Za dijagnozu cistične fibroze ključno je. Cistična fibroza: udarac sudbine ili poruka odozgo? Dijagnoza pri prijemu

RCHD (Republički centar za razvoj zdravlja Ministarstva zdravstva Republike Kazahstan)
Verzija: Klinički protokoli Ministarstva zdravstva Republike Kazahstan - 2014

Cistična fibroza s crijevnim manifestacijama (E84.1), Cistična fibroza s plućnim manifestacijama (E84.0)

Pedijatrija, Pulmologija za djecu

opće informacije

Kratki opis

Odobreno za
Stručno povjerenstvo za razvoj zdravstva
Ministarstvo zdravstva Republike Kazahstan
Protokol br. 10 od 04.07.2014

cistična fibroza je monogena bolest uzrokovana mutacijom gena CFTR (transmembranski regulator cistične fibroze), karakterizirana oštećenjem egzokrinih žlijezda, vitalnih organa i sustava, koja ima težak tijek i prognozu.

I. UVOD

Naziv protokola: Cistična fibroza u djece
Šifra protokola:

ICD kod - 10:
E 84 Cistična fibroza
E84.0 Cistična fibroza s plućnim manifestacijama
E84.1 Cistična fibroza s crijevnim manifestacijama

Kratice koje se koriste u protokolu:
PEN proteinsko-energetska pothranjenost
VC - vitalni kapacitet pluća
Gastrointestinalni trakt
CT - kompjutorizirana tomografija
CF - cistična fibroza
CFTR - transmembranski regulator cistične fibroze
KLA - kompletna krvna slika
OAM - opća analiza urina
ARI - akutne respiratorne bolesti
FEV1 - forsirani ekspiracijski volumen u 1 sekundi
Ultrazvuk - ultrasonografija
FVC-forsirani vitalni kapacitet
EKG - elektrokardiogram
EchoCG - ehokardiografija

Datum razvoja protokola: godina 2014.

Korisnici protokola: pedijatri, pedijatri pulmolozi, liječnici opće medicine, liječnici hitne pomoći.

Napomena: Ovaj protokol koristi sljedeće klase preporuka i razine dokaza

Preporučene klase:
Klasa I - dobrobit i učinkovitost dijagnostičke metode ili terapijske intervencije je dokazana i/ili općepriznata
Klasa II - proturječni dokazi i/ili razlike u mišljenjima o dobrobiti/učinkovitosti liječenja
Klasa II a - dostupni dokazi o dobrobiti/učinkovitosti liječenja
Klasa II b - korist-učinkovitost manje uvjerljiva
Klasa III - dostupni dokazi ili opće mišljenje sugeriraju da liječenje nije korisno/učinkovito i, u nekim slučajevima, može biti štetno

Razine dokaza učinkovitosti:
A - rezultati brojnih randomiziranih kliničkih ispitivanja ili meta-analize
B - rezultati jednog randomiziranog kliničkog ispitivanja ili velikih nerandomiziranih ispitivanja
C - opće mišljenje stručnjaka i/ili rezultati malih studija, retrospektivnih studija, registara

Klasifikacija

Klinička klasifikacija

Prema međunarodna klasifikacija po oblicima:

plućni;

Crijevni;

Mješoviti.

Dijagnostika

II. METODE, PRISTUPI I POSTUPCI U DIJAGNOSTICIRANJU I LIJEČENJU

Popis osnovnih i dodatnih dijagnostičkih mjera

Glavni (obavezni) dijagnostički pregledi koji se provode na ambulantnoj razini:

Antropometrija;

Prikupljanje pritužbi i anamneze;

Fizikalni pregled s procjenom općeg somatskog statusa;

Spirografija pri snimanju na automatiziranim uređajima.

Dodatne dijagnostičke pretrage koje se provode ambulantno:

ehokardiografija;

Ultrazvuk abdomena.

Minimalni popis pretraga koje je potrebno obaviti pri planiranoj hospitalizaciji:

Ispitivanje izmeta (koprogram) opće kliničke ručnom metodom;

Glavni (obavezni) dijagnostički pregledi koji se provode na bolničkoj razini:

Bakteriološki pregled sputuma;

Ispitivanje izmeta (koprogram) opće kliničke ručnom metodom;

Elektrokardiografska studija (u 12 odvoda);

Organi rendgenskog pregleda prsa(1 projekcija);

Spirografija pri snimanju na automatiziranim uređajima;

Određivanje alanin aminotransferaze (ALT) u krvnom serumu ručnom metodom;

Određivanje aspartat aminotransferaze (ASAT) u krvnom serumu ručnom metodom;

Određivanje glukoze u krvnom serumu ručnom metodom;

Određivanje ukupnog proteina u krvnom serumu na analizatoru;

Određivanje albumina u krvnom serumu na analizatoru;

Ultrazvuk trbušne šupljine, mala zdjelica (prisutnost tekućine);

Određivanje mutacija gena za cističnu fibrozu u DNA molekularno genetičkom metodom.

Dodatne dijagnostičke pretrage koje se provode na bolničkoj razini:

Autokoagulacijski test ručnom metodom - isključiti DIC;

Određivanje aktiviranog vremena rekalcifikacije (AR) u krvnoj plazmi ručnom metodom - u slučaju gnojno-upalnih komplikacija u plućima;

Određivanje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTT) u krvnoj plazmi ručnom metodom - s DIC-om;

Određivanje trombinskog vremena (TV) u krvnoj plazmi ručnom metodom - DIC sindrom;

Određivanje željeza (Fe) u krvnom serumu na analizatoru s niskim hemoglobinom ispod 90 g / l;

Opća klinička analiza urina (opća analiza urina) ručnom metodom;

X-zraka kostiju nosa - za isključivanje kroničnog rinosinuitisa, polipa;

Određivanje klorida u znojnoj tekućini 3 puta - zlatni standard dijagnostike;

Određivanje razine elastaze u izmetu - za određivanje insuficijencije gušterače;

Jednofotonska emisijska kompjuterizirana tomografija pluća; (4 projekcije) - s rezistencijom na tekuću terapiju);

Irrigoskopija \ irigografija (dvostruko kontrastiranje) s komplikacijama iz gastrointestinalnog trakta;

Dijagnostičke mjere poduzete u fazi hitne pomoći:

Elektrokardiografska studija (u 12 odvoda) - kod akutnog zatajenja plućnog srca.

Dijagnostički kriteriji

Pritužbe i anamneza

Pritužbe: bolni paroksizmalni produktivni kašalj s ispljuvkom koji se teško izdvaja, stalna otežano disanje, bolovi u trbuhu, slabost, umor, obilne, česte (4-6 puta dnevno), sjajne, masne, smrdljive stolice.

Anamneza:

Obiteljska povijest smrti dojenčadi u prvoj godini života ili prisutnost braće sa sličnim kliničkim slikama

Ponovljena i rekurentna upala pluća s dugotrajnim tijekom s sijanjem Ps.aeruginosa;

Bronhijalna astma, otporna na tradicionalnu terapiju;

Rekurentni bronhitis, bronhiolitis;

Mekonijski ileus i njegovi ekvivalenti;

Sindrom poremećene crijevne apsorpcije nepoznatog podrijetla;

Opstruktivna žutica u novorođenčadi s dugotrajnim tijekom;

Ciroza jetre;

Dijabetes melitus s respiratornim sindromom;

gastroezofagealni refluks;

kolelitijaza;

Prolaps rektuma;

Zakašnjeli seksualni razvoj;

Kronični sinusitis, nosni polipi.

Sistematski pregled:

Uporan kašalj sa ili bez gnojnog ispljuvka

Kršenje rasta i razvoja: gubitak težine (PEN 2-3 žlice);

Karakteristično izgled: "lutkasto" lice, povećana, deformirana bačvasta prsa s izbočenjem prsne kosti, velik, natečen, ponekad "žablji trbuh", tanki udovi s krajnjim falangama u obliku bataka i satnih stakala, slan okus kože

Kronična bakterijska upala pluća

Rijetka, obilna, masna i neugodna stolica

Periferni edem

Dijabetes melitus povezan s respiratornim simptomima

Bolest jetre s hepatomegalijom nejasna etiologija

Laboratorijska istraživanja:

Određivanje klorida u znojnoj tekućini 3 puta: sadržaj znojnih klorida iznad 60 mmol/l;

Koprogram: masna, sjajna, neutralna mast u velikim količinama.

Instrumentalno istraživanje:

Deformacija bronhopulmonalnog uzorka, atelektaza, pneumofibroza, bronhiektazije razvijaju se u ranim fazama bolesti.

Spirometrija (djeca starija od 5 godina): kršenje funkcije vanjskog disanja restriktivne prirode. Smanjenje FVC 10-15% od odgovarajućih vrijednosti, uzimajući u obzir visinu i spol. Kako kronični bronhopulmonalni proces napreduje, dolazi do smanjenja forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi (FEV 1), krivulja vitalni kapacitet pluća VC.

Peak flowmetry - vršni ekspiracijski protok (PSV) - s MV ispod 80% odgovarajućih vrijednosti, uzimajući u obzir visinu i spol.

Rentgenski pregled gastrointestinalnog trakta (irigoskopija): diskinezija tanko crijevo, reljef sluznice hrapav, "spikule" ili pseudodivertikuli, velika količina sluzi u lumenu crijeva; pregled bioptata sluznice tankog i debelog crijeva - značajan porast broja vrčastih stanica u sluznici.

Ultrazvuk trbušnih organa: difuzne promjene na gušterači, cistična fibroza, promjene u veličini;

CT prsnog koša: raširene bronhiektazije.

Indikacije za savjet stručnjaka:

Savjetovanje dijetetičara (korekcija prehrane);

Konzultacije s otorinolaringologom (otkrivanje žarišta kronične infekcije i njihova sanitacija);

Konzultacije sa stomatologom (otkrivanje žarišta kronične infekcije i njihova sanacija);

Savjetovanje kirurga (pneumotoraks).

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza cistične fibroze:

znakovi	cistična fibroza	Astma	celijakija	Kongenitalne malformacije pluća
Klinički
Početak bolesti	Ubrzo nakon rođenja	Kasnije	Češće nakon 6 mjeseci, do 2-3 godine	Češće u neonatalnom razdoblju iu prvim mjesecima života
Težina pri rođenju	Često nizak	Normalan	Normalan	ispod prosjeka
obiteljska predispozicija	Često postoji slična bolest kod rođaka i sestara	Nasljedna opterećenost za alergijske bolesti. Atopijski dermatitis, lijek i alergija na hranu braća i sestre	Ponekad se vidi kod roditelja	Ne
Opstetrička povijest	Otežana opstetrička anamneza: mrtvorođenče, spontani pobačaj, prisutnost pacijentice s CF u obitelji	Bez značajki	Bez značajki	Interkurentne bolesti majke u prvom tromjesečju trudnoće
Sklonost respiratornim bolestima	Teške lezije bronho-plućni sustav, teško liječiti od trenutka rođenja	Iznenada nakon i/ili tijekom izlaganja alergenima. Brzo olakšanje nakon uzimanja salbutamola	Može postojati usporena upala pluća, podložna složenom liječenju	Obično se može liječiti
Apetit	Obično dobro, češće povišeno	Ne pati	spuštena	Nije spušteno
Oštećenje jetre	Često se viđa	Nije tipično	Nije tipično	Nije tipično
Hipotrofija	Primjećuje se od prvih mjeseci života, postupno se povećava do II-III stupnja	Nije tipično	Razvija se u drugoj polovici godine, ali brzo napreduje do stupnja III	Rijetko
Okus slane kože	Karakteristično	Nije tipično	Nije tipično	Nije tipično
Simptom "bubnjarske palice"	Češće u ranoj dobi	Nije tipično	Nije tipično	Razvija se kasnije
Neurološki simptomi	Nije tipično	Nije tipično	Razdražljivost, hipotonija mišića, ponekad konvulzije	Nije tipično
Laboratorijska dijagnostička pretraga	Povišene razine klorida u znoju, steatoreja kojom dominiraju neutralne masti	Povećanje IG E u krvnom serumu	Univerzalna malapsorpcija ugljikohidrata, masti, proteina, povećana razina IgA u krvnom serumu tijekom egzacerbacije	Nije tipično
Laboratorija
Ukupni protein u serumu	Hipoproteinemija	Fino	Teška hipoproteinemija	Fino
IgA, IgG, IgM	Fino	Fino	Povećanje sadržaja IgA za 2 puta tijekom egzacerbacije	Fino
Ispitivanje izmeta	Tekućina, svijetložuta, glinasta, masna, "napadna"	Bez značajki	Obilno, bujno, ukapljeno, svijetložuto s mirisom na truljenje, pH>5	Bez značajki
Neutralna mast	Puno	Nedostaje	U maloj količini	nije karakteristično
tripsin	drastično smanjen na br	Fino	Umjereno smanjena	Normalan
Proučavanje DNA na mutacije molekularno genetičkom metodom na MB	pozitivan	Negativan	Negativan	Negativan
Kloridi u znojnoj tekućini	Odgojen	Fino	Fino	Fino
Rentgenski pregled prsnog koša i gastrointestinalnog trakta	Deformacija bronhopulmonalnog uzorka, atelektaza, pneumofibroza, bronhiektazije razvijaju se u ranim fazama bolesti.	Znakovi emfizema u kasnijim fazama	Bez značajki	pokretljivost i prolaps stražnji zid traheja, znakovi hipoplazije
	Diskinezija tankog crijeva, grubi reljef sluznice, "spikule" ili pseudodivertikuli, velika količina sluzi u lumenu crijeva	Bez značajki	Proširenje crijevnih petlji, fenomen hipotenzije, crijevna diskinezija, vodoravna razina tekućine	Bez značajki
Spirografija	Mješoviti tip poremećaja ventilacije s dominacijom restrikcije	Kršenje ventilacije opstruktivnog tipa	Bez značajki	S malim nedostacima bez značajki, s velikim nedostacima, restriktivna vrsta kršenja
Bakteriološko ispitivanje sputuma	Kronično nositeljstvo stafilokokne, hemofilne, Pseudomonas aeruginosa infekcije od 6 mjeseci života	Bez značajki	Bez značajki	Pneumokok
Prognoza	Teško, veća je vjerojatnost smrti u prve 3 godine života	povoljno	povoljno	povoljno

Liječenje u inozemstvu

Liječite se u Koreji, Izraelu, Njemačkoj, SAD-u

Liječenje u inozemstvu

Dobijte savjet o medicinskom turizmu

Liječenje

Ciljevi liječenja:

Normalizacija krvne slike (leukociti, neutrofili, ESR, eritrociti, hemoglobin);

Prevencija i liječenje komplikacija.

Taktika liječenja

Liječenje bez lijekova:
Dijeta je visokokalorična, bez ograničenja masti, bogata vitaminima.

Hranjive mješavine

Način rada: poštivanje sanitarnog i higijenskog režima (prozračivanje prostorija, isključivanje kontakta s infektivnim pacijentima, čisto donje rublje i posteljina itd.).

Drenažni položaj
Režim doziranja: 1 i/ili 2 puta dnevno, 1 sat nakon jela i 2 sata prije spavanja, 15-20 minuta; tijekom jednog drenažnog položaja dijete udahne 6-7 puta; , izmjenjujući se jedan s drugim (za 1 lekciju nema više od 3 različita položaja); u kompleksu liječenja, svaka nova vježba se uvodi postupno, ne više od 1 novog položaja, trenira se 5-6 dana.

Drenažna masaža

Redoslijed masaže prema režnjevima pluća	Odjeli pluća	položaj tijela
1. i 2	Za gornje prednje režnjeve pluća	Sjedeći ili stojeći položaj s naslonom za leđa, glava ravno
3 i 4	Za gornje-stražnje režnjeve pluća	Sjedeći ili stojeći položaj s potporom za prsa
5	Za desni srednji režanj	U nesavijenom položaju na valjku na lijevoj strani, desna ruka podignuta iza glave, noge dolje
6	Za srednje odjele s lijeve strane	U nesavijenom položaju na valjku s desne strane, lijeva ruka podignuta iza glave, spuštenih nogu
7 i 8	Za desni i lijevi donji režanj	Ležeći na trbuhu, bilo na valjku ili na drenažnoj dasci, glava je oštro spuštena prema dolje, stopalo je podignuto prema gore.

Liječenje

Mukolitici:

Acetilcistein ​​400 mg / 2 ml otopina za inhalaciju, ampula 3 br.

Ambroksol hidroklorid tableta od 30 mg; otopina 7,5 mg/ml za oralna primjena; sirup 15mg/5ml, bočica; otopina za inhalacijsku primjenu 7,5 mg/ml;

Dornase alfa otopina za inhalaciju 2,5 mg/2,5 ml.

Azitromicin tab 250 mg, 500 mg; suspenzija 100 mg/5 ml;

Meropenem 500 mg, bočica, za parenteralnu primjenu;

Piperacilin \ tazabaktam 2,5 g liofilizat za pripremu otopine za intravensku primjenu;

Tiamfenikol glicinat acetilcisteinat 500 mg, liofilizat za otopinu za injekciju i inhalaciju, bočica s ampulom otapala;

Tobramycin 300mg\5ml, nebule, otopina za inhalaciju;

Ticarcillin \ clavulanate 3,2 g bočica, za parenteralnu primjenu;

Ceftazidim 1 g, bočica;

Ceftriakson 1 g, bočica;

Cefepim 1 g, bočica;

Ciprofloksacin 200 mg/100 ml, boca za intravensku infuziju;

Ko-trimoksazol 120 mg, 480 mg tableta.

Enzimi:

Pankreatin enterički obložene kapsule koje sadrže minimikrosfere 10 000 IU; 25 000 jedinica;

Antifungalni lijekovi:

Flukonazol 2mg/ml, otopina za infuziju, 50mg, 100mg, 150mg tableta;

Vorikonazol 200 mg, liofilizat za otopinu za infuziju; tableta od 50 mg;

Bronhodilatatori:

Salbutamol aerosol za inhalaciju, dozirano 100 mcg/doza, otopina za nebulizator, 5 mg/ml;

Iprotropij bromid otopina za inhalaciju 0,025%, 250mcg/ml;

vitamini:

Tokoferol acetat 100 mg kapsula;

Kolekalciferol kapi za oralnu primjenu, 15000 IU / ml;

Ergokalciferol oralna otopina, uljna 0,125%;

Retinol acetat kapsule 5000 IU, 33000 IU.

Hormoni

Prednizolon 30 mg/ml, ampula, tableta od 5 mg;

Svitak dodatne lijekove:

Budezonid suspenzija za inhalaciju 0,25 mg / ml, Prašak za inhalaciju dozirano 100 mcg / doza;

Liječenje se pruža na ambulantnoj osnovi:
Za cističnu fibrozu doživotno liječenje provodi se sljedećim lijekovima:

Dornaz- alfa-mukolitička otopina za inhalaciju 2,5 mg / 2,5 ml br. 6, standardna doza, 2,5 mg (1 amp.) 1 puta dnevno, dnevno, doživotno, koristi se bez razrjeđivanja (razina A);

Pankreatin crijevno obložene kapsule sadrže minimikrosfere 10 000 IU, 25 000 IU, za korekciju insuficijencije gušterače 10 000 IU / kg / dan, doživotno, dnevno, prilagođavanje doze lijeka je individualno, u smislu steatoreje u koprogramu (razina A) ;

Tiamfenikol glicinat acetilcisteinat - zaustaviti infekciju dišni put, prašak za inhalaciju u bočici br. 3, 1 amp - 500 mg, za inhalaciju pomoću raspršivača 250 - 500 mg x 1 puta dnevno (djeca mlađa od 12 godina - 250 mg, starija od 12 godina - 500 mg), od 10 do 20 dana x 3 tečaja godišnje;

Tobramicin- kod kronične infekcije Pseudomonas aeruginosa 28 dana, 6 kura godišnje (razina A);

AquaDEX®- vitaminsko-antioksidativni kompleks za korekciju funkcije pluća, kostiju, crijeva.

Bolesnici s CF-om trebaju stalnu primjenu antibakterijskih lijekova, ovisno o prirodi mikroflore u respiratornom traktu. Ambulantno se provodi antibiotska terapija za zaustavljanje blagih egzacerbacija i profilaktički u bolesnika bez znakova egzacerbacije bronhopulmonalnog procesa.

Uz pogoršanje bronhopulmonalnog procesa, intravenska primjena antibiotika počinje u bolnici, nakon pojave pozitivne kliničke dinamike, liječenje se nastavlja ambulantno!

Antibiotici za kulturu sputuma na Staphylococcus aureus i Haemophilus influenzae

Antibiotik	Dnevna doza za djecu	Put primjene	Višestrukost prijema dnevno
Amoksicilin	50-100 mg/kg dnevno	unutra	3-4
Azitromicin	>6 mjeseci-10 mg/kg dnevno 15-25 kg-200 mg 26-35 kg-300 mg 36-45 kg-400 mg	unutra	1 puta 3-5 dana
Cefaclor	Do 1 godine 125 mg 3 puta 1-7 godina 250 mg 3 puta >7 godina 500 mg 3 puta	unutra	3 puta
Cefiksim	6 mjeseci-1 godina 75 mg 1-4 godine - 100 mg 5-10 godina - 200 mg 11-12 godina - 300 mg	unutra	1-2 puta
Ko-trimoksazol	6 n.-5 mjeseci 120 mg 2 puta 6 mjeseci-5 godina-240 mg 2 puta 6-12 godina - 480 mg 2 puta kod teške infekcije moguće je povećanje doze za 50%.	unutra	2 puta

Antibiotici koji se koriste u bolesnika s cističnom fibrozom za kulturu Pseudomonas aeruginosa

Antibiotik	Dnevna doza za djecu	Put primjene	Broj termina po danu
Amikacin	30-35 mg/kg dnevno	B/B	1
Tobramicin	300 mg	udisanje	2
Gentamicin	8-12 mg/kg dnevno	B/B	1
cefepim	150-300 mg/kg dnevno	B/B	2
Piperacilin \ tazabaktam	90 mg/kg dnevno	B/B	3
Tikarcilin/klavulanat	200-400 mg/kg dnevno	B/B	3
meropenem	60-120 mg/kg dnevno	B/B	3

Trajanje liječenja je 14 dana ili više. Kriterij za prekid antibiotske terapije je regresija glavnih kliničkih simptoma egzacerbacije bronhopulmonalnog procesa (smanjenje piskanja, poboljšanje drenažne funkcije bronha, sanacija sputuma).

Retinol acetat

Ursodeoksikolna kiselina;

Tokoferol acetat

kolekalciferol

Ergokalciferol

Liječenje se pruža na bolničkoj razini

Popis glavnih lijekovi(ima 100% šanse za bacanje):

Otopina acetilcisteina za inhalaciju

Ambroksol hidroklorid

Azitromicin

Ljudski albumin

Amikacin

Varricanosol

Dornase alfa

Iprotropijev bromid

meropenem

retinol

Ranitidin

salbutamol

Piperacilin/tazabaktam

Pancreatin crijevno obložene kapsule koje sadrže minimikrosfere

piridoksin hidroklorid

Prednizolon

Tiamfenikol glicinat acetilcisteinat

Tobramicin

Tokoferol acetat

Tikarcilin/klavulanat

Ursodeoksikolna kiselina

ceftazidim

Cftriaxone

cefepim

flukanosol

Popis dodatnih lijekova(manje od 100% šanse za primjenu):

Budezonid

Domperidon

Ko-trimoksazol

Fosfolipidi

kolekalciferol

Hilak forte

Ciprofloksacin

Liječenje lijekovima koje se provodi u fazi hitne hitne pomoći:

Ovlaženi kisik;

salbutamol

prednizolon;

Ostali tretmani

Ostale vrste prikazane na stacionarnoj razini

Fizioterapija:
1. „BANANA“ Dijete leži na leđima. Ruke su ispružene prema gore i usmjerene u jednom smjeru (lijevo ili desno). Tijelo je maksimalno zakrivljeno. Noge su ispružene ravno i usmjerene u istom smjeru kao i ruke.
2. "VIJAK" Glava i gornji dio tijela su pritisnuti na pod, dodirujući ga lopaticama. Ruke su ispružene prema gore. Donji dio tijela je okrenut na jednu stranu (lijevo ili desno). Potkoljenica ispružio se. Natkoljenica je maksimalno savijena u koljenu.
3. „COBRA“ Dijete leži na trbuhu. Noge su ispružene. Ruke se ispruže natrag do stražnjice. Zatim se glava i gornji dio tijela podignu.
4. „ČVOR“ Sjedeći položaj. Desna noga je savijena u koljenu, usmjerena ulijevo i postavljena iza lijevog koljena. Gornji dio tijela okrenut je udesno. Desna ruka, u obliku naglaska, iza stražnjice, što je više moguće ulijevo. Vrhovi prstiju usmjereni prema natrag. Lakat lijeve ruke je pritisnut na desno koljeno. Zatim na drugu stranu.
5. "Tumble" Iz sjedećeg položaja, rotirajte se unatrag na leđima dok vam koljena ne dodirnu uši. Ruke podupiru stražnjicu.

6. „TOBOGAN“ Dijete sjedne na pete. Ruke natrag, kao naglasak. Varijante vježbe: - vrhovi prstiju su usmjereni unazad. Podignite prsa prema gore. - iz položaja "sjedeći na petama" polako ispruženih ruku naprijed. Stražnjica iza koljena.
7. "ŽIRAFA" Kleči, lijeva ruka ispružena uvis. Nakon toga deblo skreće udesno desna ruka, koji bi trebao dodirivati ​​lijevu petu. Zatim s druge strane
8. „PTICA“ U ležećem položaju podignuti gornji dio tijela i glavu. Jedna ruka je ispružena naprijed. Druga ruka stisne stopalo suprotne strane.

Za malu djecu (od 2 do 5 godina) prikladno je koristiti vježbe: "banana", "vijak", "salto", "tobogan", "žirafa", "ptica".
Za stariju djecu, tinejdžere i odrasle: "kobra", "čvor", "šraf", "riba", "ptica", "salto".
Sa smanjenjem tolerancije na tjelovježbu, na primjer, tijekom akutnih respiratornih infekcija, korisne su vježbe koje zahtijevaju najmanju napetost mišića, vijak, salto, tobogan, banana.

Druge vrste liječenja pružene u fazi hitne hitne pomoći: nisu provedene.

Kirurška intervencija

Kirurška intervencija pružena na ambulantnoj osnovi: nije izvedena.

Kirurška intervencija pružena u bolničkom okruženju
Česta komplikacija od dišni sustav: pneumotoraks. Izvodi se pleuralna punkcija s drenažom pleuralne šupljine po Bulau.

Preventivne radnje: sanacija žarišnih infekcija.

Daljnje upravljanje:

Plan ambulantnog pregleda bolesnika s CF u poliklinici

Pregled ambulantno	Frekvencija
Antropometrija (visina, tjelesna težina, izračun omjera mase i visine MRS)	1 put u 3 mjeseca
Opća analiza urina	1 put u 3 mjeseca
Skatologija	1 put u 3 mjeseca
Klinički test krvi s hemosindromom
Kultura sputuma (ako je nemoguće uzeti sputum - bris sa stražnje strane grla) na mikrofloru i osjetljivost na antibiotike	1 put u 3 mjeseca, dodatno uz znakove egzacerbacije bronhopulmonalnog procesa
Funkcija vanjskog disanja (PFR)	1 put u 3 mjeseca, dodatno uz znakove egzacerbacije bronhopulmonalnog procesa
Definicije zasićenog kisika	1 put u 3 mjeseca, dodatno uz znakove egzacerbacije bronhopulmonalnog procesa
Biokemijska pretraga krvi (jetrene pretrage, proteinogram, elektroliti, glukoza)	1 puta godišnje
RTG organa prsnog koša u frontalnoj i desnoj bočnoj projekciji	1 puta godišnje
Ultrazvučni pregled trbušnih organa	1 puta godišnje
EKG	1 puta godišnje
Fibroezofagogastroduodenoskopija (FEGDS)	1 puta godišnje azitromicin (azitromicin) Ljudski albumin (albumin ljudski) Ambroksol (Ambroksol) Amikacin (Amikacin) Amoksicilin (amoksicilin) Acetilcistein (Acetilcistein) budezonid (budesonid) Vodeni supstrat metaboličkih produkata Enterococcus faecalis DSM 4086, Escherichia coli DSM 4087, Lactobacillus acidophilus DSM 4149, Lactobacillus helveticus DSM 4183 Vorikonazol (Vorikonazol) Gentamicin (Gentamicin) domperidon (domperidon) Dornase alfa (Dornase alfa) Ipratropijev bromid (Ipratropijev bromid) Kisik Klavulanska kiselina Kolekalciferol (Kolekaltsiferol) Meropenem (Meropenem) pankreatin (pankreatin) Piperacilin (Piperacillin) piridoksin (piridoksin) Prednizolon (prednizolon) Ranitidin (Ranitidin) retinol (retinol) salbutamol (salbutamol) Sulfametoksazol (Sulphamethoxazole) Tazobaktam (Tazobactam) Tiamfenikol glicinat acetilcisteinat (Tijamfenikol, glicinat acetilcisteinat) Tikarcilin (Ticarcillin) tobramicin (tobramicin) Tokoferol (Tocopherol) trimetoprim (trimetoprim) Ursodeoksikolna kiselina (ursodeoksikolna kiselina) flukonazol (flukonazol) Fosfolipidi (Phospholipidus) Cefaklor (Cefaclor) Cefepim (Cefepime) Cefiksim (Cefixime) ceftazidim (ceftazidim) Ceftriakson (Ceftriaxone) Ciprofloksacin (Ciprofloxacin) Ergokalciferol (Ergocalciferol) Hospitalizacija Indikacije za hospitalizaciju s naznakom vrste hospitalizacije*** Indikacije za planiranu hospitalizaciju: Pogoršanje cistične fibroze; Često ponavljajući sindrom poremećene crijevne apsorpcije nepoznatog podrijetla mjesec dana ili više. Indikacije za hitnu hospitalizaciju: Novootkrivena CF; teško respiratorno zatajenje; Češće masne stolice, gubitak težine više od 5%. Informacija Izvori i literatura Zapisnici sa sastanaka Stručnog povjerenstva za razvoj zdravstva Ministarstva zdravstva Republike Kazahstan, 2014. 1) Cistična fibroza u djece. Smjernice, 2010, Kapranov N.A., Kashirskaya N.Yu. 31s. 2) Kliničke smjernice: Skrb za djecu s cističnom ibrozom. www.rbht.nhs.uk/childrencf 2014., 6. izdanje 3) Standardi za kliničku skrb za djecu i odrasle s cističnom fibrozom u Ujedinjenom Kraljevstvu. drugo izdanje. prosinca 2011. 4) Standardi skrbi i dobre kliničke prakse za fizioterapijsko liječenje cistične fibroze. drugo izdanje. Lipanj 2011. 5) Konsenzusni dokument koji opisuje standarde njege i prakse prehrane za fizioterapiju. Laboratorijski standardi za obradu mikrobioloških uzoraka osoba s cističnom fibrozom. prvo izdanje. Rujan 2010. 6) Antibiotsko liječenje cistične fibroze (Izvješće UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic Working Group, treće izdanje), Systic Fibrosis Trust, svibanj 2009. - P.1.0 - 9.4. 18 7) Konsenzusno izvješće. Rana prevencija i intervencija bolesti pluća kod cistične fibroze: europski konsenzus. – J. cistične fibroze.- 2004.-№3.- P.67-91. 8) Preporuke za kontrolu infekcije za pacijente s cističnom fibrozom: mikrobiologija, važni patogeni, i infekcija Kontrolne prakse za sprječavanje prijenosa kod pacijenata.- Službeni časopis Društva za epidemiologiju zdravstvene zaštite Amerike, svibanj 2003.-br.5.-S.7-53. 9) Kliničke preporuke temeljene na medicina utemeljena na dokazima: po. s engleskog. / uredili I.N.Denisov, V.I.Kulakov, R.M.Khaitov. - m.: geotar-med, 2001. - 1248 str. Informacija III. ORGANIZACIJSKI ASPEKTI PROVEDBE PROTOKOLA Popis programera protokola s podacima o kvalifikacijama: 1) Imankulova Kulziya Dzhaleshovna - kandidat medicinskih znanosti državnog poduzeća "Znanstveni centar za pedijatriju i dječju kirurgiju" MHSD RK, voditelj odjela za pulmologiju, liječnik najviše kategorije, glavni slobodni pedijatrijski pulmolog MHSD RK. 2) Nauryzalieva Shamshagul Tulepovna - kandidat medicinskih znanosti Državnog poduzeća "Znanstveni centar za pedijatriju i dječju kirurgiju" Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Republike Kazahstan, viši istraživač odjela za pulmologiju, liječnik najviše kategorije. 3) Bakybaev Didar Yerzhomartovich - JSC "Nacionalni centar za neurokirurgiju", klinički farmakolog Naznaka nepostojanja sukoba interesa: nijedan. Recenzenti: Sadibekova Leyla Danigalievna - kandidat medicinskih znanosti, JSC "Nacionalni znanstveni centar za majčinstvo i djetinjstvo", voditelj Odjela za pedijatriju. Naznaka uvjeta za reviziju protokola: revizija protokola nakon 3 godine i/ili kada se pojave nove metode dijagnostike/liječenja s višom razinom dokaza. Priložene datoteke Pažnja! Samoliječenjem možete uzrokovati nepopravljivu štetu svom zdravlju. Informacije objavljene na web stranici MedElement ne mogu i ne smiju zamijeniti osobnu liječničku konzultaciju. Svakako se obratite zdravstvenim ustanovama ako imate bilo kakve bolesti ili simptome koji vas muče. O izboru lijekova i njihovoj dozi potrebno je razgovarati sa stručnjakom. Samo liječnik može propisati pravi lijek i njegovu dozu, uzimajući u obzir bolest i stanje pacijentovog tijela. Web stranica MedElement samo je informativni i referentni izvor. Informacije objavljene na ovoj stranici ne smiju se koristiti za proizvoljno mijenjanje liječničkih recepata. Urednici MedElementa ne snose odgovornost za bilo kakvu zdravstvenu ili materijalnu štetu nastalu korištenjem ove stranice.

1324 0

Klasifikacija

Unatoč činjenici da je cistična fibroza nasljedna bolest, prema MKB-10 spada u klasu IV "Bolesti endokrinog sustava, poremećaji prehrane i metabolički poremećaji" (E 84.0 - E 84.9 - Cistična fibroza).

Trenutno je uobičajeno razlikovati sljedeće kliničke oblike cistične fibroze:

1) pretežno plućni oblik, kada su lezije gastrointestinalnog trakta minimalne ili odsutne (15-20%);
2) mješoviti oblik, kada postoje lezije pluća ili gastrointestinalnog trakta (75-80%);
3) abortivni ili izbrisani oblici (1-4%);
4) mekonijski ileus (5-10%);
5) pretežno intestinalni oblik, kada su promjene na plućima minimalne (5%).

Uz utvrđivanje kliničkog oblika, poželjno je utvrditi i genotip bolesnika s cističnom fibrozom, što je važno za predviđanje dinamike razvoja patološkog procesa.

Identifikacija etiologije i prirode infektivno-upalnog procesa u plućima igra odlučujuću ulogu u izboru odgovarajuće terapijske taktike. Analiza kliničkog tijeka cistične fibroze omogućuje nam razlikovanje 4 glavne faze patološkog procesa u plućima: pogoršanje, usporeno pogoršanje, remisija, kontinuirani recidiv; prema težini stanja - lake, srednje teške, teške i izrazito teške.

Obavezne komplikacije cistične fibroze od dišnih organa uključuju atelektazu, plućnu hipertenziju, kronično cor pulmonale, respiratorno i plućno-srčano zatajenje; izborno - apscesi, pneumo- i piopneumotoraks, plućno krvarenje. Najčešće komplikacije od strane drugih organa i sustava su portalna hipertenzija, gastroezofagealni refluks, kolelitijaza, dijabetes melitus, rektalni prolaps i neplodnost.

Uzimajući u obzir sve ove čimbenike, razvijena je klasifikacija cistične fibroze i uvedena u medicinsku praksu (tablica 1).

Stol 1.Suvremena klasifikacija cistične fibroze(T.E. Gembitskaya, A.A. Zhelenina, 2004.)

Oblik	Genotip	Zarazna proces u plućima (etiologija)		Faza postupak	Teći	Komplikacije
plućni mješoviti crijevni mekonijski ileus ostalo	del F508/del F508 del F508/ne F del 121 kb/del F508 ne Ž/ne Ž ostalo	Začinjeno	Chrony- chesky	Pogoršanje Polagano pogoršanje Kontinuirano ponavljanje Remisija	Pluća Srednje teška težak Krajnje težak	bronhopulmonalni Od drugih organa
		Respiratorni virusi Pneumotropni mikrobi: stafilokok, Pseudomonas aeruginosa patogene gljivice itd.

Klinička slika

Znakovi oštećenja pluća najčešće se javljaju u 1.-2.godini djetetova života. Ranu pojavu plućnih manifestacija (kašalj, napadaji astme, otežano disanje), uz anamnezu mekonijskog ileusa u neonatalnom razdoblju, zakašnjeli tjelesni razvoj, česte proljeve, netoleranciju na masnu hranu, treba smatrati prilično karakterističnim znakovima bolesti. .

Bolesnike s cističnom fibrozom koji boluju od oštećenja pluća karakteriziraju rekurentni, teški i teško izlječivi bronhitis i/ili pneumonija, obično obostrani, s razvojem polisegmentalne atelektaze, dugotrajnog tijeka, ranog razvoja i dekompenzacije plućnog srca, hemoptize i plućne krvarenje, rekurentni pneumotoraks.

Vodeća pritužba pacijenata je bolni paroksizmalni kašalj s viskoznim, teško odvojivim, u pravilu, gnojnim ispljuvkom do 200 ml dnevno ili više. Značajan dio pacijenata zabrinut je zbog ekspiratorne dispneje tijekom umjerenog tjelesnog napora ili u mirovanju, rjeđe hemoptize.

Pritužbe na uporni proljev s dobrim apetitom, izmjenu proljeva i zatvora, prisutnost obilne viskozne, ljepljive, "masne" stolice, nadutost povezani su s acilijom gušterače - smanjenjem ili odsutnošću lipaze, tripsina i amilaze u soku gušterače, što dovodi do poremećaja probavnih procesa (sindrom maldigestije) i apsorpcije (sindrom malapsorpcije).

U odraslih muškaraca dolazi do smanjenja spolne funkcije i, u mnogim slučajevima, do steriliteta povezanog s oslabljenom pokretljivošću spermija i začepljenjem sjemenovoda. Problema imaju i žene menstrualnog ciklusa i smanjena plodnost.

Mnogi pacijenti prijavljuju stalnu opću slabost, padajući u nesvijest kada se pregrije, sklonost hipotenziji.

Prilikom pregleda bolesnika s cističnom fibrozom, pozornost se privlači na astenično tijelo, bljedilo koža, ponekad natečenost lica, umjerena ili jaka cijanoza vidljivih sluznica, gubitak težine. Sanduk je bačvast. Noktne falange ruku su promijenjene u obliku "bubnjačkih palica", nokti su u obliku "satnih stakala" (Hipokratovi prsti).

Tijekom fizikalnog pregleda perkusijom se mogu odrediti znakovi emfizema pluća (kutijasti zvuk, smanjenje granica relativne srčane tuposti, nisko stajanje i mala pokretljivost dijafragme). Tvrdo, au donjim dijelovima - oslabljeno disanje, raštrkani niski (u 25% slučajeva) i visoki (zviždući) suhi i/ili vlažni, srednje i sitno mjehurasti hropci, osobito obilni tijekom egzacerbacije. čuo.

Općenito, kliničku sliku karakterizira polimorfizam, predstavljen pojedinačnim simptomima kod osoba s blagim tijekom i značajnim brojem izraženih znakova kod teških bolesnika.

Difuzni pansinusitis, nosna polipoza, sijaladenitis i ciste žlijezde slinovnice također nisu neuobičajeni u starijih pacijenata. Druge, rjeđe manifestacije cistične fibroze uključuju bilijarnu cirozu jetre s razvojem znakova portalne hipertenzije, ascitesa i krvarenja iz varikoziteta jednjaka.

Dijagnostika

Dijagnostika cistične fibroze provodi se u takozvanim "rizičnim" skupinama.

Rizične skupine uključuju pacijente s poviješću sljedeće bolesti:

Bronhopulmonalni:

Ponovljena i rekurentna upala pluća s dugotrajnim tijekom;
- apscesirajuća pneumonija, osobito u dojenčadi;
- kronična upala pluća, osobito bilateralna;
- bronhijalna astma, refraktorna na konvencionalnu terapiju;
- rekurentni bronhitis, bronhiolitis, osobito s inokulacijom Pseudomonas aeruginosa.

Promjene u gastrointestinalnom traktu:

Mekonijski ileus i njegovi ekvivalenti;
- ciroza jetre;
- dijabetes;
- gastroezofagealni refluks;
- kolelitijaza;
- prolaps rektuma.

Ipromjene u drugim organima i sustavima:

Kršenje rasta i razvoja;
- zakašnjeli spolni razvoj;
- muška neplodnost;
- kronični sinusitis;
- polipi u nosu.

Braća iz obitelji u kojima ima bolesnika s cističnom fibrozom.

Unatoč važnosti anamnestičkih podataka i podataka objektivnog pregleda, za potvrdu dijagnoze cistične fibroze potrebno je koristiti laboratorijske podatke, nalaze RTG i endoskopsko istraživanje, provesti "test znoja", prema indikacijama - molekularna (genetska) dijagnostika.

Nema promjena hemograma tipičnih za cističnu fibrozu: primjećuje se slika infektivno-upalnog procesa.

Sputum je viskozan, mukopurulentan ili purulentan s povećanim sadržajem ukupnih proteina i sijaličnih kiselina, što ukazuje na značajnu promjenu reoloških svojstava. Karakterizira ga stalna detekcija Pseudomonas aeruginosa u ispljuvku odraslih bolesnika u značajnim dijagnostičkim titrima.

Promjene rendgenskih zraka u plućima u cističnoj fibrozi su nespecifične i određene su prirodom i težinom sekundarnog upalnog procesa.

Različite lezije koje se vide na radiografiji (CT) mogu se grupirati u sindrome:

Sindrom oštećenja intersticijalnog plućnog tkiva (ojačanje, težina, retikulacija, celularnost plućnog uzorka zbog rasta interlobularnog, peribronhalnog i perivaskularnog vezivnog tkiva);

Sindrom poremećene bronhijalne prohodnosti (povećana transparentnost plućnih polja, nizak položaj dijafragme, povećanje anteroposteriorne veličine prsnog koša, lobularna i segmentalna atelektaza);

Sindrom punjenja alveola (infiltrativne promjene);

Sindrom saćastog pluća (deformacija plućnog uzorka s velikom mrežom s stvaranjem šupljina tankih stijenki promjera od 0,8 do 1 cm).

Često se kod istog bolesnika utvrde svi navedeni znakovi, ali češće promjene započinju intersticijskima, a zatim se brzo pridruže znakovi bronhalne opstrukcije.

Fibrobronhoskopijom se otkrivaju upalne promjene različitog intenziteta: od katarhalnog do gnojnog endobronhitisa s karakterističnim mukopurulentnim nitima smještenim duž uzdužnih nabora sluznice, ponekad u obliku opsežnih "difteroidnih" filmova. Sekret je viskozan (ljepljiv) i teško se aspirira iz traheobronhalnog stabla.

Karakteristična je prisutnost mukopurulentnih ili gnojnih čepova u ustima proširenih bronha. Javlja se pojačano krvarenje sluznice. Studija bronhoalveolarne tekućine za ispiranje otkrila je visok sadržaj neutrofilnih leukocita i nizak sadržaj alveolarnih makrofaga i limfocita; potonji su karakterizirani niskom održivošću, povećanom citozom.

Bronhografija otkriva promjene povezane s hipersekrecijom sluzi (“bronhijalni prekidi”, njihovo fragmentirano punjenje, neravne konture i smanjenje broja bočnih grana). Više od jedne trećine bolesnika ima cilindrične, mješovite i sakularne bronhiektazije, često obostrane, lokalizirane u donjem dijelu pluća.

Plućna ventilacija u bolesnika s cističnom fibrozom značajno je oštećena i ima niz značajki. Prije svega, karakteristični su opstruktivni poremećaji ventilacije sa smanjenjem apsolutnih i relativnih pokazatelja brzine, povećanjem rezidualnog volumena pluća u ranim fazama bolesti. Kako bolest napreduje, promjene postaju mješovite, ali s izraženom prevlašću opstruktivnih poremećaja. Značajno smanjenje ventilacije i perfuzije dovodi do kronične hipoksemije, a daljnjim napredovanjem procesa - do hiperkapnije i respiratorne acidoze.

Od odlučujuće važnosti u dijagnozi i diferencijalnoj dijagnozi cistične fibroze je studija elektrolita znoja ("sweat test", "sweat test"). Metodu za određivanje klorida u znoju razvili su 1959. Gibson i Cook i još uvijek je "zlatni standard" za in vivo dijagnostiku cistične fibroze, koju preporučuje Međunarodna udruga za cističnu fibrozu.

Također treba imati na umu da postoje lažno pozitivni i lažno negativni rezultati "testa znojenja". Tako se lažno negativni rezultati mogu uočiti u prisutnosti edema bez proteina, kao iu liječenju antibiotikom Cloxacillin.

lažno pozitivni rezultati može se dobiti kod pacijenata sa sljedećim stanjima:

1. Neliječena adrenalna insuficijencija.
2. Ektodermalna displazija.
3. Nefrogeni dijabetes insipidus.
4. Hipotireoza.
5. Izražena pothranjenost (kaheksija).

6. Mukopolisaharidoza.
7. Fukozidoza.
8. Obiteljska kolestaza.
9. Glikogenoza tip 2.
10. Pseudohipoaldosteronizam.

11. Adrenogenitalni sindrom.
12. Kronični pankreatitis.
13. HIV infekcija.
14. Nedostatak glukoza-6-fosfataze.
15. Klinefelterov sindrom.

16. Obiteljski hipoparatireoidizam.
17. Maurikov sindrom.
18. Anoreksija nervoza.
19. Hipogamaglobulinemija.
20. Celijakija.

"Test znojenja" se provodi u 3 faze:

Poticanje znojenja (elektroforeza pilokarpina);
- skupljanje znoja;
- analiza znojne tekućine.

Pri određivanju klorida u znoju Gibson-Cook metodom moraju se poštivati ​​sljedeći uvjeti:

Ispitivanje mora provesti posebno obučeno osoblje u laboratoriju;
- "test znojenja" potrebno je provesti 3 puta;
- težina znoja treba biti najmanje 100 mg;
- kod odraslih i adolescenata često se uočavaju povišene vrijednosti klorida u znoju, pa je potrebno provesti provokativni "test znojenja" glukokortikosteroidima (uzimanje prednizolona 5 mg oralno tijekom 2 dana).

Istodobno, kod osoba koje ne boluju od cistične fibroze, razina elektrolita u znoju postaje ispod osnovne vrijednosti, a kod bolesnika se ne mijenja.

Stoga se dijagnoza cistične fibroze temelji na prisutnosti:

Kronični bronhopulmonalni proces;
crijevni sindrom;
pozitivan "test znojenja";
cistična fibroza kod braće i sestara.

U ovom slučaju za postavljanje dijagnoze dovoljna je kombinacija bilo koja dva od ova četiri znaka.

Unatoč svojoj specifičnosti, Gibson-Cookova metoda je dugotrajna, mukotrpna i ovisi o iskustvu osobe koja je provodi. U tom smislu stalno se razvijaju uređaji koji bi ujednačili metodologiju, skratili vrijeme pretrage i smanjili količinu znoja potrebnu za dijagnostiku. Sredinom 80-ih. Za probirnu dijagnostiku cistične fibroze u praksu su uvedeni uređaji "Macrodact" i "CF-indicator" američkih tvrtki "Vescor" i "Scandifarm".

Pri korištenju gore opisanih metoda za određivanje klorida u znoju također se susreću granične vrijednosti (35,5% prema Gibson-Cooku; 21% - kada se koristi "Macrodact"; 8,5% - "CF-indikator") kao u malom postotku slučajeva kao lažno pozitivni i lažno negativni elektroliti znoja. S tim u vezi, postoji potreba za dodatnim, osjetljivijim dijagnostičkim pretragama. Jedan takav test je mjerenje transepitela razlika električnog potencijala (RP).

Respiratorni epitel u cističnoj fibrozi kritično je mjesto gdje se ostvaruju navedeni procesi poremećaja transporta iona. Mjerenje razlike traheobronhalnog električnog potencijala povezano je s nizom poteškoća, pa je razvijena metoda mjerenja nosna potencijalna razlika (RNP), što odražava glavni defekt u cističnoj fibrozi.

Suština metode je mjerenje razlike električnih potencijala između elektroda, od kojih se jedna nalazi na površini nosne sluznice, a druga na koži podlaktice, prethodno "očišćenoj" pilingom do blagog pražnjenja. pocrvenjevši.

Budući da su izlučivanje Cl - i hiperapsorpcija Na + elektrogeni procesi i tvore razliku u električnim potencijalima koji se mogu mjeriti, može se koristiti za prosuđivanje o kršenjima bioelektrogeneze u stanicama cilijarnog epitela u cističnoj fibrozi.

Vrijednosti nazalne razlike potencijala (-44,7 ± 2,2 mV) u bolesnika s cističnom fibrozom značajno se razlikuju od onih u bolesnika s KOPB-om (-17,2 ± 1,8 mV). Zahvaljujući ovoj metodi (prvi put u Rusiji ispitana je na Istraživačkom institutu za pulmologiju), moguće je optimizirati dijagnozu cistične fibroze u slučajevima kada klinički pregled, ponovljene promjene u kloridima znojne tekućine i rutinska analiza DNK daju višesmjerne rezultate. podaci.

Molekularna dijagnostika

Iako postojeće kliničke i laboratorijske metode u većini slučajeva omogućuju ispravnu dijagnozu cistične fibroze, ipak je određivanje genotipa bolesnika važno za određivanje prirode tijeka i terapijske prognoze bolesti.

Trenutno su za cističnu fibrozu, kao i za mnoge druge monogene nasljedne bolesti, fundamentalno moguće dvije mogućnosti molekularne dijagnostike:

1. Izravno, na temelju identifikacije mutacije.

Glavna prednost izravnog pristupa je u tome što se prema rezultatima analize deoksiribonukleinska kiselina (DNK) o jednoj jedinki može se procijeniti prisutnost ili odsutnost odgovarajuće mutacije. Ovakav pristup posebno je važan za rizične obitelji u kojima je već umrlo bolesno dijete. Dijagnoza nositelja mutacije kod članova takve obitelji i prenatalna dijagnoza mogući su samo u prisutnosti mutacije koja se može identificirati.

2. Neizravno - pomoću analiza polimorfizma dužine restrikcijskih fragmenata (RFLP analiza). U pravilu, otkrivanje mutacija temelji se na korištenju polimerazne lančane reakcije sinteze DNA, koja omogućuje dobivanje nekoliko milijuna kopija danog slijeda DNA unutar 2-3 sata, pri čemu je traženje mutantnog mjesta zatim se provodi. Glavna prednost ovog pristupa je mogućnost molekularne dijagnostike u nedostatku prepoznatljivih mutacija.

Budući da je trenutno u Rusiji moguće identificirati približno 60-65% kromosoma s mutacijama gena transmembranski regulator cistične fibroze (MFTR), neizravna metoda i dalje je važna za molekularnu dijagnostiku cistične fibroze.

Dakle, kada se otkriju molekularni znakovi bolesti, dijagnoza cistične fibroze postaje potpuno uvjerljiva (neosporiva).

Tijek bolesti i njene komplikacije

Tijek bolesti karakteriziraju periodične egzacerbacije i remisije. Egzacerbacije se češće javljaju kod bronhitisa, rjeđe kod pneumoničnih oblika, a pneumonija ima teški dugotrajni tijek i tendenciju destrukcije.

Glavni klinički simptomi egzacerbacije u bolesnika s cističnom fibrozom su: promjena prirode kašlja, pojava noćnog kašlja, povećanje količine gnojnog ispljuvka, povećanje nedostatka zraka, vrućica, ubrzan rad srca, gubitak apetita, gubitak težine, smanjena tolerancija na tjelovježbu, cijanoza, pogoršanje tjelesnog i rendgenska slika u plućima, pokazatelji respiratorne funkcije, pojačani znakovi upale prema laboratorijskim istraživačkim metodama.

U blažim slučajevima egzacerbacije su rijetke (obično jednom godišnje). Kliničke manifestacije tijekom razdoblja remisije nisu izražene, a performanse su očuvane.

S tijekom umjerene težine, egzacerbacije se javljaju 2-3 puta godišnje, traju 1-1,5 mjeseci ili više. Čak i tijekom razdoblja remisije, tjelesna aktivnost i radna sposobnost su oslabljeni, kašalj s teško odvajajućim ispljuvkom, kratkoća daha s umjerenim fizičkim naporom, opća slabost i znojenje traju. U pravilu postoje znakovi egzokrine insuficijencije gušterače.

Teški tijek karakteriziraju kontinuirano ponavljajuće egzacerbacije, remisije su praktički odsutne. Javljaju se ponavljane, teške i teško izlječive upale pluća, obično obostrane s razvojem polisegmentalne atelektaze. U ovoj fazi bolesnici postaju teški "respiratorni" invalidi, stvara se plućna hipertenzija i cor pulmonale.

Po život opasne komplikacije uključuju spontani pneumotoraks, a povremeno se mogu pojaviti i masivna plućna krvarenja.

Najčešće komplikacije od strane drugih organa i sustava su portalna hipertenzija, bilijarna ciroza, krvarenja iz varikoziteta jednjaka, dijabetes melitus i dr.

Primjeri formulacije dijagnoze

1. Cistična fibroza, plućni oblik, umjeren tijek, genotip del F 508 / N 1303 K, faza egzacerbacije. Sekundarni kronični gnojni opstruktivni bronhitis u akutnoj fazi ( stafilokokna etiologija). Sakularna bronhiektazija u donjem režnju desnog plućnog krila. Komplikacija: respiratorno zatajenje (RD) II.

2. Cistična fibroza, miješani oblik, teški tijek, genotip del F 508 / del F 508, faza egzacerbacije. Sekundarni kronični gnojni opstruktivni bronhitis u akutnoj fazi (kronična infekcija Pseudomonas aeruginosa). Bilijarna ciroza jetre III stupnja. Kronični pankreatitis s egzokrinom insuficijencijom gušterače. Komplikacije: DN III. Plućna hipertenzija III stupnja. Kronično cor pulmonale, dekompenzirano. portalna hipertenzija. Krvarenje iz proširenih vena jednjaka.

Postoji niz kliničke manifestacije zahtijevaju diferencijalnu dijagnozu da se isključi cistična fibroza.
Cistična fibroza najčešća je nasljedna bolest uzrokovana mutacijom recesivni gen transmembranski regulator cistične fibroze, smješten na 7. paru kromosoma.

Oba roditelja koji su fenotipski zdravi za cističnu fibrozu mogu biti nositelji ovog gena, a da toga nisu svjesni. Karakterizira ga kršenje proizvodnje proteina - transmembranskog regulatora odgovornog za transport kloridnih iona kroz staničnu membranu. Bolesnik luči gustu sluz, koja začepi crijevne žlijezde, izvodni kanal gušterače i bronhije. Začepljenje crijevnih žlijezda dovodi do razvoja mekonijskog ileusa u novorođenčadi. Zbog začepljenja kanala gušterače i nedostatka njegovih enzima dolazi do razvoja malapsorpcije i usporavanja rasta i razvoja organizma. Respiratorna patologija je glavni uzrok komplikacija i smrtnosti u bolesnika s cističnom fibrozom. Više od 90% bolesnika s cističnom fibrozom umire od lezija pluća.

Respiratorne infekcije, često teške, karakteristična su komplikacija ove patologije. Znoj koji izlazi sadrži prekomjernu količinu natrija i klora, što olakšava dijagnosticiranje cistične fibroze.
Kliničke manifestacije koje zahtijevaju diferencijalnu dijagnozu kako bi se isključila cistična fibroza.

Kako posumnjati na cističnu fibrozu?

Pri rođenju.

• Pozitivan neonatalni probir na cističnu fibrozu.
• Znakovi crijevne opstrukcije (mekonijski ileus).
• Peritonitis povezan s perforacijom crijevne stijenke.
• Dugotrajna neonatalna žutica.

U djetinjstvu.

• Rekurentni ili kronični respiratorni simptomi poput kašlja ili nedostatka zraka.
• Rekurentna upala pluća.
• Zaostatak u fizičkom razvoju.
• Rijetka, obilna, masna i neugodna stolica.
• Kronični proljev.
• Prolaps rektuma.
• Okus slane kože.
• Toplinski udar ili dehidracija po vrućem vremenu.
• Kronična hipoelektroliemija.
• Hipoproteinemija / edem.
• Podaci o obiteljskoj anamnezi smrti djece u prvoj godini života ili o prisutnosti braće sa sličnim kliničkim manifestacijama.

Kod djece predškolske dobi.

• Rekurentni bronhitis.
• Uporan kašalj sa ili bez gnojnog ispljuvka.
• Dijagnostički nejasna rekurentna ili kronična dispneja.
• Zaostajanje u težini ili visini.
• Prolaps rektuma.
• Kronični proljev.
• Simptom "bubnjaci".
• Kristali soli na koži.
• Hipotonična dehidracija.
• Hipoelektrolitemija i metabolička alkaloza.
• Hepatomegalija ili dijagnostički nejasna disfunkcija jetre.

Kod djece školske dobi.

• Rekurentni ili kronični respiratorni simptomi nepoznate etiologije.
• Pstudomonas aeruginosa u ispljuvku.
• Kronični sinusitis.
• Polipoza nosa.
• Bronhiektazije (osobito bilateralne).
• Bronhijalna astma otporna na konvencionalnu terapiju.
• Simptom "bubnjaci".
• Ponavljajuće crijevne kolike.
• Kronični proljev.
• Sindrom distalne intestinalne opstrukcije.
• pankreatitis.
• Prolaps rektuma.
• Dijabetes melitus u kombinaciji s respiratornim simptomima.
• Hepatomegalija.
• Bolest jetre nepoznate etiologije.

Kod tinejdžera i odraslih.

• Gnojna bolest plućna bolest nepoznate etiologije
• Simptom "bubnjarske palice"
• pankreatitis
• Sindrom distalne intestinalne opstrukcije
• Dijabetes melitus povezan s respiratornim simptomima
• Znakovi ciroze jetre i portalne hipertenzije
• zastoj u rastu
• odgođeni spolni razvoj
• Sterilitet s azoospermijom u muškaraca
• Smanjena plodnost kod žena.

cistična fibroza(cistična fibroza) - sustavna nasljedna bolest uzrokovana mutacijom gena za transmembranski regulator cistične fibroze, a karakterizirana je oštećenjem žlijezda vanjskog izlučivanja, teške povrede respiratorne funkcije. Cistična fibroza je od posebnog interesa, ne samo zbog svoje raširene prevalencije, već i zato što je jedna od prvih nasljedne bolesti koje su pokušavali liječiti.

Etiologija i patogeneza

Gen odgovoran za cističnu fibrozu kloniran je 1989. godine. Zahvaljujući tome, bilo je moguće razjasniti prirodu mutacije i poboljšati metodu za identifikaciju nositelja. Bolest se temelji na mutaciji gena CFTR koji se nalazi na sredini dugog kraka 7. kromosoma. Cistična fibroza nasljeđuje se autosomno recesivno i bilježi se u većini europskih zemalja s učestalošću od 1:2000 - 1:2500 novorođenčadi. U Rusiji je prosječna incidencija bolesti 1:10 000 novorođenčadi. Ako su oba roditelja heterozigoti (nositelji mutiranog gena), tada je rizik od rođenja djeteta s cističnom fibrozom 25%. Nositelji samo jednog defektnog gena (alela) ne obolijevaju od cistične fibroze. Prema studijama, učestalost heterozigotnog nositelja patološkog gena je 2-5%.

Identificirano je oko 2000 mutacija gena za cističnu fibrozu. Posljedica mutacije gena je kršenje strukture i funkcije proteina koji se naziva regulator transmembranske provodljivosti cistične fibroze (MVTP). Posljedica toga je zgušnjavanje sekreta žlijezda vanjskog izlučivanja, poteškoće u evakuaciji tajne i promjena njegovih fizikalno-kemijskih svojstava, što zauzvrat određuje kliničku sliku bolesti. Promjene u gušterači, dišnim organima, gastrointestinalnom traktu bilježe se već u prenatalnom razdoblju i stalno se povećavaju s dobi pacijenta. Izlučivanje viskozne tajne egzokrinih žlijezda dovodi do poteškoća u odljevu i stagnaciji, praćeno širenjem izvodnih kanala žlijezda, atrofijom žljezdanog tkiva i razvojem progresivne fibroze. Aktivnost enzima crijeva i gušterače značajno je smanjena. Zajedno s formiranjem skleroze u organima, dolazi do kršenja funkcija fibroblasta. Utvrđeno je da fibroblasti bolesnika s cističnom fibrozom proizvode cilijarni faktor, odnosno M-faktor, koji ima anticilijarno djelovanje - remeti funkcioniranje epitelnih trepetljika.

Trenutačno je moguća uključenost u razvoj plućne patologije kod CF gena odgovornih za formiranje imunološkog odgovora (osobito gena za interleukin-4 (IL-4) i njegov receptor), kao i gena koji kodiraju sintezu dušikovog oksida (NO) u tijelu, razmatra se.

patološka anatomija

Patološke promjene u plućima karakteriziraju znakovi kroničnog bronhitisa s razvojem bronhiektazija i difuzne pneumoskleroze. U lumenu bronha nalazi se viskozni sadržaj mukopurulentne prirode. Čest nalaz su atelektaze i područja emfizema. U mnogih pacijenata, tijek patološkog procesa u plućima je kompliciran slojevitošću bakterijska infekcija(patogeni Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae i Pseudomonas aeruginosa) i stvaranje destrukcije.

U pankreasu se otkriva difuzna fibroza, zadebljanje interlobularnih slojeva vezivnog tkiva, cistične promjene u malim i srednjim kanalima. U jetri dolazi do žarišne ili difuzne masne i proteinske degeneracije jetrenih stanica, staze žuči u interlobularnim žučnim vodovima, limfohistiocitnih infiltrata u interlobularnim slojevima, fibrozne transformacije i razvoja ciroze.

Uz opstrukciju mekonija izražena je atrofija mukoznog sloja, lumen žlijezda sluznice crijeva je povećan, ispunjen eozinofilnim masama sekreta, na nekim mjestima postoji oticanje submukoznog sloja i širenje limfnih proreza. Često se cistična fibroza kombinira s različitim malformacijama gastrointestinalnog trakta.

Postoje sljedeći klinički oblici cistične fibroze:

• pretežno plućni oblik (respiratorni, bronhopulmonalni);
• pretežno intestinalni oblik;
• mješoviti oblik s istodobnim oštećenjem gastrointestinalnog trakta i dišnih organa;
• mekonijski ileus;
• atipični i izbrisani oblici (edematozno-anemični, cirotični, itd.).

Klinička slika

70% slučajeva cistične fibroze otkrije se tijekom prve dvije godine djetetova života. Uvođenjem neonatalnog probira vrijeme detekcije značajno je smanjeno.

Mekonijski ileus

U 30-40% bolesnika dijagnosticirana je cistična fibroza u prvim danima života u obliku mekonijskog ileusa. Ovaj oblik bolesti nastaje zbog nedostatka tripsina, što dovodi do nakupljanja gustog, viskoznog mekonija u petljama tankog crijeva (najčešće u ileocekalnom području).

U zdravog novorođenčeta izvorni izmet prolazi prvi, rjeđe drugi dan nakon rođenja. Bolesno dijete ne izlučuje mekonij. Do drugog dana života dijete postaje nemirno, želudac je otečen, bilježi se regurgitacija i povraćanje pomiješano sa žuči. Nakon 1-2 dana stanje novorođenčeta se pogoršava: koža je suha i blijeda, na koži trbuha pojavljuje se izražen vaskularni uzorak, turgor tkiva se smanjuje, tjeskoba se zamjenjuje letargijom i adinamijom, simptomima intoksikacije i eksikoze. povećati.

Tijekom objektivnog pregleda pacijenta primjećuje se kratkoća daha i tahikardija, s perkusijom abdomena - timpanitis, s auskultacijom, peristaltika se ne čuje. Pregledna radiografija trbušnih organa otkriva natečene petlje tankog crijeva i kolabirane dijelove u donjem dijelu trbuha.

Komplikacija mekonijskog ileusa može biti perforacija crijeva s razvojem mekonijskog peritonitisa. Često, na pozadini crijevne opstrukcije u bolesnika s cističnom fibrozom, pneumonija se pridružuje 3-4 dana života, što poprima dugotrajni karakter. Intestinalna opstrukcija može se razviti u kasnijoj dobi bolesnika.

Plućni (respiratorni) oblik

Prvi simptomi bronhopulmonalnog oblika cistične fibroze su letargija, bljedilo kože, nedovoljan porast tjelesne težine uz zadovoljavajući apetit. U nekim slučajevima (teškim) od prvih dana života bolesnik razvija kašalj, koji se postupno pojačava i poprima karakter hripavca. Kašalj je popraćen izdvajanjem gustog ispljuvka, koji, kada je naslojen bakterijskom florom, kasnije postaje mukopurulentan.

Povećana viskoznost bronhalnog sekreta dovodi do razvoja mukostaze i začepljenja malih bronha i bronhiola, što pridonosi razvoju emfizema, a kod potpunog začepljenja bronha nastanku atelektaze. U maloj djeci plućni parenhim brzo je uključen u patološki proces, što dovodi do razvoja teške, dugotrajne upale pluća s tendencijom stvaranja apscesa. Zahvaćenost pluća uvijek je obostrana.

Prilikom objektivnog pregleda uočavaju se vlažni sitno- i srednje mjehurasti hropci, a tijekom perkusije čuje se kutijasti ton zvuka. Pacijenti mogu razviti toksikozu, pa čak i kliniku šoka na pozadini bolesti koje se javljaju s visokom tjelesnom temperaturom, ili u vrućoj sezoni sa značajnim gubitkom natrija i klora sa znojem. U budućnosti, upala pluća postaje kronična, formiraju se pneumoskleroza i bronhiektazije, pojavljuju se simptomi "cor pulmonale", plućno i srčano zatajenje.

Istodobno, izgled pacijenta privlači pozornost u kliničkoj slici: blijeda koža sa zemljanom nijansom, akrocijanoza, opća cijanoza, nedostatak zraka u mirovanju, bačvasti prsni koš, deformacije prsne kosti „klinastog oblika“. ” tipa i deformacije završnih falangi prstiju tipa „bubnjaka”. ”, ograničenje motoričke aktivnosti, gubitak apetita i gubitak težine.

Rijetke komplikacije cistične fibroze su pneumo- i piopneumotoraks, plućno krvarenje. Uz povoljniji tijek cistične fibroze, koji se opaža s manifestacijom bolesti u starijoj dobi, bronhopulmonalna patologija manifestira se polagano progresivnim deformirajućim bronhitisom s umjereno teškom pneumosklerozom.

S dugim tijekom bolesti, nazofarinks je uključen u patološki proces: sinusitis, adenoidne vegetacije, nosni polipi, kronični tonzilitis. Rentgenski pregled pluća u cističnoj fibrozi otkriva raširene peribronhijalne, infiltrativne, sklerotične promjene i atelektazu na pozadini teškog emfizema. Bronhografija otkriva prisutnost kapljičastih bronhiektazija, bronhijalne devijacije i smanjenje broja malih grana, bronha 3.-6. reda u obliku brojanice. Kod bronhoskopije se često nalazi mala količina gustog, viskoznog sputuma, smještenog u obliku niti u lumenima velikih bronha. Mikrobiološkim pregledom sputuma bolesnika s cističnom fibrozom možemo izolirati Staphylococcus aureus, hemophilus i Pseudomonas aeruginosa. Prisutnost Pseudomonas aeruginosa u sputumu prognostički je nepovoljan znak za bolesnika.

crijevni oblik

Klinički simptomi crijevni oblici zbog sekretorne insuficijencije gastrointestinalnog trakta. Kršenje enzimska aktivnost gastrointestinalnog trakta posebno je izražen nakon prijenosa djeteta na umjetno hranjenje ili komplementarnu hranu i očituje se nedovoljnom razgradnjom i apsorpcijom bjelančevina, masti i, u manjoj mjeri, ugljikohidrata. U crijevima prevladavaju procesi truljenja, praćeni nakupljanjem plinova, što dovodi do nadutosti. Defekacija je česta, primjećuje se polifekalna tvar (dnevni volumen fecesa može biti 2-8 puta veći od dobna norma). Nakon što se dijete s cističnom fibrozom počne saditi u lonac, često se primjećuje prolaps rektuma (u 10-20% pacijenata). Pacijenti se žale na suha usta, što je posljedica visoke viskoznosti sline. Bolesnici imaju poteškoća sa žvakanjem suhe hrane, a tijekom obroka unose značajnu količinu tekućine. Apetit u prvim mjesecima je očuvan ili čak povećan, ali zbog kršenja procesa probave, pacijenti brzo razvijaju pothranjenost, polihipovitaminozu. Mišićni tonus i turgor tkiva su smanjeni. Pacijenti se žale na bolove u trbuhu drugačija priroda: grčevi - s nadutošću, mišićni - nakon napadaja kašlja, bol u desnom hipohondriju - u prisutnosti zatajenja desne klijetke, bol u epigastričnoj regiji zbog nedovoljne neutralizacije želučana kiselina u duodenumu uz smanjeno lučenje bikarbonata od strane gušterače.

Kršenje neutralizacije želučanog soka može uzrokovati razvoj duodenalnog ulkusa ili ulceroznog procesa u tanko crijevo. Komplikacije intestinalnog oblika cistične fibroze mogu biti sekundarna insuficijencija disaharidaze, crijevna opstrukcija, sekundarni pijelonefritis i urolitijaza na pozadini metaboličkih poremećaja, latentni dijabetes melitus s oštećenjem inzularnog aparata gušterače. Kršenje metabolizma proteina dovodi do hipoproteinemije, što u nekim slučajevima uzrokuje razvoj edematoznog sindroma u dojenčadi.

Hepatomegalija (povećanje jetre) je posljedica kolestaze. Uz bilijarnu cirozu, klinička slika može se promatrati žutica, svrbež, znakovi portalne hipertenzije, ascites. Ciroza jetre u nekih bolesnika može se razviti bez kolestaze.

mješoviti oblik

Mješoviti oblik cistične fibroze je najteži i uključuje klinički simptomi i plućni i crijevni oblik. Obično se od prvih tjedana života pacijenta bilježe teški ponovljeni bronhitis i upala pluća s dugotrajnim tijekom, uporan kašalj, intestinalni sindrom i teški poremećaji prehrane. Klinička slika cistične fibroze karakterizira značajan polimorfizam, koji određuje varijante tijeka bolesti. Uočena je ovisnost težine tijeka cistične fibroze o vremenu pojave prvih simptoma - što je dijete mlađe u vrijeme manifestacije bolesti, to je teži njen tijek i nepovoljnija prognoza. S obzirom na polimorfizam kliničkih manifestacija cistične fibroze, težina tečaja obično se procjenjuje u većini slučajeva prirodom i stupnjem oštećenja bronhopulmonalnog sustava.

Postoje 4 stupnja patoloških promjena u bronhopulmonalnom sustavu kod cistične fibroze:

• 1. stadij - stadij nepostojanih funkcionalnih promjena, koji karakterizira suhi kašalj bez iskašljaja, lagana ili umjerena zaduha tijekom tjelesnog napora. Trajanje ove faze može biti i do 10 godina.
• Stadij 2 - stupanj razvoja kroničnog bronhitisa, koji je karakteriziran prisutnošću kašlja s ispljuvkom, umjerenim nedostatkom daha (pojačanim stresom), stvaranjem deformacije terminalnih falangi prstiju. Tijekom auskultacije čuju se vlažni, "pucketajući" hropci na pozadini teškog disanja. Trajanje ove faze može biti od 2 do 15 godina.
• Faza 3 - faza progresije bronhopulmonalnog procesa s razvojem komplikacija. Zone difuzne pneumofibroze i ograničene pneumoskleroze, bronhiektazije, ciste i teško respiratorno zatajenje formiraju se u kombinaciji sa zatajenjem srca desnog ventrikularnog tipa ("cor pulmonale"). Trajanje faze je od 3 do 5 godina.
• Stadij 4 karakterizira ozbiljno kardio-respiratorno zatajenje, koje unutar nekoliko mjeseci dovodi do smrti pacijenta.

Dijagnoza

Dijagnoza cistične fibroze utvrđuje se podacima kliničkog i laboratorijskog pregleda bolesnika. U svrhu ranog dijagnosticiranja cistična fibroza uključena je u program probira novorođenčadi na nasljedne i prirođene bolesti. Ispitajte razinu imunoreaktivnog tripsina u suhoj mrlji krvi. Uz pozitivan rezultat, test se ponavlja 21-28 dana života. Uz ponovljeni pozitivan rezultat, propisan je test znojenja.

Za postavljanje dijagnoze bolesti moraju biti prisutna četiri glavna kriterija: kronični bronhopulmonalni proces i intestinalni sindrom, slučajevi cistične fibroze kod braće i sestara, pozitivni rezultati testa znojenja. Znoj za istraživanje prikuplja se nakon elektroforeze s pilokarpinom. Minimalna količina pota potrebna za primanje pouzdan rezultat, iznosi 100 mg. Razlika između pokazatelja natrija i klora u uzorku ne smije biti veća od 20 mmol / l, inače se studija ponavlja. Uz dobro utvrđenu tehniku, dopušteno je odrediti jedan od iona. U zdrave djece koncentracija natrijevih i kloridnih iona u znoju ne smije biti veća od 40 mmol/l. Dijagnostički pouzdan kriterij za cističnu fibrozu je sadržaj kloridnih iona iznad 60 mmol / l i natrija - iznad 70 mmol / l. Za potvrdu dijagnoze potreban je trostruki pozitivan test znojenja s sadržajem klorida u znoju većim od 60 mmol / l. Skatološki pregled ima veliki značaj u dijagnostici cistične fibroze.

U koprogramu bolesnika s cističnom fibrozom najkarakterističnija značajka je povećani sadržaj neutralne masti, ali je moguća prisutnost mišićnih vlakana, vlakana i škrobnih zrnaca, što omogućuje određivanje stupnja kršenja enzimske aktivnosti. žlijezda gastrointestinalnog trakta. Pod kontrolom podataka koprološke studije prilagođava se doza enzima gušterače.

Približne metode za dijagnozu cistične fibroze su određivanje proteolitičke aktivnosti fecesa rendgenskim testom, aktivnost enzima gušterače u duodenalnom sadržaju, koncentracija natrija u noktima i izlučivanje žlijezda slinovnica. Kao test probira u neonatalnom razdoblju koristi se metoda za određivanje povećanog sadržaja albumina u mekoniju - mekonijski test (normalno sadržaj albumina ne prelazi 20 mg po 1 g suhe težine).

Posebno mjesto u dijagnostici zauzimaju molekularno-genetička ispitivanja. Trenutno se u Rusiji 65-75% pacijenata s cističnom fibrozom može identificirati prisutnošću poznatih mutacija u CFTR genu, što onemogućuje korištenje samo molekularno genetskog testiranja za provjeru dijagnoze bolesti.

Dijagnoza cistične fibroze

Opći znakovi: zaostajanje u tjelesnom razvoju, rekurentne kronične bolesti dišnog sustava, polipi u nosu, trajni kronični sinusitis, kronični bronhitis, rekurentni pankreatitis, respiratorno zatajenje. Kronični kolitis, kolecistitis kod rođaka.

Test znojenja: iontoforeza s pilokarpinom. Povećanje klorida preko 60 mmol / l je vjerojatna dijagnoza; koncentracija klorida više od 100 mmol / l - pouzdana dijagnoza. U ovom slučaju razlika u koncentraciji klora i natrija ne smije biti veća od 8-10 mmol / l. Test znojenja za konačnu dijagnozu mora biti pozitivan najmanje tri puta. Za svako dijete s kroničnim kašljem potrebno je napraviti test znojenja.

Kimotripsin u stolici: uzorak nije standardiziran - normativne vrijednosti se razvijaju u posebnom laboratoriju.

Određivanje masnih kiselina u stolici: normalno manje od 20 mmol / dan. Granične vrijednosti - 20-25 mmol / dan. Test je pozitivan uz smanjenje funkcije gušterače za najmanje 75%.

DNA dijagnostika je najosjetljivija i najspecifičnija. Lažni rezultati dobiju se u 0,5-3% slučajeva. U Rusiji je to relativno skupo.

Prenatalna dijagnoza: proučavanje izoenzima alkalne fosfataze tankog crijeva iz amnionske tekućine, moguće od 18-20 tjedana trudnoće. Lažno pozitivne i lažno negativne vrijednosti dobivaju se u 4% slučajeva.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza cistične fibroze provodi se s hripavcem, opstruktivnim bronhitisom, bronhijalnom astmom, kongenitalnim i stečenim bronhiektazijama, plućnom fibrozom nepankreasnog podrijetla. Po prisutnosti visokih razina elektrolita u znoju, cistična fibroza se razlikuje od bolesti kao što su bubrežni dijabetes insipidus, insuficijencija nadbubrežne žlijezde, nasljedna ektodermalna displazija, bolest glikogena, nedostatak glukoze-h-fosfataze, hipoparatireoza, pothranjenost, gargojizam, fukozidoza, dehidracija , edem.

Liječenje

Liječenje cistične fibroze je simptomatsko. Prehrana bolesnika je vrlo važna. Dnevni sadržaj kalorija trebao bi premašiti dobnu normu za 10-30% zbog povećanja proteinske komponente u prehrani. Potreba za bjelančevinama zadovoljava se unosom mesa, ribe, jaja, svježeg sira. Unos masti je strogo ograničen. Masti koje sadrže masne kiseline srednjeg lanca mogu se koristiti jer je njihova apsorpcija neovisna o aktivnosti gušteračne lipaze.

S nedostatkom disaharidaza u tankom crijevu iz prehrane se isključuju odgovarajući šećeri (najčešće laktoza). Hrana za pacijente uvijek se soli, osobito u vrućoj sezoni i pri visokim temperaturama, što je neophodno s obzirom na veliki gubitak soli sa znojem. Bolesniku se osigurava dovoljan unos tekućine. Hrana treba sadržavati namirnice koje sadrže vitamine, sokove od voća i povrća, maslac.

Obavezno je korigirati poremećenu funkciju gušterače primjenom lijekova koji sadrže pankreatin. Doza enzimskih pripravaka odabire se pojedinačno, usredotočujući se na podatke koprološke studije.

Pokazatelji optimalnog odabira doze su normalizacija stolice i nestanak neutralne masti u izmetu. Početna doza lijeka je 2-3 g dnevno. Doza se postupno povećava dok se ne pojavi pozitivan učinak. Za ukapljivanje sekreta gastrointestinalnog trakta i poboljšanje njihovog odljeva koristi se acetilcistein u tabletama i granulama, koji je indiciran za kolestazu, viskozni duodenalni sadržaj i nemogućnost sondiranja. Liječenje plućnog sindroma uključuje niz mjera usmjerenih na razrjeđivanje sputuma i njegovo uklanjanje iz bronha. U tu svrhu koriste se fizikalne, kemijske i instrumentalne metode. Mukolitička terapija provodi se svakodnevno tijekom cijelog života bolesnika. Učinkovitost liječenja povećava se uz paralelnu upotrebu inhalacija aerosola, terapije vježbanja, vibracijske masaže, posturalne drenaže. Broj i trajanje inhalacija određuju se težinom stanja bolesnika. Slano-alkalne smjese (3-7% fiziološka otopina - natrijev klorid i natrijev karbonat), bronhodilatatori, acetilcistein (po inhalaciji 2-3 ml 7-10% otopine), pulmozim (dornaza alfa). Posturalna drenaža se provodi svako jutro, vibracijska masaža - najmanje 3 puta dnevno.

Terapijska bronhoskopija s ispiranjem bronha acetilcisteinom i izotoničnom otopinom natrijevog klorida indicirana je kao hitan postupak u nedostatku učinka gore navedene terapije. Tijekom razdoblja egzacerbacije bolesti, u prisutnosti akutne upale pluća ili akutnog respiratornog virusna infekcija indicirana je primjena antibiotske terapije.

Antibakterijski lijekovi se primjenjuju parenteralno (polusintetski penicilini, cefalosporini druge i treće generacije, aminoglikozidi, kinoloni) i u obliku aerosola (aminoglikozidi: gentamicin, tobramicin). S obzirom na sklonost upale pluća u cističnoj fibrozi na dugotrajan tijek, tijek antibiotika je najmanje mjesec dana, a ponekad i više.

U teškoj upali pluća koriste se kortikosteroidni lijekovi 1,5-2 mjeseca. Prednizolon se propisuje brzinom od 1,0-1,5 mg / kg dnevno tijekom 10-15 dana. Zatim se doza postupno smanjuje.

Antibiotici se koriste tijekom cijele terapije kortikosteroidima. Uz antibakterijsku i mukolitičku terapiju, cijeli niz medicinske mjere usmjeren na borbu protiv hipoksije, kardiovaskularnih poremećaja, promjena u acidobaznom stanju. Prilikom organiziranja ambulantnog promatranja pacijenata s cističnom fibrozom, potrebno je pratiti stolicu i tjelesnu težinu pacijenta, redovito (1 put u 3 mjeseca) provoditi skatološko ispitivanje kako bi se prilagodila doza lijekova za gušteraču, u proljeće i tijekom pogoršanja procesa, propisati tečajeve vitaminske terapije (opravdano imenovanje dvostruke doze vitamina A, E, D topivih u mastima u obliku vodenih otopina).

Rodbinu bolesnika treba poučiti tehnikama posturalne drenaže, vibracijske masaže i njege bolesnika. Uz nastavu fizikalna terapija potrebna psihička vježba i sport. Uz stabilnu remisiju unutar 6 mjeseci, dopuštena su preventivna cijepljenja.

U kompleksnoj terapiji cistične fibroze također se koristi terapija aparatima. Za uklanjanje sputuma koriste se ekspektoransi koji oponašaju prirodni kašalj izmjenom pozitivnog i negativnog tlaka u dišnim putovima pacijenta. Za borbu protiv hipoksije, terapija kisikom se provodi pomoću kućnih koncentratora kisika.

Transplantacija

Više informacija: Transplantacija pluća

Koncept korekcije kronične plućne insuficijencije, koja se razvija kod cistične fibroze, predložen je metodom transplantacije u prsnu šupljinu pluća davatelja. Teoretsko opravdanje uspješne primjene ove tehnike u liječenju bolesnika s cističnom fibrozom je nepostojanje defektnog gena u stanicama donorskog tkiva. U praksi ima smisla samo presaditi pluća donora odjednom, a ne djelomično zamijeniti dionice ili jedno plućno krilo pacijenta donorskim. Cistična fibroza je sustavna bolest kod koje u nekim slučajevima dolazi do istovremenog simetričnog bilateralnog oštećenja plućnog tkiva. Osim toga, nakon uspješne transplantacije samo jednog pluća, infektivni procesi preostalog (drugog plućnog krila pacijenta) mogu se proširiti na donora, s njegovim naknadnim oštećenjem i razvojem recidiva. zatajenje disanja. Također treba napomenuti da transplantacija pluća primatelju koji boluje od kliničkih manifestacija cistične fibroze može značajno poboljšati kvalitetu njegovog života samo u slučaju kada oštećenje drugih organa i sustava još nije doseglo fazu nepovratnih promjena. Inače će klinički učinak operacije biti ograničen na korekciju samo jedne od manifestacija sustavne bolesti. Treba imati na umu da uspješna transplantacija donorskih pluća uklanja samo plućne manifestacije bolesti i ne može izliječiti cističnu fibrozu: liječenje temeljne patologije mora se nastaviti doživotno.

Prva transplantacija pluća kod odraslog pacijenta s kroničnom plućnom insuficijencijom koja se razvila u pozadini cistične fibroze u Rusiji obavljena je 2012. godine stanovniku regije Tula, koji je operiran u Moskvi od strane liječnika iz Istraživačkog instituta za hitnu medicinu N.V. Sklifosovskog. i Istraživački institut za pulmologiju.

U listopadu 2016. na tiskovnoj konferenciji održanoj u Federalnom znanstveni centar transplantologija i umjetni organi. V. I. Shumakova, službeno je prijavljena uspješna kirurška intervencija za 13-godišnjeg pacijenta, koja je izvedena prije otprilike mjesec dana:

“Čestitam djelatnicima instituta na prvoj transplantaciji pluća kod djeteta. Ukupno postoji oko 10 takvih operacija u svijetu ... "

Veronika Skvortsova, ministrica zdravstva Ruske Federacije

Prognoza

Prognoza za cističnu fibrozu do danas ostaje nepovoljna. Smrtnost je 50-60%, među malom djecom - veća. S kasnom dijagnozom i neadekvatnom terapijom, prognoza je mnogo nepovoljnija. Od velike važnosti je medicinsko genetsko savjetovanje obitelji u kojima se nalaze oboljeli od cistične fibroze.

Kriterij kvalitete dijagnostike i liječenja cistične fibroze je prosječna životna dob bolesnika. U europskim zemljama ta brojka doseže 40 godina, u Kanadi i SAD-u - 48 godina, au Rusiji - 22-29 godina.

Statistika

Na svakog identificiranog bolesnika obično dolazi 100 nedijagnosticiranih.

Osobe koje boluju od cistične fibroze:

• Bjelorusija - 150 ljudi

Poznate osobe s cističnom fibrozom

Lisa Bentley (r. 1968.) je kanadska atletičarka, sudionica Ironman serije dugih triatlona.

Bob Flanagan (1952. - 1996.) - američki pisac, pjesnik, glazbenik, umjetnik, komičar.

Gregory Lemarchal (1983. - 2007.) - francuski pjevač, čiji su roditelji osnovali dobrotvornu udrugu "Association Grégory Lemarchal" za pomoć pacijentima s cističnom fibrozom. Sredstva se koriste za financiranje istraživanja u području cistične fibroze, kao i za obnovu bolnica i specijaliziranih odjela. Nakon Gregoryjeve smrti, u Rusiji se također razvio volonterski pokret za borbu protiv cistične fibroze, objavljuju se izvještaji i članci.

Alice Martino (1972. - 2003.) - britanska pop pjevačica i tekstopisac.

A.L. Pukhalsky, G.V. Shmarina

Posvećeno dr. Jeanu Feigelsonu

Dijete još nije rođeno, nije ni začeto, ali kobna kombinacija gena može ga osuditi na patnju i smrt. Nasljedne bolesti beskrajno su polje djelovanja raznih mistika i šarlatana. Što god rekli o nasljednoj patologiji: "Božja kazna", "zlo oko", "obiteljsko prokletstvo". Učenje o prisutnosti nasljedne bolesti u svom djetetu, ljudi se osjećaju nemoćni. Oni razumiju da ne postoji način da se promijeni genotip svakog od mnogih milijuna

tjelesne stanice. Štoviše, znaju da se bolest, čak i ako se ne manifestira kod drugih članova obitelji, s velikim stupnjem vjerojatnosti može prenijeti na sljedeće generacije. Naš prijatelj i kolega, divni francuski pedijatar Jean Feigelson, pripadnik Pokreta otpora, ratni heroj, kavaljer Legije časti i mnogih vojnih priznanja, koji je više od 50 godina svog liječničkog djelovanja posvetio liječenju bolesnika s cistične fibroze, uvijek je zadivljivao okolinu svojim neiscrpnim optimizmom, kojim je znao zaraziti ne samo kolege doktore, već i njihove pacijente. Komunikacija s njim usadila je uvjerenje da bitka nije izgubljena dok se ne prizna poraz, kompenzacijske mogućnosti tijela mnogo su veće nego što se mislilo, a znanost polako, ali sigurno ide stazom napretka.

POGLEDAJTE GENETIKU

Gradoboev. Sidorenko, pokaži im koliko zakona imamo. Vau, koliko zakona! Ovo sam samo ja, ali ima ih još mnogo na drugim mjestima!
A. N. Ostrovski "Vruće srce". Čin III, fenomen 2

Cistična fibroza (cistična fibroza) je tipična autosomno recesivna bolest; prevedeno na običan jezik, to znači da pacijent nema sreće i da se patološki (ili mutant) gen nalazi u svakom od dva uparena kromosoma.

Dr. Jean Feigelson konzultira pacijenta.

Njegovi su roditelji također nositelji patološkog gena, ali taj “nedostatak” nadoknađuju normalnim genom koji se nalazi na susjednom homolognom kromosomu, zbog čega ne pokazuju znakove bolesti. Takav roditeljski par može imati dijete koje je potpuno normalno ne samo s medicinske točke gledišta, već i s genetske točke gledišta (25 šanse od 100), s 50% šanse da će njihova djeca biti klinički zdrava, ali , kao i njihovi roditelji, pokazat će se nositeljima patološkog gena; i, konačno, postoji 25% šanse za bolesno dijete (Sl. 1.).Međutim, takvim izračunima treba pristupiti s velikim oprezom. Zamislite da ste vi kupili 20 srećki, a vaš susjed samo dvije, no može se dogoditi da obje dobiju, a među vaših dvadeset srećki neće biti nijedne. Vidjeli smo slučajeve kada je u obitelji s troje djece svo troje bilo bolesno od cistične fibroze. Naravno, sasvim je moguća obrnuta situacija. Smatra se da se cistična fibroza na europskom kontinentu pojavila oko 3000 godina prije Krista zbog migracija stanovništva i promjena u prehrambenim uvjetima, iako je sama mutacija nastala mnogo ranije.

Dugo su se počele pojavljivati ​​pretpostavke da je cistična fibroza neovisna bolest. Još u 18.st jedan od medicinskih članaka, objavljen u Švicarskoj na njemačkom jeziku, bio je naslovljen: “Jao djetetu ako se pri poljupcu u obrvu osjeti slan okus, jer ono nosi prokletstvo i uskoro će umrijeti.” Nema sumnje da je riječ upravo o cističnoj fibrozi.

Cistična fibroza je konačno identificirana kao samostalna bolest 1938. godine zahvaljujući radu američke patologinje i liječnice Dorothy Andersen, koja ne samo da je detaljno opisala kliniku i patološku anatomiju ove bolesti, već je uvjerljivo dokazala i njenu nasljednu prirodu.

RižaUnok 1. U nositelja patološkog CFTR gena
može se roditii bolesne i zdrave djece.

Međutim, mutirani gen za cističnu fibrozu otkriven je tek 1988. godine, pola stoljeća nakon klasične Andersenove studije. Danas znamo da je ovaj gen odgovoran za stvaranje ionskog kanala ugrađenog u membranu epitelnih stanica. Za njegovo označavanje koristi se engleska kratica. CFTR(regulator transmembranske vodljivosti cistične fibroze) ili rjeđe ruska kratica MFTR. Odmah pojasnimo da se u genetici nazivi pojedinih gena obično daju kurzivom kako bi se razlikovali od naziva produkata (proteina) tih gena koji se daju uobičajenim fontom.

Protein CFTR, čija je funkcija transmembranski transport kloridnih iona, gotovo je simetrična struktura s tri domene.

Prva i druga domena (tzv. nukleotidno vezane domene), koje zapravo tvore ionski kanal, sastoje se svaka od šest transmembranskih regija. Potonji su povezani s platformom koja ima mjesto vezanja ATP-a. Treća domena obavlja funkciju regulatora (R_domena).

sl.2. Shema strukture CFTR ionskog kanala.

On je u stanju, poput čepa, blokirati kanal, za čije otvaranje je potrebna energija. Njegov kanal prima pričvršćivanjem ATP-a. Kao rezultat, R_domena je fosforilirana i kanal se otvara (slika 2).

Tok kloridnih iona juri duž elektrokemijskog gradijenta i ne zahtijeva dodatnu energiju, što je tipično ne samo za CFTR, već i za druge ionske kanale. Dakle, smjer kretanja iona ovisi o razlici njihovih koncentracija unutar stanice i u izvanstaničnom prostoru. Danas je poznato više od 1500 različitih mutacija u genu. CFTR. Većina njih je prilično rijetka, ali postoji nekoliko mutacija koje su karakteristične za Zapadnu Europu i Rusiju. Od njih, najčešće otkrivena mutacija je F508del, ili, kako se obično naziva u kliničkom radu, delF508. Većina mutacija dovodi do poremećaja strukture nukleotidno vezane i regulatorne domene. Mutacije su pronađene u kodirajućim i regulatornim regijama gena CFTR i detaljno proučavao. Dobro je poznato u kojim slučajevima dolazi do točkaste supstitucije jednog nukleotida drugim, uslijed čega promijenjeni kodon počinje kodirati drugu aminokiselinu (missense mutacija).

Poznate su mutacije s gubitkom (delecijom) ili umetanjem (umetanjem) dodatnog nukleotida sa ili bez pomaka okvira, kao i takozvane nonsens mutacije (točkasta mutacija koja dovodi do pojave stop kodona, što rezultira prerano zaustavljanje sinteze kodiranog proteina). Ovisno o tome kakav učinak ova mutacija ima na funkciju CFTR proteina, svrstava se u jednu ili drugu klasu i smatra se "teškom" ili "blagom". Stoga se mutacije koje dovode do poremećaja u sintezi proteina, njegovom transportu i regulaciji funkcije kloridnih kanala klasificiraju kao teške mutacije. Mutacije, uslijed kojih dolazi do poremećaja vodljivosti kanala, smanjenja broja ili stabilnosti kanala ugrađenih u staničnu membranu, smatraju se blagim (slika 3). Unatoč velikom broju radova posvećenih odnosu vrste mutacije i klinički tijek cistične fibroze, njihova praktična vrijednost je mala. Pokušaji povezivanja težine tijeka bolesti s pojedinim mutacijama nisu dali zadovoljavajuće rezultate, iako se ne mogu smatrati ni potpuno neuspješnima. Danas otkrivanje genskih mutacija CFTR ima uglavnom dijagnostičku vrijednost, osobito u slučaju podmazanog klinička slika. Iako je uloga poremećaja transmembranskog transporta klora u patogenezi cistične fibroze nedvojbena, ovaj nedostatak ne može objasniti raznolikost kliničke slike bolesti.

Kliničarima je dobro poznata činjenica da kod nositelja iste mutacije, čak i ako je u homozigotnom stanju, bolest može teći različito. Iz ovoga je lako zaključiti da postoje i drugi, uključujući genetski, mehanizmi koji određuju individualne karakteristike tijeka cistične fibroze,

sl.3. Vrste mutacija u cističnoj fibrozi.

čije je proučavanje važno ne samo za stvaranje potpunije slike patogeneze, već i za razvoj novih pristupa terapiji. U tom pogledu od velikog je interesa ogromna obitelj gena TNF, nazvan po proteinu (čimbenik nekroze tumora; faktor nekroze tumora), proizvodu jednog od gena ove obitelji. Njegovi su geni raspoređeni u tandemu i nalaze se kod svih čeljusnih kralježnjaka, počevši od teleosta, tj. njihova starost je najmanje 450 milijuna godina. Proizvodi ovih gena čine drevni obrambeni sustav koji i dalje igra važnu ulogu u regulaciji ljudskog upalnog odgovora. Očigledno je takvo grupiranje gena upale vrijedna evolucijska stečevina. Geni TNF prisutni kod ljudi kao alelne varijante, a različite kombinacije ovih mogu rezultirati visokom ili niskom proizvodnjom čimbenika koji potiču upalu (npr. TNF_a). Pokazalo se da bolesnike s CF-om s visokim genotipom TNF_a karakterizira agresivan upalni odgovor popraćen ranom i brzom deplecijom osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda. Posljedični nedostatak hormona stresa značajno povećava vjerojatnost razvoja tako teških komplikacija cistične fibroze kao što su astma i osteoporoza. Osim toga, postoji razlog za vjerovanje da česte epizode stresa koje bolesnici s cističnom fibrozom doživljavaju od djetinjstva mogu dovesti do poremećene metilacije promotora gena za glukokortikoidne receptore u hipotalamusu. Takve nenasljedne promjene u genomu povezane s karakteristikama života pojedinca nazivaju se epigenetskim promjenama. Upravo zbog takvih preraspodjela genoma somatskih stanica jednojajčani blizanci tijekom svog pojedinačnog života mogu postupno izgubiti sličnost, što ih je ponekad činilo praktički nerazlučivim u djetinjstvu. Ovo je područje još uvijek slabo razvijeno, ali može predstavljati široko polje za istraživanje. Drugi smjer može biti proučavanje odnosa između makroorganizma i patogene flore koja nastanjuje respiratorni trakt bolesnika s cističnom fibrozom. Poznato je da neki sojevi bakterija Pseudomonas aeruginosa stvaraju alginatni film. To stvara situaciju nalik dinamičkoj ravnoteži između sluznice i mikrobiote u debelom crijevu. Proučavanje mehanizama takve ravnoteže i uvjeta za njezino narušavanje može se provesti, između ostalog, metodama metagenomike, tj. analizom genoma mikrobnih populacija koje nastanjuju respiratorni trakt bolesnika.

GLEDIŠTE PATOLOGA

Opet ću reći: nitko neće prigrliti neizmjernost! Kozma Prutkov. "Misli i aforizmi"

Cistična fibroza je jedna od najčešćih nasljednih bolesti, često s lošom prognozom. Bolest je prvenstveno obilježena pojačanim stvaranjem viskoznog bronhalnog sekreta, čestim plućnim infekcijama i opstrukcijom dišnih putova. Kako plućna bolest napreduje, prohodnost bronha se pogoršava, stvaraju se područja atelektaze (padanje plućnog tkiva), razvija se emfizem, plućni parenhim postupno se razara, zasićenost krvi kisikom značajno se smanjuje, a bolesniku prijeti smrt od zatajenje plućnog srca. U završnoj fazi bolesti jedina nada za bolesnika ostaje transplantacija kompleksa srce-pluća. Osim bronhopulmonalnog sustava, u većine bolesnika s cističnom fibrozom zahvaćena je i gušterača. Istodobno, mnogi pate od izlučivanja enzima gušterače, u vezi s kojima je poremećena apsorpcija masti i proteina. Kao rezultat toga, pacijenti su zaostali u razvoju i skloni pothranjenosti. Proizvodnja inzulina također može biti oslabljena, što dovodi do razvoja dijabetesa. Uobičajene komplikacije cistične fibroze su osteoporoza, kao i masna hepatoza s prijelazom u cirozu. Posebno treba spomenuti disfunkciju reproduktivni sustav(uglavnom u muških pacijenata), što je uzrokovano kongenitalnom odsutnošću, atrofijom ili začepljenjem sjemenih vrpci. Ova anomalija ne predstavlja prijetnju životu i nije povezana s vrstom mutacije. Postoje slučajevi kada je, u prisutnosti blage mutacije, dijagnoza cistične fibroze postavljena slučajno, kada je pacijent pregledan zbog neplodnosti. Kao što je navedeno u prethodnom odjeljku, disfunkcija ionskog kanala kojeg tvori CFTR protein ne može u potpunosti objasniti raznolikost simptoma uočenih u bolesnika s cističnom fibrozom. Očigledno, ono što nazivamo primarnim genetskim defektom (mutacija u genu CFTR), uzrokuje ne samo otežan transport iona kroz staničnu membranu, već se može manifestirati i u obliku različitih poremećaja, kako na staničnoj tako i na sistemskoj razini. Na primjer, ako mutacija u genu CFTR ne ometa stvarnu sintezu, ali rezultirajući protein ima neki ozbiljan nedostatak, njegovo sazrijevanje u Golgijevom aparatu i translokacija na staničnu membranu bit će poremećeni. Kao rezultat toga, neispravan protein će se nakupljati u stanici. Kako bi se spriječile opasne posljedice takvog procesa, aktiviraju se različiti zaštitni mehanizmi. Jezgra počinje primati signale o potrebi usporavanja sinteze proteina, a usporava se sinteza ne samo patološkog proteina, već i svih ostalih staničnih proteina. Aktivira se NFêB, univerzalni proupalni transkripcijski faktor. U isto vrijeme, neispravne proteinske molekule su označene kao nepotrebne tako što se na njih veže mali signalni protein ubikvitin. Tako označeni protein veže se na proteasom, čija je funkcija proteolitički razgraditi (cijepati) nepotrebne ili oštećene proteine ​​u kratke peptide. Odsutnost funkcionalnog CFTR-a na površini stanice dovodi do aktivacije unutarstaničnog signalnog puta u kojem cAMP (ciklički adenozin monofosfat) ima ulogu glavnog posrednika. Ova aktivacija, koja nije povezana sa signalom s površinskih receptora, dovodi do nakupljanja kolesterola u stanici i, što je još važnije, do odlaska β2_adrenoreceptora sa površine stanice (slika 4).

sl.4. Manifestacija znakova bolesti nakupljanja u stanicama bolesnika s cističnom fibrozom.

Tako se u značajnom dijelu slučajeva cistična fibroza može smatrati jednom od varijanti bolesti nakupljanja, u koje spadaju i amiloidoza, lizosomske bolesti, Alzheimerova bolest itd. Valja napomenuti da su mutacije zbog kojih sinteza CFTR-a potpuno izostaje. treba smatrati povoljnijim, budući da se u tih bolesnika simptomi bolesti nakupljanja sporije povećavaju. Nažalost, takve su mutacije puno rjeđe nego, na primjer, široko rasprostranjena mutacija ÄF508, koja proizvodi neispravan protein. Treba imati na umu da posljedice nakupljanja patološkog proteina nisu ograničene na gore opisane unutarstanične događaje. Epitelna stanica preopterećena neispravnim proteinom, kao rezultat aktivacije NFêB, počinje proizvoditi proupalne citokine, koji, s jedne strane, mogu uzrokovati smrt okolnih stanica, as druge strane, služe kao faktori koji privlače upalne stanice (neutrofile i makrofage). Dakle, upalni odgovor u epitelu u cističnoj fibrozi izravna je posljedica primarnog genetskog defekta, a ne posljedica infekcije. Upravo zbog takve aseptičke upale dolazi do začepljenja kanala gušterače, žučnih kanala jetre i sjemenih vrpci. Gubitak α2_adrenergičkih receptora stanicama bronhijalnog epitela, kao što je gore spomenuto, povećava spremnost za bronhospazam, što nepovoljno utječe na tijek plućne bolesti. Ponavljajuće epizode egzacerbacije plućne infekcije, karakteristične za bolesnike s cističnom fibrozom, ostavljaju traga na sposobnost organizma da se prilagodi uvjetima okoline, odnosno, drugim riječima, negativno utječu na odnos organizma prema vanjskom svijetu. Doista, sposobnost brze prilagodbe promjenjivim uvjetima okoliša jedno je od temeljnih svojstava živih organizama, od virusa i bakterija do ljudske zajednice. Ako prihvatimo da je život sposobnost prilagodbe, onda njezin gubitak neizbježno vodi u smrt.

Evolucija života na Zemlji bila je popraćena stalnim poboljšanjem adaptivnih sustava, dok drevni mehanizmi nisu nestali, već se pokazalo da su uključeni u složen kompleks; kod sisavaca se predstavlja kao trijada koju čini središnji živčani,

sl.5. Posljedice iscrpljenosti hipotalamusa hipofize
adrenalne (HPA) osi i prekomjernog nakupljanja re-
regulatornih T stanica (Treg) u bolesnika s cističnom fibrozom.

imuni i endokrini sustavi. Ovi sustavi pouzdano štite tijelo od utjecaja stresa, kemijskih i infektivnih agenasa sve dok je njihovo djelovanje dovoljno dobro uravnoteženo. Međutim, kod hiperaktivacije osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda zbog stalnih egzacerbacija plućne infekcije dolazi do poremećaja ravnoteže. Otpuštanje veliki broj hormona stresa u pozadini antigenskog opterećenja dovodi do nakupljanja regulatornih T_stanica (Treg), koje imaju snažan imunosupresivni potencijal (slika 5). To pridonosi kolonizaciji bronhalne sluznice infekcijom Pseudomonas aeruginosa (njezin najtipičniji predstavnik je Pseudomonas aeruginosa), koji normalna operacija imunološki obrambeni mehanizmi nikad se ne smjeste u respiratornom traktu. Treba napomenuti da je jedna od najvažnijih funkcija Tregs-a (prije su se nazivali supresorskim T_stanicama) održavanje tzv. periferne tolerancije, što uključuje i imunitet imunološki sustav na antigene hrane, alergene, kao i antigene bakterija koje nastanjuju debelo crijevo. Prekomjerna količina Treg, osobito u bronhijalnoj sluznici, dovodi do toga da mikrobi P. aeruginosa, koje poput bakterija_saprofita crijevne mikrobiote tvore mukopolisaharidni film pod njegovom su „zaštitom“ na isti način kao što se to odvija u debelom crijevu. Višak Treg jedan je od čimbenika koji povećavaju fibrozu. Ova subpopulacija stanica ima svojstvo plastičnosti, tj. pod određenim uvjetima može se rediferencirati u Th17 stanice, koje također povećavaju fibrozu i dodatno pridonose razvoju osteoporoze. U bolesnika s cističnom fibrozom često se javljaju komplikacije poput ciroze jetre i šećerne bolesti, koje su ne samo posljedica fibroznih procesa, već i dugotrajnih lokalnih upalnih reakcija.

LIJEČNIKOV POGLED

Svrha je ništa, pokret je sve. Edward Bernstein Cilj je putovanje kroz vrijeme. Karl Jaspers

O golemim uspjesima u liječenju cistične fibroze prvenstveno svjedoči činjenica da je od patologije ranog djetinjstvo postupno prelazi u bolest starije dobi i bolest odraslih. Ovi nedvojbeni uspjesi povezani su s razvojem dijagnostičkih metoda, standardizacijom terapije, kao i stvaranjem mreže specijaliziranih centara za kontinuirano praćenje i liječenje. U Rusiji se liječenje bolesnika s cističnom fibrozom provodi u skladu s protokolom Europskog udruženja cistične fibroze, koji uključuje obvezne komponente - mukolitike (razrjeđivače sputuma), multivitamine, visokokaloričnu dijetu i mikrosferne enzime (enzime gušterače u visokim dozama). Uz pogoršanje bronhopulmonalnog procesa, koriste se antibiotici, uključujući novije generacije cefalosporini i aminoglikozidi. Primarni ciljevi terapije trebaju uključivati ​​evakuaciju viskoznog sputuma (pored mukolitika, vježbe disanja, terapeutska gimnastika i masaža) enzimska nadomjesna terapija, koja uz bogatu visokokaloričnu prehranu može poboljšati pokazatelje tjelesnog razvoja, kao i potaknuti nespecifične obrambene mehanizme; i konačno kontrolu infekcije. Ovakav pristup, dopunjen pravovremenim liječenjem novonastalih komplikacija, omogućio je postizanje opipljivih rezultata u pogledu trajanja i kvalitete života bolesnika. Međutim, podaci posljednjih godina ukazuju na usporavanje stope rasta prosječnog životnog vijeka bolesnika s cističnom fibrozom. To i ne čudi, budući da se produljenjem životnog vijeka pojavljuju novi problemi koji zahtijevaju razvoj novih pristupa, kao i novih dijagnostičkih i liječničkih alata. To zahtijeva ne samo vrijeme, već i koordinaciju napora stručnjaka različitih profila. Upečatljiv primjer takvog novog izazova je razvoj metaboličkog sindroma. Sve do sredine 1980-ih ljudi s cističnom fibrozom bili su prisiljeni jesti hranu s niskim udjelom masti. Ali nakon izuma mikrosferičnih enzima otpornih na kiseline, situacija se promijenila. Većina pacijenata prima nadomjesnu terapiju i postiže odgovarajući nutritivni status slijedeći dijetu s visokim udjelom masti i ugljikohidrata. Međutim, visokokalorična prehrana, toliko potrebna za normalan razvoj djetetovog organizma, može izazvati metabolički sindrom.

Doista, odgovarajuća enzimska terapija potiče apsorpciju masti. Zbog toga se značajno povećavaju koncentracije višestruko nezasićenih masnih kiselina, lipoproteina i kolesterola u krvi. Inače se višak masnog tkiva skladišti u masnim depoima, prvenstveno u potkožnom masnom tkivu. Ali u bolesnika s cističnom fibrozom mehanizmi pohrane masti mogu biti oštećeni. To je zbog čestih egzacerbacija bronhopulmonalnog procesa, praćenih hipoksijom i sustavnim povećanjem koncentracije proupalnih citokina. Kao rezultat toga, adipociti osjećaju glad za energijom i ne mogu normalno skladištiti mast. Osim toga, postojano visok TGF_α, koji se nalazi u plazmi pacijenata, remeti diferencijaciju adipocita od mezenhimskih prekursora, a mast se počinje taložiti ne u potkožnim depoima, već u unutarnjim organima - jetri, gušterači, srcu, mišićima (Sl. 6).

sl.6. Mehanizam razvoja visceralne pretilosti u cističnoj fibrozi.

Dakle, nakon što su infekcija pluća i posljedice enzimske deficijencije prestale biti glavni uzrok rane smrtnosti, u prvi plan su izbili novi problemi povezani s iscrpljivanjem adaptivnih sustava, progresijom bolesti skladištenja i metaboličkim sindromom. Kao što je već spomenuto, ponovljene epizode egzacerbacije plućne infekcije u bolesnika s cističnom fibrozom dovode do iscrpljivanja osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda, što rezultira pojačanim upalnim reakcijama. Kada govorimo o prekomjernom upalnom odgovoru karakterističnom za takve bolesnike, ne mislimo samo na upalni odgovor kao odgovor na unošenje infekcije, već i na proupalni fenotip dendritičnih stanica (heterogena populacija stanica koštane srži koja je sposobna fagocitoze i predstavljanja antigena T_stanicama) koje infiltriraju masno ili žljezdano tkivo. S tim u vezi, protuupalna terapija je od posebne važnosti kod cistične fibroze, iako još nije uvrštena u obvezni protokol ni kod nas ni u inozemstvu. Često korišteni protuupalni lijekovi su kortikosteroidi, nesteroidni lijekovi(ibuprofen ili nimesulid) i makrolidni antibiotici (azitromicin ili klaritromicin). Nesteroidni protuupalni lijekovi imaju samo simptomatski učinak i nisu lišeni nuspojava.

Pri liječenju makrolidnim antibioticima dolazi do poboljšanja parametara funkcije vanjskog disanja. Primjena kortikosteroida u cističnoj fibrozi je učinkovita, ali je njihova dugotrajna primjena povezana s izraženom nuspojavom. Istodobno, učestalost komplikacija liječenja glukokortikoidima izravno ovisi o korištenoj dozi i trajanju liječenja.

sl.7. Učinak protuupalne terapije na promjenufunkcionalni vitalni kapacitet pluća(FVC) u bolesnika s cističnom fibrozom. Na apscisi: odnegativne vrijednosti - godine prije početka protuupalnogterapija lijevanjem; pozitivno - godine nakon imenovanjakorištenje protuupalnih lijekova; BPT - bolbolesnici bez protuupalne terapije (usporedna skupina)niya). *str< 0.05 по сравнению с точкой «начало лечения» (upareni Studentov t test).

U bolesnika koji dugotrajno primaju prednizolon mogu se očekivati ​​endokrini, oftalmološki, neuropsihijatrijski i gastrointestinalni poremećaji, kao i komplikacije od strane kardiovaskularnog, mokraćnog i mišićno-koštanog sustava. Istodobno, u bolesnika koji su primali prednizolon u obliku izmjeničnog tečaja (uzimajući vrlo malu dozu prednizolona svaki drugi dan), takve komplikacije nisu primijećene. Poznato je da kod produljene primjene glukokortikoida postoji rizik da bolesnik neće moći prestati uzimati lijek bez opasnosti od značajnog pogoršanja stanja. Sustavno uzimanje kortikosteroida u obliku izmjeničnog ciklusa nema ovaj nedostatak. Dakle, pacijenti kojima je propisana izmjenična kura prednizolona u dobi mlađoj od pet godina prestali su ga uzimati u različito vrijeme bez naknadnog pogoršanja funkcije pluća (slika 7).

Liječenje malim dozama prednizolona u obliku dugog izmjeničnog tečaja (neki su pacijenti primali takvo liječenje sedam ili više godina) igra ulogu u iscrpljivanju tjelesnih adaptivnih sustava. nadomjesna terapija, koji osim izravnog protuupalnog djelovanja sprječava prekomjerno nakupljanje Treg.

Protuupalna terapija ne samo da ima povoljan učinak na tijek plućne bolesti, već također može spriječiti tako ozbiljnu komplikaciju kao što je ciroza jetre (slika 8).

sl.8. Učinak protuupalne terapije narazvoj ciroze jetre u bolesnika s cističnom fibrozom.Zeleni sektor - pacijenti s normalnom funkcijom jetreni; smeđa - pacijenti sa znakovima ciroze; PozdravFaktori značajnosti izračunati su u odnosu na skupinubolesnika bez protuupalne terapije (ATT).

Bolest jetre, karakteristična za mnoge bolesnike s cističnom fibrozom, izravna je posljedica metaboličkog sindroma i povezana je s nakupljanjem triglicerida i lipoproteina niske gustoće u parenhimu. Time se privlače makrofage koji se aktiviraju na klasičan način (tzv. M1_makrofagi – proizvođači raznih upalnih čimbenika). Zbog toga se u jetri pojavljuju više žarišta upale, a jetreni parenhim postupno se zamjenjuje vezivno tkivo. Dugotrajna protuupalna terapija s niskim dozama kortikosteroida ili makrolidnog antibiotika azitromicina ne samo da smanjuje proizvodnju upalnih čimbenika, već također potiče diferencijaciju makrofaga duž alternativnog puta, uzrokujući da makrofagi steknu fenotip M2 (poznato da potiče zacjeljivanje rana i regeneracija).

POGLED U BUDUĆNOST

Teško vama što gradite grobove prorocima koje su vaši oci poklali. U REDU. 11:47
Naši su životi puni očekivanja, koja smo skloni ostvariti tek kada se ne ostvare.
Bertrand Russell. "Ljudsko znanje: njegove sfere i granice"

Priroda nam stalno šalje signale pune dubokog značenja, koje mi, kao nemarni učenici, zaokupljeni stranim mislima na satu, često propuštamo pored svojih ušiju. Ali ipak, ponekad Veliki Instruktor uspije doprijeti do naše svijesti, a mi ne samo da postavljamo sebi smislena pitanja, već i na njih pokušavamo odgovoriti najbolje što znamo. Na primjer, pitanje zašto nositelj mutiranog gena CFTR postao toliko raširen u europskoj populaciji (oko 2%), nije samo od akademske važnosti. Danas postaje očito da nositelji jednog mutiranog alela gena CFTR(pod uvjetom da je druga normala) imala selektivnu prednost nad ostalim članovima populacije. Osobito su lakše preboljeli koleru i tifus, a imali su i veću otpornost na tuberkulozu. Ovi su podaci poslužili kao teorijska pozadina za razvoj lijeka koji može selektivno blokirati kloridni kanal koji tvori CFTR protein u epitelu tankog crijeva. Očekuje se da će lijek biti učinkovit u liječenju kolere i koleri sličnih stanja, karakteriziranih nekontroliranim gubitkom klora kroz stijenku tankog crijeva. Iako su za modernu osobu prednosti povezane s nošenjem mutantnog alela CFTR, vrlo su upitni, općenito, takav prirodni fenomen kao što je cistična fibroza otvara izglede za formiranje novih pogleda na patologiju.

Već smo rekli da je tijek cistične fibroze u dugotrajno bolesnih bolesnika određen čimbenicima kao što su deplecija hipotalamo-hipofizno-nadbubrežne osovine, metabolički sindrom i nakupljanje patoloških metaboličkih produkata u tkivima (bolest skladištenja). Apsolutno isti procesi odvijaju se u tijelu u procesu starenja. Patološke promjene poput fibroze i masne degeneracije unutarnjih organa, osteoporoze i dijabetesa uopće nisu karakteristični znakovi cistične fibroze. Takve se promjene prije ili kasnije dogode kod većine ljudi, čak i kod onih koji od njih nisu bolovali kronična patologija. To znači da se cistična fibroza može smatrati ne samo prirodnim modelom ubrzanog starenja, već i jedinstvenim poligonom za razvoj novih pristupa koji su jednako prihvatljivi u liječenju bolesnika s cističnom fibrozom i liječenju patoloških stanja uzrokovanih po poodmakloj dobi.

Ne treba zaboraviti da se budućnost stvara danas. Kako će to ispasti sutra ujutro uvelike ovisi o tome kako to večeras modeliramo u svojim glavama. Ako se naprave sistemske pogreške, riskiramo gubitak inicijative i upadanje u neku vrstu zugzwanga. U slučaju cistične fibroze to znači da smjer istraživanja neće diktirati interesi bolesnika, već aktualna moda, lažni autoriteti i sveprisutna konjunktura. Tipičan primjer može biti onaj koji nije doveo do stvarnih rezultata, ali se naširoko koristi Sl.8. Učinak protuupalne terapije na učestalost ciroze jetre u bolesnika s cističnom fibrozom. Zeleni sektor - pacijenti s normalnom funkcijom jetre; smeđa - pacijenti sa znakovima ciroze; Vrijednosti značajnosti izračunate su u odnosu na skupinu bolesnika bez protuupalne terapije (ATT). objavio program genske terapije za cističnu fibrozu. Tijekom razvoja ovog programa odjednom su napravljene dvije sistemske pogreške. Prvi je bio da metodologija nije bila detaljno razrađena i da su u dovoljnoj mjeri uzeti u obzir mogući rizici, a što je najvažnije, nije dan jasan odgovor na pitanje koje će koristi imati pacijent nakon podvrgnutog ovakvom zahvatu. Druga i, možda, glavna pogreška leži u općem pristupu cističnoj fibrozi kao vrsti "neobične" bolesti, čije liječenje zahtijeva razvoj vrlo posebnih metoda terapije koje mogu radikalno utjecati na tijek patološkog procesa. . Ovo gledište nije samo pogrešno, već je i kontraproduktivno. Malo je bolesti koje suvremena medicina može u potpunosti izliječiti, čak i dugoročno. No uz adekvatnu terapiju mnogi kronični bolesnici održavaju normalnu radnu sposobnost i žive neograničeno dugo. To jednako vrijedi i za nasljedne i za nenasljedne bolesti, pogotovo jer doprinos genetskih čimbenika razvoju potonjih može biti prilično velik. Dapače, već danas je prognoza za cističnu fibrozu znatno bolja nego za mnoge druge "negenetske" bolesti, te se s velikom vjerojatnošću može tvrditi da će trajanje i kvaliteta života ovih bolesnika u sljedećem desetljeću značajno biti smanjena. premašiti današnje pokazatelje.

Ovaj je rad djelomično poduprla Ruska zaklada za temeljna istraživanja. Projekt 10″04″01342a.

Književnost

1. Ginter E.K., Kapranov N.I., Petrova N.V., Kashirska N.Yu. Cistična fibroza. Postignuća i problemi u sadašnjoj fazi // X Anniversary National Congress "Cystic fibrosis in children and adults". Yaroslavl, 2011. P.9-26.

2. Bush R. O povijesti cistične fibroze // Acta Univ. pjesma. Med. (Praha). 1990. V.36. Str.13-15.

3. Bertranpetit J., Calafell F. Genetska i geografska varijabilnost u cističnoj fibrozi: evolucijska razmatranja // Ciba Foundation Symp. 1996. V.197. Str.97-114.

4. Southern K.W.ÄF508 u cističnoj fibrozi: voljan, ali nesposoban // Arch. Dis. Djetinjstvo. 1997. V.76. Str.278-282.

5. Loubiires Y., Grenet D., Simon_Bouy B. et al. Povezanost između genetski određenog statusa gušterače i bolesti pluća u odraslih bolesnika s cističnom fibrozom // CHEST. 2002. V.121. Str.73-80.

6. Shmarina G., Pukhalsky A., Kapranov N., Alioshkin V. Genetski polimorfizam u TNF geni i tuberkuloza u bolesnika s cističnom fibrozom // Eur. Respir. J. 2011. V.38. Suppl.55. Str.58s.

7. Ribeiro C.M., Boucher R.C. Uloga stresa endoplazmatskog retikuluma u upalnim odgovorima dišnih putova povezanih s cističnom fibrozom // Proc. Am. Thorac. soc. 2010. V.7. P.387-394.

8. Hunter M.J., Treharne K.J., Winter A.K. et al. Ekspresija CFTR divljeg tipa suzbija upalnu signalizaciju potaknutu NF_kappaB // PLoS One. 2010. V.14. P.e11598.

9. Sharma R.K., Jeffery P.K. Broj beta_adrenoreceptora u dišnim putovima kod cistične fibroze i astme // Clin. sci. (Lond.). 1990. V.78. P.409-417.

10. Pukhalsky A.L., Shmarina G.V., Aleshkin V.A. Regulatorne T_stanice: moderni pristupi optimizaciji njihovog broja // Vestn. RAMN. 2011. br. 8. S.24-33.

11. Shmarina G.V., Pukhalsky A.L., Kokarovtseva S.N. et al. Poboljšana apsorpcija hranjivih tvari može povećati sustavni oksidativni stres u bolesnika s cističnom fibrozom // Med. upaliti. 2001.V.10. Str.61-67.

12. Pukhalsky A.L., Shmarina G.V., Kapranov. N.I. et al. Protuupalni i imunomodulatorni učinci klaritromicina u bolesnika s cističnom fibrozom pluća // Med. upaliti. 2004. V.13. Str.111-117.

13 Pukhalsky A., Shmarina G., Kashirskaya N. et al. Odnos između protuupalne terapije i hepatobilijarnih abnormalnosti u bolesnika s cističnom fibrozom // Multidisciplinary Respiratory Medicine. 2009.V.4. P.248-253.

14. Goodman B.E., Percy W.H. CFTR u cističnoj fibrozi i koleri: od membranskog transporta do kliničke prakse // Adv. fiziol. Educ. 2005. V.29. Str.75-82.

15. Lubinsky M. Hipoteza: Geografija nositelja cistične fibroze odražava interakcije tuberkuloze i hipertenzije s nedostatkom vitamina D, nadmorskom visinom i temperaturom // J. Cyst. Fibros. 2012.V.11. Str.68-70.