλτική θεραπεία

Τα τελευταία χρόνια έχει συνταγογραφηθεί συνδυασμός αντιθυμοκυτταρικής σφαιρίνης και κυκλοσπορίνης. Κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών της ενδονοσοκομειακής θεραπείας, η αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη χορηγείται μέσω μιας φλέβας. Επιπλέον, οι ασθενείς λαμβάνουν ένα γλυκοκορτικοειδές παράγοντα για 4 εβδομάδες. Μόλις βελτιωθεί η κατάσταση της υγείας και του αίματος του ασθενούς, μπορεί να πάει στο σπίτι του και να του χορηγηθούν φάρμακα με τη μορφή δισκίου ή υγρού.

Μετά την ανοσοκατασταλτική θεραπεία, περίπου το 30% των ασθενών εμφανίζει υποτροπή της νόσου. Περίπου το 20% των ασθενών αναπτύσσουν οξεία μυελογενή λευχαιμία ή παροξυσμική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία. Εάν κατά τους πρώτους 3-6 μήνες μετά τη χορήγηση των φαρμάκων δεν παρατηρηθεί αξιοσημείωτη βελτίωση στη σύσταση του αίματος ή μετά από επιτυχή θεραπεία επανεμφανιστεί η απλαστική αναιμία, απαιτείται μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Η επαναλαμβανόμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία, κατά κανόνα, δεν πραγματοποιείται.

Υποστηρικτική φροντίδα

Ανάλογα με το είδος της θεραπείας (μεταμόσχευση μυελού των οστών ή ανοσοκατασταλτικά φάρμακα), απαιτούνται διάφορα υποστηρικτικά μέτρα για τη διαχείριση των παρενεργειών ή των επιπλοκών της νόσου. Μερικές φορές συνταγογραφούνται συμπτωματικές θεραπείες για τη μείωση της κόπωσης.

Πρόβλεψη

Οι πιθανότητες να αναρρώσει ένας ασθενής με έγκαιρη θεραπεία είναι αρκετά υψηλές, αν και πρόκειται για μια απειλητική για τη ζωή κατάσταση. Η αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων οδηγεί στην ανάρρωση του 80-90% των ασθενών με υποπλασία στο μυελό των οστών. Μια μεταμόσχευση κυττάρων από άγνωστο δότη μπορεί επίσης να θεραπεύσει ασθενείς με νόσο του μυελού των οστών. Ωστόσο, πολλά παιδιά και έφηβοι (περίπου 20-30%) εξακολουθούν να εμφανίζουν σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες επιπλοκές.

Μετά την ολοκλήρωση της μεταμόσχευσης, οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται τουλάχιστον μία φορά το χρόνο από ειδικό. Οι προγραμματισμένες εξετάσεις βοηθούν στην έγκαιρη αντιμετώπιση και πρόληψη μακροχρόνιων επιπλοκών.

Εάν εμφανιστούν συμπτώματα αναιμίας, ο ασθενής πρέπει οπωσδήποτε να ζητήσει τη συμβουλή ειδικευμένου ειδικού. Απαγορεύεται αυστηρά η αυτοθεραπεία, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε απρόβλεπτες συνέπειες. Είναι σημαντικό να μην αναβληθεί η επίσκεψη στον γιατρό και να υποβληθούν έγκαιρα σε προγραμματισμένες εξετάσεις για να αποφευχθούν επιπλοκές.