Aplazija koštane srži - što je to? Funkcije koštane srži. Aplazija crvenih krvnih zrnaca koštane srži Kako ne bi bilo pitanja u vezi dijagnoze

© E.A. Orlova, S.V. Lashutin, 2004

E.A. Orlova, S.V. Lašutin

POTPUNA APLAZIJA CRVENE KOŠTANE SRŽI KAO POSLJEDICA LIJEČENJA ERITROPOETINOM

E.A.Orlova, S.V.Lašutin

TOTALNA APLAZIJA CRVENE KOŠTANE SRŽI KAO POSLJEDICA LIJEČENJA ERITROPOETINOM

Odjel za terapiju i profesionalne bolesti. JESTI. Moskovska medicinska akademija Tareev. IH. Sechenov, Rusija

Ključne riječi: rekombinantni humani eritropoetin, potpuna crvena aplazija koštana srž. Ključne riječi: rekombinantni humani eritropoetin, čista aplazija crvenih krvnih zrnaca.

Rekombinantni humani eritropoetin (rhEPO) odmah nakon registracije u kasnim 80-ima postaje lijek izbora u liječenju anemije u bolesnika s kroničnim zatajenja bubrega(CHP). Nuspojave identificirane na početku lijeka također mogu biti rezultat brzi uspon hemoglobina (arterijska hipertenzija, tromboza, hiperkalijemija) u kombinaciji s izravnim učinkom na nehematopoetska tkiva (uključujući stijenke krvnih žila). Nedavno je potpuna aplazija crvene koštane srži (CRBMC) postala ozbiljan problem, koji se očituje teškom normocitnom, normokromnom anemijom, naglim smanjenjem broja retikulocita (< 10000/мм3), при normalan iznos granulocita i trombocita te gotovo potpuni nedostatak eritroidnih prekursora u punktatu koštane srži (manje od 5% eritroblasta, podaci po bloku sazrijevanja).

Zbog gotovo potpunog prekida eritropoeze, koncentracija hemoglobina vrlo brzo opada, brzinom koja odgovara životnom vijeku crvenih krvnih stanica (gotovo 0,1 g/dL/dan, nešto manje od 1 g/dL/tjedan). Pacijentima su potrebne tjedne transfuzije krvi kako bi se održala razina hemoglobina od 70-80 g/dL.

Ako su od 1988. godine, kada se rhEPO pojavio na tržištu, do 1997. godine registrirana samo 3 slučaja PACCM-a, onda je u posljednje tri godine njihov broj premašio 100 (tablica). Treba napomenuti da je PACCM uglavnom bio povezan s jednim lijekom, eprexom.

Etiologija

PACM je teški, regenerativni oblik anemije, praćen aplazijom krvnih stanica koštane srži. Bolest

uzrokovana antitijelima izazvanim epoetinom koja neutraliziraju ne samo egzogeni rhEPO, već i unakrsno reagiraju s endogenim eritropoetinom. Kao rezultat toga, razine eritropoetina u serumu se prestaju određivati, a eritropoeza postaje neučinkovita.

Antieritropoetinska protutijela nakon terapije epoetinom alfa su poliklonska i sposobna su neutralizirati vrlo visoke koncentracije nativnog EPO. Ova antitijela pripadaju klasi Igb, podklasi b1 ili b4, i reagiraju s proteinskim dijelom EPO. To je dokazano uklanjanjem ostataka ugljikohidrata probavni enzimi, koji nije utjecao na afinitet protutijela na eritropoetin. Prema tome, nije vjerojatno da će glikozilacija utjecati na imunogenost.

Epidemiologija

PACC u cijeloj populaciji obično se javlja spontano (u 50% slučajeva) ili je povezan s timomima (u 5% slučajeva), limfoproliferativnim (mijelodisplazija, B- i T-stanice kronična limfocitna leukemija i kronična mijeloična leukemija) ili imunološke (autoimuna hemolitička anemija, sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis) bolesti. Ponekad se razvija tijekom uzimanja određenih lijekova (antikonvulziva, antibiotika i antitiroidnih lijekova) ili zbog virusne infekcije (primjerice, parvo B19 virus ili hepatitis B virus).

U odraslih bolesnika PACM je najčešće autoimuna bolest povezana sa stvaranjem i pojavom citotoksičnih T-limfocita protiv eritropoetskih progenitorskih stanica ili samih eritropoetskih stanica. U rijetkim slučajevima povezuje se s pojavom protutijela na endogeni eritropoetin kod osoba koje nikada nisu primale rhEPO.

Slučajevi PACC-a povezanog s rhEPO protutijelima u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega prema Johnson & Johnson Pharmacological Research and Development

Samo Eprex 2 3 5 8 22 64 67 6 177

Ostali eritropoetini 1 0 1 0 3 5 5 3 18

Slučajevi u istrazi 5 2 0 5 11 16 18 6 63

Ukupan broj sumnjivih slučajeva 8 5 6 13 36 85 90 15 258

Bilješka. Podrazumijeva se izostanak ili smanjenje učinka rhEPO terapije – neobjašnjiv pad razine hemoglobina ili potreba za povećanjem doze.

Svi objavljeni slučajevi PACC-a povezanog s rhEPO isključivo su u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD), unatoč širokoj primjeni ovog lijeka u onkologiji. Pacijenti s rakom vjerojatno će imati manju vjerojatnost da će razviti ovu komplikaciju zbog smanjenog imunološkog statusa, drugih terapija i kraćeg trajanja epiterapija.

Prva tri slučaja imunološki induciranog PACM-a zbog rhEPO identificirana su između 1992.-1997., a od 1998. došlo je do porasta prevalencije RACM-a izazvanog anti-rhEPO protutijelima.

Zanimljivo je da je stopa ove komplikacije na 10 000 pacijenata godišnje bila puno viša za ep-rex (3,32) (podaci za prvu polovicu 2002.) nego za epoetin-beta (0,12), epogen (0,02 ) i dar-bepoetin-alfa (0,5). S tim u vezi, Johnson & Johnson izdao je priopćenje za javnost u kojem navodi da je u 94,2% slučajeva PACCM lijek primijenjen supkutano nakon primjene eprexa. U prosincu 2002. godine u zemljama Europske unije unesene su izmjene u napomenu za eprex: bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega trebaju lijek primati samo intravenski. Poduzete mjere dovele su do smanjenja incidencije na 0,89 slučajeva na 10 000 bolesnika/godini prijema do prve polovice 2003. godine. Upute za uporabu drugih eritropoetina nisu se mijenjale zbog nedostatka jasnih podataka o povezanosti njihove primjene s rizik od PACC-a izazvanog epoetinom. To, međutim, ne isključuje mogućnost da se u budućnosti može primijetiti povećanje incidencije PACC-a kao rezultat supkutane primjene drugih poetina.

Prosječna dob bolesnika bila je 61 godina, s dominacijom muškaraca. Nije pronađena korelacija s uzrokom zatajenja bubrega.

statistika, liječenje kronične bolesti bubrežnom bolešću (CKD), dobi ili spolu, unatoč nesrazmjerno višoj prevalenciji ove komplikacije u muškaraca starijih od 70 godina, koji prevladavaju u populaciji bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti (ESRD). Medijan trajanja liječenja eritropoetinom prije dijagnoze PACCM bio je 7 mjeseci, u rasponu od 1 mjeseca do 5 godina.

Struktura eritropoetina

Tri su trenutno dostupna na tržištu različite vrste rhEPO: epoetin-alfa, epoetin-beta i epoetin-omega. Sve tri molekule dijele sekvencu aminokiselina ljudskog epoetina, ali se razlikuju po broju polisaharidnih lanaca i sadržaju ugljikohidrata. Epoetin-al-fa ima nešto nižu sijalizaciju nego epoetin-beta; ovo objašnjava male razlike uočene u farmakokinetici i farmakodinamici dviju molekula, no malo je vjerojatno da je to razlog njihove različite imunogenosti.

Epoetin-omega sadrži manje O-vezanog šećera, manje je kiseo i razlikuje se od druga dva epoetina po hidrofilnosti. Trenutačno nema izvješća o slučajevima PACC-a u bolesnika liječenih epoetinom-omegom, no populacija bolesnika liječenih ovim lijekom znatno je manja.

Darbepoetin alfa je nedavno ušao na tržište. Sadrži pet N-povezanih lanaca ugljikohidrata (dva više od rhEPO), ima veću molekulsku težinu, sadržaj sijalične kiseline i negativni naboj u usporedbi s drugim eritropoetinima. Budući da se aminokiselinska sekvenca i sadržaj ugljikohidrata darbepoetina-alfa razlikuju od ljudskog EPO, teoretski je moguće da bi ova nova molekula mogla biti imunogena. Ali do sada nije uočen razvoj PACCM-a s upotrebom ovog lijeka.

Put primjene i drugi uzroci imunogenosti

Povećanje prevalencije PACCM-a koincidiralo je s prelaskom s intravenskog na supkutani put rhEPO, osobito izvan Sjedinjenih Država. Ne može se isključiti da supkutani način primjene ima veći učinak na imunogenost nego intravenski, jer koža ima visoko razvijen imunološki sustav. Moguće je da dugotrajna izloženost imunokompetentnih stanica kože epoetinu nakon supkutane primjene može povećati imunogenost. Osim toga, potkožni put je povezan sa samoliječenjem i povećava rizik od neprikladnog rukovanja ili skladištenja lijeka. Značaj uvjeta čuvanja nije u potpunosti shvaćen, ali je važno da se lijek čuva na temperaturi između 2° i 8°C.

Prilikom provođenja međunacionalnih studija pokazalo se da je većina bolesnika s PACC-om lijek primala supkutano (94,2%). Međutim, postoje zemlje (na primjer, Italija) u kojima PACCM praktički nije otkriven, unatoč činjenici da je većina pacijenata primila lijek supkutano.

Na imunogenost rhEPO pripravaka mogu utjecati čimbenici koji nisu povezani s razlikama između endogene i rekombinantne molekule. Na primjer, proces proizvodnje i sastojci koji povećavaju mogućnost oksidacije i agregacije, kao što je sušenje smrzavanjem, mogu povećati imunogenost. Mobshop & Ichnopson zaključili su da su uklanjanje ljudskog albumina iz Eprexa 1998. godine, povećana učestalost supkutane primjene (osobito samoprimjene) i neuspješno skladištenje odigrali glavnu ulogu u razvoju PACM-a s Eprexom. Također nije isključena uloga zamjene humanog albumina s polisorbitolom 80 (0,03% koncentracije) i glicinom za stabilizaciju sastava eprexa. U epoetin-beta (neorecormon), polisorbitol-80 se koristi kao stabilizator otkad je lijek registriran. U dar-beropoetin-alfa (aranesp), polisorbitol-80 se također koristi kao stabilizator (u nižim koncentracijama - 0,005%), ali slučajevi PACCM nisu primijećeni. Kao mogući razlog porasta imunogenosti također se raspravlja o korištenju silikonskog ulja kao maziva za štrcaljke od 1994. Fokus najnovijih istraživanja su organski spojevi isprani otapalom polisorbitol-80 iz gumenih klipova Eprex štrcaljki. Tvrtka kaže da oni

već su zamijenili gumene klipove klipovima obloženim teflonom.

Dijagnostika

PACC izazvan anti-rhEPO antitijelima je ozbiljna, ali na sreću rijetka komplikacija povezana s liječenjem epoetinom. Problem intenzivno proučavaju vlasti, proizvođači eritropoetina, nezavisni znanstvenici, društva nefrologa, ali još uvijek ostaje neriješen.

Unatoč rijetkosti PACC-a kao sekundarnog liječenja rhEPO-om, liječnici bi trebali biti svjesni ove strašne komplikacije i razmotriti je u diferencijalna dijagnoza u bolesnika s brzo rastućom anemijom i/ili otpornošću na liječenje. Prvi korak trebao bi biti kompletan pregled kako bi se razjasnila priroda anemije (uključujući procjenu broja retikulocita), isključivanje drugih poznatih uzroka anemije (nedostatak željeza, gubitak krvi, infekcija, upala). Sljedeći korak je pregled koštane srži.

Ako se otkrije PAKKM, eritropoetin treba odmah otkazati, treba odrediti anti-eritropoetin antitijela. Određivanje antitijela ključni je trenutak u dijagnozi PACC-a. Trenutno ne postoji standardna metoda probira za otkrivanje protutijela na epoetine. Dostupni testovi koriste ili reakcije vezanja ili biološke testove. Biološki testovi ostaju jedina metoda koja može otkriti neutralizirajuću sposobnost protutijela. Ostali testovi uključuju radioimunu precipitaciju (RIP) koju koriste N. Casadevall i sur., i ELISA. Iako izravne usporedbe metoda nisu objavljene, čini se da je RIP pouzdaniji dok ELISA može imati nižu osjetljivost i specifičnost. Iako su Amgen, Ortho Biotech i Roche ponudili komplete testova za antitijela na epoetine, poželjno je testiranje test setovima iz neovisnih laboratorija. Testovi probira za anti-eritropoetin antitijela preporučuju se samo u svrhu istraživanja. U normalnoj kliničkoj praksi, u pacijenata rezistentnih na terapiju rhEPO, u nedostatku znakova PACC u aspiratu koštane srži, nema potrebe za određivanjem protutijela na eritropoetin.

Zbog činjenice da su protutijela na ssrEPO neutralizirajuća i da će unakrsno reagirati i sa svim trenutno dostupnim egzogenim eritropoetinima i s endogenim eritropoetinom, svaki eritropoetski

Koju terapiju treba odmah prekinuti ako se sumnja na PACM.

Iskustvo s liječenjem PACM-a ostaje minimalno. Gotovo polovica pacijenata reagira na imunosupresive. Opisana je primjena kao samo kortikosteroida, te u kombinaciji s ciklosporinom ili ciklofosfamidom, imunoglobulinom ili plazmaferezom. Dobri rezultati zabilježeni su kod primjene steroida u kombinaciji s ciklofosfamidom, kao i kod liječenja ciklosporinom. Najbolji rezultati primijećeni su u bolesnika nakon transplantacije bubrega, vjerojatno zato što imunosupresivna terapija nakon transplantacije može biti učinkovita u PACC-u.

Nakon ukidanja rhEPO, titar protutijela polako se smanjivao u svih bolesnika. Pretpostavlja se da su imunosupresivi ubrzali pad titra protutijela i mogli omogućiti obnovu eritropoeze na razinu prije terapije eritropoetinom. Međutim, preliminarni podaci pokazuju da gotovo 40% pacijenata ostaje ovisno o transfuziji krvi čak i nakon 2 godine imunosupresivne terapije.

ZAKLJUČAK

Terapija rhEPO je široko korišten tretman za bubrežnu anemiju. Ovaj proizvod molekularne genetske tehnologije koristi se više od 15 godina i ima odličan terapeutski indeks (selektivno i snažno djelovanje na eritropoezu, praćeno

mi nuspojave kao pogoršanje arterijska hipertenzija ili trombotske komplikacije). U bolesnika s CKD prije dijalize, rhEPO također smanjuje morbiditet i mortalitet, a također ima pozitivan učinak na srčanu funkciju. Osim toga, korekcija anemije značajno poboljšava dobrobit i kvalitetu života bolesnika. Značajan porast prevalencije PACCM-a uočen posljednjih godina zaslužuje posebnu pozornost; međutim, moramo uravnotežiti njegovu težinu i izuzetnu rijetkost s velikim brojem pacijenata s KBB-om koji svake godine umiru od kardiovaskularne komplikacije, koji bi se djelomično mogao smanjiti liječenjem anemije.

REFERENCE

1. Eckardt K-U, Casadevall N. Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca zbog anti-eritropoetinskih protutijela. Nephrol Dial Transplant 2003 18: 865-869

2. Casadevall N, Nataf J, Viron B et al. Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca i antieritropoetinska protutijela u bolesnika liječenih rekombinantnim eritropoetinom. N Engl J Med 2002; 346: 469-475

3. Casadevall N, Dupuy E, Molho-Sabatier P et al. Autoantitijela na eritropoetin u bolesnika s čistom aplazijom crvenih krvnih zrnaca. N Engl J Med 1996; 334:630-633

4. Casadevall N. Antitijela protiv rHuEpo: nativna i rekombinantna. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:42-47

5. Locatelli F, Del Vecchio L. Čista aplazija crvenih krvnih zrnaca kao posljedica liječenja eritropoetinom. Umjetni organi 2003.; 27(9):755-758

6 Locatelli F, Aljama P, Barany P et al. Sredstva koja stimuliraju eritropoezu i čista aplazija crvenih krvnih zrnaca posredovana antitijelima: gdje smo sada i kamo dalje? Nephrol Dial Transplant 2004 19: 288-293

Materijali su prezentirani iz vodič za učenje Sveučilište RUDN

anemija. Klinika, dijagnoza i liječenje / Stuklov N.I., Alpidovski V.K., Ogurtsov P.P. - M .: LLC "Medicinska informacijska agencija", 2013. - 264 str.

Kopiranje i umnožavanje materijala bez navođenja autora je zabranjeno i kažnjivo.

Aplastična anemija (AA) - bolest koja je posljedica nestanka ili oštrog smanjenja pluripotentnih matičnih stanica u koštanoj srži, čiji se broj smanjuje na 1% ili manje, što dovodi do devastacije ili aplazije koštane srži. Morfološki se to očituje pancitopenijom u nalazima periferne krvi, odsutnošću hematopoetskih stanica u punktatu koštane srži.U krvi pancitopeniju karakterizira leukopenija zbog neutropenije s relativnom limfocitozom i odsutnost retikulocita. Ako se otkriju takve promjene, nužno je sve isključiti mogući razlozi aplazije (virusne infekcije, maligne bolesti, bolesti krvi (limfoproliferativne bolesti), sistemske kolagenoze, kontakt s kemikalijama, zračenje), u odraslih učiniti trepanobiopsiju za histološku pretragu koštane srži.

AA je prvi opisao Ehrlich 1888. Učestalost AA je 2-4 slučaja na 1 milijun stanovnika u SAD-u i Europi, dok je AA puno češća u nekim istočnoazijskim zemljama. Tako je u Tajlandu i Japanu incidencija AA 11-14 slučajeva na 1 milijun stanovnika.

AA se najčešće otkriva u dvije dobne skupine: 20-25 godina i iznad 60 godina. Ne postoji statistički značajna razlika u incidenciji između muškaraca i žena.

Etiologija i patogeneza

AA mogu biti urođene, ali češće su stečene. Kongenitalnu, genetski uvjetovanu AA prvi je opisao Fanconi 1927. godine.

Kongenitalna AA klinički se očituje zatajenjem koštane srži u prvim godinama djetetova života i često je u kombinaciji s takvim kongenitalnim displazijama kao što su dispigmentacija kože, hipoplazija bubrega i slezene, odsutnost ili hipoplazija radius, mikrocefalija, urođene mane srce i duševno ili spolna nerazvijenost. Kariološke studije u ovoj varijanti AA često otkrivaju različite kromosomske abnormalnosti. Među djecom sa Fanconijeva anemija također zabilježeno visoka frekvencija učestalost akutne leukemije i drugih neoplazija.

Kod sekundarne AA, zatajenje koštane srži nastaje ili zbog izravnih toksičnih učinaka zračenja ili kemijskih spojeva na matične stanice, ili zbog nenormalnog odgovora zbog virusne infekcije (hemofagocitni sindrom). Najčešće bolesti koje izazivaju razvoj AA su maligne bolesti, bolesti krvi (limfoproliferativne bolesti) i sistemske kolagenoze. Povećanje perifernih limfnih čvorova, jetre i slezene nije tipično za AA. Štoviše, nalaz povećane slezene na ranoj fazi bolest dovodi u sumnju dijagnozu AA, svjedoči u prilog aplazije povezane s hepatitisom. Međutim, produljeni tijek bolesti može biti popraćen povećanjem jetre i slezene zbog posttransfuzijske hemosideroze. U slučajevima s utvrđenim uzrokom AA, ovo se stanje mora smatrati sekundarna aplazija hematopoeze.

Prava (idiopatski stečena) AA je stanje povezano sa smrću intaktnih matičnih stanica. U idiopatskim oblicima, kod kojih je uzrok aplazije koštane srži nejasan, pretpostavlja se razaranje pluripotentnih hematopoetskih matičnih stanica koštane srži posredovano T-stanicama. U bolesnika s idiopatskim oblikom AA u krvi je nađen povećan broj aktiviranih citotoksičnih T-limfocita, povećana proizvodnja γ-interferona i čimbenika tumorske nekroze koji uzrokuju smrt vlastitih matičnih stanica koštane srži. Štoviše, razlog za autosenzibilizaciju T-limfocita na vlastite matične stanice ostaje nejasan.

Klasifikacija aplastičnih anemija.

1. Idiopatske aplastične anemije

- kongenitalna (Fanconijeva anemija)

Stečena

2. Sekundarna aplastična anemija uzrokovana:

- lijekovi (klorampinekol, nesteroidni protuupalni lijekovi, antikonvulzivi, citotoksični lijekovi)

- zbog izloženosti ionizirajućem zračenju

- kemijski utjecaji (benzen i njegovi derivati, pesticidi, boje i lakovi)

- virusne infekcije (Epstein-Barr, hepatitis, parvavirus, citomegalovirus, HIV)

- autoimune bolesti (SLE, eozinofilni fasciitis, hiperimunoglobulinemija)

- drugi uzroci (trudnoća, timom)

Klinika AA

Sve kliničke manifestacije AA posljedica su zatajenja koštane srži, njihov intenzitet ovisi o težini i brzini progresije pancitopenije.Tijek AA može biti akutan, subakutan i kroničan.

Bolesnici s AA obično imaju anemični sindrom u kombinaciji s krvarenjima na koži, sluznicama i infekcijskim komplikacijama. Dominantni simptomi AA razlikuju se ovisno o vremenu razvoja bolesti.

Poznato je da eritrociti cirkuliraju u perifernoj krvi 3-4 mjeseca, pa se simptomi anemije mogu razviti samo uz produljenu supresiju hematopoeze dulje od 1-2 mjeseca. Kao posljedica dugotrajnog izostanka stvaranja eritrocita dolazi do postupnog pada koncentracije hemoglobina za 25-50%, odnosno do 90-70 g/l, što može biti uzrok simptoma anemije.

Naprotiv, brzom smrću ogromnog broja matičnih stanica, hematopoeza se iscrpljuje za tjedan dana, prestaje stvaranje trombocita i leukocita, a broj cirkulirajućih eritrocita ostaje normalan. Nadalje, tijekom drugog tjedna dolazi do smanjenja broja trombocita, što dovodi do pojave hemoragičnog sindroma, u pozadini potpunog odsustva anemičnih pritužbi. Prije pojave krvarenja tijelo nadoknađuje nedostatak trombocita raspoloživim trombocitima koji su normalno sposobni za život u prosjeku 10-11 dana. Štoviše, smanjenje trombocita u cirkulaciji događa se nekoliko dana ranije od pojave krvarenja, budući da njihovu glavnu količinu čini parijetalni bazen koji čini glavninu trombocita periferne krvi i troše se sporije. Hemoragijski sindrom u trombocitopeniji povezan je s neadekvatnom trofizmom i oštećenjem endotela, povećanom krhkošću malih krvnih žila i očituje se krvarenjem sluznice (nosne, krvarenje iz maternice), petehijalni osip na koži. Smatra se da je po život opasno stanje kožni hemoragijski sindrom na gornjoj polovici trupa, osobito na licu, što dramatično povećava rizik od moždanog krvarenja.

Što se tiče leukocita, osobito neutrofila, njihov broj se najintenzivnije smanjuje. Životni vijek granulocita nije dulji od tjedan dana, au perifernoj krvi cirkuliraju nekoliko dana, zatim ulaze u okolna tkiva, gdje obavljaju glavnu fagocitnu funkciju. Stoga, čak i na pozadini potpune odsutnosti neutrofila u perifernoj krvi ( agranulocitoza) zarazne komplikacije ne javljaju se odmah, već u pravilu nakon 5-7 dana i imaju svoje karakteristike. Ovi pacijenti često imaju visoku temperaturu u nedostatku izvora infekcije. Dakle, s nedostatkom daha nije moguće slušati zviždanje, s bolovima u trbuhu, simptomi peritonealne iritacije su izrazito zamagljeni. Za postavljanje dijagnoze upale pluća i peritonitisa, u ovom slučaju, izuzetno su važne instrumentalne metode istraživanja (rentgen i ultrazvuk), pomoću kojih možete vidjeti infiltraciju plućnog tkiva, pojavu razine tekućine u crijevu tijekom njegove atonije, zadebljanje stijenke crijeva i drugo. U bolesnika s agranulocitozom, s pojavom vrućice, rizik od razvoja septičkog šoka je izrazito visok zbog nedostatka barijerne funkcije leukocita. Takvi pacijenti s razvojem groznice bez greške trebaju krvni test za sterilnost. Štoviše, dijagnoza sepse kod agranulocitoze može se postaviti čak i suprotno klasičnoj definiciji sepse, odnosno bez prisutnosti "primarnog žarišta". Najviše zajednički uzrok sepsa kod agranulocitoze je "normalna" crijevna flora (saprofiti ili uvjetno patogene bakterije).

Na oštar U tijeku AA javlja se brzo progresivni hemoragijski sindrom zbog duboke trombocitopenije, te teške infektivne komplikacije zbog gotovo potpunog nedostatka granulocita. Pacijenti sa sličnim tijekom AA zahtijevaju hitnu hospitalizaciju u hematološki odjel i provođenje antibakterijske, supstitucijske, često intenzivne njege, specijalizirani tretman. Bez odgovarajuće skrbi takvi pacijenti obično umiru nekoliko dana ili tjedana od pojave prvih znakova bolesti.

Na umjereno (subakutno) tijekom AA, slabost i umor ostaju glavne pritužbe pacijenta dugo vremena, a zatim se, zbog trombocitopenije, mogu pojaviti simptomi hemoragijske dijateze.

Za sekundarnu AA, koja se može klinički manifestirati tjednima, pa čak i mjesecima nakon kontakta s etiološkim čimbenikom, češća je kronični teći. U sekundarnoj AA, češće nego u idiopatskom obliku, dolazi do remisije bolesti i potpunog oporavka može doći nakon prestanka etiološkog čimbenika.

Laboratorijski podaci

Slika periferne krvi u 90% bolesnika s AA karakterizirana je pancitopenijom: anemijom, leuko- i trombocitopenijom.

Anemijaje normokromna. Broj retikulocita je smanjen na 0 - 0,3%.

Leukopenijazbog granulocitopenije, a sadržaj limfocita obično nije promijenjen, što daje dojam limfocitoze, što je kod AA relativno. Ozbiljnost leukopenije uvelike određuje težinu tijeka bolesti: broj leukocita< 0,5 х 10 9 /л наблюдается больных с тяжелой АА, число лейкоцитов < 0,2х10 9 /л – при сверхтяжелой АА.

Trombocitopenija otkriva se već u ranim fazama bolesti i najuporniji je hematološki simptom.

Punktat koštane srži je u velikoj većini slučajeva vrlo siromašan, t.j. sadrži ne veliki broj hematopoetskih stanica, od kojih su većina limfociti. Međutim, budući da se proces aplazije koštane srži odvija neravnomjerno i postoje pojedinačna žarišta normalne hematopoeze, moguće je dobiti aktivnu koštanu srž s gotovo normalnim staničnim sastavom (s pancitopenijom u analizi periferne krvi!). Sve to nam omogućuje da zaključimo da mijelogram u AA nema odlučujuću dijagnostičku vrijednost.

Ključna metoda za dijagnosticiranje AA u odraslih je histološki pregled koštana srž. Za izvođenje ove studije, trepanobiopsija, čiji rezultati u AA ukazuju na totalnu prevlast masnog tkiva nad aktivnom koštanom srži.

U biokemijskoj studiji krvi kod većine bolesnika s AA otkrivena je visoka razina željeza u serumu, povećanje razine LDH i transaminaza te povećani sadržaj eritropoetina.

AA dijagnozatemelji se na kombinaciji pancitopenije periferne krvi, smanjenja celularnosti koštane srži tijekom sternalne punkcije i otkrivanja masne koštane srži tijekom histološkog pregleda, dok su drugi uzroci hematopoetske aplazije isključeni.

Kriteriji za pancitopeniju: Hb < 110 г/л, гранулоциты < 2,0 х10 9 /л, тромбоциты < 100 х10 9 /л.

Klasifikacija AA prema težini prikazana je u tablici.

Klasifikacija AA prema težini

Oblik bolesti	Kriteriji
Svjetlo AA	- bolesnik ne ispunjava kriterije za teške i superteške oblike; - granulociti> 0,5 x 10 9 / l.
Teški AA	Granulociti< 0,5 х 10 9 /л ; trombociti< 20 х 10 9 /л .
Super teški AA	Granulociti< 0, 2 х 10 9 /л .

Kao što se može vidjeti iz tablice, ozbiljnost AA nije određena koncentracijom hemoglobina, ona uzima u obzir samo tešku trombocitopeniju, a glavni čimbenik koji određuje ozbiljnost stanja bolesnika je razina neutrofila u perifernoj krvi. To je zbog mogućnosti protetičke funkcije eritrocita i trombocita transfuzijom mase eritrocita i trombocita dobivenih od donora, te nepostojanja metoda za korekciju neutropenije.

Diferencijalna dijagnoza

AA se ponekad mora razlikovati od bolesti koje mogu biti praćene pancitopenijom:

Akutne leukemije;

- megaloblastična anemija;

- idiopatska mijelofibroza;

hipersplenizam;

- mijelodisplastični sindrom (MDS).

Na akutna leukemija s hematopoetskom hipoplazijom, za razliku od AA, u koštanoj srži se nalaze nakupine blastnih stanica na pozadini hipoplazije koštane srži, a s megaloblastična anemija- megaloblastična hematopoeza.

U bolesnika s idiopatska mijelofibroza i hipersplenizam gotovo uvijek je prisutna izrazita splenomegalija, koje kod AA uvijek nema. Osim toga, trepanobiopsija u prvom slučaju otkriva mijelofibrozu, au drugom - hiperplaziju koštane srži.

Kombinacija pancitopenije i hipoplazije koštane srži može se uočiti u 10% bolesnika s mijelodisplastični sindrom. Međutim, kod MDS-a, uz hipoplaziju hematopoeze, prisutna su i njegova displastična obilježja u vidu megaloblastoidnosti, prisutnosti binuklearnih eritroblasta, Havell-Jollyjevih tjelešaca, sideroblasta (eritrociti koji sadrže granule željeza), ponekad povećan sadržaj blastnih stanica, kao kao i prisutnost Pelgerove anomalije granulocita (kršenje segmentacije jezgre) i mikroformi megakariocita. Osim toga, MDS ima tendenciju pokazivanja kromosomskih abnormalnosti kojih nema u AA.

Liječenje

Alogena transplantacija koštane srži (ABMT) jedina je metoda liječenja bolesnika s AA koja omogućuje visoko preživljenje (78–90%), pa čak i potpuni oporavak bolesnika.

ATCM iz HLA Podudarni darivatelj smatra se metodom izbora u bolesnika s AA ako ispunjava sljedeće kriterije:

1. prisutnost HLA - kompatibilnog srodnog darivatelja koštane srži;

2. teški ili superteški oblik AA;

3. dob pacijenta nije starija od 40 godina;

4. kratka povijest transfuzije krvi.

Kao srodni darivatelj u pravilu se koriste samo braća i sestre.

Standardni blagi režim pripreme (kondicioniranja) bolesnika za transplantaciju koštane srži uključuje primjenu ciklofosfamida u dozi od 50 mg/kg od -5 do -2 dana, antilimfocitnog globulina (ALG) od -5 do -3 dana i metilprednizolona od -5 do -3 dana. Glavni cilj ovog uvjetovanja je imunosupresija usmjerena na sprječavanje odbacivanja presatka, koje se ovom shemom smanjuje s 30% na 5%.

Kao imunosupresija nakon transplantacije usmjerena na suzbijanje "reakcije presatka protiv domaćina" (GVHD), što se uočava u akutni oblik, i kronični (češće), ciklosporin A se koristi u dozi od 5 mg / kg dnevno tijekom 12 mjeseci u kombinaciji s kratkim tečajevima metotreksata od 15 mg / m 2 na +1, +3, +6, +11 dana.

Ista shema kondicioniranja i prevencije GVHD-a koristi se i kod korištenja koštane srži HLA -kompatibilni nesrodni darivatelji. Međutim, transplantacija koštane srži od nesrodnih darivatelja daje znatno lošije rezultate: samo 29% bolesnika s AA bilo je živo 2 godine nakon nesrodne transplantacije.

Prethodne transfuzije krvi igraju važnu ulogu u učinkovitosti transplantacije koštane srži: kod bolesnika koji nisu primili transfuziju krvi, u 80% slučajeva moguće je postići potpunu remisiju s petogodišnjim preživljavanjem od oko 70%, dok u bolesnika sa senzibilizirajućom terapijom transfuzijom krvi potpuna remisija se postiže samo u 50% slučajeva.

Iskustva u liječenju AA uvođenjem hematopoetskih stanica pokazala su prednost transplantacije koštane srži u odnosu na korištenje mobiliziranih matičnih stanica dobivenih iz periferne krvi davatelja.

Broj mononuklearnih stanica tijekom infuzije koštane srži trebao bi biti najmanje 3,0x10 9 /kg uz minimalnu količinu CD 34+ matične stanice 2,6 x10 6 /kg.

Na temelju pretpostavke o ulozi supresivnog učinka vlastitih senzibiliziranih T-limfocita na matične stanice koštane srži (s njihovom naknadnom apoptozom), predloženo je korištenje imunosupresiva s anti-T-limfocitnim djelovanjem u liječenju AA u bolesnika. Kao ovo:

Bez HLA - kompatibilni darivatelji,

- bolesnika s lakšom AA koji ovise o transfuziji krvi,

- bolesnika s teškim i super-teškim oblicima AA starijih od 40-45 godina.

Kao glavna terapija za AA koristi se shema s obveznom kombinacijom patogenetskog liječenja (imunosupresivi i splenektomija), transfuzijske terapije i antimikrobnih lijekova.

Patogenetski tretman

Najčešće liječenje započinje antilimfocitnim (antitimocitnim) globulinom (ATG: atgam, timoglobulin). Lijekovi se daju intravenski polako tijekom 12 sati, nakon testa osjetljivosti doza lijeka je 20 mg/kg/ c patke. Ukupan broj po tečaju je 4 uvoda. Za prevenciju serumske bolesti koristi se prednizolon u dozi od 1 mg/kg ili metilprednizolon 125–250 mg/dan (prije i poslije ATH) u kombinaciji s antihistaminicima (prije i poslije ATH). Od 14. dana tečaja (1. dan tečaja računa se od prvog dana uvođenja ATG-a), potrebno je otkazati prednizon. Otkažite ga tjedan dana, postupno smanjujući dozu (dnevno za 1/3 - 1/2). Učinak liječenja ALG-om opaža se u polovice pacijenata, au 15% se postižu potpune remisije.

Drugi imunosupresiv koji se široko koristi u liječenju AA je ciklosporin A (CyA), koji blokira proizvodnju interleukina-2 (IL-2), koji je odgovoran za proliferaciju citotoksičnih T-limfocita. CyA se koristi kod doza od 5-10 mg/kg na dan u trajanju od najmanje 12 mjeseci. Tijekom primjene CyA treba propisati pripravke magnezija (Magne B6, Magnerot), potrebno je pratiti jetrene (bilirubin, ALT, AST), bubrežne pokazatelje (kreatinin). Kao i kod upotrebe ALG-a, njegova učinkovitost je 50-60%, međutim, očito, ovaj lijek ne osigurava dovoljnu imunosupresiju i njegovo otkazivanje dovodi do recidiva bolesti.

Trenutno se najčešće koristi kombinirana shema liječenje, uključujući uvođenje ALG za 4 dana, a od 14. dana - korištenje CyA za 12 mjeseci. Stopa odgovora na kombinirana terapija prilično visok i doseže 80% kod teške AA s petogodišnjim preživljavanjem od 75%. Ako je kombinirana primjena ATG + CyA neučinkovita, moguća je druga (nakon 3-6 mjeseci) i treća (nakon 6-12 mjeseci) primjena ALG-a ili zamjena jednog ciklusa ATG-a splenektomijom.

Režim liječenja aplastične anemije (* - može se izvesti splenektomija umjesto ATG)

Kada se koristi ATG, često se razvija serumska bolest. Manifestira se u 50% bolesnika 5-14 dana nakon završetka uzimanja lijeka osipom, artralgijom, vrućicom, laboratorijski znakovi hepatitis, porast krvni tlak. U takvim slučajevima preporučljivo je propisati prednizon u dozi od 0,5-1 mg/kg do povlačenja simptoma, a u slučaju izostanka učinka ili izraženih simptoma serumske bolesti, provodi se plazmafereza.

Transfuzijska terapija

Posljednjih godina radi se splenektomija u bolesnika koji su odgovorili na terapiju ALG + CyA, koja je pokazala svoj pozitivan učinak i prije uvođenja imunosupresiva u praksu.

U liječenju aplastične anemije od velike je važnosti suportivna (nadomjesna) terapija koja osigurava zadovoljavajuću kvalitetu života bolesnika:

1. Masu crvenih krvnih zrnaca treba transfuzirati kada hemoglobin padne na 80 g/l, kada pacijenti obično razviju simptome tkivne hipoksije.

2. Indikacija za transfuziju trombocitne mase je smanjenje broja trombocita manje od 20 x 10 9 /l ili hemoragijski sindrom u obliku krvarenja sluznice i / ili u kombinaciji s osipom na koži gornje polovice tijelo (na pozadini liječenja ATH, transfuzije se moraju provoditi na razini trombocita od 40 - 60 10 9 /l).

Transfuzije krvnih sastojaka treba izbjegavati kada bolesnik ima HLA -kompatibilni srodnici i očekuje se transplantacija koštane srži. Time se sprječava senzibilizacija pacijenata i smanjuje rizik od odbacivanja transplantata. Dugotrajna terapija transfuzijom krvi dovodi do razvoja hemosideroze, jer paket eritromase sadrži 200-250 mg željeza.

Boriti se posttransfuzijska hemokromatoza, pogoršavajući zatajenje koštane srži i doprinoseći razvoju ciroze jetre i gušterače, koristi se helaciona terapija. Počinje povećanjem serumski feritin> 1000 µg/l. Glavni lijekovi koji tvore kompleks sa željezom u krvi i izlučuju ga urinom, što sprječava razvoj hemosideroze, su desferal (deferoksamin) 500 mg dnevno IV (obično se koristi u pozadini transfuzije krvi ili jednom tjedno) , kao i novi koji uklanja višak željeza lijek exjade (deferasirox), koji je pogodan način primjene - oralno od 20 mg / kg / dan.

Antimikrobna terapija

U bolesnika s teškom granulocitopenijom (< 0,5х10 9 /л) назначается КСФ, стимулирующий гранулоцитопоэз, но не влияющий на другие ростки кроветворения.

Bolesnici s AA s dubokom neutropenijom i vrućicom liječe se antibioticima. širok raspon akcije pod kontrolom bakteriološkog pregleda krvi i urina, izolacija pacijenata u sterilnim odjelima je obvezna. Antibiotike treba propisati svim pacijentima kada neutrofili padnu ispod 0,5 x 10 9 /l, a kod normalna temperatura koristiti profilaktičke doze, kada poraste iznad 37,5 0 C - koristiti cefalosporine 3. i 4. generacije, samo maksimalne terapijske doze.

U nedostatku učinka antibiotske terapije u febrilnih bolesnika provodi se obvezna pretraga na aspergilozu (galaktomonan u krvnom serumu), pneumocističnu infekciju (bronhoskopija s bronhoalveolarnom lavažom - BAL), herpes infekciju (PCR - u krvnom serumu). Čak i s negativnim rezultatima kulture, primijenite lijekovi protiv gljivica: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol.

Pod utjecajem suvremene terapije produžilo se razdoblje kliničke manifestacije može zamijeniti stanje kliničke i hematološke kompenzacije pa čak i potpune remisije, u kojem nestaju svi znakovi bolesti. U budućnosti, stanje kliničke i hematološke remisije može biti zamijenjeno recidivom bolesti. Potpuni oporavak opažen je u 15-50% bolesnika s AA nakon alogene transplantacije koštane srži.

Procjena učinkovitosti terapije provodi se nakon 3, 6, 9, 12, 18, 24 mjeseca od početka terapije:

Remisija (potpuna, djelomična) – potpuna normalizacija, djelomična normalizacija krvnih parametara ( Hb > 100 g/l, granulociti > 1,5 x 10 9 /l, trombociti > 100 x 10 9 /l) i bez ovisnosti o transfuziji krvi.

Kliničko i hematološko poboljšanje - poboljšanje krvne slike Hb > 80 g/l, granulociti > 1,0 x 10 9 /l, trombociti > 20 x 10 9 /l) i odsutnost ili smanjena ovisnost o transfuziji krvi.

Kurs i prognoza

Prije primjene transplantacije koštane srži i imunosupresivne terapije 25% bolesnika s AA umrlo je unutar 4 mjeseca od dijagnoze bolesti, a manje od polovice ih je preživjelo. više od godinu dana. Transplantacija koštane srži dovodi do značajnog poboljšanja prognoze kod AA i izlječenja kod 80% bolesnika koji nisu primili transfuziju krvnih sastojaka i 60% bolesnika koji su primili transfuziju. Imunosupresivna terapija uzrokuje potpunu ili djelomičnu remisiju u polovice bolesnika, no kod nekih (15%) dolazi do recidiva bolesti. Štoviše, u pozadini gotovo desetljeća potpune remisije bolesti, u 40% pacijenata, postojeći defekt matičnih stanica može se manifestirati u razvoju paroksizmalne noćne hemoglobinurije, mijelodisplastičnog sindroma ili akutne mijeloične leukemije.

Prilikom dijagnosticiranja bolesti, prognoza uvelike ovisi o apsolutnom broju neutrofila i trombocita. Iznimno loša prognoza u bolesnika s posthepatitskom aplazijom.

Akutna bolest praćena nekrotičnim procesima, hemoragijskom dijatezom, teškim oblikom anemije naziva se panmijeloftiza ili aplazija koštane srži, što je to i koji su uzroci bolesti?

Osnova bolesti je kršenje hematopoeze, tj. Proces formiranja, razvoja, sazrijevanja krvnih stanica - trombocita, leukocita, eritrocita. Kod panmiloftisa dolazi do zamjene hematopoetskih stanica s masnim; trovanje kemijskim sredstvima, jako ionizirajuće zračenje može izazvati aplaziju koštane srži, što je to, koje su metode liječenja i dijagnostike?

Znakovi bolesti su infekcijske komplikacije i krvarenja uzrokovana smanjenjem koncentracije krvnih stanica, dok nema regeneracije krvi. Postoji akutni i kronični tijek bolesti, može se promatrati s tonzilitisom, sepsom, tuberkulozom, zračenjem i citostatskim bolestima, trovanjem solima teških metala, metastazama u koštanoj srži.

Simptomi bolesti uključuju nekoliko sindroma, izraženih u anemiji (smanjenje razine crvenih krvnih stanica), trombocitopeniju (smanjenje broja trombocita) i limfopeniju (smanjenje broja limfocita). Bolesnici osjećaju bljedilo kože, umor, slabost, s laganim naporom, ubrzan rad srca, otežano disanje, oslabljen imunološki odgovor zbog leukopenije, što se izražava u pojavi infektivno-upalnih i gnojno-nekrotičnih procesa. Trombocitopenija izaziva razvoj hemoragijskog sindroma, koji se izražava malim i velikim krvarenjima različite lokalizacije, nije isključeno krvarenje iz nosa, crijeva, maternice.

Opće je prihvaćeno da uzrok aplazije koštane srži može biti preosjetljivost pacijenata na bilo koji lijekovi. Takve reakcije ljudskog tijela su nepredvidive, ozbiljnost bolesti nije povezana s dozom lijeka i trajanjem terapije, često se razvoj aplazije koštane srži razvija tijekom uzimanja kloramfenikola i drugih antibiotika.

Fizički čimbenici u razvoju aplazije koštane srži uključuju ionizirajuće zračenje, koje se temelji na radioaktivnom raspadu i nuklearnim transformacijama, kemijski čimbenici se sastoje od utjecaja soli teških metala, arsena na tijelo.

Bolest može biti potaknuta hepatitisom, herpesom, HIV-om, sistemskim eritemskim lupusom, Shirenovim sindromom, parvovirusnom infekcijom, citomegalovirusom.

Tijekom trudnoće, aplazija se opaža vrlo rijetko, češće se bolest može razviti u pozadini uzimanja određenih lijekova prije trudnoće, za oporavak je potrebno povlačenje lijeka. Istodobno, prekid trudnoće nije isključen, to omogućuje korištenje anaboličkih steroida, ako trudnoća potraje, smrtnost majke je 10-15%, često dolazi do smrti fetusa.

Ako se bolest javi u djetinjstvo, možemo govoriti o njegovoj nasljednoj prirodi, prvi znakovi bolesti kod djece pojavljuju se u dobi od 5-10 godina, pacijenti se žale na glavobolje, opću slabost, skloni su prehladama.

Dijagnostičke metode uključuju histološki pregled, koristi se trepanobiopsija. karlična kost, propisani su testovi krvi, izmeta, urina.

Terapijske metode sastoje se od uzimanja kortikosteroida i anaboličkih hormona, citostatika, hematopoetskih faktora rasta koji kontroliraju hematopoezu te imunosupresivne terapije.

Najprogresivnije metode liječenja bolesti uključuju transplantaciju koštane srži, ali nedostatak ove metode je da se stabilna remisija opaža samo u 50% pacijenata.

Najvažniji organ u ljudskom tijelu je koštana srž, koja provodi hematopoezu, također je dio imunopoeznog sustava, koji je odgovoran za sazrijevanje stanica imunološkog sustava. Glavna funkcija koštane srži je hematopoeza, uključena je u zaštitne i imunološke procese, stvaranje kostiju, metabolizam minerala, proteina, intermedijera, masti, ugljikohidrata, metabolizam željeza, taloženje askorbinska kiselina, kolesterol.

Uz aplaziju koštane srži, funkcije organa su poremećene, što dovodi do ljudsko tijelo s mnogim štetnim posljedicama javlja se pancitopenijski sindrom. Sastoji se od potpunog iscrpljivanja koštane srži, ovo stanje je izuzetno opasno za život pacijenata i zahtijeva hitno liječenje.

Istodobno sa znakovima kršenja raznih poveznica intracelularni metabolizam dolazi do smanjenja broja proliferirajućih stanica bijelih i crvenih izdanaka koštane srži. Dolazi do međufazne smrti i poremećaja procesa diobe mijeloidnih stanica. Štoviše, značajno je da vanjsko zračenje djeluje uglavnom na premitotske faze, a oštećenja inkorporiranim radioaktivnim tvarima na postmitotske faze. staničnog ciklusa[Khusar Yu. P., Simovar Yu. A., 1977].

Do kraja prvog dana nakon zračenja, broj hematopoetskih stanica naglo opada. Istodobno je vrijedno pažnje redukcija stanica crvene klice. U punktatima koštane srži nalaze se samo polikromatofilni i oksifilni normoblasti, a nema proeritroblasta, bazofilnih oblika i stanica koje se dijele. Broj mijelokariocita je gotovo prepolovljen, broj nezrelih neutrofilnih stanica (do 25%) i limfocita (do 60%) naglo je smanjen.

U isto vrijeme, retikularne stanice i drugi histiocitni elementi sadržano u više, nego inače. Istodobno s propadanjem hematopoetskih stanica u koštanoj srži otkrivaju se makrofagi sa znakovima fagocitoze staničnih ostataka.

glavni uzrok aplazije hematopoetskog tkiva u akutnoj radijacijskoj bolesti je smrt pluripotentnog zbog izravnog djelovanja ionizirajućeg zračenja. Smrt krvnih stanica ranih generacija događa se u interfazi zbog nekrobioze i njihove patološke diobe. Kada se ozrači dozom od 100 rad, oko 63% matičnih stanica umire, a kada se ozrači dozom od 1000 rad, njihov broj se smanjuje za 1000 puta [Gruzdev G. P., 1970].

U literaturi postoji dovoljna količina informacija o kromosomskim aberacijama stanica koštane srži kod ljudi slučajno izloženih vanjskom zračenju u velikim dozama. Utvrđeno je da se najveći broj aberacija javlja 22-48 sati nakon zračenja, kada prevladavaju aberacije kromosomskog tipa. Broj aberantnih stanica raste u skladu s povećanjem doze zračenja [Heels" E. K., Dvoretsky L. I., 1968.].
Na temelju toga kriteriji za biološke dozimetrija[Vorobiev A. V. et al., 1973, 1975].

Nakon 3 dana, žarišta hematopoeze otkrivaju se samo u obliku odvojenih otoka, koji se sastoje od nekoliko zrelih oblika granulocita s hipersegmentiranim, piknotičnim jezgrama ili jezgrama u raspadu, nekoliko crvenih krvnih zrnaca i pojedinačnih raspadajućih megakariocita i velikog broja plazma stanica. U budućnosti se količina mijeloidnog tkiva još više smanjuje. Na vrhuncu bolesti, koštana srž je edematozno masno tkivo, u čijoj su stromi vidljive pojedinačne stanice ili otočići staničnih elemenata.

Mala područja koštane srži sačuvani su u blizini koštanih greda. Glavninu stanica tijekom ovog razdoblja čine plazma stanice, nediferencirani retikularni elementi i pojedinačni hemocitoblasti. Ogromni malformirani neutrofilni leukociti pojavljuju se s povećanim sadržajem DNA u velikim, hipersegmentiranim jezgrama. Prema zapažanjima D.I. Goldberga i sur. (1974.), nakon ozračivanja u velikim dozama, populacija radiorezistentnih retikularnih stanica može se pretvoriti u divovske hemohistoblaste sposobne diferencirati u mijeloične stanice. To potvrđuje prisutnost u nekim od tih stanica peroksidaze i fosfolipida, za koje se zna da su karakteristični za mijeloične stanice. Istodobno, takve divovske neutrofile karakterizira niska aktivnost alkalne fosfataze i peroksidaze, nizak sadržaj glikogena, što ukazuje na njihovu nesposobnost da osiguraju svoje specifične funkcije.

Aplazija koštane srži (aplazija hematopoeze) - sindromi zatajenja koštane srži, koji su karakterizirani supresijom hematopoetskih funkcija. Bolesnici imaju manjak svih vrsta krvnih stanica: leukocita, eritrocita i trombocita. Glavni uzrok aplazije hematopoeze otkriva se pomoću laboratorijske metode. Metode liječenja ovise o bolesti koja je uzrokovala patologiju. U međunarodnoj klasifikaciji bolesti (ICD-10), aplazija koštane srži označena je kodom D61.

Koštana srž je organ hematopoetskog sustava koji sadrži i matične i zrele krvne stanice. Smanjenje broja svih krvnih stanica zbog stečene (često) ili kongenitalne (rijetko) aplazije koštane srži naziva se aplastična anemija. kongenitalni oblici uključuju Fanconijevu anemiju i Diamond-Blackfanov sindrom.

Aplazija koštane srži - stanje u kojem je hematopoetska funkcija koštane srži oštro potisnuta

Godišnje ima 0,2-0,3 slučaja na 100.000 ljudi. Oko 200-300 ljudi u Rusiji pati od aplazije koštane srži. Bolest je opasna po život, a očituje se u promijenjenoj krvnoj slici bolesnika. Dijagnoza može utjecati čak i na zdrave mlade ljude.

Ako je hematopoeza u koštanoj srži poremećena, mogu se formirati neispravne krvne stanice. Poremećaj može zahvatiti različite vrste stanica (eritrocite, leukocite, trombocite). Simptomi aplazije hematopoetskog sustava nastaju jer se broj stanica toliko smanji da ne mogu dovoljno obavljati svoju funkciju.

Klasifikacija

Po klinički tijek Razlikuju se akutni (do 1 mjeseca), subakutni (od 1 do 6 mjeseci) i kronični oblik (od šest mjeseci ili dulje) bolesti. Prema težini granulo- i trombocitopenije razlikuju se 3 stupnja:

1. Svjetlo (trombociti više od 20x109 / l, granulociti - više od 0,5x109 / l).
2. Teški (trombociti manji od 20x109/l, granulociti - manji od 0,5x109/l).
3. Vrlo teški (trombociti manji od 20x109/l, granulociti - manji od 0,2x109/l).

Simptomi

Smanjenje koncentracije crvenih krvnih stanica uzrokuje slabost, umor, otežano disanje i lupanje srca, osobito tijekom tjelesna aktivnost. Bolesnici s anemijom često imaju blijedu kožu.

Uz aplaziju koštane srži, imunološki sustav se smanjuje

Zbog smanjenja broja bijelih krvnih stanica, osjetljivost na zarazne bolesti. Budući da imunološki sustav tijela ne može optimalno funkcionirati sa smanjenim brojem granulocita, infekcija može biti kobna. Stoga je u takvim situacijama važno odmah konzultirati liječnika.

Sa smanjenim brojem trombocita dolazi do poremećaja sustava zgrušavanja krvi. Kao rezultat toga nastaju takozvane petehije - vrlo mala točkasta krvarenja ili modrice (hematomi). Mogu nastati i spontano, bez prethodne traume. Čak i relativno malo krvarenje ili mikrotrauma (na primjer, prilikom posjeta stomatologu) može biti kobno.

Razlozi

Prema etiologiji (uzroku nastanka) razlikujemo kongenitalnu i stečenu aplaziju koštane srži.

Kongenitalni oblik:

• Anemija Fanconi.
• Diamond-Blackfan sindrom.

Stečeni oblik:

• Idiopatski (>70% slučajeva).
• Ljekoviti (10%): nesteroidni protuupalni lijekovi, kloramfenikol, fenilbutazon, zlato, penicilamin, alopurinol, fenitoin.
• Toksičan (10%).
• Virusni (5%): osobito parvovirus B19 i Epstein-Barr virus.

Budući da se u mnogim situacijama faktor rizika ne može identificirati, većinu slučajeva treba klasificirati kao idiopatske - bez poznati uzrok. Međutim, hipoplazija (ili aplazija) koštane srži također se može pojaviti kao dio autoimuna bolest kao što je sistemski eritematozni lupus.

Poznato je da niz citotoksičnih lijekova povećava rizik od razvoja hipoplazije u koštanoj srži. Treba napomenuti da antimetaboliti uzrokuju samo akutnu aplaziju, dok alkilirajući agensi uzrokuju kroničnu aplaziju.

Opasne komplikacije

Hipoplazija, kao i aplazija, koštane srži može biti akutna ili kronična. Prvi znakovi upozorenja mogu biti neutropenija i trombocitopenija. Ponekad ih ima Klinički znakovi anemija: umor, opći osjećaj slabosti, bljedilo kože i sluznica. Na kronični oblik infekcije se razvijaju u ustima i vratu. Ponekad se povećava sklonost krvarenju.

Dijagnostika

Tijekom fizikalnog pregleda bolesnika utvrđuje se puls, jer je kod aplazije najčešće ubrzan.

Prvo liječnik uzima anamnezu, a zatim provodi fizički pregled pacijenta. Ako se sumnja na aplaziju koštane srži, propisuju se sljedeći pregledi:

• Analiza krvi.
• Histološki pregled.
• citogenetička studija.

Mikroskopska analiza otkriva "praznine" u koštanoj srži. To znači da hematopoetske stanice koje se nalaze u zdravi ljudi, nedostaju i djelomično su zamijenjeni masnim stanicama u bolesnika s aplazijom hematopoetskog sustava.

Međutim, značajan pad takvih stanica opažen je i kod drugih bolesti. Kongenitalno zatajenje koštane srži ili mijelodisplastični sindrom česti su uzroci hematopoetske hipoplazije. Stoga su potrebne dodatne studije za potvrdu dijagnoze.

Može biti potrebno citogenetičko testiranje kako bi se isključila leukemija ili mijelodisplastični sindrom i drugi uzroci. Moguća odstupanja u broju, kao i strukturi kromosoma, mogu se otkriti ovom metodom istraživanja. Stečeni oblik bolesti obično nije karakteriziran defektima u genetskom materijalu. Otkrivanje promjena u kromosomima najvjerojatnije ukazuje na prisutnost mijelodisplastičnog sindroma.

Liječenje

Ako je poznat čimbenik koji uzrokuje anemiju - zračenje, kemikalije, lijekovi - preporuča se ukloniti ga. Liječenje ovisi o težini bolesti. Terapija teške i vrlo teške aplazije hematopoetskog sustava se ne razlikuje.

Bolest je bila kobna u 20. stoljeću. Danas se aplazija može izliječiti transplantacijom matičnih stanica. Ako donor nije dostupan, imunosupresivi mogu zaustaviti uništavanje koštane srži.

U teškoj i vrlo teškoj aplaziji koštane srži propisane su sljedeće terapijske mjere:

• Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.
• imunosupresivna terapija.
• potporna terapija.

Ako u obitelji postoji donor (npr. braća i sestre), transplantaciju koštane srži treba obaviti što je prije moguće. Dugo čekanje prije transplantacije i velik broj transfuzija krvi mogu pogoršati početno stanje bolesnika. Ako se odgovarajući donor ne pronađe, propisuje se imunosupresivna terapija. Za aplaziju koštane srži prijeko je potrebno prethodno planiranje liječenja u specijaliziranom centru.

Kod alogene transplantacije, pacijent prima krvne matične stanice od druge osobe. Prekursori krvnih stanica mogu pripadati rođaku ili strancu. Alogena transplantacija od nepoznatog donora povezana je s relativno više visoki rizici zbog slabe kompatibilnosti tkiva.

Imunosupresivna terapija

Imunosupresivno liječenje provodi se ako transplantacija nije moguća

Posljednjih godina propisuje se kombinacija antitimocitnog globulina i ciklosporina. Tijekom prva 4 dana stacionarnog liječenja, antitimocitni globulin se primjenjuje kroz venu. Osim toga, pacijenti primaju glukokortikoidno sredstvo tijekom 4 tjedna. Čim se zdravstveno stanje i krvna slika poboljšaju, pacijent može ići kući i dobiti lijekove u obliku tableta ili tekućine.

Nakon imunosupresivne terapije oko 30% bolesnika doživi recidiv bolesti. Oko 20% bolesnika razvije akutnu mijeloičnu leukemiju ili paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju. Ako u prvih 3-6 mjeseci nakon primjene lijekova ne dođe do zamjetnog poboljšanja sastava krvi ili se nakon uspješne terapije ponovno javi aplastična anemija, neophodna je transplantacija matičnih stanica. Ponovljena imunosupresivna terapija se u pravilu ne provodi.

Potporna njega

Ovisno o vrsti liječenja (transplantacija koštane srži ili imunosupresivni lijekovi), potrebne su različite potporne mjere za pomoć u upravljanju nuspojavama ili komplikacijama bolesti. Ponekad se propisuju simptomatski lijekovi za smanjenje umora.

Prognoza

Šanse za oporavak pacijenta uz pravodobno liječenje prilično su visoke, iako je ovo stanje opasno po život. Alogena transplantacija hematopoetskih matičnih stanica dovodi do oporavka 80-90% bolesnika s hipoplazijom koštane srži. Transplantacija stanica od nepoznatog donora također može izliječiti pacijente s bolešću koštane srži. Međutim, mnoga djeca i adolescenti (oko 20-30%) još uvijek razviju ozbiljne i ponekad fatalne komplikacije.

Nakon završene transplantacije, pacijente treba najmanje jednom godišnje pregledati specijalist. Zakazani pregledi pomažu u pravodobnom liječenju i prevenciji dugotrajnih komplikacija.

Ako se pojave simptomi anemije, pacijent svakako treba potražiti savjet kvalificiranog stručnjaka. Strogo je zabranjeno samo-liječiti, jer to može dovesti do nepredvidivih posljedica. Važno je ne odgađati posjet liječniku i pravovremeno podvrgnuti zakazanim pregledima kako biste izbjegli komplikacije.