Kronična limfocitna leukemija u akutnom razdoblju kada prolazi. Suvremeno liječenje kronične limfocitne leukemije - kemoterapija. Ostali tretmani

• Kojim liječnicima se trebate obratiti ako imate kroničnu limfocitnu leukemiju

Što je kronična limfocitna leukemija

Kronična limfocitna leukemija/mali limfocitni limfom (CLL/MLL), prema WHO klasifikaciji neoplastičnih bolesti hematopoetskog i limfoidnog tkiva, tumor je monomorfnih malih okruglih B-limfocita prisutnih u periferne krvi, koštane srži i limfnih čvorova zajedno s prolimfocitima i paraimunoblastima (pseudofolikuli) i obično izražavaju CD5 (T-stanični antigen), CD23 i druge B-stanične antigene (CD19, CD20) s niskom razinom ekspresije površinskih imunoglobulina.

Više od tri četvrtine ljudi s ovom vrstom leukemije starije je od 60 godina; 2-3 puta je češća kod muškaraca nego kod žena. Kronična limfocitna leukemija rijetka je u Japanu i Kini, kao i među japanskim imigrantima koji su se preselili u FCA, što ukazuje na to da genetski čimbenik igra ulogu u razvoju bolesti. U Rusiji 2 od 100.000 ljudi oboli od kronične limfocitne leukemije.

Što uzrokuje kroničnu limfocitnu leukemiju?

Povezanost s dobi (ali dob ne utječe na kliničke znakove u trenutku postavljanja dijagnoze, brzinu i trajanje odgovora, iako je stopa preživljenja u starijih osoba manja), spol (muškarci obolijevaju gotovo 1,5 puta češće od žena, ali ovaj omjer ne ovisi o dobi) , genetika (nasljedstvo, rasa) je dobro poznata. Značajno je da se, unatoč izrazito nižoj incidenciji (20 puta) kronične limfocitne leukemije među azijskom populacijom u usporedbi s europskom i sjevernoameričkom populacijom, u prvom slučaju bolest javlja u mlađoj dobi i ima agresivniji tok. fenotip u nedostatku razlika u ukupnom preživljenju.koji još nije objašnjen.

Međutim, postoji nedostatak jasnog odnosa između kronične limfocitne leukemije i prethodne kemoterapije i radioterapije za druge bolesti, s čimbenicima okoliš i profesionalne (pesticidi, virusi, ionizirajuće zračenje, elektromagnetsko polje), iako se sugerira da neki čimbenici, uključujući zračenje, ne utječu kroz mutageni učinak, već kroz poremećaj međustaničnih interakcija između pojedinih subpopulacija limfoidnih stanica u poliklonalnoj populaciji limfoidnih stanica u tijelu, što se smatra karakterističnom komponentom stanja leukemije kod kronične limfocitne leukemije.

Visoka incidencija kronične limfocitne leukemije u srodnika bolesnika ukazuje da je rizik od kronične limfocitne leukemije veći nasljedna predispozicija nego bilo koji vanjski faktor. Regije kromosoma 13q, kao i 1, 3, 6, 12 i 17 povezane su s patogenezom obiteljske bolesti. Pretpostavlja se da su u tu vezu uključeni geni bankomat, brca2, ček2, odgovoran za regulaciju staničnog ciklusa i popravak DNA, uključujući njegove dvostruke lomove. Štoviše, gen bankomat nalazi se na kromosomu (11q13), koji je često oštećen u KLL-u. S obzirom da se mutacije ovih gena uočavaju kod ataksije-telangiektazije i raka dojke (rođaci bolesnika s ovim bolestima karakteriziraju povećani rizik od limfoproliferativnih bolesti), uloga ovih gena u predispoziciji za razvoj kronične limfocitne leukemije postaje sve veća. Vjerojatno. U krvi srodnika nalaze se cirkulirajuće CD19+/CD5+ B-stanice (znaci klonalne B-limfocitoze). Obiteljski slučajevi kronične limfocitne leukemije (češće u braće i sestara nego u djece oboljelih) nisu nužno agresivniji i praćeni su skraćenim životnim vijekom bolesnika u parovima roditelj-dijete, iako je bolest kod potomaka pronađena u više ranoj dobi, i ni u jednom slučaju nije otkriven identičan repertoar IgV H. Korišteni su različiti pristupi za identificiranje molekularnih mehanizama obiteljskih slučajeva kronične limfocitne leukemije.

Povećan rizik kronična limfocitna leukemija nalazi se u osoba s anamnezom perniciozne anemije (ili je to rana manifestacija bolesti?), i obrnuto, rizik je smanjen u bolesnika s kroničnom reumatskom bolešću srca (dugotrajna primjena antibiotika i supresija upalne bolesti?). Pri analizi uloge infekcija dišni put u razvoju kronične limfocitne leukemije utvrđeno je da se u bolesnika koji su imali tri ili više epizoda upale pluća tijekom godine rizik povećava za 2,5 puta, a stupanj njegova povećanja povezan je s brojem slučajeva upale pluća. Međutim, u drugim infekcijama respiratornog trakta takav odnos nije utvrđen. Pretpostavlja se da upala pluća može djelovati kao okidač kronične limfocitne leukemije ili biti posljedica imunoloških poremećaja koji pridonose razvoju kronične limfocitne leukemije. Ponekad se ističe povezanost kronične limfocitne leukemije s autoimunim bolestima. Posljedice autoimunog limfoproliferativnog sindroma, u čijoj patogenezi važnu ulogu imaju poremećaji apoptoze, obično su povezane s limfomima.

Patogeneza (što se događa?) tijekom kronične limfocitne leukemije

Broj zloćudnih zrelih limfocita prvo raste u limfnim čvorovima. Zatim limfociti ulaze u jetru i slezenu; oba organa počinju rasti. Kako ovi limfociti napadaju koštanu srž, istiskuju normalne stanice, što rezultira anemijom i smanjenjem normalnih bijelih krvnih stanica i trombocita u krvi. Također se smanjuje razina i aktivnost antitijela (proteina koji pomažu tijelu u borbi protiv uzročnika infekcije). Imunološki sustav, koji štiti tijelo od stranih tvari, često počinje reagirati na normalna tjelesna tkiva i uništavati ih. Ova patološka imunološka aktivnost može dovesti do razaranja crvenih krvnih stanica i trombocita, upale krvnih žila, zglobova ( reumatoidni artritis) i štitnjače (tiroiditis). Postoje različiti oblici kronične limfocitne leukemije, ovisno o tome koja vrsta limfocita podliježe malignim promjenama.

B-stanična leukemija(B-limfocitna leukemija) je najčešći oblik, koji čini gotovo tri četvrtine svih slučajeva kronične limfocitne leukemije. T-stanična leukemija(T-limfocitna leukemija) mnogo je rjeđa. Ostali oblici su Cesarijev sindrom(leukemijski stadij mycosis fungoides) i leukemija vlasastih stanica- rijetka bolest u kojoj se stvara veliki broj patoloških leukocita s karakterističnim procesima koji su jasno vidljivi pod mikroskopom.

Simptomi kronične limfocitne leukemije

Na rani stadiji oboljeli pacijenti obično nemaju nikakve simptome osim natečenih limfnih čvorova. Mogući simptomi može uključivati ​​umor, gubitak apetita, gubitak tjelesne težine, otežano disanje tijekom napora i osjećaj punoće u trbuhu zbog povećane slezene. Kod leukemija T-stanica, kožne lezije mogu se razviti rano u bolesti, što rezultira neobičnim osipom, kao kod Cesarijevog sindroma. Kako bolest napreduje, javlja se bljedilo i lako dolazi do potkožnih krvarenja. Bakterijske, virusne i gljivične infekcije obično se pridruže tek u kasnijim fazama bolesti. Ponekad se bolest otkrije slučajno, kada se otkrije povećanje broja limfocita u krvnom testu propisanom iz drugih razloga - više od 5000 stanica po 1 μl (norma je 1200-3000). U tim situacijama obično se radi biopsija koštane srži. Kod osobe koja boluje od kronične limfocitne leukemije povećava se sadržaj limfocita u koštanoj srži. Krvni testovi mogu otkriti anemiju, smanjenje broja trombocita i smanjenje razine antitijela.

Dijagnoza kronične limfocitne leukemije

Analiza krvi. Po broju krvnih stanica i njihovom izgledu pod mikroskopom može se posumnjati na leukemiju. Većina bolesnika s kroničnom leukemijom ima povećan broj leukocita, smanjenje broja eritrocita i trombocita.

Biokemijski test krvi pomaže razjasniti rad bubrega i sastav krvi.

Istraživanje koštane srži omogućuje postavljanje dijagnoze leukemije i procjenu učinkovitosti liječenja.

spinalna punkcija omogućuje vam identificiranje tumorskih stanica u cerebrospinalnoj tekućini i liječenje primjenom kemoterapije.

Kako bi se razjasnio tip leukemije, koriste se posebne metode istraživanja: citokemija, protočna citometrija, imunocitokemija, citogenetika i molekularno genetička istraživanja.

Rendgenskim pregledom prsnog koša i kostiju otkrivaju se oštećenja limfnih čvorova medijastinuma, kostiju i zglobova.

CT skeniranje(CT) omogućuje otkrivanje oštećenja limfnih čvorova u prsnoj šupljini i abdomenu.

Magnetska rezonancija(MRI) posebno je indiciran u proučavanju glave i leđna moždina.

Ultrazvučni postupak(ultrazvuk) omogućuje vam razlikovanje tumorskih i cističnih formacija, identificiranje oštećenja bubrega, jetre i slezene, limfnih čvorova.

Liječenje kronične limfocitne leukemije

Budući da kronična limfocitna leukemija sporo napreduje, mnogi ljudi ne trebaju liječenje nekoliko godina - sve dok se limfociti ne počnu povećavati, limfni čvorovi se povećavaju, a broj trombocita i crvenih krvnih stanica smanjuje. Anemija se liječi transfuzijom crvenih krvnih stanica i injekcijama eritropoetina (lijek koji stimulira stvaranje crvenih krvnih stanica). Uz smanjenje broja trombocita, transfuzira se odgovarajuća krvna komponenta, a s razvojem zarazne bolesti propisuju se antibiotici. Terapija zračenjem koristi se za usporavanje rasta limfnih čvorova, jetre i slezene kada je praćena nelagodom.

Lijekovi, koji se obično koriste za liječenje same leukemije, ne liječe bolest i ne produžuju život, a osim toga mogu izazvati ozbiljne nuspojave. Pretjerano liječenje opasnije je od premalog liječenja. Kada broj limfocita postane jako visok, liječnik može propisati lijekove protiv raka, ponekad u kombinaciji s kortikosteroidima ( hormonska sredstva). Prednizon i drugi kortikosteroidi mogu se dramatično i brzo poboljšati kod osoba s uznapredovalom leukemijom. Međutim, ova reakcija obično je kratkotrajna, a osim toga, kortikosteroidi uzrokuju mnoge nuspojave s produljenom uporabom, uključujući povećan rizik od teških infekcija.

Terapija lijekovima B-stanična leukemija uključuje alkilirajuća sredstva koja uništavaju maligne stanice u interakciji s njihovom DNK. Za liječenje leukemije dlakavih stanica, interferon alfa je vrlo učinkovit.

Prognoza

Većina oblika kronične limfocitne leukemije sporo napreduje. Šanse pacijenta za oporavak ovise o tome koliko je bolest napredovala. Određivanje stadija bolesti temelji se na pokazateljima kao što su broj limfocita u krvi i koštanoj srži, veličina slezene i jetre, prisutnost ili odsutnost anemije i broj trombocita. Ljudi koji imaju ranu B-staničnu leukemiju često žive 10 do 20 godina nakon dijagnoze i obično ne trebaju liječenje. Bolesnici s teškom anemijom, a broj trombocita je manji od 100 x 10" u 1 litri krvi (normalno 180-320 x 109), imaju lošiju prognozu od onih koji nemaju anemiju, a broj trombocita je normalan. Obično smrt javlja se zbog prestanka funkcije koštane srži: ona ne može proizvesti dovoljno normalnih stanica za isporuku kisika u tjelesne stanice, boriti se protiv infekcija i spriječiti krvarenje. Osobe koje imaju leukemiju T-stanica imaju nešto lošiju prognozu.

Iz razloga za koje se čini da su povezani s promjenama u imunološkom sustavu, bolesnici s kroničnom limfocitnom leukemijom imaju veću vjerojatnost da će razviti druge vrste raka.

Limfocitna leukemija - što je to i što ovaj pojam znači, postaje jasno kada se upotrijebi njegov sinonim, limfocitna leukemija. Leukemija je onkološki proces, maligna, klonalna, neoplastična bolest hematopoetskog sustava. Limfna leukemija također je maligna, klonska onkohematološka bolest.

Limfno tkivo prolazi kroz patološki rast, koji se opaža u limfnim čvorovima, hepatobilijarnom sustavu, slezeni i koštanoj srži, te se na kraju širi na različite organe i tkiva, a to se događa ovisno o prirodi i stadiju patološki proces. Uzroci nastanka su promjenjivi čimbenici, koji uključuju nasljednu predispoziciju, spol bolesnika, dobne kriterije i rasu. Pojava ove bolesti smatra se najčešćom onkohematološkom lezijom među muškom polovicom predstavnika bijele rase.

Što je limfocitna leukemija

Mnogi bolesnici ne znaju koja je to bolest limfocitne leukemije, a nisu ni svjesni njezinog postojanja. Ljudima s minimalnim medicinskim znanjem obično je poznat pojam leukemija, ali, približno vjerujući da je riječ o raku krvi, niti ne slute da se ne radi o jednoj bolesti, već o čitavoj skupini bolesti, različite etiologije. Kod limfocitne leukemije zahvaćena su limfna tkiva, čvorovi i stanice. Limfocitna leukemija je maligni proces koji dovodi do negativnih promjena u limfocitima, postupno se šireći na limfne čvorove i limfna tkiva.

Sve krvne stanice su u neprekidnoj cirkulaciji. To je rezultat karakteristične promjene u imunofenotipu limfocita, koji su već kancerozne stanice. Proces se širi kroz koštanu srž i perifernu krv. Ove stanice uključuju i imunološki sustav i druge krvne stanice u proces patološke transformacije. Rezultat toga je povećanje broja leukocita, koji više nisu uobičajeni 19-37% limfocita, već više od 90%. No visok postotak limfocita u krvi ne znači da oni obavljaju svoje funkcije, jer su to takozvane "nove", atipične stanice koje više nisu odgovorne za imunitet.

U normalnom stanju B-limfociti prolaze kroz nekoliko faza razvoja i odgovorni su za humoralni imunitet, dosežući završnu fazu i formirajući plazma stanicu. Pretvorivši se u atipičnu formaciju, počinju se akumulirati u nezrelom obliku u hematopoetskim organima, zbog čega su zdrava tkiva zaražena i povećava se broj leukocita. Razvijaju se ozbiljne patologije, imunitet se smanjuje, bilježe se funkcionalni kvarovi u organima i sustavima. Stanje pacijenta počinje se pogoršavati, tijelo se ne može oduprijeti virusnim i zaraznim bolestima. Ali zahvaćena slezena, jetra i uništavanje stanica koštane srži - sve to dovodi do činjenice da se stanje bolesnika pogoršava. Mnogo je teže tolerirati manifestacije bolesti zbog oslabljenog imuniteta, a s vremenom se ispostavlja da je bespomoćan protiv limfocitne leukemije, koja je zahvatila organe i tkiva tijela.

Razlozi za pojavu

Limfocitna leukemija u djece je specifična bolest, poznata i kao akutna limfoblastična anemija, čiji se simptomi najčešće uočavaju kod djece u dobi od 2 do 4 godine. Zabilježena je pojava slučajeva bolesti kod odraslih i starijih osoba, koja se često manifestira u suvremenim uvjetima. To je zbog pogoršanja ekološke situacije i slabljenja prirodnog imuniteta. Osnovni uzrok patologije smatra se stvaranjem staničnih klonova, skupine krvnih stanica atipične strukture, koja proizlazi iz različiti razlozi– od izmjene regija između dvaju kromosoma do amplifikacije, kada dolazi do dodatnog kopiranja jedne od regija. To se događa, vjerojatno, čak iu fetalnom razvoju i odnosi se na uobičajene pojave. Ali da bi se atipične stanice počele nekontrolirano razmnožavati, potreban je dodatni provocirajući čimbenik. Razlozi koji pokreću diobu atipičnih stanica, invaziju limfnog tkiva i oštećenje limfnih čvorova uključuju različite negativne razloge:

• nepovoljni uvjeti za trudnoću i kontakt majke tijekom trudnoće s otrovnim tvarima;
• virusni i zarazne bolesti(postoji nedokazana teorija o virusu koji pokreće proces diobe i ubrzava razvoj tumora);
• genetska predispozicija ili kongenitalne anomalije;
• uzimanje citostatika i povijest onkologije u bliskim rođacima;
• nedokazana pretpostavka o utjecaju radioterapija nakon druge onkološke bolesti.

Niti jedan od ovih uzroka nije potvrđen u procesu proučavanja tijeka bolesti. Ne postoje pouzdani statistički podaci niti dovoljan broj kliničkih studija koje bi potvrdile postavljene hipoteze.

Klasifikacija

Bolest se standardno klasificira u dvije vrste: akutna limfocitna leukemija i kronična. Akutna limfocitna leukemija također se naziva limfoblastična, kronični oblik ponekad se naziva limfocitna limfocitna leukemija.

Akutni stadij definiran je brojnim popratni simptomi a potvrđuje se ispitivanjem broja leukocita u krvnom testu. Međutim, laboratorijske studije se poduzimaju samo za potvrdu dijagnoze, koja se vjerojatno već može utvrditi naglim pogoršanjem dobrobiti pacijenta, iznenadnom i oštrom općom slabošću, prisutnošću akutnog stadija bolesti s brzo razvijajućim negativnim scenarijem. .

Kronični oblik je nevjerojatno raznolik, promatraju se i razlikuju sljedeće:

• benigni, odvija se s relativno sporim rastom limfocita, ponekad desetljećima, ostajući na istoj razini;
• progresivni oblik, koji se ponekad naziva klasični: ovaj oblik se razvija brže i popraćen je oštećenjem limfnih čvorova;
• tumor karakterizira rast limfnih čvorova, krajnici se također povećavaju u veličini, ali nema povećanja razine leukocita ili se lagano diže;
• splenomegalija je popraćena značajnim rastom jetre i slezene, ponekad uz istodobnu umjerenu intoksikaciju;
• koštana srž, u kojoj proliferirajući limfociti djelomično ili masivno zamjenjuju koštanu srž, a komplikacije se opažaju u obliku citolize;
• prolimfocitni - brzo razvijajući oblik s povećanjem limfnih čvorova i slezene:
• paraproteinemička limfocitna leukemija, za koju obilježje služi kao patološka sekrecija B-limfocita staničnim klonom (monoklonska gamopatija);
• leukemija vlasastih stanica, praćena razvojem hemoragičnog sindroma, povezana i s promjenom strukture limfocita i granulocitopenijom ili citopenijom;
• T-stanica, vrlo rijetko manifestirana, s karakterističnom prisutnošću anemije (trombocitopenija i anemija nastaju zbog lezija kožnog tkiva i donjih slojeva kože kao posljedica procesa infiltracije).

Akutni i kronični (KLL) procesi uključuju različite metode terapiji, diferenciranom pristupu predviđanju očekivanog trajanja života kod limfocitne leukemije te varijabilnoj taktici u odnosu na bolesnika nakon liječenja.

faze

Postoje 4 faze KLL-a, kada razvoj bolesti dostigne određene negativne znakove:

1. Oštećenje 1 organa ili skupine limfnih čvorova;
2. Stvaranje nekoliko limfocitnih zona;
3. Upalni proces u limfnim čvorovima oko dijafragme;
4. Aktivni razvoj simptoma prethodnih faza s oštećenjem tkiva ne-limfoidnih organa.

Kod pacijenata oštećenje limfni sustavčesto se odvija u prilično podmazanom obliku, a stadij se može odrediti samo u laboratorijskim studijama.

Simptomi

Simptomi limfocitne leukemije ne izazivaju uvijek sumnju. Izražavaju se u značajnoj slabosti, gubitku apetita, pojačanom znojenju, padu otpora i sklonosti razne bolesti. Laboratorijske studije omogućuju otkrivanje anemije i trombocitopenije, smanjenje broja neutrofila, prisutnost patoloških stanica u perifernoj krvi. Često se bolest otkriva tijekom istraživanja u reumatologiji ili terapije sa sumnjom na patologiju hepatobilijarnog sustava. Ali glavni znakovi - povećanje limfnih čvorova i oštro slabljenje imunološkog sustava dovode do potrebe za temeljitim pregledom.

Dijagnostika

Preliminarna dijagnoza limfocitne leukemije provodi se na temelju anamneze, vizualnog pregleda, palpacije limfnih čvorova, pregleda stanja koža. Ali konačna dijagnoza djetinjstvo i kod odraslih, moguće je tek nakon proučavanja pokazatelja krvnih testova, koji daju razlog za dijagnosticiranje limfocitne leukemije. Krvni testovi se daju na sljedeći način:

• Općenito;
• biokemijski;
• imunofenotipizacija (za prisutnost specifičnog oncomarkera);
• mijelogram.

Liječenje

Taktika liječenja limfocitne leukemije određuje se na temelju postojećih znakova razvoja i stadija i laboratorijske pretrage. Liječenje benigne limfocitne leukemije može biti promatranje, dijeta ili povremeno liječenje biljem. S prolimfocitnom limfocitnom leukemijom, masivna liječenje lijekovima, radikalna promjena prehrane. Kod nekih oblika glavni uvjet je dobra prehrana i liječenje. narodni lijekovi provodi se na zahtjev bolesnika i u dogovoru s ordinirajućim liječnikom. Ali s limfocitnom leukemijom, koja je popraćena brzim rastom atipičnih limfocita, oštećenjem limfnih čvorova i unutarnjih organa, potrebna je kemoterapija, a ponekad čak i uklanjanje slezene. U ovoj fazi limfocitne leukemije, narodni lijekovi teško mogu poboljšati stanje.

Prognoza

Prognoza ovisi o individualnoj manifestaciji limfocitne leukemije i o tome koliko je na vrijeme započeto liječenje. Ako nisu zahvaćeni svi limfni čvorovi, srednja kategorija rizika i statističko preživljenje ostavljaju određene šanse za oporavak i optimističnu prognozu uz pravodobno započeto liječenje.

Oko 30% bolesnika (dvije trećine bolesnika sa stadijem A na početku) ima sporo progresivni tijek KLL-a, a njihov očekivani životni vijek približan je općoj populaciji. Mala skupina pacijenata s tinjajućom KLL nikada ne treba liječenje. Prisutnost takve skupine pacijenata opravdava taktiku očekivanog promatranja dok se ne pojave indikacije za terapiju.
Preporučeno. Početak terapije KLL-a u prisutnosti sljedećih indikacija prema kriterijima IwCLL 2008 -.
Jedan ili više simptoma intoksikacije:
Gubitak težine od 10% tjelesne težine u 6 mjeseci (ako pacijent nije poduzeo mjere za smanjenje težine);
Slabost (ECOG ≥2, invaliditet);
Subfebrilna temperatura bez znakova infekcije;
Noćno znojenje koje traje više od mjesec dana bez znakova infekcije.
Sve veća anemija i/ili trombocitopenija zbog infiltracije koštane srži.
Autoimuna anemija i/ili trombocitopenija otporna na prednizolon.
Velika veličina slezene (6 cm ispod obalnog luka), jasno povećanje organa.
Masivna i rastuća limfadenopatija.
Vrijeme udvostručenja limfocita (LTD) manje od 6 mjeseci.
Razina uvjerljivosti preporuka I A .
Komentar. Bolesnike u stadiju A s AIHA ili ITP treba liječiti zbog ovih komplikacija (npr. prednizonom), a ne antileukemijskom terapijom. Ako autoimuna komplikacija ne reagira dobro na terapiju steroidima, može se primijeniti imunokemoterapija usmjerena na CLL. Asimptomatska hipogamaglobulinemija i prisutnost monoklonske sekrecije nisu sami po sebi indikacije za liječenje. Identifikacija markera negativne prognoze, uključujući deleciju 17p, nije indikacija za početak terapije. Neki pacijenti sa stadijem A i delecijom 17p mogu Dugo vrijeme ne trebaju liječenje (osobito bolesnici sa somatski hipermutiranim genima IGVH).

3.2 Izbor taktike liječenja KLL-a.

Izbor terapije u bolesnika s KLL-om temelji se na tri skupine čimbenika:
Priroda bolesti: ozbiljnost kliničkih manifestacija, prisutnost nepovoljnih čimbenika prognoze (delecija 17p, mutacija TP53);
Stanje bolesnika: dob, somatski status, komorbiditeti, očekivani životni vijek koji nije povezan s KLL-om;
Čimbenici povezani s liječenjem: prisutnost kontraindikacija za ovaj lijek, kvaliteta i trajanje odgovora na prethodno liječenje, priroda toksičnosti prethodnog liječenja.
Kronična limfocitna leukemija trenutno je neizlječiva, a većina oboljelih su starije osobe. U tom pogledu dob, broj i težina komorbiditeta u većoj mjeri određuju ciljeve liječenja nego biološke karakteristike. tumorske stanice(osim 17p delecije i TP53 mutacije). Stoga se raspodjela bolesnika u terapijske skupine temelji na njihovom somatskom statusu i komorbiditetu. Postoje tri terapijske skupine. U bolesnika dobrog tjelesnog statusa bez komorbiditeta potrebno je težiti postizanju potpune remisije, po mogućnosti uz eradikaciju minimalne rezidualne bolesti, jer je to jedina taktika koja može dovesti do produljenja životnog vijeka. U starijih bolesnika s brojnim komorbiditetima potrebno je nastojati postići učinkovitu kontrolu tumora, izbjegavajući nepotrebnu toksičnost. U starijih bolesnika sa zatajenjem organa cilj liječenja je palijativan. Postoji objektivna ljestvica za procjenu broja i težine komorbiditeta – CIRS (Cumulative Illness Rating Score). Zapravo klinička praksa procjena kumulativnog indeksa komorbiditeta nije potrebna. Trenutačno se koncept "značajnog komorbiditeta" ne može objektivno i ponovljivo definirati. S tim u vezi, raspodjelu pacijenata u terapijske skupine određuje liječnik odlukom.

3,2,1 Prva linija liječenja KLL-a u mladih bolesnika s dobrim fizičkim statusom.

Preporučeno. Standard prve linije terapije u mladih bolesnika s dobrim fizičkim statusom je FCR režim (fludarabin**, ciklofosfamid**, rituksimab**).
Razina uvjerljivosti preporuka I B .
Komentar. Ova se preporuka temelji na rezultatima ispitivanja koja pokazuju superiornost režima FC u odnosu na monoterapiju fludarabinom, kao i na randomiziranom ispitivanju CLL8, koje je po prvi put u povijesti liječenja KLL-a pokazalo povećanje ukupnog preživljenja bolesnika . Ažurirani 2016., rezultati studije CLL8 pokazali su da je u FCR skupini broj preživjelih pri medijanu praćenja od 4,9 godina bio 69,4% u usporedbi sa 62% u FC skupini (omjer rizika [RR] = 0,68, 95 % interval pouzdanosti (CI) 0,535−0,858, p = 0,001). Nije postignut medijan preživljenja bez progresije bolesti (PFS) u bolesnika s mutacijama IGHV liječenih FCR-om. Dugoročni rezultati iz prve FCR studije provedene u MD Anderson Cancer Center pokazuju 6-godišnji ukupni i PFS od 77%, odnosno 51%, ali je FCR režim povezan s visokom učestalošću nuspojava, posebno citopenijom i infektivnim komplikacijama . Na primjer, u studiji CLL8, leukopenija i neutropenija 3-4 stupnja ozbiljnosti prema općim kriterijima toksičnosti (CTC) primijećene su u 24 i 34% pacijenata liječenih FCR-om, 25% je razvilo infekcije 3-4 stupnja težine. Smanjenje toksičnosti moguće je smanjenjem doza kemoterapijskih lijekova (FCR-Lite), smanjenjem broja FCR ciklusa ili zamjenom fludarabina** i ciklofosfamida** bendamustinom**. Za bolesnike bez mutacija IGVH i citogenetskih abnormalnosti povezanih s lošom prognozom (del(17p), del(11q)), moguće je smanjiti broj ciklusa bez smanjenja učinkovitosti liječenja. Prema studiji faze II, režim BR (bendamustin + rituksimab) povezan je s nižom incidencijom neutropenije i CTC infekcija stupnja 3-4 (10,3 i 6,8% bolesnika koji primaju BR u terapiji prve linije). Studija CLL10 pokazala je da je BR režim manje toksičan u usporedbi s FCR režimom, iako manje učinkovit. 564 bolesnika s dobrim fizičkim statusom (CIRS rezultat ≤6, klirens kreatinina 70 ml po minuti) bez delecije 17p randomizirano je u šest ciklusa FCR ili BR. Ukupna stopa odgovora (OR) u obje skupine bila je 97,8%. Stopa CR bila je viša u bolesnika liječenih FCR-om (40,7% prema 31,5%, p = 0,026). Eradikacija minimalne rezidualne bolesti postignuta je u 74,1% bolesnika u FCR skupini i 62,9% u BR skupini (p = 0,024). Medijan FSW također je bio duži u FCR skupini (53,7 naspram 43,2 mjeseca, omjer rizika = 1,589, 95% CI 1,25–2,079, p = 0,001). Autori su uočili male razlike u skupinama pacijenata prije liječenja. Varijanta KLL-a bez mutacija IGHV identificirana je u 55% bolesnika liječenih FCR-om i 68% onih liječenih BR-om (p = 0,003). Bolesnika starijih od 70 godina bilo je 14% u FCR skupini i 22% u BR skupini (p=0,020), pa je u BR skupini bilo više bolesnika s nepovoljnijom prognozom. Bolesnici liječeni FCR-om u prosjeku su imali manje tretmana (5,27 naspram 5,41, p = 0,017). Neutropenija i infektivne komplikacije 3.–4. stupnja težine prema CTS-u značajno su češće zabilježene u FCR skupini (87,7% naspram. Rezultati pokazuju veću učinkovitost FCR-a u pogledu stope potpune remisije, stope eradikacije minimalne rezidualne bolesti. , i PFS. Stoga FCR ostaje standard prve linije terapije u bolesnika s dobrim fizičkim statusom. Korištenje režima FCR u starijih osoba povezano je s većim rizikom od razvoja teške neutropenije i infektivnih komplikacija, stoga za starije bolesnike s dobrim fizičkim statusom i visokim rizikom od infekcija kao alternativna terapija BR način treba smatrati prvom linijom, iako je inferioran u odnosu na FCR u pogledu učinkovitosti. Štoviše, studija CLL10 pokazala je da je učinkovitost režima BR i FCR u pacijenata starijih od 65 godina usporediva. Multicentrično rusko istraživanje pokazalo je da je režim BR relativno siguran i vrlo učinkovit u terapiji prve linije u bolesnika s KLL-om kada se propisuje bendamustin** u dozi od 90 mg/m2 s kombinacijom rituksimaba** u dozi od 375 mg. /m2 u 1 ciklusu i 500 mg/m2.m2 u ciklusima 2 - 6.
Nije preporučeno. Upotreba anti-CD52 monoklonskog protutijela alemtuzumaba u kombinaciji s FC.
Komentar. Ova kombinacija je povezana s visokom toksičnošću, citopenijom i infektivnim komplikacijama. U međunarodnom kliničkom ispitivanju faze III skupine HOVON, kombinacija fludarabina, ciklofosfamida i supkutanog alemtuzumaba (FCA) rezultirala je većom incidencijom oportunističkih infekcija u usporedbi s režimom FC, bez povećanja smrtnosti povezane s terapijom. Dovršena je studija faze III francuske skupine koja je uspoređivala FCR i FCA kao prvu liniju terapije. ispred vremena zbog visoke toksičnosti u skupini FCA. Kombinacija FC s alemtuzumabom ne smije se koristiti u bolesnika prve linije.
3,2,2 Liječenje KLL-a u starijih bolesnika sa značajnim komorbiditetima.
Ova skupina bolesnika liječi se klorambucilom** u kombinaciji s rituksimabom**, režimima smanjene doze s fludarabinom** i bendamustinom** u kombinaciji s rituksimabom.
Nije preporučeno. Monoterapija fludarabinom**.
Komentar. Ovaj tretman se trenutno ne preporučuje. Monoterapija fludarabinom u 5-dnevnom formatu manje je učinkovita od FC režima i ima izraženiji imunosupresivni učinak. Studija CLL5 njemačke grupe pokazala je da je monoterapija klorambucilom sigurnija od monoterapije fludarabinom. Osim toga, bolesnici liječeni fludarabinom imali su veću vjerojatnost sekundarnih tumora (26% naspram 15%, p = 0,07), uključujući tumore kože (11% naspram 2%, p = 0,07) i Richterov sindrom (9% naspram 2 %, p = 0,05).
Preporučeno. Klorambucil** s rituksimabom**.
Razina uvjerljivosti preporuka I A .
Komentar. Dodavanje anti-CD20 monoklonskog protutijela klorambucilu poboljšava ishode liječenja uz prihvatljivu toksičnost. U dvije nerandomizirane studije P. Hillman i R. Foa, u kojima su se uzorci bolesnika razlikovali u komorbiditetu, pokazalo se da dodatak rituksimaba klorambucilu povećava medijan PFS-a s 18 na 24 mjeseca, osim bolesnika s del11q, kod kojih GSW je bio 12 mjeseci.
Druge kombinacije s klorambucilom** se ispituju. Temeljni korak naprijed je dodavanje anti-CD20 tipa II monoklonskog antitijela obinutuzumaba klorambucilu. Ova je kombinacija proučavana u studiji CLL11. Studija je uključila 781 bolesnika s komorbiditetima (6 bodova na CIRS ljestvici i/ili klirens kreatinina< 70 мл в минуту). Пациентов рандомизировали на три группы: монотерапия хлорамбуцилом (Clb), комбинация хлорамбуцила с ритуксимабом (R-Clb) и комбинация хлорамбуцила с обинутузумабом (GA101 ). Частота инфузионных реакций и особенно тяжелых инфузионных реакций была выше при применении G-Clb в сравнении с R-Clb (реакции 1–4-й и 3–4-й степени по СТС: 66 и 20% по сравнению с 38 и 4%, соответственно). Это связано с более быстрым разрушением клеток ХЛЛ и активацией нормальных иммунных клеток. Инфузии препарата следует проводить при наличиии доступа к средствам экстренной медицинской помощи с адекватным мониторингом. У пациентов с большой массой опухоли оправдана предфаза в виде 1 – 2 курсов монотерапии хлорамбуцилом, направленной на уменьшение массы опухоли. Адекватная профилактика инфузионных реакций (премедикация antihistaminici i deksametazon i.v., primjena prve doze u dvije faze, profilaktičko ukidanje antihipertenziva) omogućuje vam da se nosite s reakcijama na infuziju. U većini slučajeva javljaju se tek nakon prve infuzije obinutuzumaba, budući da se hiperlimfocitoza obično potpuno povuče unutar tjedan dana.
Također je važno da su citopenije, osobito neutropenija, češće uočene u skupinama bolesnika liječenih G-Clb i R-Clb režimima u usporedbi s monoterapijom klorambucilom (neutropenija stupnja 3-4 prema CTC: 33 i 28% naspram 10% ), ali to nije dovelo do povećanja učestalosti infektivnih komplikacija (infektivne komplikacije 3.–4. stupnja prema CTS-u: 12, 14 i 14%). Najveća stopa odgovora i potpunih remisija zabilježena je u skupini G-Clb (OR - 77,3%, CR - 22,3%). U skupini R-Clb, RR i PR bili su 65,6 i 7,3%, u skupini klorambucila 31,4 i 0%. Način G-Clb omogućuje postizanje eradikacije MRD-a u perifernoj krvi i koštanoj srži kod 37,6% odnosno 19,5% bolesnika. Medijan FSV u bolesnika koji su postigli potpunu MRD negativnu remisiju u skupini koja je primala obinutuzumab plus klorambucil dosegao je 56,4 mjeseca. Medijan PPV-a u bolesnika liječenih monoterapijom klorambucilom bio je samo 11,1 mjesec, u bolesnika u skupini R-Clb bio je 16,3 mjeseca (p< 0,0001). Обинутузумаб в сочетании с хлорамбуцилом позволяет увеличить БПВ до 28,7 месяца (р.
Kombinacija ofatumumaba i klorambucila (O-Clb), drugog anti-CD20 protutijela, proučavana je u studiji OMB110911. Monoterapija klorambucilom uspoređena je s kombinacijom ofatumumaba i klorambucila (O-Clb). Studija je uključila 447 primarnih bolesnika s KLL-om koji su imali kontraindikacije za fludarabin. U usporedbi s monoterapijom klorambucilom, incidencija OR i RR bila je značajno veća s dodatkom ofatumumaba (RR - 82%, uključujući 12% RR, naspram 69%, uključujući 1%, redom, p< 0,001); медиана БПВ также была выше в группе O-Clb (22,4 месяца против 13,1, р.
Preporučeno. Primjena režima smanjene doze s fludarabinom.
Razina uvjerljivosti preporuka I A .
Komentar. Režim FCR-Lite može se koristiti kod starijih bolesnika - smanjena doza fludarabina** i ciklofosfamida** (F - 20 mg/m² umjesto 25 mg/m², C - 150 mg/m² umjesto 250 mg/m²) i visoka doza rituksimaba** (1. i 15. dana svakog ciklusa) nakon čega slijedi rituksimab tijekom 3 mjeseca kao terapija održavanja do progresije. Ukupni i potpuni odgovor u 65 pacijenata bio je 94%, odnosno 73%, a medijan PFS-a bio je 5,8 godina: povoljniji ishod u usporedbi s rezultatima FCR režima. Učestalost citopenija i infektivnih komplikacija CTC stupnja 3-4 bila je 11%, odnosno 6%, što je niže od sličnih pokazatelja pri korištenju standardnog FCR režima. Međutim ovu studiju ne opisuje u potpunosti skupinu starijih bolesnika: medijan dobi bolesnika bio je samo 58 godina.
Moguće je smanjiti broj FGR ciklusa. Francuska studijska grupa proučavala je režim FC4R6, u kojem su fludarabin i ciklofosfamid davani u standardnim dozama, ali su provedena samo 4 ciklusa. Rituksimab je primijenjen 6 puta: u prva 2 ciklusa dva puta (1. i 15. dan), a zatim 1 injekcija u 3. i 4. ciklusu. Učestalost OO bila je 93,6%, učestalost PO 19,7%, izostanak MRD je registriran u 36,7% bolesnika u populaciji bolesnika dobrog tjelesnog statusa starijih od 65 godina. Ukupno preživljenje od 36 mjeseci postiglo je 87,4% bolesnika. U 20 prethodno neliječenih pacijenata uspješno je ispitan dodatak lenalidomida s povećanjem doze od 5 do 15 mg gore opisanom režimu FCR-Lite (FCR-L ili FCR2). Nakon samo četiri ciklusa FCR2 uz rutinsku primjenu pegfilgrastima, incidencija OR i PO dosegnula je 95 odnosno 75%, neutropenija i infektivne komplikacije CTC stupnja 3-4 registrirane su u 52 odnosno 8% slučajeva. Prema ruskom randomiziranom ispitivanju, korištenje režima FCR-Lite povećalo je medijan preživljenja bez progresije bolesti u starijih bolesnika s KLL-om na 37,1 mjesec (u usporedbi s 26 mjeseci s režimom Chl-R).
Utvrđeno je da su različiti FCR režimi sa smanjenom dozom prihvatljivi i manje toksični, ali mogu biti manje učinkoviti od standardnog FCR režima. Skupine pacijenata koje sudjeluju u ovim studijama ne karakteriziraju točno kontingent starijih pacijenata. Ti su pacijenti bili mlađi i imali su bolji fizički status od starijih pacijenata sa značajnim komorbiditetima u studiji CLL11.
Preporučeno. Primjena kombinacije bendamustina** s rituksimabom**.
Razina uvjerljivosti preporuka I A .
Komentar. Režimi BR i Clb-R kod starijih bolesnika uspoređeni su u studiji MABLE - 357 pacijenata (i primarnih i pacijenata s relapsom) randomizirano je na režime BR i Clb-R u omjeru 1:1. Studija je pokazala višu stopu CR u BR skupini kao i porast u FSW (39,6 mjeseci naspram 29,9, respektivno, p = 0,003).Populacija pacijenata u ovoj studiji razlikuje se od one za CLL11 (medijan CIRS=3). Također je važno da je uzorak bio mješovit, uključujući i primarne i pacijente s relapsom.
Godine 2015. objavljeni su podaci iz ispitivanja Resonate-2, uspoređujući monoterapiju ibrutinibom s klorambucilom u prvoj liniji terapije KLL-a u starijih bolesnika. Istraživanjem su sudjelovala 272 bolesnika starija od 65 godina. Većina uključenih nisu bili kandidati za režime slične FCR-u, ali samo je nekolicina imala teške komorbiditete (samo 44% imalo je klirens kreatinina< 70 мл/мин и 33% CIRS6). Медиана возраста больных составила 73 года (70% пациентов были старше 70 лет), 45% пациентов имели III или IV стадию по Rai, 20% – делецию 11q22,3. В исследовании продемонстрировано значительное превосходство ибрутиниба по сравнению с хлорамбуцилом по всем показателям. Продемонстрировано увеличение БПВ на фоне приема ибрутиниба до 92,5% в течение 24 месяцев (в группе хлорамбуцила медиана БПВ составила 15 месяцев), а также снижение риска смерти на 84%. Терапия ибрутинибом в первой линии не сопровождалась значительным повышением нежелательных явлений и не требовала пребывания пациентов в стационаре. При медиане срока наблюдения за больными, получавшими ибрутиниб 24 месяца, прогрессия наблюдалась всего у трех пациентов.
Ibrutinib su odobrile američke zdravstvene vlasti za prvu liniju liječenja bolesnika s KLL-om i uključen je u smjernice NCCN-a kao prva linija terapije za starije bolesnike. U svibnju 2016. Ibrutinib je registriran kao prva linija terapije kod odraslih bolesnika s KLL-om u Rusiji.
3,2,3 Liječenje starijih bolesnika s KLL-om.
U skupinu starijih bolesnika spadaju bolesnici s niskim životnim vijekom zbog dobi, zatajenja organa i teških popratnih bolesti. Izbor terapije u ovoj skupini određen je trenutnom kliničkom situacijom. Najmanje toksične mogućnosti liječenja su optimalne. Cilj liječenja je palijativan.

3.3 Terapija održavanja za CLL.

Do danas je objavljeno nekoliko studija o upotrebi anti-CD20 antitijela kao terapije održavanja u KLL-u. Podaci o učinkovitosti sugeriraju da kada se postigne djelomična remisija, otkrije se rezidualna populacija CLL stanica u krvi ili koštanoj srži, terapija održavanja rituksimabom može produljiti vrijeme do relapsa. Nedavno predstavljeni podaci iz francuske studije FC4R6 pokazuju da terapija održavanja rituksimabom povećava GSV, ali ne i OS te dovodi do značajnog povećanja neutropenije i infekcija. Stručno vijeće Ruskog hematološkog društva nije postiglo konsenzus o ovom pitanju.

3,4 Izbor druge i sljedeće linije terapije u KLL-u.

Izbor terapije za recidiv ovisi o sljedećim čimbenicima:
Prva linija terapije;
Vrijeme početka recidiva;
Klinička slika u recidivu.
U bolesnika s ranim recidivom slijedite preporuke predstavljene u odjeljku “Liječenje KLL-a visokog rizika».
U bolesnika s kasnim recidivom izbor ovisi o prvoj liniji terapije. Ponovljeni tečajevi koji sadrže fludarabin mogući su pod uvjetom da tijekom ove terapije u prvoj liniji nije primijećena značajna toksičnost - ozbiljne produljene citopenije, koje su dovele do višemjesečnih prekida liječenja i razvoja teških infektivnih komplikacija. Kao terapiju druge linije, možete se vratiti na isti režim. Ako je prethodno liječen prema FC programu, FCR se može koristiti kao druga linija. U bolesnika s citopenijama, režim R-HDMP (rituksimab u kombinaciji s visokim dozama steroida) može biti učinkovit. Ispitivanja faze II pružaju snažne dokaze za učinkovitost režima BR (bendamustin + rituksimab). Pacijenti koji su prethodno liječeni klorambucilom mogu imati koristi od režima bendamustina, BR i FCR-Lite.
Rezultati tri studije ukazuju na visoku učinkovitost ibrutiniba u liječenju rekurentne KLL. Učinkovitost monoterapije ibrutinibom u bolesnika s relapsima je 71-90%. Kombinacija bendamustina, rituksimaba i ibrutiniba (iBR) značajno nadmašuje režim BR u bolesnika bez delecije 17p. Medijan FSV u bolesnika liječenih režimom BR iznosio je 13,3 mjeseca, dok medijan nije postignut u iBR skupini (2 -godišnji GSV iznosio je 75%). Neizravna usporedba rezultata dvaju različitih ispitivanja koje je proveo međunarodni tim istraživača ukazuje na usporedivu učinkovitost monoterapije ibrutinibom i režima iBR u bolesnika s relapsima KLL-a. Ovi podaci trebaju biti potvrđeni u randomiziranoj studiji, ali dodatno naglašavaju visoku učinkovitost lijeka. Ibrutinib je usporedivo učinkovit u visokorizičnoj skupini bolesnika, u bolesnika s lošim markerima prognoze (refraktorni na purinske analoge, nepovoljne kromosomske aberacije). Važan nalaz iz ovih studija je da što je terapija ibrutinibom ranije započeta, to je učinkovitija. Nedavni podaci iz studije HELIOS pokazuju da je GSV2 (neprogresivno preživljavanje nakon ponovnog liječenja) bolji s iBR nego s BR. Međutim, ibrutinib je manje toksičan od mogućih kombinacija drugih lijekova koji se preporučuju za liječenje KLL-a. Stoga se monoterapija ibrutinibom ili kombinacije s kemoterapijom mogu učinkovito koristiti za liječenje pacijenata s rekurentnom kroničnom limfocitnom leukemijom/malim limfomom.
Izbor terapije treće i sljedećih linija nije reguliran ovim preporukama.

3.5 Indikacije za radioterapiju u KLL-u.

Nije preporučeno. Korištenje terapije zračenjem kao jedine metode primarni tretman HLL.

- onkološka bolest praćena nakupljanjem atipičnih zrelih B-limfocita u perifernoj krvi, jetri, slezeni, limfnim čvorovima i koštanoj srži. Na početne faze očituje se limfocitozom i generaliziranom limfadenopatijom. S progresijom kronične limfocitne leukemije uočava se hepatomegalija i splenomegalija te anemija i trombocitopenija, koje se očituju slabošću, umorom, petehijskim krvarenjima i pojačanim krvarenjem. Česte su infekcije zbog pada imuniteta. Dijagnoza se postavlja na temelju laboratorijska istraživanja. Liječenje - kemoterapija, transplantacija koštane srži.

Opće informacije

Kronična limfocitna leukemija je bolest iz skupine ne-Hodgkinovih limfoma. Popraćeno povećanjem broja morfološki zrelih, ali neispravnih B-limfocita. Kronična limfocitna leukemija najčešći je oblik hemoblastoze, koja čini trećinu svih leukemija dijagnosticiranih u SAD-u i Europi. Muškarci su zahvaćeni češće nego žene. Vrhunac incidencije javlja se u dobi od 50-70 godina, u tom razdoblju otkriva se oko 70% ukupnog broja kroničnih limfocitnih leukemija.

Mladi pacijenti rijetko pate, do 40 godina prvi simptom bolesti javlja se u samo 10% pacijenata. Posljednjih godina stručnjaci su primijetili neko "pomlađivanje" patologije. Klinički tijek kronična limfocitna leukemija vrlo je varijabilna, moguće je i dugotrajna odsutnost progresije i izrazito agresivna varijanta sa smrtnim ishodom unutar 2-3 godine nakon dijagnoze. Postoji niz čimbenika koji mogu predvidjeti tijek bolesti. Liječenje provode stručnjaci iz područja onkologije i hematologije.

Etiologija i patogeneza kronične limfocitne leukemije

Uzroci nastanka nisu u potpunosti razjašnjeni. Kronična limfocitna leukemija smatra se jedinom leukemijom s nepotvrđenim odnosom između razvoja bolesti i nepovoljnih čimbenika okoliša (ionizirajuće zračenje, kontakt s karcinogenima). Stručnjaci smatraju da je glavni čimbenik koji pridonosi razvoju kronične limfocitne leukemije nasljedna predispozicija. Tipične kromosomske mutacije koje uzrokuju oštećenje onkogena u početnoj fazi bolesti još nisu identificirane, ali studije potvrđuju mutagenu prirodu bolesti.

Klinička slika kronične limfocitne leukemije posljedica je limfocitoze. Uzrok limfocitoze je izgled veliki broj morfološki zreli, ali imunološki defektni B-limfociti, nesposobni osigurati humoralnu imunost. Ranije se vjerovalo da su abnormalni B-limfociti u kroničnoj limfocitnoj leukemiji dugovječne stanice i da se rijetko dijele. Kasnije je ova teorija opovrgnuta. Istraživanja su pokazala da se B-limfociti brzo množe. Svaki dan u tijelu bolesnika nastaje 0,1-1% od ukupnog broja atipičnih stanica. U različitih bolesnika zahvaćeni su različiti klonovi stanica, pa se kronična limfocitna leukemija može smatrati skupinom blisko povezanih bolesti zajedničke etiopatogeneze i sličnih kliničkih simptoma.

Pri proučavanju stanica otkriva se velika raznolikost. Materijalom mogu dominirati stanice široke ili uske plazme s mladim ili naboranim jezgrama, gotovo bezbojna ili jarko obojena granulirana citoplazma. Proliferacija abnormalnih stanica događa se u pseudofolikulima – nakupinama leukemijskih stanica smještenih u limfnim čvorovima i koštanoj srži. Uzroci citopenije kod kronične limfocitne leukemije su autoimuna destrukcija oblikovani elementi krvi i suzbijanje proliferacije matičnih stanica zbog porasta razine T-limfocita u slezeni i perifernoj krvi. Osim toga, u prisutnosti ubojitih svojstava, atipični B-limfociti mogu uzrokovati uništavanje krvnih stanica.

Klasifikacija kronične limfocitne leukemije

Uzimajući u obzir simptome, morfološke značajke, brzinu progresije i odgovor na terapiju, razlikuju se sljedeći oblici bolesti:

• Kronična limfocitna leukemija benignog tijeka. Stanje bolesnika dugo ostaje zadovoljavajuće. Dolazi do polaganog porasta broja leukocita u krvi. Od trenutka dijagnoze do stabilnog povećanja limfnih čvorova može proći nekoliko godina ili čak desetljeća. Bolesnici zadržavaju radnu sposobnost i svoj uobičajeni način života.
• Klasični (progresivni) oblik kronične limfocitne leukemije. Leukocitoza se nakuplja mjesecima, a ne godinama. Paralelno se povećavaju limfni čvorovi.
• Tumorski oblik kronične limfocitne leukemije. Posebnost ovog oblika je blago izražena leukocitoza s izraženim povećanjem limfnih čvorova.
• Oblik koštane srži kronične limfocitne leukemije. Progresivna citopenija se otkriva u nedostatku povećanja limfnih čvorova, jetre i slezene.
• Kronična limfocitna leukemija s povećanom slezenom.
• Kronična limfocitna leukemija s paraproteinemijom. Simptomi jednog od gore navedenih oblika bolesti zabilježeni su u kombinaciji s monoklonskom G- ili M-gamapatijom.
• Prelimfocitni oblik x kronična limfocitna leukemija. Posebnost ovog oblika je prisutnost limfocita koji sadrže nukleole u razmazima krvi i koštane srži, uzorcima tkiva slezene i limfnih čvorova.
• Leukemija vlasastih stanica. Citopenija i splenomegalija se otkrivaju u nedostatku povećanih limfnih čvorova. Mikroskopskim pregledom otkrivaju se limfociti s karakterističnom "mladlačkom" jezgrom i "neravnom" citoplazmom s prekidima, nazubljenim rubovima i izdancima u obliku dlačica ili resica.
• T-stanični oblik kronične limfocitne leukemije. Primjećuje se u 5% slučajeva. U pratnji leukemijske infiltracije dermisa. Obično brzo napreduje.

Tri su stadija kliničkog stadija kronične limfocitne leukemije: početni, uznapredovale kliničke manifestacije i terminalni.

Simptomi kronične limfocitne leukemije

U početnoj fazi, patologija je asimptomatska i može se otkriti samo krvnim testovima. Unutar nekoliko mjeseci ili godina, bolesnik s kroničnom limfocitnom leukemijom ima 40-50% limfocitoze. Broj leukocita je blizu gornje granice norme. U normalnom stanju periferni i visceralni limfni čvorovi nisu povećani. Tijekom razdoblja zaraznih bolesti, limfni čvorovi mogu se privremeno povećati, a nakon oporavka ponovno se smanjuju. Prvi znak progresije kronične limfocitne leukemije je stabilno povećanje limfnih čvorova, često u kombinaciji s hepatomegalijom i splenomegalijom.

Cervikalni i pazušni limfni čvorovi, zatim - čvorovi u medijastinumu i trbušne šupljine, zatim - u ingvinalnoj regiji. Palpacijom se otkrivaju pokretne, bezbolne, gusto elastične tvorbe koje nisu zalemljene za kožu i obližnja tkiva. Promjer čvorova u kroničnoj limfocitnoj leukemiji može biti od 0,5 do 5 ili više centimetara. Veliki periferni limfni čvorovi mogu nabubriti s vidljivim kozmetičkim defektom. Uz značajno povećanje jetre, slezene i visceralnih limfnih čvorova, može se uočiti kompresija unutarnjih organa, popraćena raznim funkcionalnim poremećajima.

Bolesnici s kroničnom limfocitnom leukemijom žale se na slabost, nerazuman umor i smanjenu sposobnost za rad. Prema krvnim pretragama dolazi do povećanja limfocitoze do 80-90%. Broj eritrocita i trombocita obično ostaje unutar normalnog raspona, u nekih bolesnika otkriva se manja trombocitopenija. U kasnijim stadijima kronične limfocitne leukemije bilježe se gubitak težine, noćno znojenje i povišena tjelesna temperatura do subfebrilnih vrijednosti. Karakteristični su imunološki poremećaji. Pacijenti često pate od prehlade, cistitisa i uretritisa. Postoji sklonost gnojenju rana i čestom stvaranju apscesa u potkožnom masnom tkivu.

Uzrok smrti kod kronične limfocitne leukemije često su teške zarazne bolesti. Moguća upala pluća, popraćena kolapsom plućnog tkiva i grubim poremećajima ventilacije. Neki pacijenti razviju eksudativni pleuritis, koji se može komplicirati rupturom ili kompresijom torakalnog limfnog kanala. Još jedna uobičajena manifestacija uznapredovale kronične limfocitne leukemije je herpes zoster, koji u teškim slučajevima postaje generaliziran, zahvaćajući cijelu površinu kože, a ponekad i sluznice. Slične lezije mogu se vidjeti kod herpesa i vodenih kozica.

Između ostalih moguće komplikacije kronična limfocitna leukemija - infiltracija vestibulokohlearnog živca, praćena poremećajima sluha i tinitusom. U terminalnom stadiju kronične limfocitne leukemije može se uočiti infiltracija moždanih ovojnica, medule i korijena živaca. Krvne pretrage otkrivaju trombocitopeniju, hemolitičku anemiju i granulocitopeniju. Moguće je transformirati kroničnu limfocitnu leukemiju u Richterov sindrom - difuzni limfom, koji se očituje brzim rastom limfnih čvorova i stvaranjem žarišta izvan limfnog sustava. Oko 5% pacijenata preživi do razvoja limfoma. U drugim slučajevima smrt nastupa od zaraznih komplikacija, krvarenja, anemije i kaheksije. Neki bolesnici s kroničnom limfocitnom leukemijom razviju tešku zatajenja bubrega zbog infiltracije bubrežnog parenhima.

Dijagnoza kronične limfocitne leukemije

U polovici slučajeva patologija se otkrije slučajno, tijekom pregleda za druge bolesti ili tijekom rutinskog pregleda. Prilikom postavljanja dijagnoze uzimaju se u obzir pritužbe, anamneza, podaci objektivnog pregleda, rezultati krvnih pretraga i imunofenotipizacija. Dijagnostički kriterij za kroničnu limfocitnu leukemiju je povećanje broja leukocita u krvnom testu do 5 × 109 / l u kombinaciji s karakteristične promjene imunofenotip limfocita. Mikroskopski pregled krvnog razmaza otkriva male B-limfocite i Gumprechtove sjene, moguće u kombinaciji s atipičnim ili velikim limfocitima. Imunofenotipizacija potvrđuje prisutnost stanica s nenormalnim imunofenotipom i klonalnošću.

Određivanje stadija kronične limfocitne leukemije provodi se na temelju kliničkih manifestacija bolesti i rezultata objektivnog pregleda perifernih limfnih čvorova. Za izradu plana liječenja i procjenu prognoze za kroničnu limfocitnu leukemiju provode se citogenetičke studije. Ako postoji sumnja na Richterov sindrom, propisana je biopsija. Da bi se utvrdili uzroci citopenije, radi se sternalna punkcija koštane srži, a zatim mikroskopski pregled punktata.

Liječenje i prognoza kronične limfocitne leukemije

U početnim fazama kronične limfocitne leukemije koristi se ekspektivna terapija. Pacijenti se zakazuju za pregled svakih 3-6 mjeseci. U nedostatku znakova progresije, oni su ograničeni na promatranje. Indikacija za aktivno liječenje je povećanje broja leukocita za faktor dva ili više unutar šest mjeseci. Glavni tretman za kroničnu limfocitnu leukemiju je kemoterapija. Najučinkovitija kombinacija lijekovi obično postaje kombinacija rituksimaba, ciklofosfamida i fludarabina.

U trajnom tijeku kronične limfocitne leukemije propisuju se velike doze kortikosteroida, provodi se transplantacija koštane srži. U starijih bolesnika s teškom somatskom patologijom, primjena intenzivne kemoterapije i transplantacije koštane srži može biti teška. U takvim slučajevima provodi se monokemoterapija klorambucilom ili ovaj lijek u kombinaciji s rituksimabom. U kroničnoj limfocitnoj leukemiji s autoimunom citopenijom propisan je prednizolon. Liječenje se provodi dok se stanje bolesnika ne poboljša, a trajanje terapije je najmanje 8-12 mjeseci. Nakon stabilnog poboljšanja stanja bolesnika, liječenje se zaustavlja. Indikacija za nastavak terapije su klinički i laboratorijski simptomi koji ukazuju na progresiju bolesti.

Kronična limfocitna leukemija smatra se praktički neizlječivom dugotrajnom bolešću s relativno zadovoljavajućom prognozom. U 15% slučajeva opaža se agresivan tijek s brzim porastom leukocitoze i progresijom klinički simptomi. Smrtonosni ishod kod ovog oblika kronične limfocitne leukemije nastupa unutar 2-3 godine. U drugim slučajevima primjećuje se sporo napredovanje, prosječni životni vijek od trenutka dijagnoze kreće se od 5 do 10 godina. S benignim tijekom, životni vijek može biti nekoliko desetljeća. Nakon tijeka liječenja, poboljšanje se opaža u 40-70% bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom, ali potpuna remisija se rijetko otkriva.

neurološke komplikacije

Kronična limfocitna leukemija(KLL) jedna je od najčešćih vrsta bolesti krvnog sustava odrasle populacije, koju karakterizira proliferacija i povećanje broja zrelih limfocita (uglavnom B-populacija) u perifernoj krvi na pozadini infiltracije. koštane srži, limfnih čvorova, slezene i drugih organa. Najčešće se javlja u starijih osoba, prosječna dob početka je 65 godina, samo u 10-15% slučajeva manifestacija klinička slika uočeno prije 50 godina (međutim, trenutačno postoji trend češćeg otkrivanja KLL-a u mladih bolesnika). Među oboljelima odnos broja muškaraca i žena je 2:1. Kao što je gore spomenuto, CLL je najčešći tip leukemije u odraslih. Njegova učestalost u europskim zemljama iznosi 4:100 000 godišnje i izravno je povezana s dobi. Kod osoba starijih od 80 godina on je > 30:100 000 godišnje.

Tijek bolesti vrlo je varijabilan: nakon postavljanja dijagnoze, većina bolesnika ima normalan životni vijek uz adekvatnu terapiju, ali neki bolesnici imaju agresivan tijek bolesti s brzim nepovoljnim ishodom. Prosječno razdoblje preživljenja bolesnika je 6 godina, ali ovisi o stadiju bolesti u trenutku manifestacije.

Prema klasifikaciji K. Rai (1987), razlikuju se sljedeće faze KLL-a:

0 - limfocitoza u krvi više od 15×109 / l, u koštanoj srži - više od 40% (prosječni životni vijek odgovara populaciji);
ja- limfocitoza se kombinira s povećanjem limfnih čvorova (medijan preživljenja - 9 godina);
II- limfocitoza + splenomegalija i (ili) povećanje jetre (medijan preživljenja - 6 godina);
II- limfocitoza i anemija, hemoglobin manji od 110 g / l (medijan preživljenja - manje od 3 godine);
IV- limfocitoza + trombocitopenija ispod 100 x 109 / l (medijan preživljenja - oko 18 mjeseci).

CLL može zahvatiti i periferni i središnji živčani sustav. pri čemu neurološki simptomi može biti manifestacija KLL-a (s infiltracijom mozga i/ili moždanih ovojnica). Neurološke komplikacije KLL-a mogu se podijeliti u tri skupine:

[1 ] - oštećenje živčanog sustava zbog izravne leukemijske infiltracije membrana i/ili parenhima mozga;
[2 ] - komplikacije povezane s liječenjem (steroidna miopatija, polineuropatija izazvana vinkristinom, akutni poremećaji cerebralna cirkulacija(L-asparaginaza), encefalopatija (zračenje, toksično-metabolička, povezana s metotreksatom);
[3 ] - infektivne komplikacije kao manifestacija kvara imunološkog sustava (Herpes zoster, meningitis povezan s Aspergillusom).

pročitajte i članak: Neuroleukemija: neurološki aspekti akutna leukemija(na web stranicu)

Za razliku od drugih limfoproliferativnih bolesti, oštećenje živčanog sustava u KLL-u dijagnosticira se vrlo rijetko i bilježi se u približno 1% slučajeva. Ali postoje razlozi za vjerovanje da je ova patologija češća. Prvo, oštećenje živčanog sustava često se podcjenjuje jer su njegove manifestacije nespecifične, a stručnjacima može biti teško razlikovati oštećenje živčanog sustava kod leukemije od drugih neuroloških stanja. Drugo, najčešće je oštećenje živčanog sustava u KLL-u asimptomatsko i otkriva se tek na autopsiji.

OŠTEĆENJE SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA U CLL

Meningoencefalitis(ME) kod KLL-a u muškaraca je 2 puta češća nego u žena. Prosječna dob manifestacije je 64 godine, dok je trajanje limfocitne leukemije u ovom trenutku od 0 do 15 godina (prosječno 4,5 godina). Manifestacije ME u CLL-u vrlo su raznolike i nespecifične: glavobolje, poremećaji pamćenja, oštećenje kranijalnih živaca (oštećenje optičkog živca zabilježeno je u četvrtini slučajeva), poremećaji vida, poremećaji kretanja. Možda razvoj paraplegije uzrokovane potpunom kompresijom leđne moždine. U literaturi se opisuju slučajevi lezija hipofize u KLL-u, kliničke manifestacije bile su bitemporalna hemianopsija zbog kompresije optičke kijazme, adrenalna insuficijencija, panhipopituitarizam (hipertireoza, hiperprolaktinemija, hiperkortizolemija). Unatoč očitoj rijetkosti infiltracije hipofize monoklonskim leukocitima, ovo područje mozga je, u usporedbi s ostalima, zapravo najčešće zahvaćeno KLL-om (prema podacima obdukcije).

KLL i progresivna multifokalna leukoencefalopatija(PML). U KLL-u opisani su slučajevi otkrivanja PML-a, progresivne demijelinizirajuće bolesti agresivnog tijeka i loše prognoze, uzrokovane JC virusom. Agresivna kemoterapija koja se koristi u liječenju KLL-a pojačava imunosupresiju i dodatni je okidač za aktivaciju JC virusa. S tim u vezi, posljednjih godina bilježi se porast slučajeva progresivne multifokalne encefalopatije u KLL-u. Od 1990. godine 90% slučajeva PML-a u bolesnika s KLL-om bilo je među bolesnicima liječenim analozima purina. Identificirana su tri značajna čimbenika rizika za PML: dob iznad 55 godina, muški spol, broj CD4 stanica ≤ 200 stanica/µL. Prosječna životna dob bolesnika s KLL-om uz prisutnost PML-a, prema različitim izvorima, varira od 3 do 4,3 mjeseca.

više o PML-u u članku: JC virus i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (na stranici)

Sekundarna maligni tumori mozga u KLL-u. Prema mnogim studijama, incidencija sekundarnih neoplazmi u bolesnika s KLL-om puno je veća nego u općoj populaciji. U istraživanju na 9456 bolesnika s KLL-om, u 840 slučajeva identificirane su sekundarne neoplazme, među kojima su prevladavali tumori mozga, uglavnom u muškaraca. Valja napomenuti da je u trećine bolesnika razvoju sekundarne neoplazme prethodila spontana remisija KLL-a tijekom nekoliko mjeseci, pa čak i godina. U bolesnika liječenih nukleozidnim analozima uočeno je povećanje učestalosti i agresivnosti tijeka bolesti. Budući da je KLL u većini slučajeva bolest s dugim tijekom i mogućim dugim remisijama, kliničari trebaju biti svjesni mogućnosti razvoja sekundarnih neoplazmi na mozgu u takvih bolesnika, koje treba liječiti na isti način kao i kod bolesnika bez KLL-a.

CLL i CNS krvarenje. U literaturi se opisuju hemoragijske komplikacije KLL-a povezane s trombocitopenijom zbog poremećenog razvoja trombocita u koštanoj srži ili razaranja trombocita u perifernoj krvi autoprotutijelima na trombocite (imunološka trombocitopenija). Imunološka trombocitopenija je komplikacija liječenja alemtuzumabom koja može dovesti do smrtonosnog krvarenja unatoč povlačenju lijeka. Također najviše uobičajeni uzroci razvoj intrakranijalnog krvarenja u CLL-u su DIC sindrom, diseminirana aspergiloza ili mukormikoza, vaskularna infiltracija leukocitima, komplikacije liječenja L-asparaginazom. Općenito, pojava intrakranijalnog krvarenja u bolesnika s KLL-om ima lošu prognozu.

pročitajte i članak: Aspergiloza mozga (na mjestu)

Infekcije živčanog sustava u KLL-u. Oportunističke infekcije jedan su od glavnih uzroka smrti bolesnika s KLL-om. Utvrđeno je da 80% bolesnika s KLL-om razvija infektivne komplikacije tijekom bolesti, au 60% one dovode do smrti. Što se tiče živčanog sustava, najčešća infekcija živčanog sustava u KLL-u je meningoencefalitis (ME) uzrokovan virusom Herpes Zoster. Uz ME, bolesnici mogu imati neuralgiju trigeminusa i diseminirano oštećenje živčanog sustava, koje se očituje glavoboljom, promijenjenom svijesti i letargijom. Antivirusna terapija aciklovirom daje dobre rezultate. Opisan je subakutni encefalitis uzrokovan virusom herpes simplex tipa 1 (Herpessimplex virus).

pročitajte i članak: Herpes zoster - informacije za neurologa (na mjestu)

Cerebralna toksoplazmoza u KLL-u očituje se višestrukim žarištima nekroze, češće u dubokim središnjim jezgrama, u stražnjoj lubanjskoj jami ili u frontalnim režnjevima; neuroimaging otkriva hiperintenzivna područja u obliku prstena. Moguća je kombinacija više infekcija (toksoplazmoza, JC virus, Herpes Zoster, citomegalovirus) što je pokazatelj težine imunosupresije. znak infekcija citomegalovirusom CLL je lezija retine.

pročitajte i članak: Toksoplazmoza (na mjesto)

ME uzrokovan Cryptococcus neoformans opisan je kao jedna od najtežih gljivičnih infektivnih komplikacija u KLL-u. Međutim, u bolesnika s KLL-om uobičajena je rezistencija na antifungalnu terapiju flukonazolom. Nepovoljni čimbenici predispozicije za neuspjeh liječenja uključuju liječenje steroidima, leukocitozu, poremećaj svijesti, visokotlačni lumbalna punkcija, analiza cerebrospinalne tekućine niska glukoza, leukociti<20/мл3 , положительный посев, обнаружение в крови Cryptococcus neoformans, возраст старше 60 лет. При ХЛЛ описаны случаи церебрального аспергиллеза, пневмококкового менингита, МЭ, вызванного Listeria, Borrelia burgdorferi.

pročitajte i članak: Neurološki aspekti lajmske borelioze (na web stranici)

Neurološke komplikacije liječenja KLL-a. Gotovo svi lijekovi za KLL su u većoj ili manjoj mjeri neurotoksični. Neurotoksičnost se može manifestirati na svim razinama živčanog sustava. Periferna neurotoksičnost predstavljena je perifernim autonomnim poremećajima (konstipacija, kolinergički sindrom, Raynaudov sindrom), distalnom i kranijalnom neuropatijom različite prirode. Centralna neurotoksičnost može biti praćena poremećajima pokreta (piramidalnim, cerebelarnim, ekstrapiramidnim), poremećajima razine svijesti (pospanost, nesvjestica), autonomnim i psihovegetativnim poremećajima (vegetativne krize i labilnost, anksioznost, depresija, astenija), glavoboljama i pamćenjem. oštećenje.

pročitajte i članak: Psihovegetativni sindrom (na mjestu)

Klorambucil, koji se najčešće koristi kod starijih osoba koje imaju kontraindikacije za suvremenije lijekove, često uzrokuje mioklonus i epileptičkih napadajačak i u terapijskim dozama. Purinski analog fludarabin povezan je s povećanim rizikom od razvoja PML-a. Čimbenici rizika za razvoj neurotoksičnosti kod uzimanja purinskih analoga su dob iznad 60 godina i prekoračenje preporučenih doza (prosječno 25 mg/m2/dan tijekom 5 dana). Pri visokim dozama fludarabina (>50 mg/m2/dan tijekom 5 dana) razvija se teško ireverzibilno oštećenje središnjeg živčanog sustava koje dovodi do smrti. Tipične su difuzne lezije bijele tvari klinički znakovi encefalopatija ( glavobolja, epileptični napadaji, oštećenje vida do sljepoće, kognitivni poremećaji i poremećaj svijesti). Neurološke komplikacije povezane s uzimanjem rituksimaba (monoklonska protutijela) dosta su rijetke i manifestiraju se kao PML, reverzibilna posteriorna encefalopatija, hiperamonijeva encefalopatija. Razvoj umjerenih i težih manifestacija neurotoksičnosti indikacija je za prekid primjene lijeka.

pročitajte i članak: Sindrom reverzibilne stražnje leukoencefalopatije (na web stranici)

OŠTEĆENJE PERIFERNOG ŽIVČANOG SUSTAVA U CLL

Poraz perifernog živčanog sustava u KLL-u, iako rijedak, prilično je raznolik i uključuje parezu kranijalnih živaca, akustičnu neuropatiju, oftalmoplegiju, neuropatiju femoralnog živca i druge periferne neuropatije. Pojava različitih neuropatija povezana je s leukocitnom infiltracijom perifernih živaca, korijena, pleksusa sa ili bez zahvaćanja membrana. Što se tiče perifernih neuropatija u bolesnika s KLL-om, vrlo je teško utvrditi pravi uzrok njihove pojave. Vjerojatnije je da u njihovu nastanku ima ulogu nekoliko različitih etioloških i patogenetskih mehanizama - neoplastični, paraneoplastični, upalni, jatrogeni ili čak slučajni. Na vjerojatnost razvoja neuropatija u bolesnika s leukemijom utječu dob bolesnika, koja uvjetuje promjenu farmakokinetike kemoterapijskih lijekova, popratne bolesti, prethodna oštećenja perifernih živaca zbog dijabetes melitusa, kronična intoksikacija alkoholom itd. Oštećenje imunološkog sustava čak iu ranim stadijima KLL-a dovodi do razvoja kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije, nekrotizirajućeg vaskulitisa, Guillain-Barréovog sindroma i drugih upalnih neuromuskularnih bolesti. Opisani su slučajevi pojave u bolesnika s KLL-om Miller-Fisherovog sindroma i akutne pandisautonomije. Možda istovremeni razvoj miastenije gravis i CLL.